Vous êtes sur la page 1sur 123

UNIVERSITE DE MONASTIR

FACULTE DE PHARMACIE DE MONASTIR


Année Universitaire 2008/2009
Nº d’Ordre : …/…

MEMOIRE
DE FIN D’ETUDES PHARMACEUTIQUES

Place des nutraceutiques dans la


prévention du cancer de la
prostate
Présenté et soutenu publiquement le : 14/03/2009
Par
Ourir Mohamed Bassem
Né le 24/03/1984 à Tunis

JURY DIRECTEURS
Président : Pr. Thabet Tabka Pr. Abderrahmen BOURAOUI

Membres : Pr. Kacem Mahdouani Mr. Mehdi Dridi

Pr. Abderrahmen BOURAOUI


Pr. Mehdi Dridi
C’est avec un grand plaisir que je réserve ces lignes en signe de gratitude et
de reconnaissance à tous ceux qui ont contribué de près ou de loin à
l’élaboration de ce travail.
Nul mot ne saurait exprimer ma reconnaissance et ma gratitude envers
tous ceux qui m’ont aimée et soutenue.
A
Mes chers parents

Pour tout l’amour que vous m’avez donné, pour tout ce que vous m’avez appris,
pour tout ce que vous m’apprendrez encore…
Aux parents si dévoués et généreux que vous êtes
Aux deux personnes qui n’ont cessé de me soutenir et de m’épauler tout au long de
mon parcours.
A vous, papa et maman, qui avez tout fait pour que je réussisse, je dédie ce travail
en témoignage de ma reconnaissance et de mon amour.
Que ces mots puissent exprimer ma fierté d’être votre fille.
Maman, papa, je vous aime
A
Mes frères Hemdene et Nawfel

Au formidable frères que vous êtes et dont je suis fière


A nos bêtises d’enfance, à nos souvenirs, à notre avenir, à nos rêves…je dédie ce
travail

A
Ma sœur Sonia,

le joyau et la fleur de notre famille.


Pour les meilleurs moments qu’on a passés ensemble
Je te dédie ce mémoire en témoignage de mon amour et ma reconnaissance.

A
Mon beau frère Lamjed

Que ce travail te soit dédié comme l’expression de mon grand respect et de mon
immuable affection fraternelle.
A
Mes oncles et mes tantes

A
Mes Adorables Cousins et Cousines

A
Tous ceux dont l’oubli n’est pas celui du cœur

A
Notre maître et président de jury
Monsieur le professeur

Thabet Tabka

Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites en acceptant de
présider le jury de ce mémoire de fin d’étude.
Nous avons eu la chance d’être parmi vos élèves et de pouvoir profiter de votre
grand savoir et de la richesse de votre enseignement.
Veuillez trouver dans ce travail le témoignage de notre respect et de notre
reconnaissance.
A
Notre maître et juge
Monsieur le professeur

Mahdouani Kacem
Votre compétence professionnelle, votre gentillesse et votre modestie ont toujours
suscité notre admiration. Nous sommes fiers de vous voir siéger parmi les membres
du jury.
Veuillez bien vouloir trouver dans ce travail l’expression de notre plus haute
gratitude et notre estime.

A
Notre maître et directeur de mémoire
Monsieur le professeur

Bouraoui Abderrahmen
Travailler sous votre égide, suivre vos instructions et m’instruire de votre savoir et
précieuses connaissances, m’ont été du plus grand honneur.
Votre aide à accomplir cet humble ouvrage n’a fait que renforcer mon estime pour
votre personne.
Veuillez trouvez dans ce travail le témoignage de nos remerciements les plus
distingués et notre respect le plus vif.
A
Notre maître et directeur de mémoire
Monsieur

Dridi Mehdi

Vous nous avez fait l’extrême honneur de nous confier le sujet de ce travail et
espérons être dignes de votre confiance.
Veuillez trouvez dans ce travail le témoignage de notre profonde gratitude et notre
grand estime.
A
Mes amis
Sans vous je ne serais jamais ce que je suis
Emna Smaoui
Ahmed Bachraoui
Asma Touati
Amine ben Abdennebi
Emna Hnia
Ben Ayed Amine
Ghada Khmissi
Hatem Rekik
Hajer
Hanene
Rim Slouma
Ahmed Mtibaa
Zeineb Belaid
Ahmed Ghdemsi
Nedia Belhaj Ammar
Slim Rjeb
Mehrez El Beji
Manel Baccar
Hama Rekik
Balga
Safwene Zahaf
Mouna
Amir Baneni
Firas Nciri
Nabih
Youssef Mifdewi
Monem
Ahmed Kwais
Jalel Tounsi

A
L’Espérance Sportive de Tunisie
Serment de Galien
]x }âÜx xÇ ÑÜ°áxÇvx wxá ÅtßàÜxá wx Ät ytvâÄà°?
wxá vÉÇáx|ÄÄxÜá wx ÄËÉÜwÜx wxá Ñ{tÜÅtv|xÇá
xà wx Åxá vÉÇáx|ÄÄxÜá M
WË{ÉÇÉÜxÜ vxâå Öâ| ÅËÉÇà |ÇáàÜâ|à wtÇá Äxá ÑÜ°vxÑàxá wx
ÅÉÇ tÜà xà wx ÄxâÜ à°ÅÉ|zÇxÜ Åt ÜxvÉÇÇt|áátÇvx xÇ ÜxáàtÇà
y|w¢Äx õ ÄxâÜ xÇáx|zÇxÅxÇàA
WËxåxÜvxÜ wtÇá ÄË|Çà°Ü£à wx Ät átÇà° ÑâuÄ|Öâx?
Åt ÑÜÉyxáá|ÉÇ täxv vÉÇáv|xÇvx xà wx ÜxáÑxvàxÜ ÇÉÇ áxâÄxÅxÇà
Ät Ä°z|áÄtà|ÉÇ xÇ ä|zâxâÜ? Åt|á tâáá| Äxá Ü¢zÄxá
wx ÄË{ÉÇÇxâÜ? wx Ät ÑÜÉu|à° xà wâ w°á|Çà°ÜxááxÅxÇà
Wx Çx }tÅt|á ÉâuÄ|xÜ Åt ÜxáÑÉÇátu|Ä|à° xà Åxá wxäÉ|Üá
xÇäxÜá Äx ÅtÄtwx xà át w|zÇ|à° {âÅt|Çx
XÇ tâvâÇ vtá? }x vÉÇáxÇà|Üt| õ âà|Ä|áxÜ Åxá vÉÇÇt|áátÇvxá
xà ÅÉÇ °àtà ÑÉâÜ vÉÜÜÉÅÑÜx Äxá Å‚âÜá
xà ytäÉÜ|áxÜ wxá tvàxá vÜ|Å|ÇxÄáA
dâx Äxá {ÉÅÅxá ÅËtvvÉÜwxÇà ÄxâÜ xáà|Åx á| }x áâ|á y|w¢Äx õ
Åxá ÑÜÉÅxááxáA
dâx }x áÉ|á vÉâäxÜà wËÉÑÑÜÉuÜx xà Å°ÑÜ|á°
wx Åxá vÉÇyÜ¢Üxá á| }Ëç ÅtÇÖâxA
Sommaire

INTRODUCTION ............................................................................................... 1 
Chapitre 1 : LE CANCER DE LA PROSTATE ................................................. 3 
1.  La prostate ....................................................................................................... 3 
2.  L’adénome de la prostate ................................................................................ 4 
3.  Physiopathologie du cancer de la prostate : .................................................... 6 
4.  Epidémiologie ................................................................................................. 7 
5.  Facteurs de risque du cancer de la prostate ..................................................... 8 
6.  Les conditions de découverte du cancer de la prostate ................................. 11 
7.  Classification ................................................................................................. 12 
8.  Le Traitement ................................................................................................ 14 
Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la
prostate .............................................................................................................. 18 
1.  La chimioprévention ..................................................................................... 18 
1.1. Définition ...................................................................................................... 18 
1.2. Les objectifs de la chimioprévention ............................................................ 18 
1.3. L’importance de la chimio prévention .......................................................... 18 
2.  Place de la chimioprévention dans le cancer de la prostate .......................... 19 
3.  Les agents chimiopréventifs.......................................................................... 20 
4.  Les essais cliniques incluant des agents de chimioprévention ..................... 23 
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologique des nutraceutiques dans la prévention
du cancer de la prostate ..................................................................................... 24 
1.  CURCUMIN ................................................................................................. 24 
1.1. Introduction ................................................................................................... 24 
1.2. Les potentialités pharmacologiques du curcumin ......................................... 25 
2.  LE LYCOPÈNE ............................................................................................ 32 
2.1. Les composés phyto-chimiques présent dans la tomate : ............................. 32 
2.2. Epidémiologie .............................................................................................. 32 
i
2.3. Biodisponibilité et chimie du Lycopène ....................................................... 33 
2.4. Les potentialités biologiques et pharmacologiques des composés phyto-
chimiques de la tomate ........................................................................................ 34 
3.  LE RESVERATROL .................................................................................... 38 
3.1. Introduction ................................................................................................... 38 
3.2. Les potentialités biologiques et pharmacologiques du résvératrol ............... 38 
4.  LE THE VERT .............................................................................................. 48 
4.1. Epidémiologie .............................................................................................. 49 
4.2. Potentialités biologiques et pharmacologiques du thé vert ........................... 49 
5.  LE SOJA ....................................................................................................... 58 
5.1. Introduction ................................................................................................... 58 
5.2. Epidémiologie ............................................................................................... 59 
5.3. Potentialités pharmacologiques du soja ........................................................ 60 
CONCLUSION ................................................................................................ 65 
Références ......................................................................................................... 66 

ii
La liste des abréviations

AP-1 : Activator protein-1.


AH : Hydrocarbures aromatiques.
AA : Acide arachidonique.
Bcl-2 : B cell leukemia.
COX-2 : Cyclooxygénases 2.
Cdk : Cyclin-dependent kinase.
Cx-43 : Conexine-43.
cGMP : Cyclin guanosine monophosphate.
DHT : Dihydrotestostérone.
DHEA : Dehydroepiandrosterone.
DMBA : Dimethylbenz[a]anthracene.
ER : Estrogene receptor.
EGCG : Epigallocatechine gallate.
EGF : Epidermal growth factor.
EGFR : Epidermal growth factor receptor.
ER stress : Endoplasmic reticulum oxydative stress.
ER: Endoplasmic reticulum.
Erk 2 : Extracellular regulated kinase.
GTP : Green tea polyphenols.
GH : Growth hormone.
hTERT: Sous unité catalytique de la télomérase.
iNOS : Inductible nitric oxide synthase.
IGF-1 : Insulin growth factor-1.
IGFBP-3 : Insulin like growth factor binding protein-3.
IGF-IR : IGF-I receptor.
IL-1 : Interleukine-1.
IAR : Islet-cell antigenrelated.
LOX : Lipooxygénases.
MDR : Multiple drug resistance.
mTOR: Mammalian Target Of Rapamycin.
MMP : Matrix metalloproteinase
NF-kB : Facteur nucléaire régulateur de l’expression de la chaîne κ dans les
lymphocytes B
NOS : Nitric oxide synthase.
ODC : ornithine decarboxylase.
PSA : Prostate specific antigen.
PKC : protéine kinase C.
PGs : prostaglandines.
PLA2 : Phospholipase A2.
PIR1 : Phosphate that interacts with RNA/RNP complex 1.
ROS : Reactive oxygen species.
iii
SPAK : Ste20-related proline-alanine–rich kinase.
SHBG : Sex hormone binding globulin.
STE-20 : sterile-20.
TNF : Tumor necrosis factor.
TGF-β : transforming growth factor.
TPA : 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate.
Trk E : Tyrosine receptor kinase type E.
TRAMP : Transgenic adenocarcinoma of mouse prostate.
u-PA : Urokinase-like plasminogen activator.
VEGF : Vascular endothelial growth factor.

iv
La liste des tableaux

Tableau I: Classification de Gleason, caractéristiques histologiques générales.


Tableau II: Classification TNM (1992).
Tableau III: Stades de Whitemore-Jewet.
Tableau IV: Classification et traitement du cancer de la prostate.
Tableau V: Composants chimiopréventifs potentiels du cancer de la prostate.
Tableau VI: Différents essais cliniques menés sur les agents chimio préventifs.
Tableau VII : Le contenu des tomates et ses produits dérivés en caroténoïdes.
Tableau VIII : Résumé des cibles affectées par l’EGCG dans les cellules de
cancer de prostate humaine.
Tableau IX : Résumé des effets du GTP/EGCG dans des modèles animaux de
cancer de prostate.
Tableau X : Effets des phyto-œstrogènes sur la prolifération des cellules du
cancer de la prostate in vitro.

v
La liste des figures

Figure 1 : Appareil reproducteur de l’homme.


Figure 2 : Action de la testostérone sur les cellules de la prostate.
Figure 3 : Coupe frontale de base d’un adénome de la prostate.
Figure 4: Stades de la cancérogenèse.
Figure 5: Cancérogenése de la prostate.
Figure 6: Parties utilisées du curcuma.
Figure 7: Parties utilisées de l'ail.
Figure 8: Fruit de la tomate.
Figure 9: Structure chimique de la vitamine C.
Figure 10: Structure chimique du d-Alpha Tocophérol.
Figure 11 : Différences en facteurs de promotion et d’inhibition du cancer de la
prostate entre les pays de l’ouest et le japon.
Figure 12: Agents chimiopréventifs connus pour leurs propriétés supprimant les
tumeurs et leurs sources alimentaires.
Figure 13 : Cancérogenèse : processus et stratégies de prévention.
Figure 14 : Structure chimique du curcumin.
Figure 15: Voie intrinsèque de l’apoptose.
Figure 16 : Cibles moléculaires du curcumin conduisant à la mort cellulaire.
Figure 17 : Structure chimique du Lycopène.
Figure 18: Composants du système IGF au niveau de la circulation sanguine et
des tissus.
Figure 19 : Structure du résvératrol.
Figure 20 : Illustration schématique des étapes d’activation de la voie de NFκB.
Figure 22 : Représentation schématique des effets du résvératrol sur la
cancérogenèse.
Figure 23 : Effets d’EGCG sur l’EGFR, les cascades MAPK et l’activation des
facteurs de transcriptions AP-1 et NF-κB.
Figure 24 : Relation structure activité des polyphenols du thé.
Figure 25 : Effets d’IGF et des récepteurs de l’IGF-I sur les cellules normales et
cancéreuses, et leurs relations avec les molécules mitogènes et antiprolifératives,
les produits des gènes suppresseurs de tumeurs et les modes de vie.
Figure 26 : Les cibles sur lesquelles le thé vert exerce son effet chimio préventif
pour prévenir le cancer de la prostate.

vi
Figure 27 : Comparaison des structures chimiques de certains exemples
représentatifs des différentes classes d’estrogènes alimentaires avec l’estrogène
endogène circulant chez les mammifères : l’œstradiol.
Figure 28 : Structure chimique du génistèine et de ses conjugués indiquant
les différentes étapes de la dégradation ou du métabolisme.
Figure 29: les enzymes impliquées dans la biosynthèse et le métabolisme de
l’œstrogène. DHEA : déhydroépiandrosterone.

vii
Introduction
Introduction 

INTRODUCTION

E n Amérique du Nord, 1 homme sur 7 sera touché par un cancer de la


prostate au cours de son existence. Ces statistiques alarmantes sont
d’autant plus inquiétantes que le cancer de la prostate est en constante
augmentation et est même devenu la deuxième cause de mortalité due au cancer
chez les hommes occidentaux.

A l’heure actuelle, près de 10000 Canadiens décèdent à chaque année des


suites de cette maladie. La forte incidence du cancer de la prostate observée dans
les pays industrialisés est cependant complètement différente de celle qui
prévaut dans d’autres régions du monde, en particulier dans les pays asiatiques.
Par exemple, les Indiens, les Japonais ou encore les Chinois ont des taux de
cancers de la prostate plusieurs fois inférieurs à ceux des pays occidentaux : les
hommes de ces pays sont dans certains cas jusqu’à 50 fois moins affectés par le
cancer de la prostate qu’en Amérique du Nord ou encore en Europe.

Deux principales observations montrent que ces écarts gigantesques ne


sont pas principalement dus à des facteurs héréditaires : les hommes d’origine
asiatique qui migrent en Occident voient leur risque d’être touchés par le cancer
de la prostate se rapprocher de celui des habitants de leur pays d’accueil [1, 2].
Les études réalisées sur des jumeaux identiques montrent que près des deux tiers
des cancers de la prostate sont causés par des facteurs associés au mode de vie,
alors que le tiers de ces cancers seraient liés aux gènes [3].

Il est donc possible de réduire significativement le fardeau imposé par le


cancer de la prostate en modifiant certains aspects du mode de vie occidental qui
favorise le développement de cette maladie. Parmi ces facteurs, de nombreuses
études ont montré que l’alimentation joue un rôle clé dans la progression du
cancer de la prostate.

Page 1
Introduction 

L’utilisation de l’alimentation et des plantes pour faire face au cancer de


la prostate a eu un large succès, surtout parmi les sujets atteints dont on a vu une
augmentation de la consommation des suppléments botaniques [4].

Ainsi l’objectif de notre travail consiste à définir le cancer de la prostate


ainsi que ces particularités et à présenter une revue bibliographique
exhaustivesur les nutraceutiques utilisés pour la prévention du cancer de la
prostate ainsi que les mécanismes d’action de ces substances.

Page 2
Chapitre 1 :
Le cancer de la prostate
Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

Chapitre 1 : LE CANCER DE LA PROSTATE


1. La prostate
La prostate est une glande de l’appareil génital masculin, qui joue un rôle dans
la production du sperme. Elle est située sous la vessie en avant du rectum et
entoure le début de l’urètre, canal qui permet d’éliminer l’urine de la vessie
(figure1).
La prostate a la forme d’une châtaigne d’environ 3 centimètres de hauteur et 4
centimètres de large, et est entourée d’une capsule. La prostate est composée
d’une zone centrale autour de l’urètre et d’une zone périphérique, proche du
rectum.
Tout autour de l’urètre, un ensemble de fibres musculaires regroupées sous la
prostate forment le sphincter urinaire qui contrôle le passage de l’urine en se
contractant ou se relâchant, permettant ainsi la continence.

Figure 1 : Appareil reproducteur de


l’homme.

La prostate produit une partie du liquide séminal. La majeure partie du liquide


séminal est produite par les vésicules séminales. Ce liquide se mélange aux
spermatozoïdes, qui viennent des testicules par les canaux déférents, dans une
partie de l’urètre (urètre prostatique) au moment de l’éjaculation.

Page 3
Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

La fonction des cellules prostatiques :


La plupart de la testostérone circulante dans le sang (97 %) est fixée sur une
protéine soit la SHBG (sex hormone binding globulin) ou l’albumine. Un faible
pourcentage de testostérone reste libre (2 à 3 %) et c’est cette forme libre qui
agit sur les cellules glandulaires de la prostate.
La testostérone libre passe à travers la membrane de la cellule prostatique
ensuite elle est transformée en dihydrotestostérone (DHT) par la 5 alpha-
réductase (figure 2). La DHT est 2,5 fois plus puissante en tant qu’hormone
sexuelle male que la testostérone. Cette DHT se lie aux récepteurs d’androgènes
(AR), le complexe ainsi formé pénètre dans le noyau et il va agir sur des
séquences d’ADN spécifiques qui activent la croissance et la prolifération
cellulaire.

Figure 2 : Action de la testostérone sur les cellules de la prostate.

2. L’adénome de la prostate
Un adénome de la prostate est une augmentation de volume du centre de la
prostate (figure 3).

Page 4
Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

Lorsqu’un homme consulte pour des troubles urinaires, la plupart du temps c’est
lié à un adénome de la prostate. Il ne s’agit pas d’un cancer.
On parle aussi d'hypertrophie bénigne de la prostate. L’adénome de la prostate
comprime l’urètre et peut entraîner un certain inconfort et des difficultés à
uriner.
Le plus souvent, un adénome de la prostate ne nécessite aucun traitement, mais
les symptômes qu’il entraîne doivent être régulièrement surveillés.
Lorsqu’un adénome devient trop gênant pour le patient ou qu’il y a une
complication (une rétention urinaire par exemple), l’adénome peut être traité par
la chirurgie ou par des médicaments tels que les alpha-bloquants (tamsulozine,
alfuzocine) ils agissent sur les récepteurs α1-adrénergiques de la prostate
entrainant une diminution de l’obstruction infra-vésical. L’intervention
chirurgicale consiste alors à enlever la partie centrale de la prostate où se trouve
l’adénome en laissant le reste.
Aujourd’hui, cette intervention est réalisée le plus souvent en passant par les
voies naturelles : par l’urètre ; c’est ce qu’on appelle une résection transurétrale.
Cependant, si l’adénome est trop volumineux, une opération plus importante est
nécessaire ; on pratique alors une adénomectomie, c'est-à-dire qu’on enlève
l’adénome de la prostate au cours d’une opération.
Un cancer peut se développer dans la partie de la prostate non atteinte par
l’adénome : même si l’adénome a été enlevé, une surveillance régulière de la
prostate par un médecin reste nécessaire.

Figure 3 : Coupe frontale de base d’un adénome de la


prostate.

Page 5
Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

3. Physiopathologie du cancer de la prostate :


Un cancer de la prostate correspond au développement de cellules cancéreuses
dans la prostate (figure 4). Le plus souvent, ces cellules se développent
essentiellement dans la zone périphérique de la prostate, un peu moins dans la
zone centrale. Il semblerait qu’un excès de la testostérone et de la DHT pendant
plusieurs décennies soit à l’origine de ce cancer [5].

Figure 4: Stades de la cancérogenèse.


Différentes hypothèses ont été proposées pour expliquer le processus de
cancérogenèse aux niveaux de la prostate :
• Formation de tissu pré néoplasique sous l’influence de plusieurs facteurs tel
que les androgènes, les œstrogènes ou encore l’inflammation.
• La progression vers un carcinome se manifestant cliniquement sous
l’influence de l’alimentation et le style de vie.
• La progression vers un cancer métastasique.

Page 6
Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

? : Mécanisme d’action non encore résolu.

Inflammation Style de vie et


alimentation

Œstrogènes ?
Dommages
oxydatives ?
de l’ADN ?
Récepteurs
d’œstrogènes
- /? ?
Cancer
Prostate Cancer prénéoplasique Cancer de la métastatique et
Normal et histologique prostate hormono-
réfractaire

Mutations Récepteurs des


? Androgènes Récepteurs d’androgènes
indépendants

Dommage de
l’ADN
Androgène Androgène ?

Aromatase
Œstrogène

Figure 5: Cancérogenèse de la prostate [6].

4. Epidémiologie
En France, aujourd’hui, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent
chez l’homme (40 000 nouveaux cas de cancer de la prostate en France
métropolitaine) : En 2000, le nombre de nouveaux cas de cancer de la prostate,
estimé par le réseau des registres du cancer (Francim), correspond à un taux
d’incidence (standardisé sur la population européenne) de 118 cas pour 100 000
hommes.
En Europe, c’est le cancer le plus courant chez les hommes avec une incidence
de 190 000 cas par an [7, 8] et 80 000 morts par an [9].

Page 7
Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

Le cancer de la prostate est devenu aux Etats Unis une majeur inquiétude de la
santé publique car c’est la cause de décès la plus importante due aux cancers
parmi les hommes [10, 11].
En Tunisie d’après le registre des cancers du Nord de la Tunisie qui regroupe
les 4 gouvernorats du Grand Tunis ainsi que les gouvernorats de Bizerte, Béja,
Jendouba, Nabeul, Zaghouan, Siliana et Le Kef, sur les 9000 cas de cancers
diagnostiqués chaque année le cancer de la prostate représente 6,2 %.
Il existe sans doute un nombre plus important de cancers de la prostate que ceux
qui sont découverts. En effet, un certain nombre de cancers n’est pas
diagnostiqué du fait de leur petite taille. Il est probable que plus de la moitié des
hommes après 60 ans ont dans leur prostate au moins quelques cellules
cancéreuses qui ne sont pas suffisamment développées pour nuire à leur santé.
Les études scientifiques montrent qu’un cancer découvert tôt a de meilleures
chances de guérison.
Le rôle du médecin est d’établir le diagnostic de cancer, mais aussi d’estimer si
le cancer diagnostiqué présente un risque pour la santé du patient et s’il est
vraiment nécessaire de le traiter, ce qui n’est pas toujours le cas.

5. Facteurs de risque du cancer de la prostate


Des études épidémiologiques ont cherché à savoir si certaines caractéristiques
propres à l’individu ou des comportements et des habitudes de vie étaient
observés plus fréquemment chez des hommes ayant développé un cancer de la
prostate que chez les autres. Ces caractéristiques sont appelées des facteurs de
risque.
Même si la présence d’un ou plusieurs de ces facteurs peut favoriser le
développement d’un cancer de la prostate, il faut savoir que certains de ces
facteurs augmentent généralement assez peu le risque : un homme qui possède
une ou plusieurs de ces caractéristiques peut ne jamais développer un cancer de

Page 8
Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

la prostate. En revanche, il est possible qu’un homme n’ayant aucune de ces


caractéristiques développe quand même un cancer de la prostate.
Les facteurs de risque qui semblent contribuer au développement du cancer de la
prostate sont :
• L’âge
• Les antécédents familiaux
• Les facteurs liés à l’origine ethnique et géographique
• Les conditions de vie
5.1. L’âge
L’âge est le facteur de risque le plus important. Comme la majorité des maladies
cardio-vasculaires et la plupart des cancers, le risque d’avoir un cancer de la
prostate augmente avec l’âge. Un cancer de la prostate est exceptionnel avant
l’âge de 50 ans.
5.2. Les antécédents familiaux
On distingue différentes formes de cancer de la prostate.
Il arrive qu’un ou plusieurs membres d’une famille développent un cancer de la
prostate. On parle alors de formes génétiques [12, 13]. Ces cancers sont dus à
une anomalie d’un ou plusieurs gènes qui prédispose à développer la maladie
dont les plus important sont EPAC2, RNASEL, MSR1, CHEK2, CAPZB, le
récepteur de la vitamine D, et PON1 [14-16]. Les hommes ayant ces antécédents
familiaux ont alors un risque plus grand que les autres de développer un cancer.
Ils peuvent également développer un cancer de la prostate plus tôt que la
moyenne.
Même si ces formes génétiques de cancer de la prostate sont assez rares, il est
important de signaler au médecin les antécédents de cancer de la prostate dans la
famille, aussi bien du côté paternel que du côté maternel.
Un dépistage précoce (dosage du PSA et toucher rectal annuels) à partir de 40
ans peut alors être proposé. C’est pourquoi il est important d’informer les
membres de sa famille lors d’un cancer de la prostate.

Page 9
Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

Le plus souvent, aucun facteur génétique ne peut être mis en évidence.


Dans ce cas, on parle de forme sporadique. C’est la forme la plus fréquente du
cancer de la prostate.
Des recherches en oncogénètique en cours devraient permettre d’en savoir plus
sur les facteurs familiaux du cancer de la prostate.
5.3. Les facteurs liés à l’origine ethnique et géographique
Des études scientifiques américaines ont montré que le risque de développer un
cancer de la prostate pourrait varier en fonction de l’origine ethnique et
géographique des différents groupes de la population américaine [17]. En
France, l’origine antillaise ou africaine apparaît comme un facteur de risque de
cancer de la prostate.
5.4. Les conditions de vie
Plusieurs études suggèrent que la consommation de graisses, de viande rouge, de
certaines vitamines et de carotènes peuvent modifier le risque de cancer de la
prostate [17]. Une alimentation riche en graisses et une consommation
importante de produits laitiers ou de calcium seraient associées à un risque plus
élevé. L'activité sexuelle, le tabac ou l'alcool n'ont pas d'effets démontrés sur le
risque de cancer de la prostate. Au niveau professionnel, l'exposition au
cadmium ou aux pesticides pourrait représenter un risque de cancer de la
prostate.
Il est possible que l’ensemble des conditions de vie du patient comme son
alimentation, sa profession, ses habitudes de vie, etc., puissent contribuer au
développement d'un cancer de la prostate. Mais l’analyse de tous ces facteurs est
extrêmement complexe. À ce jour, aucun résultat certain n’existe pour permettre
de donner des conseils précis aux patients. À la différence de l’âge ou du risque
familial, l’influence de facteurs environnementaux reste mal établie.

Page 10
Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

6. Les conditions de découverte du cancer de la prostate


Le cancer de la prostate n’engendre le plus souvent aucun symptôme au début
de son évolution. C’est la raison pour laquelle il est le plus souvent diagnostiqué
à l’occasion de l’une des trois situations suivantes.
6.1. Lors d’une consultation de dépistage
Le médecin généraliste peut proposer au patient de rechercher s’il existe une
anomalie de la prostate lors d'une consultation ou d’un bilan de santé après lui
avoir expliqué les raisons et les conséquences éventuelles de ce dépistage.
6.2. Lors d’une consultation pour des difficultés urinaires
Le patient peut être amené à consulter un médecin pour des difficultés urinaires.
Le médecin peut alors rechercher la présence d’un éventuel cancer de la
prostate. Le plus souvent, ces symptômes ne sont pas liés au cancer.
6.3. Après une opération pour un adénome de la prostate
Lorsqu’un adénome de la prostate crée des symptômes gênants pour le patient
(inconfort, difficultés à uriner), le médecin propose d’abord un traitement à
l’aide de médicaments, puis une opération si les symptômes ne s’améliorent pas.
Après une opération pour un adénome, il peut arriver que l’analyse des tissus
enlevés révèle l’existence d’un cancer de la prostate de petite taille, même si les
examens réalisés pour rechercher un cancer de la prostate étaient normaux avant
l’opération.
Les examens permettant de suspecter un cancer de la prostate :
Deux examens permettent de rechercher un cancer de la prostate : le toucher
rectal et un dosage du PSA [18, 19]. Ce sont les meilleurs moyens pour détecter
le plus tôt possible un cancer de la prostate. Si une anomalie est retrouvée par
l’un de ces deux examens, le patient doit consulter un urologue.
D’autres examens peuvent également être envisagés, comme une échographie
endorectale, mais ils ne permettent pas d’affirmer ou d’éliminer le diagnostic de
cancer de la prostate. Ces examens ne sont donc pas proposés de façon
systématique.

Page 11
Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

7. Classification
7.1. Le score de Gleason
C’est le système le plus courant pour classer l’adénocarcinome de la prostate
[20]. Un matériel de biopsie est nécessaire pour établir ce score. Il s’agit d’un
score histopronostique.

Tableau I : Classification de Gleason, caractéristiques histologiques [21].


Grades Architectures Stroma Limites de la
tumeur
1 Petites glandes claires Virtuel, glandes Nodules bien
de taille uniforme « dos à dos ». circonscrits.
(acinus normal)
étroitement groupées.
2 Glandes claires 2 à 3 Plus abondant, Infiltration
fois plus grande que le intervalle du calibre débutante,
grade 1, groupées de d’une glande en échappement de
façon plus lâches. moyenne. glandes sur les
bords.
3A Glandes de calibres Fibreux, souvent Aspects infiltrant
variables dispersées, important. évidents avec bords
contours irréguliers. déchiquetés.
3B Très petites glandes Fibreux, souvent Bords déchiquetés.
dispersées. important.
3C Massifs Fibreux, souvent Massifs arrondis à
cribiformes/papillaires important. limites nettes
bien circonscrits
4A Glandes fusionnées. Fibreux. Infiltration avec
bords déchiquetés.
4B glandes fusionnées à Fibreux. Infiltration avec
grandes cellules bords déchiquetés.
claires
« hyperméphroïdes ».
5A Masses solides avec Fibreux Massifs arrondis
rares lumières avec nécrose
glanduliformes, centrale (aspect de
nécrose. comédocarcinome).
5B Massifs et nappes Fibreux. Massifs à bords très
anaplasiques. déchiquetés.

7.2. Classification TNM


Proposé par I'UICC (Union internationale contre le cancer), il à la préférence
des médecins oncologues. Son emploi est aussi recommandé par le Comité de
cancérologie de l'Association française d'urologie. I1 n'est que partiellement

Page 12
Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

superposable au système de Whitmore-Jewett, en ce qui concerne l'extension


régionale et les métastases notamment.
Dans le système TNM, T correspond à l'extension de la tumeur primitive, N aux
métastases ganglionnaires (nodes), et M aux métastases à distance. Lorsqu'un
paramètre a été vérifié par un examen histopathologique, T, Net M sont précédés
de la lettre "p" (par exemple pT3) [21].

Tableau II : Classification TNM (1992) [21].


T. Tumeur primitive
T1. Tumeur cliniquement inapparente, non palpable, ni visible en imagerie
T1a : Tumeur de découverte fortuite dans 5 % ou moins du tissu réséqué.
T1b : Tumeur de découverte fortuite dans plus 5 % du tissu réséqué.
T1c : Tumeur découverte par ponction-biopsie à l’aiguille (par exemple pour
élévation du taux de PSA) dans un lobe ou deux lobes.
T2. Tumeur limitée à la prostate
T2a : Tumeur intéressant la moitié d’un lobe ou moins.
T2b : Tumeur intéressant plus la moitié d’un lobe mais pas les deux lobes.
T2c : Tumeur intéressant les deux lobes.
T3. Tumeur franchissant la capsule
T3a : Extension extracapsulaire unilatérale.
T3b : Extension extracapsulaire bilatérale.
T3c : Tumeur envahissant la (ou les) vésicule (s) séminale (s).
T4. Tumeur fixée ou infiltrant les structures adjacentes autres que les vésicules
séminales
T4a : Tumeur infiltrant une de ces structures : col vésical, sphincter externe,
rectum.
T4b : Tumeur infiltrant les muscles releveurs et/ou fixée à la paroi pelvienne.
N. Ganglions régionaux
N0. Absences d’adénopathies.
N1. Adénopathie unique de 2 cm ou moins, de plus grandes dimensions.
N2. Adénopathie unique de plus de 2 cm mais moins que 5 cm.
N3. Adénopathie de plus de 5 cm.
M. Métastases à distance
M0. Absence de métastases à distance.
M1. Présence de métastases à distance.

7.3. Le système de withmore-Jewett


II est employé surtout par l'urologue. II classe les patients en quatre stades de A
à D, dont certains sont subdivisés en sous groupes. Les travaux d'Epstein et Coll
ont contribué à une meilleure détermination des groupes A1 et A2 en intégrant
le pourcentage de tissu tumoral par rapport l'ensemble du matériel examiné [21].

Page 13
Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

Tableau III : Stades de Whitemore-Jewet.


A. Tumeur non palpable, découverte à l’examen de copeaux de résection ou sur
pièce « d’adénomectomie » (cancer fortuit)
A1. Prolifération focale et limitée (moins de 5 % de la totalité du matériel, bien
différenciée (microcarcinome).
A2. Infiltration diffuse (plus de 5 % de la totalité du matériel) ou prolifération
focale mais peu différenciée.
B. Nodule tumoral palpable, localisé à la prostate (sans franchissement capsulaire)
B1. Nodule occupant moins d’un lobe prostatique.
B2. Envahissement d’un lobe entier ou d’un plus d’un lobe.
C. Tumeur franchissant la capsule avec envahissement possible du col vésical ou
des vésicules séminales.
D. Tumeur avec métastases
D1. Métastases ganglionnaires en dessous de la bifurcation aortique.
D2. Métastases ganglionnaires au dessus de la bifurcation aortique ou métastases
osseuses ou viscérales.

8. Le Traitement
L’objectif du traitement du cancer de la prostate est de supprimer toutes les
cellules cancéreuses ou d’empêcher leur prolifération. Un traitement est d’autant
plus efficace que le cancer est détecté tôt. Cependant, le médecin doit estimer le
risque que le cancer diagnostiqué présente pour la santé du patient et s’il est
nécessaire ou non de le traiter [22].
Les études scientifiques ont permis d’acquérir certaines connaissances et de
définir les meilleurs traitements pour soigner les patients aux différents stades de
la maladie. Elles ont permis d’évaluer de nouveaux traitements ou de voir dans
quel ordre ils étaient le plus efficaces. Ces études ont ainsi permis de comparer
leurs avantages et leurs inconvénients par rapport aux traitements habituellement
utilisés.
Les traitements standards sont ceux qui sont reconnus comme les meilleurs et
proposés de façon systématique dans une situation donnée.
Il arrive cependant que le médecin ne puisse pas appliquer le traitement standard
du fait de risques particuliers liés au patient ou à sa maladie ou du refus par le
patient de certaines conséquences liées au traitement. Le médecin propose alors
un ou plusieurs autres traitements mieux adaptés à la situation.

Page 14
Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

Pour une même situation, il y a parfois plusieurs traitements possibles : ce sont


des options.
Il existe différents types de traitements qui peuvent être réalisés seuls ou être
associés entre eux. Le traitement du cancer de la prostate est adapté à la situation
du patient.
8.1. Prostatectomie totale
La prostatectomie totale est un traitement local du cancer qui a pour but
d’enlever toute la prostate, ainsi que les vésicules séminales lors d’une opération
[23]. La prostatectomie totale est un traitement standard du cancer de la prostate
non métastatique. Ce traitement est pratiqué par un chirurgien urologue.
8.2. La radiothérapie externe
La radiothérapie externe est un traitement local du cancer qui a pour but de
détruire les cellules cancéreuses localisées au niveau de la prostate au moyen de
rayons. Ces rayons sont produits par une source radioactive externe et dirigés
vers la prostate. La radiothérapie externe est un traitement standard du cancer de
la prostate non métastatique [24].
Ce traitement est pratiqué par un oncologue radiothérapeute.
8.3. La curiethérapie
La curiethérapie est un traitement local du cancer qui a pour but de détruire les
cellules cancéreuses au moyen de rayons. Ces rayons sont produits par des
sources radioactives (sous forme de grains ou de fils, par exemple) mises en
place à l’intérieur de la prostate.
Certains traitements de curiethérapie sont temporaires (fils d’Iridium), d’autres
sont permanents (grains d’Iode 125 radioactifs), selon que les sources
radioactives restent ou non à demeure dans l’organisme du patient. La
curiethérapie est une option.
Ce traitement est pratiqué par un oncologue radiothérapeute spécialisé (un
curiethérapeute), souvent en collaboration avec un urologue.

Page 15
Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

8.4. Le traitement par ultrasons focalisés de haute intensité


Le traitement par ultrasons focalisés de haute intensité (ablatherm®) est un
traitement local du cancer de la prostate qui a pour but de détruire les cellules
cancéreuses au moyen d’ultrasons. Ces ultrasons de haute intensité sont envoyés
sur la prostate au moyen d’une sonde dans le rectum. Ces ultrasons produisent
une forte chaleur dans une zone bien déterminée, ce qui détruit la tumeur [25].
Cette technique s’est récemment développée en France mais elle est en cours
d’évaluation.

8.5. L'hormonothérapie
La testostérone est une hormone masculine qui stimule la croissance de certaines
cellules de la prostate, que celles-ci soient normales ou cancéreuses.
L'hormonothérapie empêche la testostérone d’agir. C’est un traitement général
qui agit sur l’ensemble du corps [26]. Parmi les spécialités utilisées on trouve :
Casodex® bicalutamide, Eulexine® flutamide et Anandron® nilutamide [27].

8.6. Une simple surveillance (surveillance avec traitement différé)


Certains cancers de la prostate peuvent évoluer très lentement, sans provoquer
des symptômes gênant pour le patient, notamment chez les hommes âgés. Pour
certains patients, le médecin peut donc proposer une simple surveillance de la
tumeur, ce qui permet d’éviter les effets secondaires des traitements [28-30].
L’évolution du cancer est alors surveillée régulièrement par des examens
cliniques et des dosages périodiques du PSA. En fonction de l’évolution et des
préférences du patient, un traitement adapté peut être proposé par la suite au
patient.

Page 16
Chapitre 1 : Le cancer de la prostate

Tableau IV : Classification et traitement du cancer de la prostate [31].

Page 17
Chapitre 2 :
Les nutraceutiques : agents
chimiopréventifs du cancer de la
prostate
Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate

Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du


cancer de la prostate
1. La chimioprévention

1.1. Définition
La chimioprévention est définit comme étant l’utilisation d’agents chimiques
naturelles ou synthétiques qui renversent, inhibent ou préviennent le
développement du cancer, en ciblant n’importe quel étapes du long processus de
la cancérogenèse [32, 33].

1.2. Les objectifs de la chimioprévention


La chimio prévention agit sur différents processus tel que la régulation de la
croissance et de la différenciation des cellules, le renversement des lésions
malignes au niveau tissulaire et une réduction du développement du cancer au
niveau clinique. Ainsi le but de la chimioprévention serait définit comme étant
le ralentissement du processus de la cancérogenèse. Donc elle a pour objectif la
diminution de l’incidence du cancer de la prostate ce qui différencie la
chimioprévention du traitement du cancer [34].

1.3. L’importance de la chimio prévention


Dans les études récentes, on se rend compte de plus en plus que la chimio
prévention est une approche idéale pour le contrôle du cancer, car la
thérapeutique et la chirurgie ne sont pas complètement efficaces contre la forte
incidence ou le faible taux de survie de la plupart des cancers y compris le
cancer de la prostate [35, 36].
Dans des études explorant les complications après une thérapie chirurgicale il a
été montré que 8,4 % des sujets rapportent un problème d’incontinence urinaire
et que 41,9 % disent qu’ils ont eu des troubles sexuelles [37]. Dans une autre
étude relatant les complications de la thérapie chirurgicale ainsi que la

Page 18
Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate

radiothérapie il a été montré que 61,5% souffraient de problèmes intestinaux


[38]. Donc il est claire qu’une bonne stratégie de prévention permettrait d’éviter
toutes ces complications [39].

2. Place de la chimioprévention dans le cancer de la prostate


Le cancer de la prostate est un excellent candidat pour la chimioprévention car
c’est l’unique atteinte maligne qui, généralement, se développe très lentement, il
faut une dizaine d’années avant que les symptômes n’apparaissent et que le
diagnostic finale soit établit [34].
Ceci est confirmé par l’existence de cancers latents chez des sujets jeunes (<55
ans) suite à des autopsies de la prostate [33].
L’incidence des cancers de la prostate latents est identique au niveau des pays à
forte incidence de cancer de la prostate tel que les Etats-Unis d’Amérique et les
pays à faible incidence tel que le Japon [33], ce qui confirme que la
chimioprévention (régime alimentaire des japonais) a une action importante sur
ce type de cancer car l’alimentation n’est autre qu’un mélange de produits
chimiques [34] (figure11).
La connaissance de l’histoire naturelle de son développement, l’élucidation des
voies génétiques ainsi que la présence de facteurs de risques permettant
l’identification de populations cibles rendent aussi le cancer de la prostate une
cible pour la chimioprévention[40].
La présence de beaucoup de facteurs de promotion et peu de facteurs
d’inhibition dans l’environnement est supposée être la raison majeure du fort
taux de cancers de la prostate qui se manifestent cliniquement dans les pays de
l’ouest. Par contre, le nombre important de facteurs d’inhibition et le faite
d’éviter les facteurs de promotion peut être très efficace dans la suppression du
développement du cancer de la prostate comme c’est le cas en Japon (figure 11).

Page 19
Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate

Pays de l’ouest > Japon

Facteurs de
promotion
Lésions
précancéreuses

Symptômes
Cancer latent
cliniques du cancer

Facteurs d’inhibition

Pays de l’ouest < Japon

 
Figure 1 : Différences en facteurs de promotion et d’inhibition entre les pays de l’ouest et
le japon.
3. Les agents chimiopréventifs
3.1. Caractéristiques d’un agent chimiopréventif
Pour que des recherches peuvent être menées sur un agent chimiopréventif
(naturel ou synthétique), il faut qu’il soit dépourvu de toxicité et d’effets
indésirables, pas cher et valable pour une utilisation par voie orale car leur
utilisation se fera chez des personnes en bonne santé appartenant à la population
générale [40].
Généralement ces agents chimio préventives sont appelés des agents phyto-
chimiques vu qu’un nombre important de ces appartient aux règne végétales.

3.2. Définition d’un agent phyto-chimique


Phyto du mot phyto-chimiques est dérivé du grec phyto qui signifie plante donc
les composants phyto-chimiques sont les composants chimiques des plantes. Ils

Page 20
Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate

sont définit comme étant des agents bioactives non nutritifs présents dans les
fruits, légumes, graines et autres plantes consommables qui ont été associé à une
diminution du risque de survenu des maladies chroniques majeurs[41] .

3.3. Les agents potentiels de la chimioprévention du cancer de la prostate


Les agents chimio-préventives appartiennent à de nombreuses classes chimiques
(tableau V). Ils sont issus généralement de l’alimentation (figure 12) et agissent
par différents mécanismes sur les étapes de la cancérogenèse (figure 13).

Tableau I : Composants chimiopréventifs potentiels du cancer de la prostate [40].


Groupes Composants
Les anti-androgènes Finastéride, bicalutamide, genistein
Les Caroténoïdes Lycopène, phytoene, phytofluene, luteine,
asthaxanthin
Les tocopherols, les tocotrienols Alpha-tocopherol, gamma-tocopherol,
tocotrienols
Les flavonoîdes, les polyphenols Genistein, quercetin, résvératrol,
epigallactocatecingallate(EGCG)
Les lipides Acides gras ω3
Les vitamines Vit D et E
Les minéraux Sélénium, Zinc
Agents anti-inflammatoire :
Inhibiteurs de cycloxygénase Celecoxib, rofecoxib
Inhibiteurs de lipoxygénase Zileuton, huile de poisson
Agents antiproliférative Inhibiteurs de l’ornithine décarboxylase
Gamma agonistes PPAR Thiazolidinediones
Agents pro-apoptiques Exisulind
Autres Curcumin

Page 21
Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate

Capsaicine
(Piment) Résvératrol silymaine (Artichaud)
(Vigne rouge)
Curcumin (Curcuma) Beta-carotènes
(Carottes)

Acide ellagique (Grenade) 6-gingerol


Agents (Gingembre)
chimiopréventifs
Anethol (Coriandre) Lycopène (Tomate)

Acide caféique (Miel) Sulphoraphane


(Légumes
crucifères)
Acide ursolique (Basilic
et romarin) Catéchines (Thé)
Genistein
(Soja) Emodine (Aloe) Diallyl sulfide, ajoenne, s-
allyl cysteine, allicine (Ail)
Figure 2: Agents chimiopréventifs et leurs sources alimentaires[42].

Figure 3 : Cancérogenèse : processus et stratégies de prévention. La phase d’initiation


est caractérisée par la conversion d’une cellule normale en cellule initiée sous
l’action d’agents endommageant l’ADN (les dommages génétiques sont
indiqués par un X). La phase de promotion est caractérisée par la
transformation de la cellule initiée en une population de cellules pré
néoplasiques, qui est le résultat d’altérations dans l’expression des gènes et la
prolifération cellulaire. La phase de progression implique la transformation
des cellules pré néoplasiques en une population de cellules néoplasiques, après
avoir subit d’autres altérations génétiques [43].

Page 22
Chapitre 2 : Les nutraceutiques : agents chimiopréventifs du cancer de la prostate

4. Les essais cliniques incluant des agents de chimioprévention


Les données épidémiologiques à travers le monde ont montré qu’il existe une
relation entre la consommation de certaines substances chimiques ou naturelles
et le taux survenue du cancer de la prostate, mais les essais cliniques conduits
jusqu'à maintenant ne permettent pas d’établir clairement l’efficacité de ces
agents de la chimioprévention sauf pour les anti-androgènes tel que le
finasteride[33].
Vu que dans notre travail on s’intéressera surtout à la chimioprévention par les
nutraceutiques, voici les essais cliniques les concernant :

Tableau II : différents essais cliniques menés sur les agents chimio préventifs [33].
Composants Phase Le nombre de Résultat Références
sujets
Vitamine E III 29133 Réduction du Heinonen et al.
risque du cancer 1998[44]
de la prostate
Selenium III 1312 Réduction du Clark et al.
risque du cancer 1996[45]
de la prostate
Beta-carotène III 22071 Pas d’influence Hennekens et
al.[46]
III 29133 Augmentation Heinonen et al.
du risque du 1998[44]
cancer de la
prostate
Lycopène Chimiothérapie 32 Réduction des Chen et al. 2001
neoadjuvante dommages [47]
oxydatives de la
prostate
Chimiothérapie 26 Réduction du Kucuk et al.
neoadjuvante volume de la 2001 [48]
tumeur
Produits du I 13 Pas d’influence Takimoto et
soja al.2003 [49]
II 81 Pas d’effets sur Adams et al.
le PSA 2004 [50]
Thé vert II 42 Pas d’effets sur Jatoi et al. 2003
le PSA [51]
Vitamine C, E, II 80 Pas d’effets sur Hoenjet et al.
sélénium et le PSA 2005 [52]
coenzyme Q10

Page 23
 
 

Chapitre 3 :
Evaluation pharmacologique des
nutraceutiques dans la prévention du
cancer de la prostate
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 

Chapitre 3 : Evaluation pharmacologique des nutraceutiques


dans la prévention du cancer de la prostate
1. CURCUMIN

1.1. Introduction
Depuis plusieurs siècles, le Curcuma était utilisé à travers l’Asie comme un
additif alimentaire et comme plante médicinale. Le curcumin
(diferuloylmethane), pigment jaune extrait du rhizome de Curcuma longa, est la
substance pharmacologiquement active du Curcuma (figure 14).

Figure 1 : Structure chimique du curcumin.

Le curcumin est non toxique et possède plusieurs effets pharmacologiques : anti


inflammatoire, antioxydant et antiseptique [53].
Le curcumin possède aussi plusieurs activités biologiques qui rendent cette
molécule un médicament potentiel contre le cancer que se soit pour un but
chimiopréventive ou chimiothérapeutique. En effet, beaucoup de preuves
indiquent que ce dernier contribue à l’inhibition des différentes phases de la
cancérogenèse : initiation, promotion, progression et dissémination [54]. En
particulier, le curcumin peut inhiber l’initiation tumorale induite par le
benzopyrene et le 7,12 dimethylbenzanthracene [55] ainsi que la phase de
promotion tumorale induite par les esters de phorbol [56].
Dans l’ensemble, toutes ces preuves suggèrent fortement que le curcumin peut
être considérer comme un outil prometteur dans la lutte contre le cancer et ces
dernières années de nombreux essais cliniques de phase I chez les humains ont
montré que ce composant est bien toléré [57, 58].

Page 24
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
1.2. Les potentialités pharmacologiques du curcumin
1.2.1. Cibles moléculaires
L’activité anticancéreuse du curcumin peut émaner de sa capacité à induire un
effet antioxydant et à induire des enzymes de métabolisation phase II impliqués
dans la détoxification [59].
Néanmoins, plusieurs autres effets pharmacologiques potentiels du curcumin ont
été rapportés, en particulier l’effet anticancéreux.
D’après Aggarwal et al, le curcumin supprime la prolifération d’une large
variétés de cellules tumorales, diminue les facteurs de transcription comme le
nuclear factor- kB (NF-kB), activator protein-1 (AP-1), diminue l’expression
des cyclooxygénases 2 (COX-2), des lipooxygénases (LOX), de l’oxyde
nitrique synthase (ONS), des matrix metalloproteinase 9 (MMP-9), du
plasminogen activator type urokinase, du tumor necrosis factor (TNF), des
chimiokines, des molecules d’adhésion aux surfaces cellulaires et cyclin D1 et il
diminue l’expression des récepteurs des facteurs de croissance (tel que EGFR et
HER2) et inhibe l’activité de c-Jun N-terminal Kinase, les protéines tyrosine
kinase et les protéines serine/thréonine kinase [60].
De plus, le curcumin possède une activité anti-angiogénique [53] et il peut
induire la mort cellulaire d’une large variété de cultures cellulaires cancéreuses
ou non [54, 60].
Dans des études in vitro, il a été montré que le curcumin peut inhiber la
prolifération et/ou induire la mort cellulaire de différentes cellules. Le processus
de mort cellulaire le plus commun induit par le curcumin semble être l’apoptose
même si d’autres processus (nécrose, catastrophe mitotique) ne peuvent pas être
exclut [61]. Parmi les lignées cellulaires humaines ou animales sur lesquelles le
curcumin peut être actif on trouve : les cellules de leucémies, de mélanome, du
cancer du sein, cancer de la prostate, cancer des poumons, cancer du colon,
cancer des reins, cancer du foie et des ovaires [62].

Page 25
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
1.2.2. Action sur l’apoptose
• Le curcumin peut induire la voie de l’apoptose dépendante des
mitochondries, à travers la libération du cytochrome c et d’autres facteurs
mitochondriaux pro-apoptogéniques tel que AIF (figure 15), ceci a été démontré
dans plusieurs études faites sur différents types de cellules humaines [63].
• L’apoptose induite par le curcumin a été rapportée comme étant
dépendante de p53 [64] (p53 est le gène suppresseur de tumeur , c’est un gène
qui est muté dans 50% des tumeurs, et le manque d’expression ou du
fonctionnement est associé à un risque de cancer augmenté [65]). Cependant on
a observé que le phénomène d’apoptose peut aussi se déclencher dans les
cellules HL-60, déficitaires en p53, après un traitement par le curcumin [66].
L’action du curcumin sur la famille de protéines Bcl-2 (Bcl-2 : c’est un gène
anti-apoptique qui fonctionne comme un signal de survie pour les cellules
tumorales où il est largement surexprimé (voir figure 15) reste insaisissable [67].
L’action sur les espèces réactives de l’oxygène (ROS) est controversé depuis
qu’il a était démontré que le curcumin peut exercer les deux effets pro et
antioxydants [68]. Ainsi, la sensibilité de plusieurs cellules tumorales au
curcumin est corrélée avec la génération de ROS [69] et beaucoup
d’antioxydants connues empêchent l’apoptose induite par le curcumin [70].
D’autre part le curcumin est un piégeur potentiel de ROS [71] et augmente le
niveau de glutathion [72].
• Ces différents effets du curcumin peuvent être expliqués par son action au
niveau de la régulation de la transcription des gènes [61]. En effet le curcumin
inhibe le facteur de transcription AP-1, qui est impliqué dans l’apoptose et la
régulation de la proliferation cellulaire [73], il inhibe aussi la transcription du
facteur de transcription NF-kB, qui est impliqué dans les voies de l’apoptose
[74].
• Le facteur p300 est un co-activateur de transcription qui joue des rôles
critiques dans de nombreux phénomènes cellulaires incluant : le contrôle du

Page 26
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
cycle cellulaire, la différentiation cellulaire et l’apoptose [75]. Récemment, on a
montré que le curcumin réprime la transcription de chromatine dépendante de
l’histone acétyl transferase en inhibant p300/CREB-binding protein [76].

Figure 2: Voie intrinsèque de l’apoptose. En réponse à une attaque chimique ou à une


irradiation, les protéines BH3 agissent comme des détecteurs de dommages et
induisent une perméabilisation mitochondrial en libérant Bax/Bak qui est
une protéine antiapoptique ou en l’activant directement. Les protéines
apoptogèniques sont libérées tel que : le cytochrome c, AIF et Endo G,
Omi/HtrA2 et Smac/Diablo. Le cytochrome c forme un complexe avec APAF-
1 et la procaspase-9 menant à la formation de l’apoptosome et à l’activation
de la caspase-9 qui provoque une activation de la cascade des caspases. Les
caspases, AIF et l’EndoG permettent l’exécution de l’apoptose. Les thérapies,
ciblant la famille des Bcl-2, cherchent à bloquer les membres antiapoptiques
de la famille, donc de provoquer ou de faciliter la libération des protéines
apoptogèniques mitochondriales [77].

Page 27
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
1.2.3. La mort cellulaire non apoptique : catastrophe mitotique
• Clairement on est très loin d’avoir élucidé les mécanismes par lesquels le
curcumin induit la mort cellulaire[61]. Le curcumin peut surmonter la résistance
des cellules à plusieurs inducteurs d’apoptose en activant des voies d’apoptose
alternatives ou un autre type de mort cellulaire nommé catastrophe mitotique
[61]. Par example, il a été montré que le curcumin peut surmonter la résistance
des cellules HL-60 de phénotype MDR (multiple drug resistance) [66], ainsi
que la résistance à l’apoptose induite par dénaturation de l’ADN (dont les
cellules HL-60 différenciées en calcitriol sont résistantes à ce types d’apoptose)
et ce en activant d’autres voies de transductions conduisant à la mort cellulaire
[78].
• Ces cellules, après un traitement par le curcumin, subissent une catastrophe
mitotique qui se termine par une activation de caspase 3 et une dégradation de
l’ADN. Le terme catastrophe mitotique indique une forme de mort cellulaire
induite par une mitose aberrante [61].
La catastrophe mitotique est associée à la formation de cellules géantes multi-
nucléés contenant des chromosomes décondensés et ces cellules sont
morphologiquement différentes de ceux rencontrées dans l’apoptose [79].
Il parait que la cible du curcumin dans la catastrophe mitotique est la survivine,
un modulateur de division cellulaire et de l’apoptose dans le cancer [61].
• Il est également possible que le curcumin peut inhiber l’induction des facteurs
de pro-survie aux cours des chimiothérapies ou radiothérapies ce qui potentialise
l’effet de ces dernières et inhibe la formation les métastases [80].

1.2.4. Augmentation de la cytotoxicité


• Certaines études montrent que le curcumin accroît la cytotoxicité des agents
chimiothérapeutiques [81, 82], mais d’autres études montrent un effet protecteur
du curcumin contre l’apoptose induite par d’autres facteurs donc diminution de
leurs cytotoxicité [83]. Cependant les études ci dessus utilisent la dégradation de

Page 28
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
l’ADN pour détecter la mort cellulaire. Ceci peut être un concept trompeur
depuis qu’il a été rapporté que la mort cellulaire peut survenir sans qu’il y est de
dégradation de l’ADN [84]. Ainsi, il est possible que cette divergence s’explique
par les différents moyens par lesquelles le curcumin peut provoquer la mort
cellulaire [61].

1.2.5. Activation du protéasome


• Il faut savoir que l’inhibition du protéasome induit l’apoptose tandis que
l’activation du proteosome promouvait la survie cellulaire. Ali et Rattan ont
récemment rapporté que le curcumin possède, à différentes concentrations, une
action bi-phasique sur l’activité des protéasomes dans les kératinocytes [85].
La divergence rencontrée ci-dessus peut être expliquée par la capacité du
curcumin à exercer des effets contraires à différentes concentrations [61]. Dans
leur étude, Ali et Rattan montrent que le traitement par le curcumin à une dose >
1 µM / 24 h augmente de 46% l’activité chymotrypsin-like du protéasome par
comparaison avec des keratinocytes non traités. Cependant, les fortes
concentrations de curcumin sont inhibitrices : à des doses de 10 µM l’activité
de protéasome diminue de 46% par rapport à sa valeur initiale. Il est concevable
que le comportement du curcumin sur le protéasome puisse conduire soit à
l’apoptose [86] soit à la survie tout dépend de la dose utilisée.

1.2.6. Inhibition de l’hTERT


Une autre activité du curcumin permettant d’induire le processus de mort
cellulaire est l’inhibition de hTERT : sous unité active de la télomèrase. La
télomérase est une enzyme nécessaire à la replication du télomère, surexprimée
dans la majorité des cellules cancéreuses et qui participe au processus de
tumorigenèse [87]. Dans les cellules MCF-7, l’activité de la télomèrase diminue
avec l’augmentation des concentrations de curcumin, qui inhibe environ 93.4%
de son activité à une concentration de 100 µM. L’inhibition de l’activité de la

Page 29
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
télomèrase dans les cellules peut être due à la diminution de l’expression de
hTERT, sachant que l’augmentation de la concentration du curcumin cause une
diminution régulière du niveau d’ARNm du hTERT dans les cellules MCF-7
[61]. Ainsi le curcumin permet d’induire l’apoptose.
• Parmi les cibles du curcumin il ya aussi la mammalian target of rapamycin
(mTOR), qui est un important régulateur de la mort autophagique des cellules
[88]. A une dose de 2.5 µM, le curcumin inhibe rapidement la phosphorylation
du mTOR et ces molécules effectrices, p70 S6 kinase 1 (S6K1) et eukaryotic
initiation factor 4E (eIF4E) binding protein 1 (4E-BP1), ceci dans de nombreux
lignées cellulaires (Rh1, Rh30, DU145, MCF-7 et HeLa).
Depuis que mTOR c’est révélé comme un important acteur de l’autophagie, on
spécule que le curcumin peut exécuter son activité sur la mort cellulaire par
l’intermédiaire de ce type de mécanismes.
• Finalement le curcumin peut induire l’apoptose par l’intermédiaire ER stress
(stress oxydatif du réticulum endoplasmique) dans les cellules HL-60 [89].
Dans l’ensemble, toutes les données mentionnées indiquent que le curcumin
peut induire la mort cellulaire par différentes voies moléculaires et avec
différents mécanismes d’exécution : apoptose classique, catastrophe mitotique,
nécrose et peut-être par autophagie (figure 16).

Page 30
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 

Figure 3 : Cibles moléculaires du curcumin qui mènent à la mort cellulaire, les éclaires
indiquent le point final précédant la mort cellulaire. hTERT: telomerase
catalytic subunit; ER: endoplasmic reticulum; mTOR: mammalian Target
Of Rapamycin, Survivine: IAP family member involved in cytoskeleton
stability [61].

Page 31
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
2. LE LYCOPÈNE 

2.1. Les composés phyto-chimiques présent dans la tomate :


On trouve dans la tomate des caroténoïdes et des polyphenols. Dans la tomate et
ces produits dérivés renferment une forte concentration de lycopène et de
phytoène [90], et la tomate contient également d’autres caroténoïdes tels que
phytofluène et la provitamine A (tableau VII).
Il y’a d’autres sources de lycopène tels que la pastèque (45.3 µg/g) et le
pamplemousse rose (14.2 µg/g) mais 85% de lycopène nous provient des
produits à base de tomate comme la sauce de tomates en conserve (287.6 µg/g)
[91, 92].

Tableau I : Le contenu des tomates et ses produits dérivés en caroténoïdes [90].


100g de produits à base de tomate
Caroténoïdes (µg) Tomates Jus de Sauce aux Soupe aux
Ketchup
crues tomate tomates tomates
β –carotène 449 560 270 290 75
α –carotène 101 0 0 0 0
Luteine+zeaxanthine 123 0 60 0 1
Phytoène 1860 3390 1900 2950 1720
Lycopène 2573 17007 9037 15152 5084
Phytofluène 820 1540 830 1270 720

2.2. Epidémiologie :
Au niveau de la tomate, la molécule active est un caroténoïde appelé Lycopène
[93]. Les études épidémiologiques ont montré que l’incidence des cancers
agressifs de la prostate diminue avec l’augmentation de la concentration de
Lycopène dans le plasma chez les humains [94].
Une étude épidémiologique prospective conduite par l’HPFS (health
professionals follow-up study) sur 47 000 hommes, s’est déroulée de 1986
jusqu’à 1992 a permis de diagnostiquer 773 cas de cancer de la prostate [92].
Les analyses statistiques indiquent que la consommation de 2 à 4 portions de
tomates par semaine crues est associée à une réduction significative de 26% du

Page 32
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
risque de cancer de la prostate comparée aux personnes ne prenant aucune
portion par semaine. En plus, les produits à base de tomates tels que la pizza et
la sauce tomate sont également associées à une réduction significative du risque
de cancer de la prostate respectivement de 15% et 26% quand ils sont consomés
2 à 4 fois par semaine. Lorsque toutes les sources de tomates sont combinées, la
consommation de plus de 10 portions par semaine est associée à une réduction
significative de 35% du risque de cancer de la prostate. Cette étude a été
récemment réévaluée pour confirmer l’association entre la consommation de
produits à base de tomate et la diminution du risque de cancer de la prostate
[95]. Toutes ces études ont été mis et examinées dans une méta-analyse [96] qui
a confirmé le rôle du lycopène dans la diminution du risque du cancer de la
prostate.

2.3. Biodisponibilité et chimie du Lycopène


La biodisponibilité du lycopène est augmentée par la cuisson [97] et la présence
de matières grasses dans la même ration, ces deux facteurs favorisent la
formation de micelles contenant des caroténoïdes facilitant ainsi leur absorption
intestinale [98]. Ces observations semblent être le résultat de l’affaiblissement
thermique et la perturbation des complexes Lycopène-protéine, la rupture du
mur cellulaire et /ou la dispersion d’agrégats de caroténoïdes cristallins [99].
Plus de 600 caroténoïdes ont été caractérisé, ils partagent les mêmes
caractéristiques structurelles telle que la structure isoprenoïde et la série de
doubles liaisons centrale [100]. La couleur et les propriétés photochimiques des
caroténoïdes sont déterminé par leurs structures [100]. De plus, la structure
contribue à la réactivité chimique des caroténoïdes envers les radicaux libres et
les agents oxydants, qui peuvent influencer les fonctions biologiques in vivo
[100].
Le Lycopène est un caroténoïde acyclique de 40 carbones (C40H56) [99].

Page 33
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 

Figure 4 : Structure chimique du Lycopène [41].


Le lycopène ne possède pas un cycle β-ionone donc il est dénué d’activité
provitamine A. A cause de sa structure hautement conjuguée, le lycopène est
particulièrement sujet à la dégradation oxydative et à l’isomérisation [99].

2.4. Les potentialités biologiques et pharmacologiques des composés


phyto-chimiques de la tomate
Beaucoup de mécanismes d’action plausibles ont été proposés pour expliquer
l’action anti-cancérigène des composés phyto-chimiques de la tomate et surtout
ceux concernant le lycopène. Parmi ces mécanismes on trouve : la modulation
des protéines régulatrices du cycle cellulaire, action sur le système IGF-
1/IGFBP-3 (insulin growth factor-1/ insulin like growth factor binding protein-
3), le signal redox, l’augmentation de l’expression de la protéine Conexine-43
(Cx-43), réduction des dommages oxydatives de l’ADN et par l’action sur les
enzymes carcinogènes de métabolisation [101].

2.4.1. Action sur le système IGF-1/IGFBP-3


IGF-1 a été identifié comme étant un facteur de risque pour le cancer de la
prostate [102, 103] stimulant la prolifération et augmentant la résistance à
l’apoptose [90] (figure 18). Le lycopène, en culture cellulaire, inhibe fortement
la prolifération induite par IGF-1 des cellules humaines cancéreuses de
l’endomètre, des seins et des poumons [104]. La stimulation de la croissance des
cellules du cancer du sein MCF-7 par l’IGF-1, est inhibée par le lycopène [105].
Cet effet inhibiteur sur les cellules MCF-7 est dû à une action au niveau de la
voie de transduction des récepteurs IGF-1 et la suppression du cycle cellulaire.
Le traitement par le lycopène induit aussi une diminution de la stimulation par
IGF-1 de la phosphorylation de la Tyrosine du substrat du récepteur insuline 1 et
de limiter la capacité du complexe de transcription AP-1 [104]. Dans une étude

Page 34
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
pilote étudiant les effets biologiques et cliniques de la supplémentation en
lycopène sur le tissu prostatique chez des patients atteint d’un cancer de prostate
localisé [48], il a été montré une diminution de IGF-1 plus prononcée chez le
groupe recevant le lycopène que chez le groupe de contrôle. Une autre étude a
montré une diminution significative de l’expression tumorale d’IGF-1 chez les
rats [106].
Une tendance significative vers une diminution sérique d’IGF-1 et un taux élevé
IGFBP-3 a été trouvé chez 344 hommes sains et consommant de façon
hebdomadaire du ketchup et du jus de tomate [107]. Une diminution similaire du
ratio IGF-1/IGFBP-3 a été trouvée chez des furets alimenté par du Lycopène
[108]. Un ratio d’IGF-1/IGFBP-3 faible est considéré comme bénéfique vu
qu’IGFBP-3 s’attache à IGF-1 et prévient la stimulation de la prolifération
cellulaire (figure 18 [109]).

Page 35
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 

Figure 5: Composants du système IGF au niveau de la circulation sanguine et des tissus. Les
hormones de croissance (GH) stimulent la production d’IGF-1, IGFBP-3 (sa principale
protéine de liaison au niveau de la circulation) et l’ALS (acide labile subunit) par le foie.
Environ 90% d’IGF-1 dans la circulation est lié à IGFBP-3 et l’ALS formant un
complexe trop large pour passer l’endothélium capillaire. L’IGF-1 libre (<1%) se lie à
IGFBP-1 ou IGFBP-2 et peut être transporté à l’extérieur du flux sanguin et atteindre
des tissus cibles spécifiques. La famille d’IGFBP, que ce soit au niveau de la circulation
ou des tissus, est dégradable par les protéases, rendant IGF-1 libre d’interagir avec
l’IGF-1R (récepteur). Les résultats de la liaison aux récepteurs IGF-1R sont : la
phosphorylation de ces derniers, l’activation des cibles en aval, et la stimulation de la
prolifération et l’inhibition de l’apoptose.

2.4.2. Action antioxydante


La capacité du lycopène à agir comme un antioxydant et de piéger les radicaux
libres est considérée par la plupart des chercheurs comme le mécanisme le plus
probable pour expliquer les effets bénéfique de cette substance sur la santé de
l’homme [110].
Lorsqu’il est comparé avec les autres caroténoïdes communément consommé, le
lycopène est le plus puissant antioxydant in vitro [111].
Cette propriété du lycopène est le résultat du système chromophore étendu
formé de doubles liaisons conjuguées carbone-carbone, ainsi le lycopène peut

Page 36
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
accepter de l’énergie depuis une grande variété d’espèces électriquement excité
[99]. Le lycopène a la capacité de piéger .O2 [111]. L’ .O2 est une espèce
d’oxygène très réactive, hautement énergique et de courte durée de vie, produit
dans les systèmes biologiques et qui peut réagir avec les biomolécules [99]. Le
lycopène semble interagir aussi avec d’autres espèces d’oxygène comme le
peroxyde d’hydrogène et le dioxyde nitrogène (NO2.) [112]. Le lycopène peut
prévenir les altérations oxydatives des lipoprotéines ainsi que celle de l’ADN
[110, 113].

2.4.3. Action sur le cycle cellulaire


Le lycopène induit l’arrêt du cycle cellulaire dans de nombreuses lignées de
cellules cancéreuses en bloquant la transition du cycle de la phase G1 à la phase
S. Dans des cellules épithéliales normales de la prostate, le traitement par le
lycopène conduit à une diminution dose dépendante de la cycline D1 qui est une
protéine qui régule la transition de G1 à S dans les cellules [114]. Dans les
cellules du cancer du sein MCF-7 et T-47D et dans les cellules du cancer de
l’endomètre, on a trouvé que le lycopène induit aussi une diminution du taux de
cycline D1 et de conserver le taux de p27 [115]. P27 est une kinase inhibitrice
dépendante des cyclines qui prévient la transition de G1 à S, causant l’arrêt du
cycle cellulaire.
2.4.4. Action sur la communication intercellulaire
Le Lycopène et ces métabolites semblent aussi induire un renforcement de la
communication (gap-junction) entre les cellules en augmentant le taux de la
connexine-43 [116-118]. La formation des jonctions gap permet la
communication entre les cellules et éviter ainsi la croissance cellulaire rapide et
incontrôlée.

Page 37
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
3. LE RESVERATROL
3.1. Introduction
Le résvératrol C14H12O3 (trans-3,4’,5-trihydroxystilbène) (figure 19) appartient
au groupe des phytoalexines. Ce groupe comprend des substances produites par
les plantes lors d’un stress environnementale ou une attaque pathogénique [119].
Le résvératrol a était trouvé au moins dans 72 espèces de plantes, dont certaines
font partie de l’alimentation de l’homme tels que : cacahuète, raisins et vin
rouge [120]. La découverte de l’activité chimio-préventive du résvératrol [121],
à renouveler l’intérêt pour le raisin, les produits dérivés et les suppléments
alimentaire à base de résvératrol [122].

Figure 6 : Structure du résvératrol [121].

3.2. Les potentialités biologiques et pharmacologiques du résvératrol


3.2.1. Effet antioxydant
• Les accepteurs d’électrons tels que les molécules d’oxygène réagissent
aisément avec les radicaux libres, pour devenir des ROS (reactive oxygen
species) comme : O2-. , H2O2 et .OH [123]. Ces ROS sont constamment générés
dans les cellules exposées à un environnement aerobique et ils sont associés à la
genèse des tumeurs [124]. Les dommages subits par les protéines et l’ADN au
contact avec les ROS, peuvent moduler les 3 phases de la cancérogenèse [125,
126] d’où le rôle chimiopréventif des agents antioxydants.
• Le résvératrol a été décrit comme une molécule facilitant les mécanismes
antioxydatifs [127].
On a montré que le résvératrol peut inhiber la formation des radicaux libres
induite par le 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) sur des cultures de
cellules HL-60[128]. Dans la lignée de cellules de cancer de prostate DU145, le
résvératrol inhibe effectivement la croissance, ceci est accompagné par une

Page 38
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
diminution de la production de l’oxyde nitrique (NO) et une inhibition de
l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) [129]. Dans une étude apparentée, il
a été montré que le résvératrol supprime la formation du radical super oxyde
(O2.) et H2O2 produits par les macrophages stimulés par les lipopolysaccharides
(LPS) ou les esters de phorbol (TPA) [130]. Manna et al ont montré que le
résvératrol est capable d’inhiber la génération des réactifs oxygénés
intermédiaires (ROI) et la peroxydation des lipides induite par le facteur de
nécrose tumorale (TNF) dans de très nombreux types cellulaires [131].
• In vivo, les preuves des capacité antioxydantes du résvératrol sont illustrées
par la protection qu’il peut procurer contre les dommages de l’ADN au niveau
rénal induits par le carcinogène du rein KBrO3 [132].
3.2.2. Effet sur le cytochrome P450, l’acide arachidonique et les
voies des protéines kinases
• Les Cytochromes P450 (CYP450) forment une large famille d’enzymes
constitutives ou inductibles qui joue un rôle très important dans le métabolisme
des xénobiotiques [133]. Les CYP450 sont capables de métaboliser une large
variété de carcinogènes tels que les hydrocarbures polycycliques aromatiques et
les amines hétérocycliques [133]. Cependant une plus grande attention a été
donnée aux CYP1A1, CYP2A6, CYP3A4 qui sont sélectivement impliqués dans
le métabolisme de ces cancérigènes [134]. Ces métabolites sont généralement
des formes actives des pro-cancérigènes qui par la suite vont interagir avec
l’ADN des cellules cibles. Les CYP450 sont surexprimés dans certains nombre
de tumeurs [135-137]. La présence de CYP450 tumoro-spécifique possède une
implication thérapeutique qui peut offrir une protection contre le cancer.
Le résvératrol est un inhibiteur de certains iso-enzymes du CYP450. Beaucoup
d’hydrocarbures aromatiques (AH) sont connus comme étant des inducteurs de
la transcription du gène du CYP1A1, en se fixant sur les récepteurs Ah ils
provoquent ainsi la translocation de ce complexe à l’intérieur du noyau,
l’interaction avec le promoteur du gène CYP1A1 entraine une augmentation de

Page 39
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
l’expression de l’ARNm du CYP1A1 et du taux de ces protéines [134]. Il a été
rapporté que le résvératrol inhibe l’expression du CYP1A1 induite par les
récepteurs Ah et leur activité qui est provoquée par de nombreux AH tels que
benzo[a]pyrene (B[a]P), 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD) et le
dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) [138, 139]. En effet, il a été montré par
Casper et al que le résvératrol agit comme un antagoniste des récepteurs Ah
[140]. Ce composé permet la translocation du récepteur Ah vers le nucleus mais
inhibe la transactivation des gènes qui répondent à la dioxine comme CYP1A1 et
ILβ.

• L’acide arachidonique (AA) est métabolisé par la voie des COXs en


prostaglandines (PGs), qui sont à l’origine de nombreux réponses
physiologiques ou pathologiques [141]. Les cyclooxygénases existent sous deux
isoformes : une constitutive la COX1, elle est importante dans le maintien de
l’intégrité de la muqueuse, la microcirculation gastrique, l’autre isoforme est la
COX2 inductible elle est stimulée par les cytokines et les endotoxines et elle est
impliquée dans les réactions inflammatoires [141]. Les COX2 jouent aussi un
rôle important dans la tumorogenèse en augmentant le taux des cellules atteintes
par le cancer [141]. Une autre voie par laquelle l’AA est métabolisé est celle de
la lipoxygénase (LOX) produisant l’acide hydroxyeicosatetranoique (HETE) ou
les leucotriénes [141]. Le rôle exacte de la LOX n’est pas exactement connu
mais les métabolites dérivés de cette enzyme ont une influence indirecte sur le
développement et la progression des cancers humains [142].
Certaines études ont montré que le résvératrol, isolé à partir des racines
d’espèces de polygonum, inhibe l’activité des produits de 5-LOX et COXs
[143]. Dans d’autres études il a été démontré que le résvératrol possède une
activité chimiopréventive contre le cancer dans des essais incluant les trois
phases majeurs de la cancérogenèse. Ils ont conclu que cette action est du à la
capacité du résvératrol à inhiber les COXs et l’activité hydroperoxydase de

Page 40
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
COX1 [121]. Sur la base de ces données il ya eu des études sur le pouvoir anti
inflammatoire du résvératrol qui a été étudié sur l’œdème au niveau des pattes
de rats. Le résvératrol supprime d’une manière significative les phases aigue ou
chroniques de l’œdème. En plus, il a été prouvé que le résvératrol supprime le
développement des lésions pré néoplasiques, dans les glandes mammaires des
souris traitées par le DMBA.
Dans d’autres études, il a été montré que le résvératrol inhibe l’activité de la
COX-1 extraite à partir de vésicules séminales de moutons [144]. Il a été aussi
prouvé que le résvératrol supprime l’activation de l’expression des gènes de
COX-2 et leurs activités en interférant avec la voie de transduction de la protéine
kinase C (PKC) [145]. Le résvératrol inhibe PKC, ERK1 et c-Jun inducteur de
l’activité de COX-2 [145]. De plus, le résvératrol supprime le taux basal et
l’activité de transcription du COX-2 dans les cellules du cancer du colon [146].
Moreno a montré que le résvératrol inhibe la production de ROS, l’activité de la
phospholipase A2 (PLA2), la libération de l’acide arachidonique (AA) et la
synthèse de prostaglandines E2 dans les fibroblastes 3T6 [147]. La protéine
COX-2 induite par ces agents est ainsi diminuée conduisant à la réduction de la
croissance et de la synthèse d’ADN [147].

• La transformation de cellules initiées pour former une population de cellules


pré-malignes se manifestent par des changements des oncogènes et des gènes
suppresseurs de tumeur [148]. La PKC est un élément régulateur dans la
modulation de nombreux processus cellulaires comme les voies de signal des
cellules et la promotion tumorale [149]. Stewart et al ont rapporté que le
résvératrol inhibe la phosphorylation catalysée par le PKC de substrats de
protéines riches en arginine d’une manière non compétitive [150].

• La communication intracellulaire Gap junction (GCIC) est très importante


pour la croissance des cellules normales et leur suppression peut conduire à la

Page 41
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
transformation de ces cellules. Beaucoup de promoteurs tumoraux sont connues
pur leur pouvoir inhibiteur des GCIC et Nielsen et al ont montré que le
résvératrol antagonise l’inhibition des GCIC induit par le TPA [151].

3.2.3. Effet sur le cycle cellulaire et l’apoptose


• L’apoptose est un processus physiologique normal au cours duquel les
cellules subissent une mort cellulaire programmée avec des changements
morphologiques et biochimiques considérables au niveau de la structure
cellulaire [152]. L’apoptose est requise pour maintenir l’équilibre entre la
prolifération des cellules et leurs pertes. Depuis que la dérégulation de cet
équilibre peut conduire à des transformations malignes, l’induction de
l’apoptose dans des populations de cellules transformées supprime le
développement du cancer [153]. Une grande variété de composés phyto-
chimiques ont été montré comme des inducteurs de l’apoptose dans les cellules
malignes et cette voie fournit une stratégie prometteuse dans la protection contre
le cancer [154]. Le résvératrol induit l’apoptose au niveau des cellules HL-60 ce
qui est démontré par la fragmentation de l’ADN, une augmentation de la
proportion de cellules subdiploïdes (malformées) et une diminution de
l’expression de Bcl-2 [155].
Le médiateur le plus important de l’apoptose est le gène suppresseur de tumeur
p53, c’est un gène qui est muté dans 50% des tumeurs, et le manque
d’expression ou de fonctionnement est associé à un risque de cancer augmenté
[65]. Il a été démontré que le résvératrol supprime la transformation cellulaire et
induit l’apoptose d’une manière dépendante de p-53 sur les cellules JB6 C1 41
[156]. De plus, le résvératrol induit l’apoptose dans les cellules exprimant le
type sauvage de p-53 et non dans les cellules déficientes en p-53 [156].
• Le gène Bax, en association avec le gène anti-apoptique bcl-2, est une cible de
transcription pour le p-53 [157]. Bax-bax sont des homodimères qui
fonctionnent comme des inducteurs d’apoptose tandis que bcl2-bax qui sont des

Page 42
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
hétérodiméres fonctionnent comme des signaux de survie pour les cellules
[157]. Il a été montré que le résvératrol, dans le colon de rat atteint de cancer,
induit l’expression de bax pro-apoptique [158].
• De nombreuses preuves suggèrent que les générateurs de formaldéhyde
(HCHO) ou ces capteurs peuvent jouer un rôle dans la prolifération des cellules,
la différenciation et l’apoptose [159]. Szende et al ont montré que plusieurs
composants méthylés endogènes et exogènes (incluant le résvératrol dans sa
forme methylé) sont de potentiels générateurs de formaldéhyde qui peuvent
induire l’apoptose [160]. De plus, il a été rapporté que le résvératrol et le
formaldéhyde se trouvent d’une manière simultanée dans les grappes de raisins
et que l’interaction entre ces substances peut avoir un rôle dans l’apoptose [161].
Les preuves de l’induction de l’apoptose in vivo par le résvératrol sont obtenues
après injection de ce dernier à des rats inoculés par un hépatome à croissance
rapide, cette injection entraine une diminution significative des cellules
tumorales, une augmentation de l’accumulation de cellules en phase G2/M et un
pic de cellules aneuploïdes [162].
• Le résvératrol a été aussi montré comme affectant la croissance et le potentiel
tumorogénique de nombreuses lignées de cellules cancéreuses, prouvé par
l’inhibition de l’expression et le fonctionnement des récepteurs d’androgènes
(AR) dans les cellules LNCaP (de cancer de la prostate) [163]. Le résvératrol
diminue l’expression des gènes, induit par les androgènes, tels que p21 [163].
Sur la même lignée cellulaire il a été démontré que le résvératrol entraine de
nombreux effets anti androgéniques comme la réduction des taux de PSA
secrété dans le plasma et au niveau intracellulaire [164]. Dans une étude
associée, il a été montré que le résvératrol entraine une inhibition de la
croissance et une induction de l’apoptose dans les cellules LNCaP [165].
• Un nombre important de travaux a été réalisés pour évaluer l’action du
résvératrol sur le cycle cellulaire. Il apparaît que le résvératrol agit surtout au
niveau de la phase de synthèse S avec des conséquences sur la transition S/G2.

Page 43
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
Dans les cellules HL-60 le résvératrol cause une accumulation des cellules dans
la phase G1/S avec l’absence des pics de G2/M [166]. Après un traitement de
24h, le résvératrol entraine une augmentation significative des taux des cyclines
A et E ainsi qu’une accumulation de cdc2 sous la forme phoshorylée inactive
[166]. Hsieh et al ont noté que le résvératrol induit la NO synthase dans les
cellules de l’épithélium pulmonaire en culture avec la suppression de la
progression du cycle cellulaire. Ceci est accompagné par une augmentation
concomitante de l’expression de p53, p21 et de l’apoptose [167].
En plus de son effet sur la prolifération cellulaire, le résvératrol a été montré
comme inhibiteur de l’activité de l’ADN polymérase qui est une enzyme
importante dans la réplication de l’ADN [168].

3.2.4. Effets sur les facteurs de transcription : NFκB et IκB


Le NFκB a été décrit au milieu des années 1980 comme un facteur nucléaire
régulateur de l’expression de la chaîne κ dans les lymphocytes B d’où son nom.
Il s’agit en fait d’une classe de facteurs de transcription inductibles dimériques
retrouvés dans pratiquement tous les types cellulaires et impliqués dans
l’activation d’un grand nombre de gènes en réponse à une infection ou à une
inflammation [169]. Normalement séquestré dans le cytoplasme des cellules non
stimulées (voir figure 20), il doit parvenir dans le noyau pour exercer ses
fonctions. Cette localisation subcellulaire est contrôlée par une famille de
protéines inhibitrices IκB qui se lient à NFκB et empêchent sa translocation au
niveau nucléaire [169].

Caractéristiques générales du système NFκB et de sa régulation :


La forme active de NFκB liant l’ADN est une série d’hétérodimères de protéines
de la famille NFκB/Rel. Ces protéines sont au nombre de 5 chez les
mammifères: NFκB1 (ou p50 et son précurseur p105), NFκB2 (ou p52 et son
précurseur p100), c-Rel, RelA (ou p65) et RelB [169]. L’hétérodimère p65-p50

Page 44
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
est le plus abondant dans la plupart des types cellulaires. IκB en se liant à NFκB
masque le site de localisation nucléaire d’où sa séquestration cytoplasmique (la
figure 20) [169].
Différents stimuli tels que les cytokines TNFα et IL-1, les esters de phorbol, les
lipopolysaccharides (LPS), les infections virales, les rayonnements ultra-violets
et les radicaux libres induisent la dégradation de IκB et la translocation de NFκB
dans le noyau [170]. La terminaison du signal se fait par reséquestration
cytoplasmique de NFκB selon un mécanisme dépendant d’une synthèse d’IκB
induite par NFκB. Ce dernier présente en effet une plus grande affinité pour IκB
que pour les sites κB sur l’ADN ainsi, IκB peut entrer dans le noyau, lier NFκB
et être réexporter dans le cytoplasme grâce à sa séquence d’export [169].

NFκB et expression des gènes :


Le facteur de transcription NFκB occupe une place centrale dans la régulation de
la réponse inflammatoire et immune en induisant l’expression de différents
gènes dont ceux codant pour de nombreuses cytokines, des récepteurs
intervenant dans la reconnaissance immune, des protéines impliquées dans la
présentation des antigènes ou encore des récepteurs nécessaire pour l’adhésion
et la migration des neutrophiles, il intervient également dans la survie des
lymphocytes B, leur réponse proliférative aux mitogènes et la production d’IL-2.
En retour, comme nous l’avons déjà mentionné, certaines cytokines dont la
synthèse est stimulée par NFκB sont également des activateurs de celui-ci [170].
NFκB stimule aussi l’expression de différentes enzymes qui peuvent contribué à
la pathogenèse du processus inflammatoire telles que les NO synthases (NOS)
ou la COX2 [170]. Les effets anti-inflammatoires et immunosupresseurs des
glucocorticoïdes dépendraient largement de leur capacité à réprimer ce facteur
de transcription. Enfin, il joue un rôle important dans le contrôle de la croissance
cellulaire et de l’apoptose en activant directement différents gènes
antiapoptotiques [170]. Parmi les gênes antiapoptiques activés par le NFκB on

Page 45
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
trouve les inhibiteurs cellulaires de l’apoptose (c-IAP1, c-IAP2 et IXAP), les
facteurs associées aux récepteurs du TNF (TRAF1 et TRAF2) et les homologues
de bcl-2 [171, 172]. Le système NFκB est associé aussi à l’oncogenèse dans un
certains type de cancer [173].
La voie de transduction NFκB est constitutivement activée dans le cancer de
prostate [174]. Il a été montré aussi que le blocage de cette voie augmenterait la
sensibilité des cancers à la chimiothérapie [175].

Figure 7 : Illustration schématique des étapes d’activation de la voie de NFκB [170].

Page 46
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
Action du résvératrol sur le système NFκB :
La première preuve de l’action du résvératrol sur le facteur de transcription
NFκB a été tirée du travail Draczynska-Lusiak et al. Dans leur étude, ils ont
démontré que le traitement par les lipoprotéines de densité faible (LDL : low
density lipoproteins) oxydées et par les vLDL (very low density lipoproteins)
entraine une activation du NFκB et que le résvératrol attenue l’activation de
NFκB dans les cellules PC-12 [176]. Il a été démontré que le résvératrol inhibe
l’activation de NFκB induite par le TNF dans de nombreuses cellules telles
qu’U-937, Jurkat et Hela [131]. La suppression de l’activité de NFκB par le
résvératrol coïncide avec l’inhibition d’AP-1, un autre facteur de transcription
qui participe aux processus d’invasion et de tumorogenèse. De plus, le
résvératrol inhibe l’activation induite par le TNF d’AP-1, MAPK kinase, c-JNK,
la génération de ROS, la peroxydation des lipides et l’activation des caspases
[131]. Il a été montré que le résvératrol est un puissant inhibiteur de la
translocation nucléaire de NFκB et de la dégradation d’IκB [177]. De plus, les
effets du résvératrol se manifestent aussi par l’inhibition des IKK, qui sont des
complexes clefs dans la régulation du NFκB, ils phosphorylent IκB en serines 32
et 36 et bloquent l’expression d’un gène de régulation de NFκB [177].
La figure 21 résume les différents effets du résvératrol par lesquelles il agit pour
prévenir le développement du cancer de la prostate (ces actions sont
représentées par les flèches).

Page 47
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 

Figure 8 : Représentation schématique des effets du résvératrol sur la


cancérogenèse[122]. ( : Induction, : inhibition)

4. LE THE VERT
Le thé est une boisson préparée à partir des feuilles de Camellia sinensis
appartenant à la famille des theaceae. Cette boisson est trés ancienne et elle est
la boisson la plus largement consommée dans le monde après l’eau. A partir des
feuilles ont fait principalement le thé vert et le thé noir, ce dernier représente
approximativement 80% du thé consommé. Le thé vert est le produit non oxydé
ni fermenté et contient plusieurs composants polyphénoliques comme
l’épicatéchine, épicatéchine gallate, épigallocatéchine et épigallocatéchine
gallate (EGCG) [178].

Page 48
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
Des études conduites sur des systèmes de cultures cellulaires et sur des modèles
d’animaux ainsi que des études épidémiologiques humaines ont montré que les
polyphenols présents dans le thé vert présentent une protection contre de
nombreux types de cancers [179-182].

4.1. Epidémiologie :
Il existe de nombreux facteurs qui sont en faveur d’une relation entre la
consommation du thé vert et le risque de cancer de prostate. Le plus important
est le faite que l’incidence de cette maladie est très faible dans les populations
asiatiques qui en plus d’une alimentation pauvre en matières grasses et riche en
fibres, ils consomment régulièrement du thé vert [183]. La plupart des
observations nutritionnelles épidémiologiques sont peu concluantes mais il
existe des données moléculaires en faveur d’un effet chimiopréventif des
polyphenols présents dans le thé vert contre le cancer de prostate.
Au moins deux études épidémiologiques montrent que les personnes qui
consomment régulièrement du thé ont une faible incidence de cancer de prostate
[184, 185]. Une étude prospective incluant 8552 individus d’un âge supérieur à
40 ans et vivant dans la préfecture de saitama au Japon a été entreprise pour
étudier cet effet. Durant les 9 années de suivie, 384 cas de cancer de prostate ont
été diagnostiqué. Une association négative entre la consommation du thé et
l’incidence du cancer de la prostate a été rapporté [186].

4.2. Potentialités biologiques et pharmacologiques du thé vert


4.2.1. Etude in vitro
a. Les études sur les cultures cellulaires
Les études sur les cultures cellulaires ont montré de nombreuses cibles d’action
pour les polyphenols du thé vert (GTP) ou EGCG. Les études majeures qui
montrent les cibles de la chimio-prévention du cancer de la prostate sont
résumées dans le tableau VIII.

Page 49
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
Tableau II : Résumé des cibles affectées par l’EGCG dans les cellules de cancer de
prostate humaine [35].
Système de culture
Cible/résultat Références
cellulaire
DU145 Induction de l’apoptose [187]
LNCaP et DU145 Induction de l’apoptose [188]
LNCaP, DU145 et PC-3 Induction de l’apoptose [188]
LNCaP et DU145 Induction de l’arrêt du cycle cellulaire en [188]
G0/G1
LNCaP et DU145 Induction de l’inhibiteur de la cycline kinase [188]
WAF1/p21
LNCaP Induction de p53 [188]
LNCaP Induction de la protéine kinase C-α et [189]
suppression de TrkE
LNCaP et PC-3 Inhibition de l’activité du protéasome [190]

b. Action du thé vert sur la régulation du cycle cellulaire et


l’apoptose
L’action des androgènes est intiment associée avec la différentiation et la
prolifération du cancer de la prostate [191]. Donc, les cellules du cancer de
prostate répondent à la suppression des androgènes et subissent rapidement une
apoptose [192, 193]. Le cancer de la prostate est connu de subir une transition
de la forme sensible aux androgènes à une forme métastasique insensible aux
androgènes. Au moment du diagnostic clinique, le cancer de la prostate
représente un mélange de cellules sensibles et insensibles aux androgènes. Donc,
la clef pour un contrôle efficace du cancer de la prostate consiste dans
l’élimination des deux types de cellules. Dans une étude il a été démontré que le
traitement par l’EGCG des cellules DU145 du carcinome de la prostate entraine
l’induction de l’apoptose de ces derniers [194]. Chung et al et Paschka et al ont
confirmé ces observations en utilisant les cellules LNCaP, DU145 et PC-3 [195,
196]. Dans d’autres études, le traitement par l’EGCG des cellules LNCaP
sensibles aux androgènes et les cellules DU145 insensible aux androgènes
induisait l’apoptose [188]. Dans cette étude l’apoptose a été évalué par la
fragmentation de l’ADN. D’autres part, le traitement par l’EGCG a été démontré

Page 50
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
comme inducteur de l’arrêt du cycle cellulaire en phase G0/G1 des cellules
LNCaP et DU145 [188].
c. Action du thé vert sur l’ornithine décarboxylase
Des études ont démontré que la prostate contient l’une des plus fortes
concentrations de polyamines et d’enzymes de métabolisation de polyamines
[197]. Ces polyamines sont associées à un effet prolifératif sur différents types
de cellules cancéreuses [198]. L’ornithine décarboxylase (ODC) est l’enzyme
limite de la voie des polyamines, elle peut servir comme cible pour la prévention
et la thérapie du cancer de la prostate. Dans la prostate, l’activité de l’ODC est
régulée par les androgènes [199]. Lorsque les cellules LNCaP sont traitées par la
testostérone, une augmentation significative du niveau d’activité de l’ODC a été
observée [188]. Le traitement préalable des cellules par le GTP (polyphenols du
thé vert) inhibe l’augmentation de l’activité de l’ODC médié par la testostérone
et de l’ARNm de l’ODC, ce qui suggère que l’ODC peut être une cible pour le
thé vert provoquant une inhibition de la croissance cellulaire. Dans la même
étude, les chercheurs ont trouvé que la testostérone augmentait significativement
la capacité des cellules a formé des colonies et que cette augmentation est
inhibée par le GTP d’une manière dose dépendante.
d. Action du thé vert sur l’activité des protéasomes
Le protéasome 20S qui est un complexe multi-catalytique, constitue le
composant catalytique clef de la machine protéolytique omniprésente du
protéasome 26S [200]. Il ya 3 activités proteasomales majeures : chymotrypsine-
like, trypsine-like et l’activité de l’hydrolyse du peptide peptidyl-glutamyl. Ce
système ubiquitine-protéasome joue un rôle critique dans la dégradation
spécifique des protéines de cellulaires [201] et deux des fonctions de ce système
permettent la progression du cycle cellulaire tumoral et la protection des cellules
tumorales contre l’apoptose [202]. Seule l’activité chymotrypsine-like et pas
l’activité trypsine-like est associé à la survie des cellules tumorales [203]. Le
cycle cellulaire et beaucoup de régulateurs de la mort cellulaire ont été identifiés

Page 51
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
comme étant des cibles de la voie de dégradation médié par l’ubiquitine-
protéasome. Les inhibiteurs des protéasomes sont capables d’induire l’arrêt de la
croissance tumorale. Nam et al ont montré que la liaison ester contenu dans les
polyphenols du thé tel que dans l’EGCG, inhibe fortement et spécifiquement
l’activité chymotrypsine-like du protéasome in vitro [190]. Une fois l’activité
des protéasome est inhibée par l’EGCG, on assiste à une accumulation de deux
substrats : p27/Kip1 et IκB-α. Cette accumulation entraine l’inhibition du facteur
de transcription NF-κB et l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1 (figure 22).

Figure 9: Effets d’EGCG sur l’EGFR, les cascades MAPK et l’activation des facteurs
de transcriptions AP-1 et NF-κB [204].
Les analyses de l’énergie atomique orbitale et les résultats de CLHP
(chromatographie liquide à haute performance) ont suggéré que le carbone de la

Page 52
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
liaison ester présent dans les polyphenols est essentiel pour le ciblage et par
conséquent l’inhibition du protéasome dans les cellules cancéreuses (figure 23).

Figure 10 : Relation structure activité des polyphenols du thé.


A : la structure et la puissance des polyphenols, N/A : indique que l’activité
inhibitrice du polyphenol correspondant est inférieure à 10% pour une
concentration de 50µM.
B : inhibition concentration dépendante de l’activité chymotrypsine-like du
protasome 20S par l’EGCG, EGC et la β-lactone.
C : la susceptibilité de l’EGCG, EGC et la β-lactone aux attaques
nucleophiles [190].
e. Action du thé vert sur l’ADN

Page 53
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
Les études ont évalué 250 gènes associés avec des kinases et des phosphatases et
possédant des fonctions biologiques qui sont en relation avec de nombreuses
voies de transduction connues tels que le cycle cellulaire, l’apoptose et la
biosynthèse métabolique. Ces études ont été menées sur les cellules LNCaP qui
ont été traité avec et sans 12µmol/L d’EGCG [35]. Parmi ces 250 gènes,
seulement 25 on donné une réponse significative au traitement par l’EGCG.
Parmi ces 25 gènes, 16 ont vue leurs expressions augmenté d’une manière
significative suite au traitement par l’EGCG et 9 ont été significativement
réprimés [189]. Tous ces gènes appartiennent à différentes voies de régulation,
ce qui suggère que l’EGCG affecte de multiples événements cellulaires. Parmi
les 9 gènes réprimés, 6 appartiennent au réseau de signal de la protéine G. Parmi
ces gènes, la répression de la protéine kinase C-α (PKC-α) est la plus éminente.
L’EGCG diminue l’expression du gène du PKC-α au tier de sa valeur initiale.
Cette répression du PKC-α est intéressante car cette dernière participe à diverses
fonctions comme la différentiation, le contrôle de la croissance, la promotion
des tumeurs et la mort cellulaire [205] (figure 22). La PKC participe aussi à la
régulation du cycle cellulaire pendant la progression de la phase G1et la
transition G2/M [206]. Dans la même étude, il a été suggéré que l’inhibition de
PKC-α peut inhiber la prolifération cellulaire dans des modèles de tumeurs chez
des animaux ainsi qu’au niveau des cellules cancéreuses humaines [206].
On a aussi identifié grâce à ces études 16 gènes dont l’expression est induite par
l’EGCG. L’induction du gène Protéine tyrosine phosphatase-γ type récepteur qui
est un gène suppresseur de tumeur qui est fréquemment supprimé dans certains
cancers humains [207, 208].

4.2.2. Les études in vivo


Les études in vivo montrent l’utilité des polyphenols du thé vert dans la
chimioprévention du cancer de la prostate. Ces études identifient les cibles pour

Page 54
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
la chimioprévention du cancer de la prostate par le thé vert dans des situations in
vivo.

Tableau III : Résumé des effets du GTP/EGCG dans des modèles d’animaux de cancer
de prostate. IGF-I : insulin-like growth factor-I, MMP : matrix
metalloproteinase, ODC : ornithine decarboxylase, TRAMP : transgenic
adenocarcinoma of mouse prostate, u-PA : urokinase-like plasminogen
activator, VEGF : vascular endothelial growth factor [35].
Agent
Animal de l’étude Cible/résultat Références
chimiopréventif
Souris nu EGCG, epicatechin Inhibition de la
[209]
athymique gallate croissance tumorale
Inhibition de
Rats Cpb : WU 0.2% GTP l’activité de l’enzyme [210]
ODC
Inhibition de
Souris C57BL/6 0.2% GTP l’activité de l’enzyme [210]
ODC
Augmentation des
Souris TRAMP 0.1% GTP taux d’absences de [182]
tumeurs et de survie
Induction de
Souris TRAMP 0.1% GTP [182]
l’apoptose
Augmentation d’IGF-
Souris TRAMP 0.1% GTP [182]
I dans le sérum
Augmentation dans le
Souris TRAMP 0.1% GTP sérum IGF binding [182]
protéine
Diminution des
antigènes nucléaires
Souris TRAMP 0.1% GTP [182]
de prolifération
cellulaire
Inhibition de MMP-2
Souris TRAMP 0.1% GTP Etude non publiée
et MMP-9
Souris TRAMP 0.1% GTP Inhibition de VEGF Etude non publiée
Souris TRAMP 0.1% GTP Inhibition d’u-PA Etude non publiée

a. Action du thé vert sur la 5 α-reductase


Cette enzyme catalyse la conversion de la testostérone en 5α-
dihydrotestostérone. Chez les humains, l’activité de 5α-reductase est cruciale
pour certains aspects de la différentiation sexuelle male et pourrait être impliqué
dans le développement de l’hypertrophie bénigne de la prostate, l’alopécie,
hirsutisme et le cancer de la prostate. Liao et al ont montré que l’EGCG est un
puissant inhibiteur de la 5α-reductase au niveau de cellules libres mais pas au

Page 55
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
niveau des tissus [211]. Une étude faite par Hiipakka et al montre que le
remplacement de l’ester gallate dans l’EGCG par un acide gras à longue chaîne
produit un effet inhibiteur de la 5α-reductase qui est actif sur des cellules libres
ainsi que sur un ensemble de cellules [212].
b. Action du thé vert sur l’IGF et l’IGFbp-3
Une concentration circulante élevée d’IGF-1 dans le sérum est associé à un
risque accru de nombreux cancers y compris le cancer de la prostate (figure 24)
et la présence d’IGFbp-3 supprime l’effet mitogène d’IGF-1 [213]. Des études
épidémiologiques indiquent une dérégulation du niveau d’IGF-1 lors de la
progression du cancer de la prostate [213]. L’effet de la consommation des GTP
sur le système IGF-1/IGFbp-3 a été mesuré sur les souris TRAMP (The
transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate), l’infusion de GTP donnée à
ces souris a causé une inhibition significative d’IGF-1 et une restauration du
taux IGFPB-3 [182]. Ces données suggèrent que l’IGF-1 et IGFBP sont des
cibles de la chimioprévention par le thé vert.

Figure 11 : Effets d’IGF et des récepteurs de l’IGF-I sur les cellules normales et
cancéreuses, et leurs relations avec les molécules mitogènes et
antiprolifératives, les produits des gènes suppresseurs de tumeurs et les
modes de vie [213].

Page 56
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
c. L’action du thé vert sur la matrice métalloprotéinases (MMP)
La MMP est une métalloendopéptidase dépendante du zinc qui appartient à la
famille collagénase supergène et qui est impliquée dans la régulation de la
matrice extracellulaire [35]. Les MMP sont fréquemment surexprimée dans les
cancers [214]. Des études ont montré que les inhibiteurs synthétiques des MMP
réduisent l’invasion tumorale et l’angiogenèse [215]. Certains inhibiteurs
synthétiques de MMP sont déjà étudiés dans des essais cliniques mais ils
exercent des effets secondaires indésirables [216]. En utilisant les échantillons
archivés de l’étude [182], il a été démontré par des analyses immunoblot que la
consommation orale de GTP inhibe significativement l’expression de MMP-2,
MMP-9, VEGF (vascular endothelial growth factor) et l’u-PA (urokinase-like
plasminogen activator) [35]. Il a été démontré que le thé vert et ses constituants
inhibent la gélatinase des tumeurs et par conséquent préviennent l’invasion et
l’angiogenèse qui sont associés à la propagation métastatique du cancer [217].
L’EGCG est montré aussi comme un inhibiteur de la croissance tumorale en
inhibant VEGF [218].
La figure 24 montre quelques cibles du thé vert permettant la prévention du
cancer de la prostate.

Figure 12 : Cibles par lesquelles le thé vert exerce son effet chimiopréventif sur le cancer
de la prostate [35].

Page 57
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
5. LE SOJA

5.1. Introduction
Les isoflavones du soja font partie des phyto-œstrogènes qui sont des composés
naturels hormone-like qu’on trouve dans les aliments d’origine végétale. Ces
composés possèdent une structure diphénolique unique qui leurs fournisse une
stabilité exceptionnelle [219]. Grâce à leur similarité structurale avec l’hormone
femelle humaine 17-β œstradiol (figure 26), les phyto-œstrogènes possèdent la
capacité de se lier aux récepteurs des œstrogènes (ER) [220], avec une grande
affinité pour ERα et ERβ [221]. Cependant, ce n’est pas le seul mécanisme par
lequel les phyto-œstrogènes exercent leurs effets. Beaucoup de ces mécanismes
n’ont pas de relation avec les propriétés œstrogèniques de ces composants.

Figure 13 : Comparaison des structures chimiques de certains exemples représentatifs


des différentes classes d’estrogènes alimentaires avec l’estrogène
endogène circulant chez les mammifères : l’œstradiol [222].
Les principaux glycosides trouvés dans les graines de soja sont le daidzine,
genistine et glycitine. Ces composés conjugués au glucose sont inactives de
point de vue œstrogènique [223]. Après consommation, ces composés sont
hydrolysés par les enzymes des mammifères et la microflore intestinale ce qui
entraine la formation d’isoflavones aglycones : daidzèine, génistèine et
glycitèine [224] (figure 27).

Page 58
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 

Figure 14 : Structure chimique du génistèine et de ses conjugués indiquant


les différentes étapes de la dégradation ou du métabolisme [222].

Le métabolisme des phyto-œstrogènes est différent d’un individu à un autre ce


qui rend l’action des phyto-œstrogènes chez l’homme variable [222]. La
découverte des effets œstrogèniques des phyto-œstrogènes s’est faite dans les
années quarante lorsque un mouton est devenu infertile après avoir consommé
du trèfle dans un pâturage en Australie [225]. Cette maladie du trèfle avait
comme origine une grande quantité de formononétine présente dans le trèfle et
qui est convertit en daidzéine dans le rumen (première partie de l’estomac du
mouton) [226]. Cependant, il n’y a pas d’effets sur la fertilité exercés par la
consommation des isoflavones du soja sur les animaux [227] ou sur l’homme
[228].

5.2. Epidémiologie
L’incidence des carcinomes de prostate latents et non infiltrés, qui est presque la
même entre les pays asiatiques et les pays de l’ouest, ainsi que la forte incidence
de la mortalité du cancer de la prostate des pays de l’ouest [229] laissent
supposer que l’alimentation joue un rôle primordiale dans la prévention de ce
type de cancer. Les taux d’isoflavonoïdes dans le sang sont beaucoup plus
supérieurs chez les hommes des pays asiatiques, où la mortalité due à ce cancer
est la plus faible, en comparaison avec ceux vivant dans les pays de l’ouest. Par
exemple les taux plasmatiques d’isoflavonoïdes chez les hommes japonais sont

Page 59
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
de 7 à 110 fois plus supérieur à ceux des hommes finlandais [230], ceci suppose
que les isoflavonoïdes et notamment ceux du soja font partie des aliments
participant à la prévention du cancer de la prostate.
Dans une étude prospective sur des hommes, ayant des ancêtres japonais, vivant
à Hawaii, la consommation du tofu (dérivé de fèves de Soja) est associée à une
diminution du risque de cancer de la prostate [231]. Une autre étude prospective
sur des hommes californiens a montré que la consommation fréquente du lait de
soja est associé à une réduction de 70% du risque de cancer de la prostate [232].
Par contre une étude menée par Urban et al, n’a montré aucun effet protecteur
des boissons de soja dans l’abaissement des taux du bio-marqueur sérique du
cancer de la prostate (PSA) chez les hommes âgés [233]. Dans cette étude la
période d’exposition était très courte (seulement 6 semaines) ce qui peut
expliquer pourquoi il n’y a pas eu de diminution significative des taux de PSA.
Probablement, l’étude la plus prometteuse est celle qui a été mené par Hussain et
al. Leur étude pilote a démontré que les suppléments d’isoflavonoïdes (100 mg
deux fois par jour pendant au mois 3 mois) diminuent l’augmentation linéaire
des taux de PSA chez des hommes traités mais avec un cancer de prostate non
contrôlé (pour les deux types sensible et réfractaire aux hormones) [234].

5.3. Potentialités pharmacologiques du soja


Beaucoup de mécanismes d’action proposés pour expliquer l’action des phyto-
œstrogènes sur le cancer de la prostate, sont similaires à ceux développés pour le
cancer du sein.
5.3.1. Les études sur les animaux
Les études sur les animaux ont montré aussi un effet protecteur contre le
développement du cancer de la prostate. Onozawa et al ont étudié l’effet d’une
alimentation contenant un mélange d’isoflavonoïdes (génistèine : 74% et
daidzéine : 21%) sur le développement d’adénocarcinomes de la prostate et des
vésicules séminales des rats F344 induits par le 3,20-dimethyl-4-aminobiphenyl

Page 60
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
et la propionate testostérone. Les rats nourrit par le mélange d’isoflavonoïdes
ont significativement développé moins d’adénocarcinomes [235]. Chez les rats
Lobund-Wistar, le développement spontané du cancer de la prostate est
significativement prévenu par la consommation d’isoflavones isolés partir du
soja [236].
Le régime alimentaire riche en soja possède aussi un rôle protecteur contre le
développement des prostatites chez les rats [237]. Sur les modèles de souris
transgéniques de cancer de la prostate (TRAMP) nourrit par un régime
supplémenté avec le genistein (0, 250 et 500 mg/kg) , le pourcentage de souris
ayant développées un cancer de la prostate a été réduit d’une manière dose-
dépendante en comparaison avec les souris de contrôle [238].
Cependant, les carcinomes invasifs qui se développent dans la prostate
antérieure et les vésicules séminales suite à l’action de la testostérone, ne sont
pas affecté par les isoflavones, suggérant que les phyto-œstrogènes offrent une
protection seulement durant les premiers stades de développement du cancer de
la prostate. Cette théorie est supportée par le travail de Bylund et al qui ont
rapporté que chez les souris témoins, sur qui on a transplanté au niveau sous-
cutané des cellules LNCAP et chez qui il a été administré des protéines de soja,
il y a un développement tumorale plus au souris de contrôle [239].
Dans l’étude de Bylund et al, les tumeurs qui atteignent une taille palpable chez
les souris témoins sont plus petites et secrètent moins de PSA que ceux du
groupe de contrôle. Cependant une fois les tumeurs deviennent palpables, leur
taux de croissance devient le même dans tous les groupes, ce qui suggèrent que
l’effet bénéfique qui fait suite à la consommation du régime basée sur le seigle
ou le soja est exercé durant les premiers stades de développement de la tumeur.

Page 61
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
5.3.2. Les études in vitro
• Effet sur la prolifération
Les études ont montré que les isoflavonoïdes inhibent la croissance des lignées
de cellules de cancer de la prostate sensibles ou réfractaire aux androgènes
(tableau X).

Tableau IV : Effet des phyto-œstrogènes sur la prolifération des cellules du cancer de la


prostate in vitro [240].
Phyto-œstrogènes testés Lignée cellulaire Effet sur la Références
prolifération
Génistèine PC-3, LNCaP, ↓ [241]
DU-145
Génistèine PC-3, LNCaP, ↓ (jusqu'à un degré
DU-145, ND1, intermédiaire)
AWA31, JCA1
Daidzéine, biochanine PC-3, DU-145 ↓ [242]
A, genistine, génistèine,
acide
nordihydroguaiaretique
Biochanine A, LNCaP, DU-145 ↓ [243]
génistèine
Génistèine, daidzéine, PC-3, LNCaP ↓ [244]
coumestrol, equol
Génistèine, daidzéine PLS10 ↓ [245]
Génistèine MAT-LyLu, PC-3 [246]
Enterolactone DU-145, PC-3, ↓ [247]
LNCaP
Enterodiol PC-3, LNCaP ↓ [248]
Génistèine, LNCaP, VeCaP ↓ [249]

• Effet sur la phase d’invasion :


Une seule étude a été menée pour explorer l’effet du génistèine sur le pouvoir
invasif des lignées de cellules de cancer de prostate in vitro. Santibanez et al
[241] ont trouvé que le génistèine (30 µm) était capable d’inhiber l’invasion du
matrigel par les cellules PC-3. Cette inhibition de l’invasion ne résulte pas d’un
effet secondaire du génistèine sur la prolifération cellulaire. Santibanez et al ont
proposé que l’invasion est inhibée à travers l’inhibition de la phosphorylation de
la tyrosine appartenant aux protéines attaché à la membrane des cellules

Page 62
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
transformées, ce qui permet de prévenir la formation d’invadopdia laquelle
permet le contact cellulaire et la dégradation de la matrice extracellulaire [250].

• Effets sur la production du PSA (prostate-specific antigen) :


Le PSA est une protéine de 33 kDa qui est produit essentiellement par
l’épithélium de la prostate et la muqueuse épithéliale de la glande periurétrale
[251]. Le taux de PSA au niveau du sérum c’est le seul bio-marqueur accepté
pour la détection et la surveillance du cancer de la prostate. Davis et al, ont
démontré que le génistèine (0.1-5 µM) diminue la sécrétion du PSA dans les
cellules LNCaP [249]. Cependant, une plus forte concentration est requise (10-
50 µM) pour inhiber cette sécrétion dans les cellules VeCaP qui exprime le PSA
d’une manière androgènes indépendante. Par conséquent, l’effet du genistein sur
l’expression du PSA et la croissance des cellules du cancer de la prostate sont
peut être régulé par des mécanismes différents. L’effet du génistèine sur le
niveau de PSA intracellulaire a était aussi investigué et l’action du génistèine
entraine une diminution du taux de PSA intracellulaire. Cette réduction de PSA
corrèle aussi avec une diminution du taux d’ARNm du PSA. De plus Rosenberg
Zand et al ont trouvé que 17 flavonoïdes, incluant le génistèine, inhibent la
production de PSA induite par la dihydrotestostérone dans les cellules PC-3
[252].

• Effets sur le cycle cellulaire et l’apoptose


Shen et al ont rapporté que le génistèine, à des concentrations faibles (< 20µM),
peut induire l’arrêt du cycle cellulaire à la phase G1 dans les cellules LNCaP et
augmente l’expression des régulateurs du cycle cellulaire p27KIP1 et p21WAF1
[253]. L’induction de l’apoptose nécessite une forte concentration de génistèine
(> 20µM). Le génistèine (60 µM) peut aussi arrêter le cycle cellulaire à la phase
G2/M dans les cellules LNCaP [254] ces résultats sont associé aussi à la
suppression de l’expression de la cycline B. De plus, Zhou et al ont aussi

Page 63
Chapitre 3 : Evaluation pharmacologiques des nutraceutiques dans la prévention du 
cancer de la prostate 
rapporté que le génistèine, a une concentration de 50 µM et non 10 µM, peut
affecter la progression du cycle cellulaire en l’arrêtant à la phase G2/M [255].
Dans la même étude on a également trouvé que le génistèine (50 µM) entraine
une augmentation de la fragmentation de l’ADN (2 fois supérieure au groupe de
contrôle), qui est marqueur de l’apoptose. Une autre étude a trouvé que le
génistèine (50 µM) entraine l’apoptose sans affecter la transition du cycle
cellulaire [256].

• Effets sur l’angiogenèse


Zhou et al ont rapporté que les composés phyto-chimiques du soja exercent un
effet anti-angiogènique sur les cellules humaines du cancer de la prostate
implantées chez les souris. Les cellules ont été inoculées au niveau sous-cutané
à des souris atteint de déficience immunitaire sévère combinée (severe combined
immune deficient : SCID) dont certains ont été nourrit par un régime de contrôle
ne contenant pas d’isoflavones et d’autres avec régime contenant des quantités
variées d’isoflavones (341–2120 mg/kg) pendant 21 jours. Une évaluation in
vivo de la densité des micros vaisseaux au niveau de la tumeur de la prostate
(marqueur de l’angiogenèse tumorale) a montré une réduction de la vascularité
chez les souris nourrit par le régime riche en isoflavones [255].
L’IGF-1 (Insulin-like growth factor-1) est associé à une augmentation de
l’angiogenèse [257] et il est positivement associé avec le risque de cancer de
prostate chez l’homme [102].
Dans l’étude de Zhou et al, chez des souris nourrit par un régime contenant 20%
de protéines isolées du soja avec une concentration de composés phyto-
chimiques du soja de 1%, il ya une diminution significative d’IGF-1 dans le
sérum comparé aux groupe de contrôle. Ces résultats suggèrent que les
isoflavones du soja inhibent l’angiogenèse en réduisant la concentration
circulante des facteurs de croissance critiques [255].

Page 64
 

Conclusion 
 

  
Conclusion 
 

CONCLUSION
 

L a prévention du cancer de la prostate par les nutraceutiques constitue une


voie de prévention prometteuse qui permettra de diminuer le coût et la
toxicité des thérapies traditionnelles et améliorer leur efficacité. De nombreuses
études épidémiologiques et clinques ont montré que la consommation d’une
alimentation d’origine végétale réduisait le risque de plusieurs types de cancers
et notamment le risque de cancer de la prostate. Cet effet préventif est en
relation avec la forte concentration de ces plantes en phytochimiques possédant
des potentialités anticancéreuses et anti-inflammatoires. Ces propriétés
potentielles bloquent le développement des cellules précancéreuses et ceci en
agissant directement sur les cellules tumorales et en empêchant le
développement d’un microenvironnement inflammatoires qui supporte la
progression tumorale. Contrairement aux molécules de synthèse dont la toxicité
limite leurs utilisations dans la prévention (comme les inhibiteurs de la COX-2),
les molécules anticancéreuses présentes naturellement dans l’alimentation ne
possèdent pas d’effets nocifs. La consommation journalière d’aliment riche en
molécules potentiellement anticancéreuses pourrait être comparée à une
chimiothérapie préventive, non toxique et qui empêche les microtumeurs
d’atteindre des stades qui peuvent avoir des conséquences pathologiques. Sur la
base de ces considérations, les pharmaciens doivent encourager les patients,
surtout ceux qui ont dans leur famille des antécédents de cancers, à changer
leurs habitudes alimentaires et inclure au moins 5 à 10 portions d’aliments à
base de plantes par jour, spécialement les plantes riches en agents
phytochimiques anticancéreux. Ces changements accompagnés du maintien
d’une activité physique, un indice de masse corporelle approprié, la réduction de
la consommation des fritures peuvent réduire considérablement le risque de
cancer de la prostate.

                                                                                                                                                       Page 65
 

Références 
 

 
Références 
 

Références:
1. Glade, M.J., Food, nutrition, and the prevention of cancer: a global
perspective. American Institute for Cancer Research/World Cancer
Research Fund, American Institute for Cancer Research, 1997. Nutrition,
1999. 15(6): p. 523-6.

2. Cook, L.S., et al., Incidence of adenocarcinoma of the prostate in Asian


immigrants to the United States and their descendants. J Urol, 1999.
161(1): p. 152-5.

3. Lichtenstein, P., et al., Environmental and heritable factors in the


causation of cancer--analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark,
and Finland. N Engl J Med, 2000. 343(2): p. 78-85.

4. Siddiqui, I.A., et al., Beneficial effects of tea and its polyphenols against
prostate cancer. Mol Nutr Food Res, 2006. 50(2): p. 130-43.

5. Brian E. Henderson, R.K.R., Malcolm C. Pike, and John T. Casagrande,


Endogenous Hormones as a Major Factor in Human Cancer. Department
of Family and Preventive Medicine, University of Southern California
School of Medicine, Los Angeles, California 90033, 1982.

6. Bosland, M.C., Sex steroids and prostate carcinogenesis: integrated,


multifactorial working hypothesis. Ann N Y Acad Sci, 2006. 1089: p.
168-76.

7. Parkin, D.M., et al., Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin,


2005. 55(2): p. 74-108.

8. Boyle, P. and J. Ferlay, Cancer incidence and mortality in Europe, 2004.


Ann Oncol, 2005. 16(3): p. 481-8.

  I
Références 
 
9. Bray, F., et al., Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in
1995. Eur J Cancer, 2002. 38(1): p. 99-166.

10. Jemal, A., et al., Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin, 2006. 56(2):
p. 106-30.

11. Society, A.C., Cancer Facts and Figures. 2006.

12. Steinberg, G.D., et al., Family history and the risk of prostate cancer.
Prostate, 1990. 17(4): p. 337-47.

13. Gronberg, H., L. Damber, and J.E. Damber, Familial prostate cancer in
Sweden. A nationwide register cohort study. Cancer, 1996. 77(1): p. 138-
43.

14. Deutsch, E., et al., Environmental, genetic, and molecular features of


prostate cancer. Lancet Oncol, 2004. 5(5): p. 303-13.

15. Porkka, K.P. and T. Visakorpi, Molecular mechanisms of prostate cancer.


Eur Urol, 2004. 45(6): p. 683-91.

16. Dong, J.T., Prevalent mutations in prostate cancer. J Cell Biochem, 2006.
97(3): p. 433-47.

17. Kolonel, L.N., D. Altshuler, and B.E. Henderson, The multiethnic cohort
study: exploring genes, lifestyle and cancer risk. Nat Rev Cancer, 2004.
4(7): p. 519-27.

18. Carroll, P., et al., Prostate-specific antigen best practice policy--part I:


early detection and diagnosis of prostate cancer. Urology, 2001. 57(2): p.
217-24.

19. Carroll, P., et al., Prostate-specific antigen best practice policy--part II:
prostate cancer staging and post-treatment follow-up. Urology, 2001.
57(2): p. 225-9.

  II
Références 
 
20. Gleason, D.F. and G.T. Mellinger, Prediction of prognosis for prostatic
adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J
Urol, 1974. 111(1): p. 58-64.

21. CARBILLET, J.-P., Classification des tumeurs de la prostate. Revue


franqaise des laboratoires, 1997. N ° 295.

22. Wong, Y.N., et al., Survival associated with treatment vs observation of


localized prostate cancer in elderly men. JAMA, 2006. 296(22): p. 2683-
93.

23. Salo, J.O. and S. Rannikko, The role of radical surgery in the treatment of
prostatic cancer. Ann Med, 1994. 26(3): p. 147-51.

24. Nilsson S, N.B., Widmark A, A systemic overview of radiation therapy eff


ects in prostate cancer. Acta Oncol, 2004.

25. Aus, G., Current status of HIFU and cryotherapy in prostate cancer--a
review. Eur Urol, 2006. 50(5): p. 927-34; discussion 934.

26. Di Silverio, F., et al., The role of hormonal therapy in the treatment of
prostatic carcinoma. Rays, 1993. 18(1): p. 94-114.

27. Sweetman, S.C., Martindale : the complete drug reference. 35th ed. 2007,
London ; Chicago: Pharmaceutical Press.

28. Bill-Axelson, A., et al., Radical prostatectomy versus watchful waiting in


early prostate cancer. N Engl J Med, 2005. 352(19): p. 1977-84.

29. Iversen, P., P.O. Madsen, and D.K. Corle, Radical prostatectomy versus
expectant treatment for early carcinoma of the prostate. Twenty-three
year follow-up of a prospective randomized study. Scand J Urol Nephrol
Suppl, 1995. 172: p. 65-72.

   III
Références 
 
30. Klotz, L., Active surveillance versus radical treatment for favorable-risk
localized prostate cancer. Curr Treat Options Oncol, 2006. 7(5): p. 355-
62.

31. Jean-Baptiste Lattouf, M., FRCS et Fred Saad, MD, FRCS, Le cancer de la prostate :
ce que vous devez savoir. Le clinicien, 2007: p. 75.

32. Kwon, K.H., et al., Cancer chemoprevention by phytochemicals: potential


molecular targets, biomarkers and animal models. Acta Pharmacol Sin,
2007. 28(9): p. 1409-21.

33. Shirai, T., Significance of chemoprevention for prostate cancer


development: experimental in vivo approaches to chemoprevention.
Pathol Int, 2008. 58(1): p. 1-16.

34. Siddiqui, I.A., et al., Prevention of prostate cancer through custom


tailoring of chemopreventive regimen. Chem Biol Interact, 2008. 171(2):
p. 122-32.

35. Adhami, V.M., N. Ahmad, and H. Mukhtar, Molecular targets for green
tea in prostate cancer prevention. J Nutr, 2003. 133(7 Suppl): p. 2417S-
2424S.

36. Santillo, V.M. and F.C. Lowe, Role of vitamins, minerals and
supplements in the prevention and management of prostate cancer. Int
Braz J Urol, 2006. 32(1): p. 3-14.

37. Stanford, J.L., et al., Urinary and sexual function after radical
prostatectomy for clinically localized prostate cancer: the Prostate
Cancer Outcomes Study. JAMA, 2000. 283(3): p. 354-60.

38. Potosky, A.L., et al., Health outcomes after prostatectomy or


radiotherapy for prostate cancer: results from the Prostate Cancer
Outcomes Study. J Natl Cancer Inst, 2000. 92(19): p. 1582-92.

   IV
Références 
 
39. Klein, E.A. and I.M. Thompson, Update on chemoprevention of prostate
cancer. Curr Opin Urol, 2004. 14(3): p. 143-9.

40. Kucuk, O., Chemoprevention of prostate cancer. Cancer Metastasis Rev,


2002. 21(2): p. 111-24.

41. Liu, R.H., Potential synergy of phytochemicals in cancer prevention:


mechanism of action. J Nutr, 2004. 134(12 Suppl): p. 3479S-3485S.

42. Dorai, T. and B.B. Aggarwal, Role of chemopreventive agents in cancer


therapy. Cancer Lett, 2004. 215(2): p. 129-40.

43. Greenwald, P., Cancer chemoprevention. BMJ, 2002. 324(7339): p. 714-


8.

44. Heinonen, O.P., et al., Prostate cancer and supplementation with alpha-
tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled
trial. J Natl Cancer Inst, 1998. 90(6): p. 440-6.

45. Clark, L.C., et al., Effects of selenium supplementation for cancer


prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized
controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA,
1996. 276(24): p. 1957-63.

46. Hennekens, C.H., et al., Lack of effect of long-term supplementation with


beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and
cardiovascular disease. N Engl J Med, 1996. 334(18): p. 1145-9.

47. Chen, L., et al., Oxidative DNA damage in prostate cancer patients
consuming tomato sauce-based entrees as a whole-food intervention. J
Natl Cancer Inst, 2001. 93(24): p. 1872-9.

   V
Références 
 
48. Kucuk, O., et al., Phase II randomized clinical trial of lycopene
supplementation before radical prostatectomy. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev, 2001. 10(8): p. 861-8.

49. Takimoto, C.H., et al., Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic


analysis of unconjugated soy isoflavones administered to individuals with
cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2003. 12(11 Pt 1): p. 1213-
21.

50. Adams, K.F., et al., Soy isoflavones do not modulate prostate-specific


antigen concentrations in older men in a randomized controlled trial.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2004. 13(4): p. 644-8.

51. Jatoi, A., et al., A phase II trial of green tea in the treatment of patients
with androgen independent metastatic prostate carcinoma. Cancer, 2003.
97(6): p. 1442-6.

52. Hoenjet, K.M., et al., Effect of a nutritional supplement containing


vitamin E, selenium, vitamin c and coenzyme Q10 on serum PSA in
patients with hormonally untreated carcinoma of the prostate: a
randomised placebo-controlled study. Eur Urol, 2005. 47(4): p. 433-9;
discussion 439-40.

53. Maheshwari, R.K., et al., Multiple biological activities of curcumin: a


short review. Life Sci, 2006. 78(18): p. 2081-7.

54. Duvoix, A., et al., Chemopreventive and therapeutic effects of curcumin.


Cancer Lett, 2005. 223(2): p. 181-90.

55. Huang, M.T., et al., Inhibitory effects of curcumin on tumor initiation by


benzo[a]pyrene and 7,12-dimethylbenz[a]anthracene. Carcinogenesis,
1992. 13(11): p. 2183-6.

   VI
Références 
 
56. Huang, M.T., et al., Effect of dietary curcumin and dibenzoylmethane on
formation of 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced mammary tumors
and lymphomas/leukemias in Sencar mice. Carcinogenesis, 1998. 19(9):
p. 1697-700.

57. Bemis, D.L., A.E. Katz, and R. Buttyan, Clinical trials of natural
products as chemopreventive agents for prostate cancer. Expert Opin
Investig Drugs, 2006. 15(10): p. 1191-200.

58. Sharma, R.A., et al., Phase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of
systemic activity and compliance. Clin Cancer Res, 2004. 10(20): p. 6847-
54.

59. Iqbal, M., et al., Dietary supplementation of curcumin enhances


antioxidant and phase II metabolizing enzymes in ddY male mice:
possible role in protection against chemical carcinogenesis and toxicity.
Pharmacol Toxicol, 2003. 92(1): p. 33-8.

60. Aggarwal, B.B., A. Kumar, and A.C. Bharti, Anticancer potential of


curcumin: preclinical and clinical studies. Anticancer Res, 2003. 23(1A):
p. 363-98.

61. Salvioli, S., et al., Curcumin in Cell Death Processes: A Challenge for
CAM of Age-Related Pathologies. Evid Based Complement Alternat Med,
2007. 4(2): p. 181-190.

62. Karunagaran, D., R. Rashmi, and T.R. Kumar, Induction of apoptosis by


curcumin and its implications for cancer therapy. Curr Cancer Drug
Targets, 2005. 5(2): p. 117-29.

63. Rashmi, R., S. Kumar, and D. Karunagaran, Human colon cancer cells
lacking Bax resist curcumin-induced apoptosis and Bax requirement is

   VII
Références 
 
dispensable with ectopic expression of Smac or downregulation of Bcl-
XL. Carcinogenesis, 2005. 26(4): p. 713-23.

64. Song, G., et al., Curcumin induces human HT-29 colon adenocarcinoma
cell apoptosis by activating p53 and regulating apoptosis-related protein
expression. Braz J Med Biol Res, 2005. 38(12): p. 1791-8.

65. Hussain, S.P., M.H. Hollstein, and C.C. Harris, p53 tumor suppressor
gene: at the crossroads of molecular carcinogenesis, molecular
epidemiology, and human risk assessment. Ann N Y Acad Sci, 2000. 919:
p. 79-85.

66. Bielak-Mijewska, A., et al., P-glycoprotein expression does not change


the apoptotic pathway induced by curcumin in HL-60 cells. Cancer
Chemother Pharmacol, 2004. 53(2): p. 179-85.

67. Mukhopadhyay, A., et al., Curcumin downregulates cell survival


mechanisms in human prostate cancer cell lines. Oncogene, 2001. 20(52):
p. 7597-609.

68. Ahsan, H., et al., Pro-oxidant, anti-oxidant and cleavage activities on


DNA of curcumin and its derivatives demethoxycurcumin and
bisdemethoxycurcumin. Chem Biol Interact, 1999. 121(2): p. 161-75.

69. Khar, A., et al., Induction of stress response renders human tumor cell
lines resistant to curcumin-mediated apoptosis: role of reactive oxygen
intermediates. Cell Stress Chaperones, 2001. 6(4): p. 368-76.

70. Kuo, M.L., T.S. Huang, and J.K. Lin, Curcumin, an antioxidant and anti-
tumor promoter, induces apoptosis in human leukemia cells. Biochim
Biophys Acta, 1996. 1317(2): p. 95-100.

   VIII
Références 
 
71. Fujisawa, S., et al., Cytotoxicity, ROS-generation activity and radical-
scavenging activity of curcumin and related compounds. Anticancer Res,
2004. 24(2B): p. 563-9.

72. Piwocka, K., et al., Effect of glutathione depletion on caspase-3


independent apoptosis pathway induced by curcumin in Jurkat cells. Free
Radic Biol Med, 2001. 31(5): p. 670-8.

73. Divya, C.S. and M.R. Pillai, Antitumor action of curcumin in human
papillomavirus associated cells involves downregulation of viral
oncogenes, prevention of NFkB and AP-1 translocation, and modulation
of apoptosis. Mol Carcinog, 2006. 45(5): p. 320-32.

74. Deeb, D., et al., Curcumin sensitizes prostate cancer cells to tumor
necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand/Apo2L by inhibiting
nuclear factor-kappaB through suppression of IkappaBalpha
phosphorylation. Mol Cancer Ther, 2004. 3(7): p. 803-12.

75. Giordano, A. and M.L. Avantaggiati, p300 and CBP: partners for life and
death. J Cell Physiol, 1999. 181(2): p. 218-30.

76. Balasubramanyam, K., et al., Curcumin, a novel p300/CREB-binding


protein-specific inhibitor of acetyltransferase, represses the acetylation of
histone/nonhistone proteins and histone acetyltransferase-dependent
chromatin transcription. J Biol Chem, 2004. 279(49): p. 51163-71.

77. Marzo, I. and J. Naval, Bcl-2 family members as molecular targets in


cancer therapy. Biochem Pharmacol, 2008. 76(8): p. 939-46.

78. Mosieniak, G., et al., Curcumin abolishes apoptosis resistance of


calcitriol-differentiated HL-60 cells. FEBS Lett, 2006. 580(19): p. 4653-
60.

   IX
Références 
 
79. Okada, H. and T.W. Mak, Pathways of apoptotic and non-apoptotic death
in tumour cells. Nat Rev Cancer, 2004. 4(8): p. 592-603.

80. Aggarwal, B.B. and S. Shishodia, Molecular targets of dietary agents for
prevention and therapy of cancer. Biochem Pharmacol, 2006. 71(10): p.
1397-421.

81. Chan, M.M., et al., Inhibition of growth and sensitization to cisplatin-


mediated killing of ovarian cancer cells by polyphenolic chemopreventive
agents. J Cell Physiol, 2003. 194(1): p. 63-70.

82. Hour, T.C., et al., Curcumin enhances cytotoxicity of chemotherapeutic


agents in prostate cancer cells by inducing p21(WAF1/CIP1) and
C/EBPbeta expressions and suppressing NF-kappaB activation. Prostate,
2002. 51(3): p. 211-8.

83. Somasundaram, S., et al., Dietary curcumin inhibits chemotherapy-


induced apoptosis in models of human breast cancer. Cancer Res, 2002.
62(13): p. 3868-75.

84. Barbieri, D., et al., Inhibition of apoptosis by zinc: a reappraisal.


Biochem Biophys Res Commun, 1992. 187(3): p. 1256-61.

85. Ali, R.E. and S.I. Rattan, Curcumin's biphasic hormetic response on
proteasome activity and heat-shock protein synthesis in human
keratinocytes. Ann N Y Acad Sci, 2006. 1067: p. 394-9.

86. Jana, N.R., et al., Inhibition of proteasomal function by curcumin induces


apoptosis through mitochondrial pathway. J Biol Chem, 2004. 279(12): p.
11680-5.

87. Cui, S.X., et al., Curcumin inhibits telomerase activity in human cancer
cell lines. Int J Mol Med, 2006. 18(2): p. 227-31.

   X
Références 
 
88. Beevers, C.S., et al., Curcumin inhibits the mammalian target of
rapamycin-mediated signaling pathways in cancer cells. Int J Cancer,
2006. 119(4): p. 757-64.

89. Pae, H.O., et al., Curcumin induces pro-apoptotic endoplasmic reticulum


stress in human leukemia HL-60 cells. Biochem Biophys Res Commun,
2007. 353(4): p. 1040-5.

90. Campbell, J.K., et al., Tomato phytochemicals and prostate cancer risk. J
Nutr, 2004. 134(12 Suppl): p. 3486S-3492S.

91. Levy, J.S., J, The functions of tomato lycopene and its role in human
health. Herbal Gram, 2004. 62: p. 49-56.

92. Giovannucci, E., et al., Intake of carotenoids and retinol in relation to risk
of prostate cancer. J Natl Cancer Inst, 1995. 87(23): p. 1767-76.

93. Stacewicz-Sapuntzakis, M. and P.E. Bowen, Role of lycopene and tomato


products in prostate health. Biochim Biophys Acta, 2005. 1740(2): p.
202-5.

94. Gann, P.H., et al., Lower prostate cancer risk in men with elevated
plasma lycopene levels: results of a prospective analysis. Cancer Res,
1999. 59(6): p. 1225-30.

95. Giovannucci, E., et al., A prospective study of tomato products, lycopene,


and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst, 2002. 94(5): p. 391-8.

96. Etminan, M., B. Takkouche, and F. Caamano-Isorna, The role of tomato


products and lycopene in the prevention of prostate cancer: a meta-
analysis of observational studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,
2004. 13(3): p. 340-5.

   XI
Références 
 
97. Stahl, W. and H. Sies, Uptake of lycopene and its geometrical isomers is
greater from heat-processed than from unprocessed tomato juice in
humans. J Nutr, 1992. 122(11): p. 2161-6.

98. H.C. Furr, R.M.C., Intestinal absorption and tissue distribution of


carotenoids. J. Nutr. Biochem, 1997. 8: p. 364– 377.

99. Hadley, C.W., et al., Tomatoes, lycopene, and prostate cancer: progress
and promise. Exp Biol Med (Maywood), 2002. 227(10): p. 869-80.

100. Britton, G., Structure and properties of carotenoids in relation to


function. FASEB J, 1995. 9(15): p. 1551-8.

101. Jewell, C. and N.M. O'Brien, Effect of dietary supplementation with


carotenoids on xenobiotic metabolizing enzymes in the liver, lung, kidney
and small intestine of the rat. Br J Nutr, 1999. 81(3): p. 235-42.

102. Chan, J.M., et al., Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancer
risk: a prospective study. Science, 1998. 279(5350): p. 563-6.

103. Pollak, M., Insulin-like growth factors and prostate cancer. Epidemiol
Rev, 2001. 23(1): p. 59-66.

104. Karas, M., et al., Lycopene interferes with cell cycle progression and
insulin-like growth factor I signaling in mammary cancer cells. Nutr
Cancer, 2000. 36(1): p. 101-11.

105. Levy, J., et al., Lycopene is a more potent inhibitor of human cancer cell
proliferation than either alpha-carotene or beta-carotene. Nutr Cancer,
1995. 24(3): p. 257-66.

106. Siler, U., et al., Lycopene and vitamin E interfere with


autocrine/paracrine loops in the Dunning prostate cancer model. FASEB
J, 2004. 18(9): p. 1019-21.

   XII
Références 
 
107. Gunnell, D., et al., Are diet-prostate cancer associations mediated by the
IGF axis? A cross-sectional analysis of diet, IGF-I and IGFBP-3 in
healthy middle-aged men. Br J Cancer, 2003. 88(11): p. 1682-6.

108. Liu, C., et al., Lycopene supplementation inhibits lung squamous


metaplasia and induces apoptosis via up-regulating insulin-like growth
factor-binding protein 3 in cigarette smoke-exposed ferrets. Cancer Res,
2003. 63(12): p. 3138-44.

109. Voskuil, D.W., et al., The insulin-like growth factor system in cancer
prevention: potential of dietary intervention strategies. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev, 2005. 14(1): p. 195-203.

110. Gerster, H., The potential role of lycopene for human health. J Am Coll
Nutr, 1997. 16(2): p. 109-26.

111. Di Mascio, P., Kaiser, S. & Sies, H, Lycopene as the most efficient
biological carotenoid singlet oxygen quencher. Arch. Biochem. Biophys,
1989. 274: p. 532-538.

112. Bohm, F., J.H. Tinkler, and T.G. Truscott, Carotenoids protect against
cell membrane damage by the nitrogen dioxide radical. Nat Med, 1995.
1(2): p. 98-9.

113. SK, C., Lycopene: Chemistry, biology, and implications for human health
and disease. Nutr Rev, 1998. 56: p. 35-51.

114. Obermuller-Jevic, U.C., et al., Lycopene inhibits the growth of normal


human prostate epithelial cells in vitro. J Nutr, 2003. 133(11): p. 3356-60.

115. Nahum, A., et al., Lycopene inhibition of cell cycle progression in breast
and endometrial cancer cells is associated with reduction in cyclin D
levels and retention of p27(Kip1) in the cyclin E-cdk2 complexes.
Oncogene, 2001. 20(26): p. 3428-36.

   XIII
Références 
 
116. Aust, O., et al., Lycopene oxidation product enhances gap junctional
communication. Food Chem Toxicol, 2003. 41(10): p. 1399-407.

117. Zhang, L.X., R.V. Cooney, and J.S. Bertram, Carotenoids enhance gap
junctional communication and inhibit lipid peroxidation in C3H/10T1/2
cells: relationship to their cancer chemopreventive action.
Carcinogenesis, 1991. 12(11): p. 2109-14.

118. Zhang, L.X., R.V. Cooney, and J.S. Bertram, Carotenoids up-regulate
connexin43 gene expression independent of their provitamin A or
antioxidant properties. Cancer Res, 1992. 52(20): p. 5707-12.

119. W. Derecks, L.L.C., The significance of stilbene phytoalexins in the


plasmopara viticola-grapevine interaction Physiol.Mol.Plant Pathol,
1989. 34: p. 189-102.

120. W. Derecks, L.L.C., the influence of fosetyl-al on phytoalexin


accumulation in the plasmopara viticola-grapevine interaction.
Physiol.Mol.Plant Pathol, 1989. 34.

121. Jang, M., et al., Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural


product derived from grapes. Science, 1997. 275(5297): p. 218-20.

122. Bhat, K.P. and J.M. Pezzuto, Cancer chemopreventive activity of


resveratrol. Ann N Y Acad Sci, 2002. 957: p. 210-29.

123. Halliwell, B. and J.M. Gutteridge, Oxygen toxicity, oxygen radicals,


transition metals and disease. Biochem J, 1984. 219(1): p. 1-14.

124. Troll, W. and R. Wiesner, The role of oxygen radicals as a possible


mechanism of tumor promotion. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1985. 25:
p. 509-28.

   XIV
Références 
 
125. Gromadzinska, J. and W. Wasowicz, The role of reactive oxygen species
in the development of malignancies. Int J Occup Med Environ Health,
2000. 13(3): p. 233-45.

126. Kensler, T., et al., Role of reactive intermediates in tumor promotion and
progression. Prog Clin Biol Res, 1995. 391: p. 103-16.

127. Bhat, K.P.L., J.W. Kosmeder, 2nd, and J.M. Pezzuto, Biological effects of
resveratrol. Antioxid Redox Signal, 2001. 3(6): p. 1041-64.

128. Lee, S.K., et al., Evaluation of the antioxidant potential of natural


products. Comb Chem High Throughput Screen, 1998. 1(1): p. 35-46.

129. Kampa, M., et al., Wine antioxidant polyphenols inhibit the proliferation
of human prostate cancer cell lines. Nutr Cancer, 2000. 37(2): p. 223-33.

130. Martinez, J. and J.J. Moreno, Effect of resveratrol, a natural polyphenolic


compound, on reactive oxygen species and prostaglandin production.
Biochem Pharmacol, 2000. 59(7): p. 865-70.

131. Manna, S.K., A. Mukhopadhyay, and B.B. Aggarwal, Resveratrol


suppresses TNF-induced activation of nuclear transcription factors NF-
kappa B, activator protein-1, and apoptosis: potential role of reactive
oxygen intermediates and lipid peroxidation. J Immunol, 2000. 164(12):
p. 6509-19.

132. Cadenas, S. and G. Barja, Resveratrol, melatonin, vitamin E, and PBN


protect against renal oxidative DNA damage induced by the kidney
carcinogen KBrO3. Free Radic Biol Med, 1999. 26(11-12): p. 1531-7.

133. Gonzalez, F.J. and H.V. Gelboin, Role of human cytochromes P450 in the
metabolic activation of chemical carcinogens and toxins. Drug Metab
Rev, 1994. 26(1-2): p. 165-83.

   XV
Références 
 
134. Murray, G.I., The role of cytochrome P450 in tumour development and
progression and its potential in therapy. J Pathol, 2000. 192(4): p. 419-
26.

135. Murray, G.I., et al., Expression of cytochrome P450IA in breast cancer.


Br J Cancer, 1991. 63(6): p. 1021-3.

136. Mekhail-Ishak, K., et al., Implications for therapy of drug-metabolizing


enzymes in human colon cancer. Cancer Res, 1989. 49(17): p. 4866-9.

137. McLemore, T.L., et al., Altered regulation of the cytochrome P4501A1


gene: novel inducer-independent gene expression in pulmonary
carcinoma cell lines. J Natl Cancer Inst, 1989. 81(23): p. 1787-94.

138. Ciolino, H.P., P.J. Daschner, and G.C. Yeh, Resveratrol inhibits
transcription of CYP1A1 in vitro by preventing activation of the aryl
hydrocarbon receptor. Cancer Res, 1998. 58(24): p. 5707-12.

139. Ciolino, H.P. and G.C. Yeh, Inhibition of aryl hydrocarbon-induced


cytochrome P-450 1A1 enzyme activity and CYP1A1 expression by
resveratrol. Mol Pharmacol, 1999. 56(4): p. 760-7.

140. Casper, R.F., et al., Resveratrol has antagonist activity on the aryl
hydrocarbon receptor: implications for prevention of dioxin toxicity. Mol
Pharmacol, 1999. 56(4): p. 784-90.

141. Cuendet, M. and J.M. Pezzuto, The role of cyclooxygenase and


lipoxygenase in cancer chemoprevention. Drug Metabol Drug Interact,
2000. 17(1-4): p. 109-57.

142. Steele, V.E., et al., Potential use of lipoxygenase inhibitors for cancer
chemoprevention. Expert Opin Investig Drugs, 2000. 9(9): p. 2121-38.

   XVI
Références 
 
143. Kimura, Y., H. Okuda, and S. Arichi, Effects of stilbenes on arachidonate
metabolism in leukocytes. Biochim Biophys Acta, 1985. 834(2): p. 275-8.

144. Shin, N.H., et al., Inhibitory effects of hydroxystilbenes on cyclooxygenase


from sheep seminal vesicles. Planta Med, 1998. 64(3): p. 283-4.

145. Subbaramaiah, K., et al., Resveratrol inhibits cyclooxygenase-2


transcription and activity in phorbol ester-treated human mammary
epithelial cells. J Biol Chem, 1998. 273(34): p. 21875-82.

146. Mutoh, M., et al., Suppression of cyclooxygenase-2 promoter-dependent


transcriptional activity in colon cancer cells by chemopreventive agents
with a resorcin-type structure. Carcinogenesis, 2000. 21(5): p. 959-63.

147. Moreno, J.J., Resveratrol modulates arachidonic acid release,


prostaglandin synthesis, and 3T6 fibroblast growth. J Pharmacol Exp
Ther, 2000. 294(1): p. 333-8.

148. Surh, Y., Molecular mechanisms of chemopreventive effects of selected


dietary and medicinal phenolic substances. Mutat Res, 1999. 428(1-2): p.
305-27.

149. Newton, A.C., Protein kinase C: structure, function, and regulation. J


Biol Chem, 1995. 270(48): p. 28495-8.

150. Stewart, J.R., et al., Resveratrol preferentially inhibits protein kinase C-


catalyzed phosphorylation of a cofactor-independent, arginine-rich
protein substrate by a novel mechanism. Biochemistry, 1999. 38(40): p.
13244-51.

151. Nielsen, M., R.J. Ruch, and O. Vang, Resveratrol reverses tumor-
promoter-induced inhibition of gap-junctional intercellular
communication. Biochem Biophys Res Commun, 2000. 275(3): p. 804-9.

   XVII
Références 
 
152. Tang, D.G. and A.T. Porter, Apoptosis: A Current Molecular Analysis.
Pathol Oncol Res, 1996. 2(3): p. 117-131.

153. Thompson, C.B., Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease.


Science, 1995. 267(5203): p. 1456-62.

154. Katdare, M., et al., Negative growth regulation of oncogene-transformed


human breast epithelial cells by phytochemicals. Role of apoptosis. Ann
N Y Acad Sci, 1999. 889: p. 247-52.

155. Surh, Y.J., et al., Resveratrol, an antioxidant present in red wine, induces
apoptosis in human promyelocytic leukemia (HL-60) cells. Cancer Lett,
1999. 140(1-2): p. 1-10.

156. Huang, C., et al., Resveratrol suppresses cell transformation and induces
apoptosis through a p53-dependent pathway. Carcinogenesis, 1999.
20(2): p. 237-42.

157. Basu, A.H., S, The relationship between cl2, Bax, and p53: cosequences
for cell cycle progression and cell death mol.hum.reprod 1998. 12: p.
1099-1109.

158. Tessitore, L., et al., Resveratrol depresses the growth of colorectal


aberrant crypt foci by affecting bax and p21(CIP) expression.
Carcinogenesis, 2000. 21(8): p. 1619-22.

159. Tyihak, E., et al., Formaldehyde cycle and the natural formaldehyde
generators and capturers. Acta Biol Hung, 1998. 49(2-4): p. 225-38.

160. Szende, B., et al., Formaldehyde generators and capturers as influencing


factors of mitotic and apoptotic processes. Acta Biol Hung, 1998. 49(2-
4): p. 323-9.

   XVIII
Références 
 
161. Kiraly-Veghely, Z., et al., Identification and measurement of resveratrol
and formaldehyde in parts of white and blue grape berries. Acta Biol
Hung, 1998. 49(2-4): p. 281-9.

162. carbo, N., P.Costelli,M.F Baccino, et al, Resveratrol, a natural product


present in wine, decreases tumor growth in a rat model Biochem Biophys
Res Commun, 1999. 54: p. 739-743.

163. Mitchell, S.H., W. Zhu, and C.Y. Young, Resveratrol inhibits the
expression and function of the androgen receptor in LNCaP prostate
cancer cells. Cancer Res, 1999. 59(23): p. 5892-5.

164. Hsieh, T.C. and J.M. Wu, Grape-derived chemopreventive agent


resveratrol decreases prostate-specific antigen (PSA) expression in
LNCaP cells by an androgen receptor (AR)-independent mechanism.
Anticancer Res, 2000. 20(1A): p. 225-8.

165. Hsieh, T.C. and J.M. Wu, Differential effects on growth, cell cycle arrest,
and induction of apoptosis by resveratrol in human prostate cancer cell
lines. Exp Cell Res, 1999. 249(1): p. 109-15.

166. Ragione, F.D., et al., Resveratrol arrests the cell division cycle at S/G2
phase transition. Biochem Biophys Res Commun, 1998. 250(1): p. 53-8.

167. Hsieh, T.C., et al., Resveratrol increases nitric oxide synthase, induces
accumulation of p53 and p21(WAF1/CIP1), and suppresses cultured
bovine pulmonary artery endothelial cell proliferation by perturbing
progression through S and G2. Cancer Res, 1999. 59(11): p. 2596-601.

168. Sun, N.J., et al., DNA polymerase and topoisomerase II inhibitors from
Psoralea corylifolia. J Nat Prod, 1998. 61(3): p. 362-6.

   XIX
Références 
 
169. Karin, M. and Y. Ben-Neriah, Phosphorylation meets ubiquitination: the
control of NF-[kappa]B activity. Annu Rev Immunol, 2000. 18: p. 621-
63.

170. Yamamoto, Y. and R.B. Gaynor, Therapeutic potential of inhibition of the


NF-kappaB pathway in the treatment of inflammation and cancer. J Clin
Invest, 2001. 107(2): p. 135-42.

171. Wang, C.Y., et al., NF-kappaB antiapoptosis: induction of TRAF1 and


TRAF2 and c-IAP1 and c-IAP2 to suppress caspase-8 activation. Science,
1998. 281(5383): p. 1680-3.

172. Wu, M.X., et al., IEX-1L, an apoptosis inhibitor involved in NF-kappaB-


mediated cell survival. Science, 1998. 281(5379): p. 998-1001.

173. Schwartz, S.A., A. Hernandez, and B. Mark Evers, The role of NF-
kappaB/IkappaB proteins in cancer: implications for novel treatment
strategies. Surg Oncol, 1999. 8(3): p. 143-53.

174. Huang, S., et al., Blockade of NF-kappaB activity in human prostate


cancer cells is associated with suppression of angiogenesis, invasion, and
metastasis. Oncogene, 2001. 20(31): p. 4188-97.

175. Bharti, A.C. and B.B. Aggarwal, Nuclear factor-kappa B and cancer: its
role in prevention and therapy. Biochem Pharmacol, 2002. 64(5-6): p.
883-8.

176. Draczynska-Lusiak, B., Y.M. Chen, and A.Y. Sun, Oxidized lipoproteins
activate NF-kappaB binding activity and apoptosis in PC12 cells.
Neuroreport, 1998. 9(3): p. 527-32.

177. Holmes-McNary, M. and A.S. Baldwin, Jr., Chemopreventive properties


of trans-resveratrol are associated with inhibition of activation of the
IkappaB kinase. Cancer Res, 2000. 60(13): p. 3477-83.

   XX
Références 
 
178. Pisters, K.M., et al., Phase I trial of oral green tea extract in adult
patients with solid tumors. J Clin Oncol, 2001. 19(6): p. 1830-8.

179. Record, I.R. and I.E. Dreosti, Protection by tea against UV-A + B-
induced skin cancers in hairless mice. Nutr Cancer, 1998. 32(2): p. 71-5.

180. Setiawan, V.W., et al., Protective effect of green tea on the risks of
chronic gastritis and stomach cancer. Int J Cancer, 2001. 92(4): p. 600-4.

181. Inoue, M., et al., Regular consumption of green tea and the risk of breast
cancer recurrence: follow-up study from the Hospital-based
Epidemiologic Research Program at Aichi Cancer Center (HERPACC),
Japan. Cancer Lett, 2001. 167(2): p. 175-82.

182. Gupta, S., et al., Inhibition of prostate carcinogenesis in TRAMP mice by


oral infusion of green tea polyphenols. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001.
98(18): p. 10350-5.

183. Cancer incidence in five continents. Volume V. IARC Sci Publ, 1987(88):
p. 1-970.

184. Jain, M.G., et al., Alcohol and other beverage use and prostate cancer
risk among Canadian men. Int J Cancer, 1998. 78(6): p. 707-11.

185. Heilbrun, L.K., A. Nomura, and G.N. Stemmermann, Black tea


consumption and cancer risk: a prospective study. Br J Cancer, 1986.
54(4): p. 677-83.

186. Imai, K., K. Suga, and K. Nakachi, Cancer-preventive effects of drinking


green tea among a Japanese population. Prev Med, 1997. 26(6): p. 769-
75.

187. Ahmad, N., S. Gupta, and H. Mukhtar, Green tea polyphenol


epigallocatechin-3-gallate differentially modulates nuclear factor kappaB

   XXI
Références 
 
in cancer cells versus normal cells. Arch Biochem Biophys, 2000. 376(2):
p. 338-46.

188. Gupta, S., et al., Growth inhibition, cell-cycle dysregulation, and


induction of apoptosis by green tea constituent (-)-epigallocatechin-3-
gallate in androgen-sensitive and androgen-insensitive human prostate
carcinoma cells. Toxicol Appl Pharmacol, 2000. 164(1): p. 82-90.

189. Wang, S.I. and H. Mukhtar, Gene expression profile in human prostate
LNCaP cancer cells by (--) epigallocatechin-3-gallate. Cancer Lett, 2002.
182(1): p. 43-51.

190. Nam, S., D.M. Smith, and Q.P. Dou, Ester bond-containing tea
polyphenols potently inhibit proteasome activity in vitro and in vivo. J
Biol Chem, 2001. 276(16): p. 13322-30.

191. Wilding, G., Endocrine control of prostate cancer. Cancer Surv, 1995.
23: p. 43-62.

192. Huggins, C. and C.V. Hodges, Studies on prostatic cancer. I. The effect of
castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in
metastatic carcinoma of the prostate. CA Cancer J Clin, 1972. 22(4): p.
232-40.

193. Lu, S., S.Y. Tsai, and M.J. Tsai, Regulation of androgen-dependent
prostatic cancer cell growth: androgen regulation of CDK2, CDK4, and
CKI p16 genes. Cancer Res, 1997. 57(20): p. 4511-6.

194. Ahmad, N., et al., Green tea constituent epigallocatechin-3-gallate and


induction of apoptosis and cell cycle arrest in human carcinoma cells. J
Natl Cancer Inst, 1997. 89(24): p. 1881-6.

195. Chung, L.Y., et al., Induction of apoptosis by green tea catechins in


human prostate cancer DU145 cells. Life Sci, 2001. 68(10): p. 1207-14.

   XXII
Références 
 
196. Paschka, A.G., R. Butler, and C.Y. Young, Induction of apoptosis in
prostate cancer cell lines by the green tea component, (-)-
epigallocatechin-3-gallate. Cancer Lett, 1998. 130(1-2): p. 1-7.

197. Danzin, C., et al., Effect of alpha-difluoromethylornithine, an enzyme-


activated irreversible inhibitor of ornithine decarboxylase, on polyamine
levels in rat tissues. Life Sci, 1979. 24(6): p. 519-24.

198. Mamont, P.S., et al., Anti-proliferative properties of DL-alpha-


difluoromethyl ornithine in cultured cells. A consequence of the
irreversible inhibition of ornithine decarboxylase. Biochem Biophys Res
Commun, 1978. 81(1): p. 58-66.

199. Betts, A.M., et al., Androgen regulation of ornithine decarboxylase in


human prostatic cells identified using differential display. FEBS Lett,
1997. 405(3): p. 328-32.

200. Baumeister, W., et al., The proteasome: paradigm of a self-


compartmentalizing protease. Cell, 1998. 92(3): p. 367-80.

201. Hochstrasser, M., Ubiquitin, proteasomes, and the regulation of


intracellular protein degradation. Curr Opin Cell Biol, 1995. 7(2): p.
215-23.

202. Dou, Q.P. and B. Li, Proteasome inhibitors as potential novel anticancer
agents. Drug Resist Updat, 1999. 2(4): p. 215-223.

203. An, B., et al., Novel dipeptidyl proteasome inhibitors overcome Bcl-2
protective function and selectively accumulate the cyclin-dependent
kinase inhibitor p27 and induce apoptosis in transformed, but not normal,
human fibroblasts. Cell Death Differ, 1998. 5(12): p. 1062-75.

   XXIII
Références 
 
204. Khan, N., et al., Targeting multiple signaling pathways by green tea
polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate. Cancer Res, 2006. 66(5): p.
2500-5.

205. Livneh, E. and D.D. Fishman, Linking protein kinase C to cell-cycle


control. Eur J Biochem, 1997. 248(1): p. 1-9.

206. Fishman, D.D., S. Segal, and E. Livneh, The role of protein kinase C in
G1 and G2/M phases of the cell cycle (review). Int J Oncol, 1998. 12(1):
p. 181-6.

207. Panagopoulos, I., et al., The FHIT and PTPRG genes are deleted in
benign proliferative breast disease associated with familial breast cancer
and cytogenetic rearrangements of chromosome band 3p14. Cancer Res,
1996. 56(21): p. 4871-5.

208. Wary, K.K., et al., A homozygous deletion within the carbonic anhydrase-
like domain of the Ptprg gene in murine L-cells. Cancer Res, 1993. 53(7):
p. 1498-502.

209. Liao, S., et al., Growth inhibition and regression of human prostate and
breast tumors in athymic mice by tea epigallocatechin gallate. Cancer
Lett, 1995. 96(2): p. 239-43.

210. Gupta, S., et al., Prostate cancer chemoprevention by green tea: in vitro
and in vivo inhibition of testosterone-mediated induction of ornithine
decarboxylase. Cancer Res, 1999. 59(9): p. 2115-20.

211. Liao, S. and R.A. Hiipakka, Selective inhibition of steroid 5 alpha-


reductase isozymes by tea epicatechin-3-gallate and epigallocatechin-3-
gallate. Biochem Biophys Res Commun, 1995. 214(3): p. 833-8.

   XXIV
Références 
 
212. Hiipakka, R.A., et al., Structure-activity relationships for inhibition of
human 5alpha-reductases by polyphenols. Biochem Pharmacol, 2002.
63(6): p. 1165-76.

213. Yu, H. and T. Rohan, Role of the insulin-like growth factor family in
cancer development and progression. J Natl Cancer Inst, 2000. 92(18): p.
1472-89.

214. Egeblad, M. and Z. Werb, New functions for the matrix


metalloproteinases in cancer progression. Nat Rev Cancer, 2002. 2(3): p.
161-74.

215. P, O.C., P. Rhys-Evans, and S. Eccles, A synthetic matrix


metalloproteinase inhibitor prevents squamous carcinoma cell
proliferation by interfering with epidermal growth factor receptor
autocrine loops. Int J Cancer, 2002. 100(5): p. 527-33.

216. Coussens, L.M., B. Fingleton, and L.M. Matrisian, Matrix


metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations. Science,
2002. 295(5564): p. 2387-92.

217. Cao, Y., R. Cao, and E. Brakenhielm, Antiangiogenic mechanisms of diet-


derived polyphenols. J Nutr Biochem, 2002. 13(7): p. 380-390.

218. Sartippour, M.R., et al., Green tea inhibits vascular endothelial growth
factor (VEGF) induction in human breast cancer cells. J Nutr, 2002.
132(8): p. 2307-11.

219. Adlercreutz, H. and W. Mazur, Phyto-oestrogens and Western diseases.


Ann Med, 1997. 29(2): p. 95-120.

220. Setchell, K.D., Soy isoflavones--benefits and risks from nature's selective
estrogen receptor modulators (SERMs). J Am Coll Nutr, 2001. 20(5
Suppl): p. 354S-362S; discussion 381S-383S.

   XXV
Références 
 
221. Kuiper, G.G., et al., Interaction of estrogenic chemicals and
phytoestrogens with estrogen receptor beta. Endocrinology, 1998.
139(10): p. 4252-63.

222. Setchell, K.D., Phytoestrogens: the biochemistry, physiology, and


implications for human health of soy isoflavones. Am J Clin Nutr, 1998.
68(6 Suppl): p. 1333S-1346S.

223. Miksicek, R.J., Estrogenic flavonoids: structural requirements for


biological activity. Proc Soc Exp Biol Med, 1995. 208(1): p. 44-50.

224. Rowland, I., et al., Bioavailability of phyto-oestrogens. Br J Nutr, 2003.


89 Suppl 1: p. S45-58.

225. Bennetts HW, U.E.S.F., A specific breeding problem of sheep on subterranean clover pastures in Western

Australia. Aust J Agricult Res, 1946. 22: p. 131-138.

226. Shutt, D.A., The effects of plant oestrogens on animal reproduction.


Endeavour, 1976. 35(126): p. 110-3.

227. Barnes, S., The chemopreventive properties of soy isoflavonoids in animal


models of breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 1997. 46(2-3): p. 169-
79.

228. Mitchell, J.H., et al., Effect of a phytoestrogen food supplement on


reproductive health in normal males. Clin Sci (Lond), 2001. 100(6): p.
613-8.

229. Yatani, R., et al., Geographic pathology of latent prostatic carcinoma. Int
J Cancer, 1982. 29(6): p. 611-6.

230. Adlercreutz, H., et al., Inhibition of human aromatase by mammalian


lignans and isoflavonoid phytoestrogens. J Steroid Biochem Mol Biol,
1993. 44(2): p. 147-53.

   XXVI
Références 
 
231. Severson, R.K., et al., A prospective study of demographics, diet, and
prostate cancer among men of Japanese ancestry in Hawaii. Cancer Res,
1989. 49(7): p. 1857-60.

232. Jacobsen, B.K., S.F. Knutsen, and G.E. Fraser, Does high soy milk intake
reduce prostate cancer incidence? The Adventist Health Study (United
States). Cancer Causes Control, 1998. 9(6): p. 553-7.

233. Urban, D., et al., The effect of isolated soy protein on plasma biomarkers
in elderly men with elevated serum prostate specific antigen. J Urol, 2001.
165(1): p. 294-300.

234. Hussain, M., et al., Soy isoflavones in the treatment of prostate cancer.
Nutr Cancer, 2003. 47(2): p. 111-7.

235. Onozawa, M., et al., Effects of a soybean isoflavone mixture on


carcinogenesis in prostate and seminal vesicles of F344 rats. Jpn J
Cancer Res, 1999. 90(4): p. 393-8.

236. Pollard, M. and W. Wolter, Prevention of spontaneous prostate-related


cancer in Lobund-Wistar rats by a soy protein isolate/isoflavone diet.
Prostate, 2000. 45(2): p. 101-5.

237. Sharma, O.P., et al., Soy of dietary source plays a preventive role against
the pathogenesis of prostatitis in rats. J Steroid Biochem Mol Biol, 1992.
43(6): p. 557-64.

238. Mentor-Marcel, R., et al., Genistein in the diet reduces the incidence of
poorly differentiated prostatic adenocarcinoma in transgenic mice
(TRAMP). Cancer Res, 2001. 61(18): p. 6777-82.

239. Bylund, A., et al., Rye bran and soy protein delay growth and increase
apoptosis of human LNCaP prostate adenocarcinoma in nude mice.
Prostate, 2000. 42(4): p. 304-14.

   XXVII
Références 
 
240. Magee, P.J. and I.R. Rowland, Phyto-oestrogens, their mechanism of
action: current evidence for a role in breast and prostate cancer. Br J
Nutr, 2004. 91(4): p. 513-31.

241. Santibanez, J.F., A. Navarro, and J. Martinez, Genistein inhibits


proliferation and in vitro invasive potential of human prostatic cancer
cell lines. Anticancer Res, 1997. 17(2A): p. 1199-204.

242. Rokhlin, O.W. and M.B. Cohen, Differential sensitivity of human


prostatic cancer cell lines to the effects of protein kinase and phosphatase
inhibitors. Cancer Lett, 1995. 98(1): p. 103-10.

243. Hempstock, J., J.P. Kavanagh, and N.J. George, Growth inhibition of
prostate cell lines in vitro by phyto-oestrogens. Br J Urol, 1998. 82(4): p.
560-3.

244. Peterson, G. and S. Barnes, Genistein and biochanin A inhibit the growth
of human prostate cancer cells but not epidermal growth factor receptor
tyrosine autophosphorylation. Prostate, 1993. 22(4): p. 335-45.

245. Mitchell, J.H., S.J. Duthie, and A.R. Collins, Effects of phytoestrogens on
growth and DNA integrity in human prostate tumor cell lines: PC-3 and
LNCaP. Nutr Cancer, 2000. 38(2): p. 223-8.

246. Kato, K., et al., Suppressive effects of dietary genistin and daidzin on rat
prostate carcinogenesis. Jpn J Cancer Res, 2000. 91(8): p. 786-91.

247. Naik, H.R., J.E. Lehr, and K.J. Pienta, An in vitro and in vivo study of
antitumor effects of genistein on hormone refractory prostate cancer.
Anticancer Res, 1994. 14(6B): p. 2617-9.

248. Lin, X., B.R. Switzer, and W. Demark-Wahnefried, Effect of mammalian


lignans on the growth of prostate cancer cell lines. Anticancer Res, 2001.
21(6A): p. 3995-9.

   XXVIII
Références 
 
249. Davis, J.N., et al., Inhibition of prostate specific antigen expression by
genistein in prostate cancer cells. Int J Oncol, 2000. 16(6): p. 1091-7.

250. Mueller, S.C., Y. Yeh, and W.T. Chen, Tyrosine phosphorylation of


membrane proteins mediates cellular invasion by transformed cells. J Cell
Biol, 1992. 119(5): p. 1309-25.

251. Polascik, T.J., J.E. Oesterling, and A.W. Partin, Prostate specific antigen:
a decade of discovery--what we have learned and where we are going. J
Urol, 1999. 162(2): p. 293-306.

252. Rosenberg Zand, R.S., et al., Flavonoids can block PSA production by
breast and prostate cancer cell lines. Clin Chim Acta, 2002. 317(1-2): p.
17-26.

253. Shen, J.C., et al., Low-dose genistein induces cyclin-dependent kinase


inhibitors and G(1) cell-cycle arrest in human prostate cancer cells. Mol
Carcinog, 2000. 29(2): p. 92-102.

254. Kobayashi, T., T. Nakata, and T. Kuzumaki, Effect of flavonoids on cell


cycle progression in prostate cancer cells. Cancer Lett, 2002. 176(1): p.
17-23.

255. Zhou, J.R., et al., Soybean phytochemicals inhibit the growth of


transplantable human prostate carcinoma and tumor angiogenesis in
mice. J Nutr, 1999. 129(9): p. 1628-35.

256. Kyle, E., et al., Genistein-induced apoptosis of prostate cancer cells is


preceded by a specific decrease in focal adhesion kinase activity. Mol
Pharmacol, 1997. 51(2): p. 193-200.

257. Nakao-Hayashi, J., et al., Stimulatory effects of insulin and insulin-like


growth factor I on migration and tube formation by vascular endothelial
cells. Atherosclerosis, 1992. 92(2-3): p. 141-9.

   XXIX