Desarrollo histrico de los conceptos bsicos de la farmacologa

Fausto Alejandro Jimnez Orozco Juan Jos Mandoki Weitzner

1.1

Objetivos de aprendizaje

Denir qu es un medicamento, frmaco y droga (sustancia de abuso). Distinguir los frmacos que actan por mecanismos especcos de los que actan en forma inespecca. Resumir los hechos histricos ms relevantes que hicieron de la farmacologa una ciencia experimental e independiente dentro de la medicina. Analizar los hechos histricos ms relevantes que llevaron a denir el concepto de agonista, antagonista y receptor. Distinguir los dos tipos de receptor colinrgico en el Sistema Nervioso Autnomo. Describir la idea de las balas mgicas propuesta por Paul Ehrlich y su aplicacin en otros blancos farmacolgicos distintos a los receptores. Diferenciar los distintos blancos farmacolgicos a los que se pueden unir los frmacos.

Farmacologa general

Desarrollo histrico de los conceptos bsicos de la farmacologa

Contenido
Introduccin Medicamento Frmaco Droga (sustancia de abuso) Frmacos que actan por mecanismo inespecco Surgimiento de la farmacologa Concepto de receptor Otros sitios de unin a frmacos Autoevaluacin Lecturas Recomendadas

INTRODUCCIN
En este captulo se abordarn los hechos histricos que llevaron al desarrollo de la farmacologa y de los conceptos de medicamento, de frmaco y de droga. La farmacologa es una ciencia multidisciplinaria que surgi en el siglo XIX, originalmente como una rama de la siologa experimental y despus como una ciencia independiente dentro de la medicina. La farmacologa estudia a los frmacos en su sentido ms amplio: su historia, propiedades sicoqumicas, interacciones con organismos vivos y mecanismos de accin (farmacodinamia), administracin, distribucin y eliminacin en el organismo (farmacocintica), as como aspectos clnicos, toxicolgicos, genticos, epidemiolgicos y econmicos, entre otros. Recientemente, la farmacogenmica est revolucionando la farmacologa vertiginosamente (ver captulo 6.9). En contraste con esta nueva ciencia, la historia de la teraputica medicamentosa tiene antecedentes milenarios en todas las culturas. Desde la antigedad, se han utilizado, minerales, partes de animales y principalmente plantas como remedios para aliviar las enfermedades (tabla 1). Estos remedios eran llamados comnmente medicamentos y su empleo era el resultado de observaciones y experiencias empricas acompaadas por un pensamiento mgico-religioso. En la actualidad, el concepto de medicamento dista mucho de los remedios de plantas y extractos empleados en la antigedad. De la misma manera, algunos conceptos importantes de la farmacologa, como frmaco, droga y receptor han cambiado a lo largo de la historia, por lo que conviene precisar cada uno de ellos.

La palabra frmaco proviene de la palabra griega pharmakon, que en la antigua Grecia tena varios significados como veneno, calmante o remedio, entre otros. En la Ilada de Homero, la palabra pharmakon es utilizada para designar remedios mdicos, es decir medicamentos. Las propiedades medicinales de estos remedios eran atribuidas a fuerzas vitales de plantas y frecuentemente su uso estaba vinculado con la magia. Hipcrates (460-377 a. C), padre de la medicina, propona que la enfermedad era resultado del desbalance entre cuatro humores (tierra, aire, agua y fuego). De acuerdo con estas ideas, haba que recuperar el equilibrio con aire fresco, buena alimentacin, hidroterapias, masajes y un uso relativamente pequeo de frmacos. En esa poca, el inters por las plantas y sus propiedades medicinales fueron recopiladas por Teofrasto de Efesos (372-287 a. C.) y por Pedacio Dioscrides (57-90 d. C.). Posteriormente, en la Roma antigua, un mdico griego llamado Claudio Galeno (131-201 d. C.) retom estos conocimientos y comenz a realizar extractos de plantas con los que preparaba mezclas complicadas. Algunas de las preparaciones galnicas an se utilizan hoy en da y fueron las primeras formas farmacuticas de medicamentos. Uno de sus ms famosas mezclas era la triaca o teriaca (Theriake), que inclua aproximadamente 60 ingredientes. Este complicado uso de combinaciones de extractos fue traducido a varios idiomas y perdur por 14 siglos hasta el Renacimiento. A lo largo de este tiempo, mdicos y farmacuticos continuaron describiendo y agrupando, tanto plantas medicinales como sus preparados, que fueron descritos en numerosas farmacopeas.

C1.1 Desarrollo histrico de los conceptos bsicos de la farmacologa

TABLA 1. ALGUNOS TESTIMONIOS HISTRICOS QUE DOCUMENTAN EL USO DE PLANTAS COMO MEDICAMENTOS
Cultura Egipto Grecia Autor Y poca Papiro de Ebers (1550 a. C.) Teofrasto de Efeso (372-287 a. C.) Pedacio Discrides (57-90 d. C.) Roma Mxico Claudio Galeno (tambin conocido como Galeno de Prgamo (131-201 d. C.) Juan de la Cruz (1552) Francisco Hernndez (1515-1578) Obra Enlista ms de 700 remedios y describe con detalle los procedimientos para su preparacin y administracin en distintas enfermedades. Historia de las plantas donde recopil los conocimientos de la poca sobre propiedades medicinales de plantas. De Materia Mdica donde describi aproximadamente 600 plantas y ms de 1000 medicamentos Escribi ms de 500 libros sobre medicina y farmacia, de los cuales an existen 118. Libellus de medicinalibus indorum herbis (Libro de la hierbas medicinales de los indios). Como protomdico del rey Felipe de Espaa, escribi dos volmenes sobre plantas medicinales de la Nueva Espaa.

DROGA
En el siglo XIV los holandeses introdujeron la palabra droog*, que en holands signica seco, para referirse a las plantas secas que se empleaban con nes curativos, as como a las especias. Este trmino fue retomado por los ingleses (drug) y los franceses (drogue) para referirse a los medicamentos de la poca y con este signicado regres a Holanda. Los ingleses tambin utilizaban el trmino agente farmacolgico para referirse a los frmacos; sin embargo, por su brevedad, la palabra drug es ms empleada en la literatura inglesa. Por otra parte, es importante subrayar que en el espaol el trmino droga se emplea con frecuencia para referirse a frmacos de abuso (ver ms adelante) *En Holanda llamaban drogist a aquellas personas que se dedicaban a secar a las plantas con nes medicinales. Las drogueras (establecimientos para la venta de drogas) tambin se originan en esa poca.

Un mdico suizo llamado Phillipus Aureolus Theophrastus Bombast von Hohenheim, quien se autodenominaba Paracelsus (1493-1541 d. C), se opuso a la teora de los humores y a la polifarmacia de Galeno. Paracelsus propuso una revolucionaria teora que consideraba a la enfermedad como una perturbacin de componentes qumicos en el organismo. Exalt las propiedades curativas de agentes inorgnicos simples como el mercurio en el tratamiento de la sfilis. Adems, reconoci la relacin entre la cantidad administrada y los efectos benficos o adversos producidos, por lo que se le considera uno de los precursores de la Toxicologa. Pese a que revolucion la medicina, nunca separ completamente la magia de la ciencia. Los conocimientos que hasta entonces se tenan de las plantas medicinales y su uso provenan de la observacin, de una experiencia emprica y de un diagnstico mdico. Sin embargo, la descripcin sistemtica de estos remedios no tena fundamento cientco consistente, semejante al actual, que explicara los efectos teraputicos. Por otra parte, las teoras de la poca atribuan las acciones medicinales a fuerzas mgicas o humores de las plantas. La morfina fue el primer principio activo aislado de una fuente vegetal (acuarela 1). Con esto, se demostr que no eran las fuerzas mgicas o vitales de las plantas, sino sustancias qumicas las que producan efectos en los organismos vivos. Durante el siglo XIX, continuaron aislndose otros principios activos de plantas, a los que tambin se les denomin frmacos o drogas (tabla 2).

Adems de su uso teraputico, estas sustancias comenzaron a ser utilizadas como herramientas de experimentacin por algunos silogos. Sus trabajos llevaron a la conclusin de que los frmacos interactuaban en forma selectiva con estructuras especcas de los organismos. Con los avances de la qumica, no slo se continuaron aislando numerosos principios activos de plantas, sino tambin se origin la sntesis de numerosos anlogos estructurales con efectos teraputicos ms ecaces; por ejemplo, la lidocana es un anlogo estructural de la cocana que se emplea como un anestsico local. Durante el siglo XX, se sintetizaron otros frmacos que no guardaban una relacin estructural con principios activos conocidos hasta entonces; tal es el caso de las sulfonamidas, las sulfonilureas, los barbitricos y las benzodiazepinas. Este nuevo arsenal de compuestos no slo revolucion la industria farmacutica, sino que permiti el desarrollo de la farmacologa. En la actualidad, la denicin de medicamento dista mucho de la que originalmente empleaban los antiguos griegos o los holandeses del siglo XIV. Reconocer las propiedades medicinales de una planta, ya no es criterio suciente para considerarla por s misma un medicamento. En otras palabras y como se indica a continuacin, los conceptos de frmaco, droga y medicamento pueden diferenciarse. MEDICAMENTO Proviene de la raz latina medicamentum que signica medicina; en nuestros das, este trmino se reere a las formas farmacuticas que contienen una o varias sustancias activas que se administran con nes prolcticos, teraputicos o de diagnstico. Tambin se incluyen aquellas sustancias que modican una funcin siolgica que no implica una enfermedad, como es el caso de medicamentos anticonceptivos para la prevencin del embarazo. De todos los frmacos existentes, slo un nmero limitado de ellos cumplen con las rigurosas pruebas preclnicas y clnicas para llegar a formar parte de medicamentos (gura 1). El desarrollo de medicamentos es un proceso complejo que consta de varias fases y es regulado por diversas instancias nacionales e internacionales. FRMACO En la literatura inglesa los trminos frmaco y droga son sin-

Farmacologa general

nimos y se reere a cualquier sustancia activa (no alimenticia) de origen natural (vegetal, animal o mineral), semisinttica o sinttica que interacta con organismos vivos para modicar un proceso o respuesta biolgica y producir as, un efecto farmacolgico. Es importante sealar que la mayora de los frmacos se unen selectivamente a uno o varios componentes de la clula y modican sus funciones, pero no crean nuevas funciones celulares. En espaol, slo el trmino frmaco se reere a la denicin arriba mencionada y la palabra droga se emplea para referirse a sustancias de abuso. Es importante destacar que existen muchos frmacos que no son agentes teraputicos, pero producen efectos farmacolgicos y son poderosas herramientas de estudio. Tal es el caso de la tetrodotoxina (toxina producida por el pez globo), que inhibe canales de sodio o la conotoxina (producida por el caracol Conus magus) que inhibe canales de calcio tipo N. Es decir, no todos los frmacos son componentes de medicamentos. Tambin resulta importante mencionar que algunos medicamentos despus de varios aos en el mercado han sido retirados debido a los efectos adversos que ocasionaron en pacientes ambulatorios. En tales casos, la sustancia activa de dichos medicamentos pasaran a ser slo un frmaco o droga.

DROGA (SUSTANCIA DE ABUSO) Como denimos anteriormente, en espaol el trmino droga se reere a un grupo de sustancias de abuso que producen importantes efectos en el sistema nervioso central y producen placer. Se entiende como placer la capacidad de producir un refuerzo conductual, que adems induce tolerancia y dependencia fsica. Las drogas tambin son conocidas como substancias psicoactivas, psicotrpicas, enervantes o estupefacientes. La frmacodependencia o drogadiccin es una enfermedad que representa un importante problema de salud a nivel mundial. Es necesario distinguir que, entre todas las sustancias psicoactivas, slo algunas de ellas son medicamentos, como la morna, que existe en presentacin farmacutica y se emplea como analgsico. Sin embargo, este medicamento tambin puede ser utilizado con nes de abuso. Existen algunas excepciones de drogas que no producen tolerancia ni dependencia, como los alucingenos mescalina y LSD. Otro ejemplo es el de la marihuana (Cannabis sativa) cuyo principio activo ms estudiado es el 9-tetrahidrocannabinol (9-THC). Adems de sus efectos psicoactivos, se ha reportado que el 9-THC tiene efectos vasodilatadores, relajantes musculares y antirreumticos. Se sabe que muchos curanderos latinoamericanos preparan extractos alcohlicos (tinturas) de marihuana y las utilizan exitosamente para mitigar el dolor reumtico y muscular. Sin embargo, como dijimos anteriormente, reconocer las propiedades medicinales de una planta no la hace un medicamento por s mismo. La tintura de marihuana no rene todos los requisitos para ser considerado como medicamento. En la actualidad no existen presentaciones farmacuticas en Mxico que contengan 9-THC como sustancia activa, por lo que ahora diramos que este principio activo es slo un frmaco o droga con actividad psicoactiva. En algunos pases ya existe un anlogo estructural llamado dronavinol que se encuentra disponible en presentaciones farmacuticas para el tratamiento de trastornos reumticos.

TABLA 2. ALGUNOS PRINCIPIOS ACTIVOS AISLADOS DE PLANTAS EN EL S. XIX

Planta (Papaver somnferum) Amapola (opio)* Belladona (Atropa belladona) Digitales (Digitalis purpurea) Hoja de coca (Erythroxylum coca) Hongo alucingeno (Amanita muscria) Tabaco (Nicotina tabacum) Nuez vmica (Strychnos nux-vomica) principio activo Morna y Codena Atropina Digoxina Cocana Muscarina Nicotina Estricnina

Figura 1. De todos los frmacos existentes, slo un nmero limitado forma parte de sustancias activas de medicamentos. Tambin se observa un subgrupo llamado drogas y solamente una pequea parte de ellas forma parte de las sustancias activas de los medicamentos (como la morna y la benzodiacepina). Por ltimo, en el recuadro rojo, se incluyen a los frmacos que actan a travs de mecanismos inespeccos.

C1.1 Desarrollo histrico de los conceptos bsicos de la farmacologa

En 1806 Friedrich Sertrner, un farmacutico alemn, obtuvo en forma de cristales uno de los 18 principios activos del polvo de opio; dicha sustancia fue bautizada como morna en honor al Dios del sueo Morfeo. Esta deidad es el hijo del Sueo (Hipno) y de la Noche (Nix), se muestra a las personas dormidas durante la noche para transmitirles los mensajes de los dioses y vela para que nadie despierte del letargo a su padre. El opio es la resina o ltex secado al aire, obtenido por incisin de las cpsulas o botones todava verdes de la amapola (Papaver somniferum). El consumo de opio en China tiene antecedentes milenarios y su uso como analgsico se ha documentado a lo largo de la historia. Homero hace referencia en sus obras a brebajes somnferos que algunos historiadores atribuyen al opio. Galeno utiliz la tintura de opio en la era romana y en el siglo en el siglo XVII, Paracelso retom el uso de esta preparacin galnica a la que llam laudanum. Actualmente, para la morna existen preparaciones farmacuticas, adems de ser una sustancia activa de medicamentos, tambin es una droga de abuso.

TABLA 3. FRMACOS QUE ACTAN POR MECANISMOS INESPECFICOS.

FRMACO Carbn activado Colestiramina Manitol, dextrn Hidrxido de aluminio y de magnesio, Bicarbonato de sodio Nonoxinol Cloro y yodo Muclago Efecto producido Adsorcin de toxinas Intercambio inico Modicacin de la presin osmtica Modicacin del pH Modicacin de la tensin supercial Oxidacin Incremento de la absorcin de agua en heces fecales. Espermaticida Antisptico Laxante Uso Limitacin de la absorcinn gastrointestinal de toxinas. Secuestro de cidos biliares que disminuye la absorcin de colesterol Diuresis osmtica Tratamiento de hiperacidezz estomacal.

Farmacologa general

El siglo XIX se caracteriz por un gran avance en los conocimientos de la humanidad. Fue en este siglo cuando la farmacologa surgi como una rama de la medicina experimental y luego se transform en una disciplina independiente dentro de la medicina. Fueron muchas las personas que participaron en el desarrollo de la farmacologa, por lo que destacamos la labor de algunos de ellos.

FRMACOS QUE ACTAN POR MECANISMO INESPECFICO La mayora de los frmacos se unen con selectividad a estructuras especcas de los organismos (blancos farmacolgicos, gura 3) para producir sus efectos. Sin embargo, existen otro tipo de agentes que interactan en forma inespecca con los organismos, mediante la modicacin de procesos sicoqumicos. Dichas interacciones tambin producen efectos tiles en la teraputica (tabla 3). SURGIMIENTO DE LA FARMACOLOGA En el siglo XIX ya se saba que la estimulacin elctrica de diferentes nervios produca gran variedad de efectos siolgicos, hechos que resultaban difciles de comprender. La administracin de algunos principios activos producan respuestas similares a las observadas con estimulacin elctrica y esto interes profundamente a la comunidad cientca de la poca. Los principios activos recin

aislados, adems de los posibles usos teraputicos, comenzaron a ser utilizados como herramientas de experimentacin por algunos silogos. Posteriormente aparecieron los primeros farmaclogos, quienes tuvieron como paradigma el estudio de interacciones entre organismos vivos y principios activos (acuarela 2). A continuacin se describen brevemente las aportaciones ms importantes de algunos de los investigadores prominentes que contribuyeron al desarrollo de la farmacologa: Francois Magendie (1783-1855), fue un mdico y silogo francs que demostr que la estricnina, administrada en la mdula espinal de perros, produca convulsiones. Magendie concluy que los efectos observados eran resultado de las acciones de la estricnina en rganos especcos del cuerpo. Claude Bernard (1813-1878), fue un mdico francs y brillante discpulo de Magendie, que es considerado como el padre de la siologa experimental. Sus aportaciones en el desarrollo del receptor se mencionan ms adelante. Rudolph Buchheim (1820-1879) fue el primer profesor de far-

C1.1 Desarrollo histrico de los conceptos bsicos de la farmacologa

Figura 2 (a) receptor nicotnico ionotrpicos y (b) receptor muscarnico (metabotrpicos) de la acetilcolina.

macologa. Ejerci la docencia en la Universidad de Dorpat, en Estonia y fund el primer laboratorio de farmacologa en su propia casa. Ofreci por primera vez una exposicin de los frmacos segn sus analogas qumicas y farmacodinmicas. Gracias a Buchheim, la farmacologa fue considerada como una ciencia independiente de la siologa y una rama ms de la medicina. Oswald Schmiedeberg (1838-1921) fue un mdico que estudi los efectos de la muscarina, un alcaloide del hongo Amanita muscria, semejante a la pilocarpina (ver ms adelante). En 1869, demostr que el efecto inotrpico negativo producidos por la muscarina en el corazn era igual a los efectos evocados por la estimulacin del nervio vago. Estudi la farmacologa del cloroformo y en 1885 introdujo el uso de uretano como hipntico. Schmiedeberg tambin fue el editor fundador de la publicacin clsica de farmacologa que actualmente se llama Naunyn Schmiedebergs Archives der Pharmacology. Los estudios de estos cientcos constituyeron los cimientos de la farmacologa como una ciencia independiente dentro de la medicina y llevaron al concepto de receptor. CONCEPTO DE RECEPTOR El concepto de receptor fue propuesto primero por el silogo ingls John Newport Langley (1852-1925) y posteriormente retomado por el inmunlogo alemn Paul Ehrlich (1854-1915). En sus primeros trabajos, Langley demostr que la pilocarpina disminua la frecuencia cardiaca y tambin aumentaba la secrecin salival. La magnitud de ambos efectos se incrementaba con la cantidad de pilocarpina administrada. Adems observ que ambos efectos podan ser inhibidos (antagonizados) con atropina, y que las acciones antagonistas de la atropina podan ser contrarrestadas por cantidades crecientes de pilocarpina. De acuerdo con estas observaciones, Langley postul en 1876 la presencia de una sustancia receptora en las glndulas salivales o en las terminaciones nerviosas y que esta sustancia receptora era capaz de formar complejos con la pilocarpina y la atropina de acuerdo con la ley de accin de masas. Sus trabajos indicaban que la formacin de complejos era un proceso reversible. En esa misma poca, Claude Bernard estudiaba la parlisis producida en el msculo estriado por el curare, un veneno de la corteza del rbol amaznico Strychnos toxifera. Bernard concluy que el curare actuaba inhibiendo algn componente entre nervio y msculo,

y propuso que debera existir un rea especializada que directamente indujera la contraccin del msculo. Posteriormente, Langley tambin estudi la contraccin del msculo esqueltico y demostr que la nicotina, un alcaloide obtenido de la hoja del tabaco, induca la contraccin del msculo esqueltico, incluso despus del corte y degeneracin de las bras que inervan el msculo. Adems, las contracciones inducidas por nicotina podan ser antagonizadas por curare. Este efecto era muy semejante al antagonismo entre pilocarpina y atropina que l haba descrito 27 aos antes. Con sus resultados, Langley lleg a la conclusin de que la nicotina y el curare actuaban en una sustancia especca del msculo (a la que llam sustancia receptiva del msculo) y no indiscriminadamente en cualquier elemento estructural en el msculo. Esta evidencia fue la base de uno de los axiomas bsicos en farmacologa: las molculas de un frmaco deben unirse a uno o ms componentes celulares especcos para producir una respuesta farmacolgica. En 1905, Langley propuso el concepto de receptor como sitio de unin a frmacos para producir sus acciones. Tambin sugiri que en las terminaciones nerviosas deba secretarse una sustancia relacionada con la nicotina. Dicha sustancia endgena deba ser liberada por impulsos elctricos y se una al receptor del msculo esqueltico para producir su contraccin. Esta propuesta, conocida como teora de la neurotransmisin, fue corroborada dos dcadas ms tarde por Otto Loewi (1921) quien demostr que la estimulacin del tronco del nervio vago del corazn de una rana induca la liberacin de una sustancia endgena que llam vagusstoff. Posteriormente, Dale (1930 a 1940) demostr que dicha sustancia era la acetilcolina y se liberaba, tanto de la unin sinptica del msculo estriado como de los ganglios autnomos (captulo siguiente 2.1.2). Es decir, los receptores son regulados siolgicamente por ligandos endgenos como la acetilcolina y tambin pueden ser intervenidos farmacolgicamente por ligandos exgenos como los frmacos. Los frmacos pueden ser agonistas (como la nicotina en la placa neuromuscular o la pilocarpina en el corazn) o antagonistas (como el curare en la placa neuromuscular o la atropina en el corazn). Ambos conceptos son fundamentales en la farmacologa. Una molcula agonista es un ligando que se une al receptor (tiene anidad) y produce un efecto (tiene ecacia). Una molcula antagonista es un ligando que se une al receptor (tiene anidad) pero no produce respuesta o inhibe la respuesta del agonista (no tiene ecacia). Es importante sealar que el concepto de receptor fue desarrollado por varios grupos de investigacin y slo fue aceptado plenamente hasta mitades del siglo XX. Los hechos indicaban que la acetilcolina se una a dos distintos tipos de receptores que tenan estructuras diferentes: los que se activaban con la nicotina (receptores nicotncos) y los que se activaban con muscarina (receptores muscarnicos). En las dcadas de 70 y 80 (gura 2) se inici la clonacin y determinacin estructural de los receptores, siendo el receptor nicotnico el primero que se estudi. Posteriormente se caracterizaron los receptores metabotrpicos (colinrgicos y adrenrgicos), as como sus mltiples cascadas de sealizacin. Hoy sabemos que el receptor colinrgico que se localiza en la placa neuromuscular, es un complejo proteico que forma un canal en la membrana. Este canal es abierto por la acetilcolina y la nicotina, por lo que tambin se le conoce como receptor nicotnico. Otro nombre con el que tambin se le conoce a este tipo de receptor es canal ini-

10

Farmacologa general

Figura 3. Blancos farmacolgicos. La palabra receptor es empleada indistintamente para referirse al sitio donde se unen los frmacos. Sin embargo, hoy podemos distinguir que los receptores son solamente uno de los tipos de protenas a donde se unen los frmacos. En este diagrama se observan otros blancos farmacolgicos que son sitios donde se unen los frmacos para producir sus efectos.

co, controlado por ligando o receptor ionotrpico (gura 2a). Los receptores colinrgicos que se localizan en el corazn y en las glndulas salivales son del tipo muscarnico y tienen una estructura totalmente diferente (ver gura 2b). Se trata de protenas que atraviesan siete veces la membrana celular y se conocen como receptores metabotrpicos o receptores acoplados a protenas G. Adems de los receptores ionotrpicos y metabotrpicos, existen otros tipos de receptores que sern abordados con mayor detalle en el captulo 1.8. Los diferentes tipos de receptores tan slo constituyen uno de los tipos de protenas a donde se pueden unir los frmacos para ejercer sus distintos efectos. En la gura 3, se enlistan otras protenas que tambin son sitios de unin para frmacos y que en su conjunto se les conoce como blancos farmacolgicos. OTROS SITIOS DE UNIN A FRMACOS Es importante hacer notar que diversos autores utilizan el trmino de receptor en forma indistinta para referirse a cualquiera de los distintos blancos farmacolgicos. Este uso indiscriminado del trmino receptor suele producir confusin en los alumnos que inician sus estudios en farmacologa. Otro camino tambin condujo al concepto de sitios de unin especcos para frmacos (blancos farmacolgicos). Paul Ehrlich fue un mdico alemn que obtuvo el Premio Nobel de medicina y siologa en 1908 por sus trabajos en inmunologa. Adems, contribuy importantemente al desarrollo de la histologa y hematologa al introducir por desarrollar nuevas tcnicas de tincin selectivas. En 1900, despus de sus trabajos en inmunologa, Ehrlich inici sus estudios sobre quimioterapia antimicrobiana. En base a las diferencias de tincin que haba observado entre clulas husped y microorganismo, propuso sintetizar un compuesto (bala mgica) que actuara selectivamente sobre la espiroqueta causante de la slis (Treponema pallidum). Como resultado cre un compuesto arsenical (Salvarsan) selectivo contra el agente patgeno de enfermedad, por lo que Ehrlich es considerado como el padre de la quimioterapia del siglo XX. Los sitios de unin del Salvarsan fueron llamados quimioreceptores por Ehrlich, pero a diferencia de los receptores siolgicos propuestos par Langley, estos no son regulados por ligandos endgenos, o ago-

nistas y antagonistas. Es decir, las balas mgicas propuestas por Ehrlich se unen a otro tipo de blanco farmacolgico.

AUTOEVALUACIN
1) Elabore un mapa conceptual de las deniciones actuales de frmaco, medicamento y droga (seale ejemplos). Discuta la localizacin de la nicotina y talidomida en el mapa. 2) En una tabla, escriba los nombres de los personajes ms importantes en la historia de la farmacologa y su respectiva aportacin. 3) Dena qu es un agonista y un antagonista (indique ejemplos concretos).

LECTURAS RECOMENDADAS
Bacq ZM, Chemical transmission of nerve impulses: a historical sketch. Pergamon Press, Oxford. 1975. Fletcher WM. John Newport Langley. In Memoriam, Journal of Phisiology, 61: 1-27, 1926. Garca Guilln D, Albarracn, A. Historia del Medicamento, Editorial Harcourt Brance, Elsevier, Madrid 1997. Giral Francisco. La ciencia moderna: vicisitudes de las drogas americanas. Ciencia, 1947, 1: 1-8. http://www.wissende (para la denicin holandesa de droga) Holmstedt B. and Liljestrand G.: Readings in Pharmacology, New York, Pergamon Press Book. 1963 Langley JN, On the reaction of cell and nerve-endings to certain poisons, chiey as regards the reaction of striated muscle to nicotine and to curare, Journal of Phisiology, 33, 374-413.1905. Maehle AH, Prll CR, Halliwell RF. Halliwell. The emergence of the drug receptor theory , Nature Reviews, Drug discovery, 1: 637-641. 2002 Reiter M.: Rudolf Boehm and his school of pharmacologist, W Zuckschwerdl Verlang Mnchen, 1998. Robson P. Human studies of cannabinoids and medicinal cannabis. Handb Exp Pharmacol. 168:719-56. 2005

C1.1 Desarrollo histrico de los conceptos bsicos de la farmacologa

11

RESPUESTAS DE LA AUTOEVALUACIN
1) MAPAS CONCEPTUALES

12

Farmacologa general

C1.1 Desarrollo histrico de los conceptos bsicos de la farmacologa

13

2)

PERSONAJES DE LA HISTORIA DE LA FARMACOLOGA Y SU RESPECTIVA APORTACIN.

Friedrich Sertrner (1783-1855) Francois Magendie En 1806 aisl cristales de morna del opio. Sostuvo que la accin txica o teraputica de las drogas naturales depende de las sustancias qumicas que contienen y debe ser posible obtenerlas en su estado puro. Localiz la accin convulsivante de la estricnina en la mdula espinal y describi la accin y preparacin de algunas drogas como la estricnina, morna, codena, opio, cianuro de potasio entre otras. Demostr las variaciones en los niveles de glucosa en diferentes individuos saludables. Descubri el glucgeno y demostr que se construa en el hgado y su accin como reservorio de energa para el cuerpo. Estudi la oxigenacin de la sangre arterial y venosa y se enfoc al estudio de las toxinas curare y monxido de carbono e identic su sitio de accin. En 1856 ofreci por primera vez una exposicin de medicamentos segn sus analogas qumicas y farmacodinamias en su tratado de farmacologa. Estudi el metabolismo del cloroformo, la muscarina, la nicotina (y su accin sobre el corazn), los cuerpos purnicos (y su accin sobre el msculo estriado), narcticos y digitalices. Introdujo los derivados de la urea. Estableci las bases para el conocimiento de la relacin entre la composicin qumica y la accin de los frmacos. Propuso que la composicin molecular de una sustancia qumica y su interaccin con los componentes celulares es lo que da la efectividad de un frmaco. (1852-1925) John Newport Langley Estudi el antagonismo que produce la atropina en los efectos contrctiles de la pilocarpina (en msculo liso). Descubri que la nicotina en bajas dosis estimula los ganglios autnomos y la unin neuromuscular. Lleg a la conclusin de que los frmacos actan sobre una sustancia receptora y no sobre las terminaciones nerviosas o el msculo que inervan. (1854-1915) Paul Ehrlich Estudi las hemolisinas y demostr que la reaccin toxina-antitoxina poda acelerarse por el efecto del calor o retrasarse por efecto del fro. Estudi la constitucin de la toxina diftrica que, junto con sus dems trabajos en inmunologa, le permiti establecer su teora de cadenas laterales. Desarroll el dioxidiamidoarsenobenzol al cual llam salvarsan y el neosalvarsan que posea funciones parasototropas pero no organotropas. Utiliz su teraputica experimental con el n de curar las enfermedades y no slo los sntomas. Utiliz el trmino quimioterapia para referirse a una parte de la terapetica experimental, diferencindola del trmino farmacologa. Dividi la terapetica experimental en 3 categoras: la organoterapia, bacterioterapia, uso de agentes inmunolgicos, y quimioterapia, que se basaba en elconcepto de anidad selectiva, es decir para que una droga actuar sobre un microorganismo, primero deba jarse a l.

(1813-1878)

Claude Bernard

(1820-1879) (1838-1921)

Rudolph Buchheim Oswald Schmiedeberg

3) Deniciones y ejemplos de agonista y antagonista. AGONISTA es un frmaco que se une al receptor (tiene anidad) y produce el efecto que induce el ligando endgeno (tiene ecacia); ejemplos de agonistas colinrgicos son: para el receptor ionotrpico la nicotina y para el receptor metabotrpico mscarina. ANTAGONISTA es un frmaco que se une al receptor (tiene anidad) pero no permite que se produzca el efecto inducido por el ligando endgeno (no tiene anidad); ejemplo de antagonistas colinrgicos son: para el receptor ionotrpico la tubocurarina y para el receptor metabotrpico la atropina.