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Chiralit et repliement des chanes peptidiques V. Brenner, F. Piuzzi, I. Dimicoli, B. Tardivel, and M. Mons, DRECAM/SPAM/Lab.

Francis Perrin (URA CEA-CNRS 2453) CEA Saclay, 91191 Gif-sur-Yvette Cedex, France
Un des grands mystres du monde vivant est qu'il n'est pas symtrique. Les molcules chimiques ou biologiques, comme les acides amins, peuvent a priori exister sous deux formes asymtriques. Comme nos deux mains, ces deux formes ne sont pas superposables mais sont le reflet lune de lautre dans un miroir. De telles molcules, pour lesquelles on distingue une espce "droite" et "gauche", sont dites "chirales"1. Dans les organismes vivants, les protines sont cependant exclusivement constitues dacides amins de type "gauche". Cette slection d'une seule des deux symtries est une des grandes nigmes scientifiques, laquelle physiciens, chimistes et biologistes tentent de rpondre. Les protines sont des chanes extrmement longues d'acides amins. Chaque acide amin s'ajoute par formation d'une liaison peptidique (CONH) et libration dune molcule deau, laissant un rsidu prolongeant la chane. Prsentes dans les cellules, les protines ainsi formes se replient et leur fonction dpend de leur conformation et pas uniquement de leur squence. D'o l'importance de l'tude des mcanismes fondamentaux du repliement des protines. Molcule chirale En tudiant le repliement de peptides simples forms de deux acides amins par des approches couplant exprience et thorie, des chercheurs du Service des Photons, Atomes et Molcules du CEA-Saclay clairent le problme de la chiralit de la vie d'un jour nouveau. Le simple enchanement des acides amins (ou rsidus) constitue la structure primaire d'une protine. Le nombre de possibilits de repliements est trs grand. Et pourtant chaque protine se replie selon un ordre prtabli par sa squence en suivant des niveaux successifs d'organisation, commencer par les structures secondaires. Pour bien modliser et comprendre la structure des protines, il est donc important d'avoir une bonne description des interactions permettant le repliement en structures secondaires. Deux quipes, lune exprimentale et lautre thorique, ont regroup leurs forces pour sattaquer lune des cls de ce mcanisme de repliement : les diffrents types de coudes , structures secondaires responsables des changements de direction de la chane peptidique. Elles ont choisi dtudier en phase gazeuse des peptides modles simplement constitus de 2 acides amins et complts par des terminaisons spcifiques (Ac et NH 2) pour miner le reste de la chane. Lintrt de ltude conjointe thorie-exprience est alors didentifier sans ambigut les structures observes partir de leur spectre infrarouge. Lapproche exprimentale originale dveloppe dans lquipe "Biomolcules excites" consiste porter en phase gazeuse les peptides haute temprature dans un tat dnatur (i.e. dsordonn) par dsorption laser, puis les laisser se refroidir dans une dtente supersonique, par collisions avec le gaz porteur. Au cours du refroidissement, les peptides se replient et sont ensuite analyses a posteriori par spectroscopie optique laser. Lapproche dveloppe par lquipe "Chimie Thorique" combine plusieurs mthodes de la chimie quantique, et plus particulirement la mthode de la fonctionnelle
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du grec chiros, qui signifie la main, racine des mots chirurgien, chiromancie, chiropraticien

de la densit et une mthode perturbationnelle qui permet de prendre en compte les corrlations lectroniques. Lobjectif est didentifier les structures dquilibre les plus stables, de calculer avec prcision leurs nergies relatives (et donc leur abondance), et enfin de simuler leur spectre infrarouge, permettant in fine l'identification des structures observes.

A gauche, structure des chanes peptidiques avec un premier rsidu lvogyre (Ac-L-Ala-L-PheNH2), non chiral (Ac-Aib-L-Phe-NH2) ou dextrogyre (Ac-D-Ala-L-Phe-NH2). Au centre : chaque molcule a une signature spectroscopique UV bien distincte. A droite, les deux structures d'quilibre de la chane Ac-Aib-L-Phe-NH2 prsentent un coude (B) ou (B').

Ces approches ont permis de mettre en vidence le rle de la chiralit des rsidus (L ou D, pour lvogyre et dextrogyre) sur le repliement en coude d'un petit peptide. On observe que le systme Ac-Aib-L-Phe-NH2 comportant un rsidu non chiral (Aib = acide amino-isobutyrique) autorise la formation de deux types de coudes (B) et (B') (voir figure). On observe ensuite que le choix dune chiralit dfinie L ou D, pour le premier rsidu, conduit la formation de coudes uniquement (B) pour la combinaison homochirale (-L-Ala-L-Phe-) et (B') pour la combinaison htro-chirale (-D-Ala-L-Phe-). Les spectres UV (Figure) et IR montrent galement que la comptition des coudes avec des formes moins replies dpend aussi fortement de la chiralit. Alors que la combinaison htro-chirale (D-L) conduit exclusivement aux coudes (B), la combinaison homo-chirale est moins encline former un coude (B), en comptition avec d'autres formes moins replies (forme A). Les chanes peptidiques (de type L, homo-chirales) prsentent alors la flexibilit requise pour les multiples ajustements structuraux ncessaires au repliement complet et in fine la fonctionnalit de la protine. Ainsi, dans la nature, l'homochiralit des chanes impose un repliement de moindre variabilit tout en confrant une plus grande flexibilit ldifice molculaire. Ce pourrait tre une des raisons de la prsence quasi exclusive dacides amins de mme chiralit dans la nature. Ceci peut au contraire tre mis profit dans les applications pharmaceutiques, pour rigidifier une structure. Rfrences : Chirality-controlled formation of -turn secondary structures in short peptide chains: gasphase experiment versus quantum chemistry V. Brenner, F. Piuzzi, I. Dimicoli, B. Tardivel, and M. Mons, Angewandte Chemie International Edition, 46, (2007) 2463. Voir aussi le fait marquant du DRECAM du 13/01/2006 : "Repliement de chanes peptides en dtente supersonique" et rfrences associes.