Brazilian Journal 176 of Videoendoscopic Surgery

Oliveira et al.

Bras. J. Video-Sur., October / December 2010 Editorial

Entendendo Ensaios Clnicos Randomizados

Understanding Randomized Controlled Trials
MARCO AURLIO PINHO DE OLIVEIRA1; RAPHAEL CMARA MEDEIROS PARENTE2
1

Doutor em Epidemiologia pelo Instituto de Medicina Social da Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Chefe do Setor de Ginecologia da UERJ; 2 Doutor em Ginecologia pela UNIFESP (Reproduo Humana). Mestre em Epidemiologia pelo Instituto de Medicina Social da Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

Bras. J. Video-Sur, 2010, v. 3, n. 4: 176-180

Accepted after revision: Julho, 2010.

s ensaios clnicos constituem-se numa poderosa ferramenta para a avaliao de intervenes para a sade, sejam elas medicamentosas ou no1. O primeiro ensaio clnico, nos moldes que hoje conhecemos, foi publicado no final da dcada de 402, quando o estatstico Sir Austin Bradford Hill alocou aleatoriamente pacientes com tuberculose pulmonar em dois grupos: os que receberiam estreptomicina e os que no receberiam o medicamento. Desta forma, ele pode avaliar, de maneira no viesada, a eficcia deste medicamento. Em que pese a publicao crescente de ensaios clnicos controlados, alguns aspectos do desenho e da anlise ainda so mal compreendidos e interpretados de forma equivocada. Os ensaios clnicos so estudos onde um grupo de interesse em que se faz uso de uma terapia ou exposio acompanhado comparando-se com um grupo controle. Diferente dos estudos observacionais em que o pesquisador no interfere na exposio, nesse estudo o pesquisador planeja e intervm ativamente nos fatores que influenciam a amostra, minimizando assim a influncia dos fatores de confundimento. A alocao dos sujeitos de pesquisa pode ser de forma aleatria (randomizada) ou noaleatria. Embora os ensaios clnicos randomizados (ECRs) sejam o padro-ouro para determinao de efeito de uma teraputica, por diversos motivos, seu uso na cirurgia no to difundido como nas outras especialidades mdicas3. Ensaios clnicos so laboriosos e custosos em realiz-los e na cirurgia trazem consigo diversos desafios prticos e metodolgicos na sua elaborao e realizao. As comparaes randomizadas de intervenes cirrgicas tm sido realizadas por muitos anos. Vrias intervenes cirrgicas usadas por perodos
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longo de tempo tm-se mostrado ineficazes e depois descartadas aps submetidas a esses estudos4. A ligadura da artria mamria interna foi descartada aps resultados de dois pequenos ensaios clnicos no terem demonstrado diferena em relao ao placebo. Mas surpreendentemente, o nmero de ensaios clnicos na cirurgia no acompanha o de outras especialidades. Uma reviso encontrou um aumento no nmero de ensaios clnicos randomizados de 1990 a 20005. No entanto, apenas 3,4% do total de artigos em importantes revistas cirrgicas foram ensaios clnicos6. O contraste com outras reas podem ser vistas por comparaes entre auditorias de bases de dados para a prtica clnica em medicina interna e diversas especialidades cirrgicas. Considerando que metade das intervenes em medicina interna foram julgadas com base em evidncias de ensaios clnicos, duas auditorias cirrgicas relataram um quarto ou menos quando avaliadas evidncias cirrgicas6-7. O principal problema relacionado aos ensaios clnicos na cirurgia e que dificultam sua confeco e realizao a dificuldade no mascaramento. O mascaramento o processo de reteno da informao sobre as intervenes atribudas a cada grupo e um elemento-chave na concepo de ECRs. Quando feito com sucesso, reconhecido como tendo um papel importante na preveno da introduo de um vis de informao. O cegamento pode ser aplicado aos participantes, aos pesquisadores e aos avaliadores dos resultados do estudo. Em ensaios clnicos cirrgicos, o mascaramento coloca um desafio maior do que para terapias medicamentosas. impossvel impedir que o cirurgio saiba qual tcnica ele estar usando. Logo, impossvel o mascaramento do mdico. Os avaliadores podem, e devem, preferencialmente, ser mas-

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carados quanto aos resultados. No entanto, o mascaramento no ocorre geralmente em intervenes cirrgicas para nenhum dos participantes do estudo. Isso ocorre devido ao hbito do paciente retornar ao mdico que o operou para o seguimento. O mascaramento dos pacientes pode ser conseguido quando se usa a mesma via para cirurgias diferentes. O mesmo mais difcil de se obter quando as vias so diferentes como por exemplo laparotmica comparada com laparoscpica e virtualmente impossvel quando se compara cirirgia com medicamentos. Embora cirurgia como placebo seja teoricamente possvel, motivos ticos impedem sua concepo na prtica, embora haja relatos na literatura8. Ensaios clnicos bem conduzidos so o padro-ouro entre os estudos para guiarem a nossa prtica clnica diria. A elaborao de um ECR visa a um estudo que seja suficientemente grande para que um efeito clnico importante seja estatisticamente significativo, mas no to grande para que desfechos pouco importantes sejam significativos. Alm disso, quando excessivamente grandes, os ECRs podem ser proibitivamente caros9. O tamanho da amostra para qualquer estudo calculado com base na quantidade dos erros tipo I e II que o investigador est disposto a tolerar. Um ponto forte dos ECRs que a alocao aleatria evita o fator de confundimento por dispersar igualmente esses fatores entre os grupos de forma paritria. No entanto, existem importantes inconvenientes de um nico ECR de grande porte. Primeiro, alguns ECRs so to rigorosos na sua metodologia que os resultados podem somente servir para essa populao estudada (problemas de validade externa ou de generalizao). Alm disso, os pacientes que participam de ensaios clnicos podem ter uma linha de base de risco para o desfecho de interesse muito maior do que a mdia dos pacientes da populao ou podem ser oriundos de populaes muito diferentes. Por exemplo, alguns dos estudos que estudaram a ingesta de clcio para a preveno da pr-eclmpsia (embora com metodologia rigorosa) foram realizados em pases com dietas muito diferentes entre si o que impede concluses para populaes com dietas outras. Isso pode impedir uma generalizao dos resultados. Alm disso, alguns ensaios clnicos podem no possuir um nmero suficiente de indivduos em subgrupos importantes. Uma preocupao final com o ECR a questo do vis de publicao. O vis de publicao ocorre quando os resultados dos estudos que relatam resultados positivos (com significncia

estatstica) so mais provveis de serem publicados do que estudos com resultados negativos. Os estudos que relatam resultados significativos podem resultar em um maior nmero de publicaes e tambm podero ser publicados em jornais de maior impacto. Isso pode ter impacto na confeco de metanlises que podem no englobar ensaios com resultados desfavorveis. Um ensaio clnico randomizado um estudo prospectivo em humanos comparando o efeito e o valor de uma interveno contra um controle10. 1. Ensaios clnicos randomizados devem ser considerados quando: a. H incerteza sobre o efeito de uma exposio ou tratamento; b. A exposio pode ser modificada no estudo. 2. Potenciais limitaes de ensaios clnicos randomizados incluem: a. Limitada generalizao da populao em estudo. b. Limitada generalizao do ambiente em estudo. c. Ensaios clnicos randomizados respondem a uma questo de estudo especfica. 3. As medidas de magnitude de efeito usuais em ensaios clnicos randomizados so o risco relativo e a diferena de risco. Em ECRs, um tratamento ou procedimento pode ser comparado a nenhum tratamento, a uma teraputica semelhante (mesma classe de drogas nos head-to-head trials), com um placebo ou a uma norma preexistente de acompanhamento10. ECRs so realizados sob condies controladas para garantir que a hiptese do estudo testada de uma forma reprodutvel. Protocolos de ensaios clnicos randomizados muitas vezes no podem ser repetidos na prtica clnica. O ambiente de estudo especializado de um estudo randomizado pode resultar em concluses vlidas internamente, mas os resultados no podem ser generalizados para pacientes com a mesma condio fora do estudo10. 4. Ensaios clnicos randomizados so projetados para responder definitivamente uma questo especfica, concentrando-se estritamente em uma hiptese de pesquisa, isolando o efeito de uma ou de

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um pequeno nmero de terapias. Ensaios clnicos randomizados no so projetados para avaliar os mecanismos pelos quais uma terapia pode produzir benefcios ou prejuzos. Costumam ter uma aplicabilidade clnica limitada. Concluses retiradas de ECRs so limitadas a situaes em que a exposio de interesse pode ser modificada em um ambiente de estudo, por exemplo, uso de medicamentos ou mudanas de estilo de vida. H inmeras exposies que so altamente relevantes para estudo, mas no podem ser facilmente modificadas, tais como genes, marcadores sricos, condies socioeconmicas etc.. Ensaios clnicos randomizados so limitados a situaes clnicas especficas nas quais a exposio de interesse pode ser facilmente modificada. Tambm no podem ser usados em situaes nas quais a exposio seja reconhecidamente deletria, por no ser tico. Por exemplo, no podemos fazer com que algum fume para compararmos com um grupo que no fume por j sabermos dos malefcios do fumo. A pesquisa de drogas pela indstria envolve ECRs nas suas diferentes fases. So realizadas basicamente em 4 fases10: Estudos Fase I O primeiro passo no desenvolvimento de uma nova droga entender se o medicamento bem tolerado em um pequeno nmero de pessoas. Embora no seja um ensaio clnico, estes tipos de estudos so referidos como estudos de fase I. Os participantes de estudos de fase I so adultos saudveis ou pessoas com a doena especfica que a droga se destina a tratar. Ocasionalmente, estudos de fase I no podem ser realizados em adultos saudveis porque a droga tem inaceitveis efeitos adversos, tais como agentes quimioterpicos. Estudos de fase I procuram determinar at que dose uma droga pode ser administrada antes de ocorrer toxicidade inaceitvel. Esses estudos so iniciados com baixas doses em nmero limitado de pessoas e, em seguida, aumenta-se a dose gradualmente. Estudos de Fase II So projetados para avaliar se um medicamento possui atividade biolgica e para determinar sua segurana e tolerabilidade. Estudos de Fase III / IV Os estudos de fase III so ensaios clnicos randomizados delineados para avaliar a eficcia e a

segurana de uma interveno. Os resultados dos estudos de fase III so desfechos clnicos, tais como morte ou sobrevida livre de tumor. As avaliaes de segurana ocorrem durante um perodo mais longo quando comparados com estudos de fase II. Estudos de fase IV ocorrem aps aprovao e avaliam os resultados associados a uma droga ou interveno na prtica clnica com o uso na populao geral. Na avaliao crtica de um ensaio clnico randomizado, devemos fazer algumas perguntas importantes, usando algumas informaes j assinaladas anteriormente. A primeira pergunta que se deve fazer Os pacientes selecionados neste estudo so semelhantes aos pacientes que eu trato?. O trabalho deve dizer claramente quais foram os critrios de incluso e excluso (idade, sexo, doenas anteriores, etc..). Trabalhos com critrios muito rgidos de incluso so mais restritivos na generalizao das concluses (porm so mais especficos). Deve mencionar ainda como os pacientes foram selecionados da populao geral (S entraram os pacientes que procuraram o hospital tercirio? So apenas voluntrios remunerados? ou so apenas os pacientes de uma comunidade carente prxima ao hospital?). Lembrar que s podemos generalizar para as populaes semelhantes ao do estudo em questo. Cabe ao leitor decidir se as diferenas entre a populao selecionada no estudo e a populao que lhe interessa so importantes ou no. Um dos aspectos fundamentais o evento final de interesse. Muitos trabalhos so at metodologicamente bem montados, porm estudam variveis que no so muito teis clinicamente, ou que no representam aquilo que deveriam. Por exemplo, no tratamento da endometriose com uma medicao antiestrognica, o pesquisador verifica somente uma diminuio estatisticamente significativa do score da AFS (quantifica a extenso da doena) e conclui que o tratamento eficaz. Porm, o que a endometriose causa basicamente infertilidade e dor plvica, e o estudo em questo no avaliou o que realmente interessa (evento final de interesse), ou seja, se a paciente melhorou da dor ou se conseguiu engravidar (no interessa paciente melhorar somente o score da AFS). Outro exemplo seria uma pesquisa para verificar a eficcia de um novo quimioterpico, tendo como parmetro apenas a diminuio da massa tumoral (porm, a diminuio do tumor pode no se correlacionar com a sobrevida, varivel de interesse para a paciente).

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Outro aspecto importante saber como foi feita a distribuio dos indivduos entre o grupo tratamento e o grupo controle (ou placebo). Trabalhos que no incluem grupo controle ou placebo perdem muito (correm o risco de mostrar que um tratamento eficaz quando na verdade no ), pois o placebo pode produzir efeitos (p.ex. melhora da cefalia) superiores a 50% (pode inclusive ser melhor que o medicamento estudado!), ou seja, a melhora do paciente pode acontecer no pelo tratamento em questo, mas sim por outros motivos (histria natural da doena, aspectos psicolgicos etc.). Algumas vezes a utilizao de um placebo (no tratamento) inadequado, como por exemplo no tratamento de uma doena inflamatria plvica aguda. Nestes casos, o pesquisador pode comparar um novo medicamento usando como grupo controle o tratamento considerado padro . O prximo passo a ser verificado saber como foi feita a randomizao entre os grupos tratamento e controle. A randomizao implica na distribuio aleatria dos pacientes, de modo que cada caso possa ter a mesma chance de ser alocado nos diferentes grupos. Estudos controlados (i.e., com grupo controle) no randomizados perdem na qualidade da evidncia cientfica, pois na maioria das vezes os grupos no so homogneos (grupos viciados). Por exemplo, num estudo comparativo entre a cirurgia de Burch laparoscpica versus laparotmica, pode ser que sejam selecionadas para a laparoscopia pacientes mais magras e com queixas mais leves de incontinncia urinria de esforo. Deste modo, no se pode comparar estes dois diferentes grupos de pacientes (neste caso desfavorece a cirurgia por laparotomia). A randomizao acaba ajustando esses fatores conhecidos (idade, peso, grau da doena etc.) assim com fatores desconhecidos (p.ex. algum fator gentico desconhecido e que possa alterar os resultados). A randomizao adequada deve ser feita com nmeros aleatrios gerados por computador (tambm existem tabelas apropriadas) que so colocados em envelopes lacrados numerados que so abertos imediatamente antes da aplicao do tratamento. Mtodos no adequados de randomizao (quasi-randomizados) incluem, por exemplo, fazer cirurgia por laparoscopia 2as e 4as feiras e por laparotomia 3as e 5as feiras, ou ento fazer uma cirurgia por laparoscopia e outra por laparotomia (alternando as vias). Estes mtodos propiciam falhas na distribuio aleatria, mesmo que inconscientemente. Por exemplo, o cirurgio (ou quem encaminhou a paciente para a cirurgia e que conhece

o esquema do estudo) pode achar a paciente muito obesa para a laparoscopia e subliminarmente (ou propositalmente?) adiar a cirurgia por um dia, coincidindo com a vez da laparotomia. A randomizao adequada evita este tipo de erro na maioria das vezes. Entretanto, a randomizao bem feita no garante a homogeneidade dos grupos (principalmente com amostras pequenas). de bom tom verificar antes da anlise dos dados se houve realmente uma distribuio semelhante dos pacientes (particularmente das caractersticas que influenciam diretamente no resultado, como: estdio da doena, idade, peso, etc..). Grupos no-balanceados podem enviesar os resultados. Deve-se tambm estar atento se o mtodo utilizado na mensurao do evento final de interesse foi o mascaramento duplo (duplo-cego). Isto implica que nem o paciente e nem o profissional que est fazendo a avaliao (p.ex. verificar o grau de dor no ps-operatrio em pacientes que usaram ou no marcana na ferida operatria) sabem qual tratamento foi aplicado. O mdico pode, inconscientemente, no valorizar as queixas das pacientes que pertencem ao grupo do novo tratamento, falseando os resultados. O prprio paciente pode ser simptico a um determinado tipo de tratamento e no informar ao mdico todas as queixas que tem. O mtodo duplocego tenta eliminar este potencial tipo de erro. Nem sempre existe a possibilidade de se conduzir um estudo duplo-cego (comparao entre tratamento clnico versus cirrgico), porm no se deve deixar de utilizlo quando possvel. Outro aspecto importante o tempo de seguimento (follow-up). Em primeiro lugar preciso certificar-se que o tempo de seguimento foi o suficiente para avaliar o evento final de interesse. Por exemplo, na transeco laparoscpica dos ligamentos tero-sacros, com o objetivo de aliviar a dismenorria, o tempo de seguimento deve ser pelo menos superior a 1 ano, pois sabe-se do nmero elevado de recidivas aps este perodo. Outro aspecto relevante verificar se o percentual de pacientes que abandonaram o seguimento foi semelhante entre os diversos grupos. Taxa de seguimento inferior a 70% praticamente inviabiliza a anlise dos dados, pois o abandono pode ter acontecido por efeitos colaterais ou at pelo bito decorrente do tratamento. Os erros mencionados anteriormente so sistemticos, diferente dos erros aleatrios, que podem acontecer quando trabalhamos com qualquer amostra. A anlise estatstica adequada visa identificar se

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as diferenas obtidas nos resultados foram por conta dos erros aleatrios ou se a diferena realmente existe entre os tratamentos aplicados. Os conceitos bsicos da estatstica sero abordados no prximo volume da revista.

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LEITURAS SUPLEMENTARES
1) Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. A Medical Research Council Investigation. BMJ.1948;2:769-82. Coutinho ESF, da Cunha GM. Conceitos bsicos de epidemiologia e estatstica para a leitura de ensaios clnicos controlados. Rev Bras Psiquiatr. 2005;27(2):146-51. Cook J. The challenges faced in the design, conduct and analysis of surgical RCTs. Trials 2009, 10:9. Ko CY, Sack J, Chang JT, Fink A: Reporting randomised, controlled trials: where quality of reporting may be improved. Dis Colon Rectum 2002, 45:443-447.

2)

3) 4)

Wente MN, Seiler CM, Uhl W, Bchler MW: Perspectives of evidence-based surgery. Dig Surg 2003, 20:263-269. 6) Ellis J, Mulligan I, Rowe J, Sackett DL: Inpatient general medicine is evidence based. Lancet 1995, 364:407-410. 7) Howes N, Chagla L, Thorpe M, McCulloch P: Surgical practice is evidence based. Br J Surg 1997, 84:1220-1223. 8) Kenny SE, Shankar KR, Rintula R, Lamont GL, Lloyd DA: Evidence-based surgery: interventions in a regional paediatric surgical unit. Arch Dis Child 1997, 76:50-53. 9) Scifres CM, Iams JD, Klebanoff M, Macones GA. Metaanalysis vs large clinical trials: which should guide our management? Am J Obstet Gynecol 2009;200:484.e1-e5. 10) Kestenbaum B. Epidemiology and Biostatistics: An Introduction to Clinical Research, DOI 10.1007/978-0-38788433-2_7, Springer Science Business Media, LLC 2009. Endereo para Correspondncia: MARCO AURLIO PINHO DE OLIVEIRA Rua Coelho Neto, 55 / 201 Tel.: (21) 9987-5843 E-mail: maurelio@infolink.com.br

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