Alexandre D.

Pelosi

1. Introduo
O paracetamol e suas associaes so vendidos sem prescrio mdica. Por sua eficcia comprovada como analgsico e antitrmico e pela baixa incidncia de efeitos colaterais, tornou-se a droga de escolha em crianas e adultos que tm queixas gastrointestinais. Hoje, uma das drogas mais vendidas em todo mundo e diversos casos de intoxicao com desenvolvimento de hepatite, inclusive na forma fulminante, tm sido descritos (1). A maioria dos pacientes jovens se intoxica ao ingerir o paracetamol na tentativa de cometer suicdio. Nos EUA, j a droga mais usada com este propsito (1). Crianas com menos de dois anos podem ingerir acidentalmente a droga ou, por uso indiscriminado da preparao para adultos, fazer doses acima das recomendadas por quilograma de peso (2,3). Muitos casos de hepatopatia com uso de doses teraputicas em pacientes com outros fatores de risco j foram descritos (4).

2. Fisiopatologia
O paracetamol rapidamente absorvido aps sua ingesto. O pico de concentrao plasmtica ocorre em torno de 4h. Com doses elevadas, pode haver inibio da motilidade gstrica com um pico mais tardio, at 16h aps (5). A toxicidade dose dependente e nveis sricos acima de 300ug/ml, 4horas aps ingesto, esto associados a hepatite fulminante em 90% das vezes (5). O total da dose administrada, quando conhecida, tambm auxilia na avaliao prognstica. Doses abaixo de 150mg/Kg raramente levam s formas mais graves de hepatite (5). Em condies normais, cerca de 95% da droga, em sua forma primitiva, conjugada no fgado com cido glicurnico ou sulfatos, sendo posteriormente excretada na urina. Somente 5% da droga metabolizada pelo sistema citocromo P450, gerando N-acetil-pbenzoquinoneimina (NAPQI). O NAPQI, metablito txico, inativado atravs de ligao com glutationa e, quando est presente em excesso, liga-se a protenas citoslicas e mitocondriais do hepatcito, gerando morte celular (3, 5, 6). Os achados histolgicos so bem caractersticos. H necrose centro-lobular (zona 3), local onde h maior metabolismo da droga pelo sistema citocromo P450 e por isso, maior exposio ao NAPQI (5).

3. Fatores predisponentes
A leso heptica depender de alguns fatores, como a dose ingerida, o nvel srico da droga, a atividade do sistema citocromo P450, a eficcia da conjugao heptica e do estoque de glutationa. Em situaes em que h induo do citocromo P450, h maior produo de metablito txico e risco aumentado de leso heptica. Portanto, em casos de uso de lcool,

anticonvulsivantes, isoniazida, rifampicina e zidovudina entre outros, doses menores de paracetamol podem causar doena (3, 5, 6). A deficincia de conjugao heptica que ocorre na sndrome de Gilbert e no jejum prolongado fator de risco por aumentar o substrato para o metabolismo heptico do medicamento. O jejum e a desnutrio tambm levam depleo do estoque de glutationa, outra situao de risco por diminuir a inativao do NAPQI. A N-acetil-cistena, nico tratamento eficaz at o momento, atua restaurando o estoque de glutationa (3, 5, 6).

4. Quadro clnico
Os sintomas iniciam-se logo aps a ingesto do paracetamol. Nuseas, vmitos e dor abdominal so comuns e tendem a melhorar em algumas horas. Alguns casos de acidose metablica e coma reversvel precedendo as alteraes hepticas foram descritos (1). O mecanismo especulativo para a acidose seria o efeito direto da droga bloqueando a respirao aerbica mitocondrial com aumento de lactato. A causa da encefalopatia no foi definida at o momento e, em todos os quadros descritos, o uso concomitante de outras substncias foi excludo (1). A segunda fase, que pode durar at 48h, de bem estar relativo, j estando presentes alteraes bioqumicas, alteraes nas provas de funo heptica e oligria. A terceira fase marcada por deteriorao do quadro clnico e laboratorial. Aumento progressivo de bilirrubinas com ictercia, aumento do tempo de protrombina culminando com fenmenos hemorrgicos e alteraes do sensrio caracterizando a falncia heptica fulminante. Nveis elevados de transaminanses so comuns, sendo em mdia, maiores que os encontrados nas hepatites virais e alcolica agudas. Em um estudo que reuniu 51 pacientes com hepatopatia associada ao paracetamol, a mdia da maior transaminase oxalactica (TGO) aferida foi de 9432 U/l (6). A mortalidade descrita est entre 6 e 25% e fatores que indicam mau prognstico so nvel de bilirrubina > 4mg/dl e tempo de protrombina acima de 60 segundos, que continua aumentando depois do terceiro dia de doena (5). A hipoglicemia um achado tardio que reflete a gravidade da disfuno heptica.

5. Tratamento
Alm do suporte bsico vida, desde o momento da chegada do paciente at as medidas gerais de suporte clnico, algumas decises devem ser tomadas precocemente. O uso de sonda naso-gstrica de grosso calibre e lavagem gstrica benfico se a ingesto ocorreu h poucas horas. Com a diminuio do esvaziamento gstrico causado pela droga, pode haver restos de comprimidos no estmago at quatro a seis horas ps-ingesto (5). O carvo ativado tambm pode ser usado dentro de 2h ps-ingesto da droga. O objetivo a ligao qumica entre as duas substncias, impedindo a absoro intestinal. O uso tardio deve ser evitado, j que o carvo tambm se liga N-acetil-cistena (5). A N-acetil-cistena pode ser usada por duas vias: intravenosa e oral. O sucesso teraputico est associado ao momento em que se inicia o tratamento, havendo benefcio mximo, se institudo at 10 horas aps ingesto. Apesar disso, nunca tarde e deve ser feita sempre nas intoxicaes por paracetamol.

A dose preconizada para tratamento oral 140mg/kg (dose de ataque), seguida de 70mg/Kg a cada 4 horas, durante 72 horas (7). Parece que tratamentos mais curtos tm a mesma eficcia se interrompidos quando o nvel srico do paracetamol torna-se indetectvel. A dose venosa a ser usada, programada para 20 horas de tratamento 150mg/Kg em 15 minutos, seguida de 50mg/Kg em 4 horas, seguido de 100mg/Kg em 16 horas, sempre diludo em soro glicosado. Nos casos de hepatite fulminante, um recurso o transplante heptico. Existem critrios especficos para a indicao do transplante nesses pacientes, como a presena de acidose (pH < 3) ou a presena de creatinina srica elevada e tempo de protrombina elevado na presena de encefalopatia grau III/IV (8). Os resultados do transplante so excelentes em centros experientes, atingindo sobrevida de 90% em 1 ano (9).

Bibliografia
1) Woo B, Blanc P. Early metabolic acidosis and coma after Acetaminophen Ingestion. Ann Emerg Med. Vol33 N4 Abril 1999. 2) Heubi JE, Barbacci MB, Zimmerman HJ. Therapeutic misadventures with acetaminophen: hepatotoxiciti after multiples doses in children. J Ped. Vol 132 N1 Jan1998. 3) Penera RT, et al. Outcome of acetaminophen overdose in pediatric patients and factors contributing to hepatotoxicity. J Ped Vol 130 N2 Feb 1997. 4) Kearns GL, Leeder SL, Wasserman GS. Acetaminophen overdose with terapeutic intent. J Ped Vol 132 N1 Jan 1998. 5) Zimmerman HJ. Acetaminophen hepatotoxicity. Clinics in Liver Disease Vol 2 N3 Ago 1998. 6) Johnston SC, Pelletier LL. Enhanced Hepatotoxicity of acetaminophen in alcoholic patient. Medicine Vol 76 N3 Maio 1997. 7) Woo OF, et al. Shorter duration of oral N-acetil-cisteine therapy for acute acetaminophen overdose. Ann Emeg Med Vol 35 N4 Abril 2000. 8) O'Grady JG, Alexander GJM, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 97: 439-45, 1989. 9) Sleisenger & Fordstrand's. Gastrointestinal and liver disease Cap83 Liver Transplantation