EFICACIA TERAPETICA DE LA DOMPERIDONA EN PERROS CON LEISHMANIOSIS VISCERAL De Jess A.1; Sols J.1; Samitier V.2; Sojo S.

1-Universidad Nacional Experimental Rmulo Gallegos (UNERG), rea de Medicina Veterinaria. anarelysdejesus@yahoo.es ; johnsolis64@yahoo.es y 2-Ejercicio Libre.

RESUMEN La Leismaniosis Visceral canina (LVC) es una enfermedad parasitaria, considerada una zoonosis, causada por un protozoario intracelular del gnero Leishmania chagasi del complejo donovani y transmitida por insectos hematfagos de los gneros Lutzomyia y Phlebotomus en Amrica y Europa respectivamente (Slappendel y Ferrer 1998; Bravo y cols. 1993). Dentro del vector transmisor se desarrolla la forma flagelada o promastigota del parsito, que es inoculada a travs de la picadura a un nuevo hospedador sano; una vez en ste, se transforma en el estado no flagelado o amastigota, que sobrevive dentro de los macrfagos (Pinelli et al., 1994), a los cuales utiliza como medio de proteccin del sistema inmune y de transporte para invadir mltiples rganos, principalmente los del sistema hematopoytico. Finalmente el parsito produce disfuncin y destruccin de las clulas mononucleares (Pinelli et al., 1994; Ciaramella y Corona 2003). La leishmaniosis visceral afecta varios tejidos (hgado, bazo, ndulos linfticos, ojo, mdula sea principalmente) y en etapas crnicas la piel, siendo ocasionales las alteraciones dermatolgicas en ausencia de otros trastornos (Ferrer et al., 1988; Ciaramella y Corona, 2003). Desde el punto de vista clnico y epidemiolgico varios investigadores han propuesto un criterio para caracterizar el examen fsico de los caninos. Un canino con dos o ms signos clnicos de LV como prdida de peso, dermatitis, alopecia, lceras en boca y piel, onicogrifosis, artritis y conjuntivitis, es clasificado como polisintomtico; mientras que un animal que presente slo un signo clnico se define como oligosintomtico, y el que no presente ninguno, asintomtico (Torres et al, 2006; Travi et al, 2001; Travi et al, 2002; Silva et al, 2005). La respuesta inmunolgica frente a la Leishmania vara de acuerdo a la especie del parsito o al animal infectado, pudindose apreciar respuestas humorales dbiles o con

elevados ttulos de anticuerpos, o la existencia de perros que de forma natural son resistentes a la enfermedad y ni siquiera llegan a padecerla o la resuelven espontneamente (Martnez-Moreno y cols. 1995; Solano-Gallego y cols. 2000; Fernndez-Prez y cols. 2003). Existen mecanismos humorales y celulares en la respuesta inmune, la de tipo celular est dirigida por los linfocitos T helper que representan dos tipos evolutivos: una

subpoblacin TCD4+ Th 1 que se asocia a un aumento de linfoproliferacin especfica con niveles de inmunoglobulinas moderados o bajos y una evolucin favorable, y una subpoblacin TCD4+ Th 2 con una linfoproliferacin especfica disminuida,

inmunoglobulinas muy elevadas y una evolucin clnica desfavorable (Scott 1993; Varela y Valladares 1997; Miro y Fraire 1999; Pinelli y cols. 1999). La derivacin hacia uno u otro tipo de respuesta parece estar muy condicionada por el tipo de citoquinas liberadas en las fases ms precoces de la infeccin (Scott1993). Los animales susceptibles por predominio de la respuesta TCD4+ Th2, desarrollan la enfermedad clnicamente, presentando linfoadenomegalia, prdida marcada de peso con decaimiento, onicogrifosis, epistaxis, anemia, hepatoesplenomegalia, ascitis, diarrea, artropatas, alopecias, lesiones cutneas (ulceras), dermatitis exfoliativa seca,

queratoconjuntivitis, uvetis, glomerulonefropatas con polidipsia, poliuria y vmitos (Sacks et al., 1987; Cardoso y Cabral, 1998; Ciaramella y Corona, 2003). Hace unos aos se demostr la funcin inmunorreguladora de la prolactina en mamferos y aves, observando una relacin recproca entre la secrecin de la hormona y la adecuada ontogenia, el perfecto desarrollo y funcionamiento, as como la correcta maduracin de los tejidos del sistema inmune (Skwarlo-Sonta 1992). En la actualidad la prolactina no se considera un pptido mamotrpico, si no una citoquina pro-inflamatoria con efecto inmunomodulador (Hinterberger-Fischer 2000). La influencia de la prolactina en la inmunidad celular es muy relevante y parece controlar la expresin de la respuesta Th1/Th2. La hormona no slo estimula la respuesta Th1 si no que suprime la Th2, este hecho ha sido recientemente demostrado por Youn y cols. en 2002 usando ratones tratados con bisfenol, una droga que aumenta los niveles de prolactina circulantes. cols. y 1990). La Domperidona un antiemtico con actividad anti-D2, antagonista de la dopamina, hace elevar los niveles de prolactina, a travs del aumento en la liberacin de serotonina, sin cruzar la barrera hematoenceflica (Nasello y cols. 1997; Freeman y cols. 2000; Matera

y Mori 2000; Matera y cols. 2000) y su uso es crucial ante la presencia de lesin renal, considerndola como un punto crtico en el enfoque teraputico del animal ya que una de las ventajas de este frmaco, es precisamente, que puede administrarse en perros con insuficiencia renal crnica frente a los frmacos leishmanicidas convencionales en los que estn desaconsejados. La Domperidona fue empleada por Gmez en el ao 2004, a 98 perros leishmanisicos infectados de forma natural, durante un mes, a razn de 1mg/kg cada 12 horas, dividindolos en dos grupos (A y B). En el primer grupo (A) reuni perros con ttulo bajo de anticuerpos, oligosintomticos y sin alteraciones en la analtica sangunea. En el grupo B reuni a los animales polisintomticos, con alteraciones en la analtica y con un ttulo alto de anticuerpos. A partir del da 90, a los perros del grupo A les haban desaparecido todos los sntomas drmicos, quedando nicamente un 25,71% de perros con linfadenopatas moderadas o leves, y el 2,86% con onicogrifosis. En el ltimo control slo quedaban el 2,86% con onicogrifosis, no encontrando ningn animal con linfadenopatas. Todos los parmetros hematolgicos, bioqumicos y el proteinograma fueron totalmente estables durante todo el ao, no encontrando en ninguno de los controles variacin patolgica alguna achacable a la posible evolucin de la enfermedad. No hubo en ninguno de los perros incremento del ttulo de anticuerpos; por el contrario, se observ un descenso de la tasa de anticuerpos en el 74.3%, negativizndose un 40% (1/400 o menor). En el grupo B, los sntomas desaparecieron en 24 de los 28 perros (85.71%), encontrando asociada una mejora analtica (normalizacin de los niveles de transaminasas hepticas, aumento de la hemoglobina). Se observ un incremento en el ttulo de anticuerpos en tan slo 2 perros (7,14%), ambos con insuficiencia renal crnica avanzada. El 32% mantuvo su titulacin estable, disminuyendo en un 60%. En todos los perros en los que se dio una disminucin del ttulo de anticuerpos se observ una mejora asociada en el proteinograma. El objetivo de ste ensayo se basa en la utilizacin de un Frmaco Inmunomodulador o inmunoestimulante hiperprolactinemiante, que pueda ofrecer perspectivas optimistas para el control teraputico de la enfermedad, tal sera el caso de la Domperidona, la cual incrementa los niveles sricos de la prolactina (Mateo et al., 2007). Se seleccionaron 08 perros para ser sometidos al tratamiento con Domperidona (04 dbilmente, 03 moderadamente y 01 fuertemente positivos respectivamente),

administrndoles 1 mg por kg de peso vivo del inmunomodulador, cada 12 horas y durante 1 mes va oral. Fueron estimados los signos clnicos y medidos los valores previos y posteriores al tratamiento, de la concentracin srica de la hormona Prolactina, de las enzimas de funcionamiento heptico (Transaminasa Glutmico Pirvica TGP y Transaminasa Glutmico Oxaloacetica TGO), de parmetros de funcionamiento renal (urea y creatinina) y valores de funcionamiento hematopoytico (hemoglobina, hematcrito, plaquetas o trombocitos y total de leucocitos). Una vez culminado el ensayo, qued demostrado el papel hiperprolactinemiante de la Domperidona a travs de la elevacin de los niveles sricos de la prolactina en el 62.5% (5 perros) de los perros leismaniosicos tratados (8 perros en total); as como queda tambin demostrado, su efecto inmunomodulador o inmunoestimulante favorecindose el descenso de la tasa de anticuerpos en un 100% de los mismos y negativizandose un 40% (2 perros de los 5 que mostraron hiperprolacteniemia post tratamiento) de los pacientes chequeados por ambos antgenos ( rK39 y rK26) con la tcnica de ELISA. Al examen fsico, el 100% de los perros presentaron 2 ms signos clnicos de LV( independientemente de los niveles de anticuerpos), clasificndolos como polisintomticos con predominio de la respuesta inmune TCD4+Th2; sin embargo, la influencia hiperprolactinemiante de la Domperidona, permiti una inmunoestimulacin de la respuesta celular mediada TCD4+ Th1 (suprimiendo la Th2) caracterizada con la disminucin de los ttulos de anticuerpos y una evolucin clnica favorable, llegndose a recuperar todos los perros de los signos manifiestos en la tabla nmero 3, a excepcin de la onicogrifosis que persisti en todos los casos. Slo uno de los perros con LV present elevacin srica de la enzima TGO (con ttulos dbiles de anticuerpos), cuyo valor descendi post-tratamiento a pesar de no haber incrementado sus valores de prolactina srica; y otro perro diferente a ste primero, present elevacin srica de la enzima TGP (con ttulos dbiles de anticuerpos), con un descenso de la misma post-tratamiento, tras una elevacin de la prolactina en suero. Con sta medida pre-tratamiento de la funcionabilidad heptica, se infiere que un 75 %(6 perros) de los pacientes infectados con leismaniosis, se encontraban en un estado inicial de la enfermedad, sin dao hepatocelular independientemente de los ttulos de anticuerpos. Al evaluar las funciones metablicas de excrecin o filtracin renal, encontramos que slo uno de los ocho perros con LV presentaba elevacin de los valores de urea y

creatinina (con ttulos dbiles de anticuerpos) y otro, slo elevacin de la urea (con ttulos moderados de anticuerpos); pero ambos perros disminuyeron los valores de urea y creatinina post tratamiento, tras alcanzar una elevacin srica de la prolactina. Estos resultados tambin determinaran que un 75% (6 perros) de los pacientes infectados con leishmaniosis, se encontraban en un estado inicial de la enfermedad, sin alteraciones de la capacidad renal independientemente de los ttulos de anticuerpos. El 80% de los perros tratados que alcanzaron hiperprolacteniemia, aumentaron sus niveles de hemoglobina y hematcrito, no as el nmero de plaquetas. El 87.5% de los perros leismanisicos (7 perros) del ensayo presentaron trombocitopenia, de los cuales, slo el 71.4% (5 perros) alcanzaron una hiperprolactinemia post tratamiento sin lograr normalizar los valores plaquetarios; al contrario, la trombocitopenia fue ms marcada, sin que se observaran signos clnicos de disturbios en la homeostasis. Slo el 50% (4 perros) de los caninos leismanisicos del ensayo presentaron una leucocitosis ligera, los cuales al ser sometidos al frmaco hiperprolactinemiante (Domperidona), retornaron sus valores leucocitarios a la normalidad, haciendo la salvedad de que slo el 50% de stos (2 perros) elevaron sus concentraciones sricas de prolactina. La inmunomodulacin es actualmente la clave frente a la leishmaniosis canina. La inmunomodulacin conseguida mediante la administracin de 1 mg por kg de peso vivo cada 12 horas y durante 1 mes de Domperidona oral a perros con un estadio inicial de leishmaniosis, resulta efectiva para frenar la evolucin de la enfermedad con el descenso de la carga parasitaria en sangre, disminuyndose la probabilidad de transmisin por parte del vector.