Question mise jour le 11 fvrier 2005

INSTITUT

LA

CONFRENCE

H I P P O C R AT E

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La Collection Hippocrate
preuves Classantes Nationales

IMMUNOLOGIE GYNCOLOGIE-OBSTTRIQUE
Immunisation sanguine fto-maternelle
HP-09

Dr Jacky NIZARD Chef de Clinique

L institut la Confrence Hippocrate, grce au mcnat des Laboratoires SERVIER, contribue la formation des jeunes mdecins depuis 1982. Les rsultats obtenus par nos tudiants depuis plus de 20 annes (15 majors du concours, entre 90 % et 95 % de russite et plus de 50% des 100 premiers aux preuves Classantes Nationales) tmoignent du srieux et de la valeur de lenseignement dispens par les confrenciers Paris et en Province, dans chaque spcialit mdicale ou chirurgicale. La collection Hippocrate, labore par lquipe pdagogique de la Confrence Hippocrate, constitue le support thorique indispensable la russite aux preuves Classantes Nationales pour laccs au 3me cycle des tudes mdicales. Lintgralit de cette collection est maintenant disponible gracieusement sur notre site laconferencehippocrate.com. Nous esprons que cet accs facilit rpondra lattente des tudiants, mais aussi des internes et des praticiens, dsireux de parfaire leur expertise mdicale. A tous, bon travail et bonne chance !

Alain COMBES, Secrtaire de rdaction de la Collection Hippocrate

Toute reproduction, mme partielle, de cet ouvrage est interdite. Une copie ou reproduction par quelque procd que ce soit, microfilm, bande magntique, disque ou autre, constitue une contrefaon passible des peines prvues par la loi du 11 mars 1957 sur la protection des droits dauteurs.
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Immunisation sanguine fto-maternelle

INTRODUCTION
Cest une complication redoute presque toujours vitable, dont les consquences peuvent tre graves, allant jusqu la mort ftale in utero. On appelle allo-immunisation la formation danticorps par un individu dune espce contre les antignes dun individu de la mme espce. L allo-immunisation peut se faire vis--vis de plusieurs groupes dantignes, le plus frquent est le systme Rhsus. La plupart des allo-immunisations de la femme se dveloppent la suite de la grossesse par erreur ou manque de prvention. Dans 75 % des cas, limmunisation se fait contre lantigne D (phnotype des sujets Rhsus positifs), chez une patiente Rhsus ngatif, elle est la consquence le plus souvent de grossesses. Elle concerne trois grossesses sur mille. Dans 25 % des cas, elle est dirige vers un autre antigne rythrocytaire et est le plus souvent dorigine transfusionnelle. La prvention en est obligatoire depuis 1969.

DUN POINT DE VUE THORIQUE

A/ Gntique
La famille Rhsus est constitue de trois paires de gnes avec deux allles par gne. Elle est porte par le chromosome 1. Les diffrents allles des trois gnes de la famille Rhsus sont : C/c ; D/d ; E/e, dfinissant des haplotypes trigniques. Tous ces allles ont chacun pour expression un antigne de membrane rythrocytaire. Ils sont par ailleurs codominants, lexception de d (Rhsus ngatif), qui se caractrise par labsence dantigne quand cet allle est prsent. Le phnotype sexprime donc en c C D (ou d) e E. Leur transmission se fait en bloc, sans phnomne de recombinaison entre les chromosomes homologues. Ce que lon appelle communment le Rhsus est le Rhsus standard : D ou d. cela, il existe des variantes : D : expression rarfie de lantigne D la surface des hmaties. Ces sujets sont considrer comme Rhsus positif. Dp : = partiel. Ne code que pour une partie seulement de lantigne D. les sujets Dp/Dp ou Dp/d sont considrer comme Rhsus positif mais peuvent simmuniser contre la partie manquante de lantigne. Cela peut donner des anticorps anti-D chez un individu Rhsus positif.
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B/ Anticorps
Les anticorps sont labors par les lymphocytes maternels selon les principes immunitaires de rponses primaire et secondaire, impliquant les lymphocytes mmoires. La rponse primaire : faible et tardive, faite dIgM puis dIgG. Elle a rarement de consquence sur la grossesse en cours puisque limmunisation se produit le plus souvent dans les deux derniers mois de la gestation. La rponse secondaire : rapide et massive, le plus souvent dans les quinze jours. Elle est faite dIgG dont les sousgroupes IgG1 et IgG3 passent facilement la barrire placentaire. Elle est dclenche par un faible volume dhmaties. On nomme ces anticorps agglutinines, car ils ont une action agglutinante sur les hmaties cibles. Les agglutinines irrgulires nimpliquent pas le systme ABO. Elles ncessitent un contact avec des rythrocytes trangers . Ce contact peut se faire lors de transfusion ou, chez la femme, lors de grossesses avec passage dhmaties ftales en quantit suffisante. On nomme anticorps complets les IgM, car ils agglutinent directement les hmaties. On nomme anticorps incomplets les IgG, car ils ncessitent des artifices srologiques pour mettre en vidence lagglutination. Le passage placentaire des anticorps reste modeste jusqu la 20e semaine, ce qui explique les signes datteinte ftale le plus souvent tardifs. Il augmente par la suite. Le ftus synthtise ses propres anticorps : les IgM ds la 10e semaine et les IgG ds la 12e semaine. Ces anticorps nont aucun rle dans lhmolyse ftale.

C/ Biologie
1. Coombs direct

Il met en vidence la prsence danticorps irrguliers (IgG), ici dorigine maternelle, sur les hmaties ftales. Cet examen est ralis sur du sang ftal.

2. Coombs indirect

Il met en vidence les anticorps plasmatiques de la mre dirigs contre les hmaties ftales. Cet examen est ralis sur le sang maternel.

3. Coombs sensibilis

Il est ralis chez la mre aprs injection prventive de g-globulines anti-D. Il sert vrifier que la dose injecte est suffisante. Il peut mettre en vidence de faibles quantits danticorps irrguliers libres rsiduels.

4. Test de Kleihauer

Cest la mise en vidence et la numration des hmaties ftales dans la circulation maternelle. Il est ralis sur un frottis sanguin avec un colorant mettant en vidence lhmoglobine ftale. Une hmatie ftale pour 10 000 hmaties maternelles correspond la prsence de 0,5 ml de sang ftal dans la circulation maternelle.
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ALLO-IMMUNISATION FTO-MATERNELLE (HORS ABO)

1. Formation des anticorps maternels
a) Dorigine transfusionnelle dans moins de 10 % des cas Elle explique les atteintes ftales ds la premire grossesse. Immunisation par voie intraveineuse ou intramusculaire. Le risque est variable selon lantigne. * le risque est le plus grand avec D ; * les anti-C sont aussi toxiques que les anti-D avec une atteinte exclusivement chez les femmes CC ; * les anti-E peuvent exister en labsence de toute stimulation antignique et donnent rarement des atteintes graves ; * les anti-Kell (91 % de la population est kk) donnent un tableau trs grave et sont dorigine transfusionnelle ; * les anti-Duffy, dorigine transfusionnelle, sont rares et donnent des formes peu svres ; * les anti-Kidd sont rares, peu svres et dorigine mixte ; * les anti-MNS donnent des hmolyses et sont rares ; * les anti-Lewis ne donnent pas dhmolyse car composs dIgM. La principale prvention consiste transfuser une patiente de sexe fminin lorsque cela est strictement ncessaire avec des produits isogroupes, isorhsus et phnotyps. b) Dorigine transplacentaire dans plus de 90 % des cas Principalement des anticorps anti-D, lorsque des hmaties ftales Rhsus positif passent dans la circulation sanguine dune mre Rhsus ngatif. Il existe environ 1 % dimmunisation spontane (femme Rh, conjoint Rh+). Quand peut se faire ce passage dhmaties ftales ? * laccouchement ou la dlivrance ; * pendant la grossesse (aprs 7SA pour certains, dans tous les cas pour dautres car le terme nest pas toujours connu avec certitude) : mtrorragies, amniocentse, biopsie de trophoblaste, ponction de sang ftal, version par manuvres externes, mort ftale in utero, fausse couche spontane, interruption volontaire de grossesse, grossesse extra-utrine, rduction embryonnaire, traumatisme utrin direct ou indirect, chirurgie abdominale ou cerclage. Le risque de passage des hmaties ftales dans la circulation maternelle reste alatoire et imprvisible, comme la raction immunitaire maternelle. Par ailleurs, on pense que lincompatibilit ABO mre ftus diminue le risque dalloimmunisation Rhsus car les hmaties ftales sont dtruites par les anticorps anti-A ou anti-B avant dinduire une raction anti-Rhsus. Moins de 0,1 ml dhmaties Rhsus positif peuvent suffire induire une raction immunitaire humorale primaire chez un sujet Rhsus ngatif. Cette raction reste variable dun sujet un autre, tant quantitativement que qualitativement. La rponse immunitaire est dautant plus frquente que le passage dhmaties ftales est important et rpt.
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2. Passage des anticorps de la mre au ftus

Se fait au travers du placenta, par un transfert actif intracellulaire. Le taux de passage dpend de la cintique de transfert placentaire des IgG et de la concentration maternelle des anticorps. De ce fait, le taux danticorps peut tre plus lev chez le ftus que chez la mre. Les IgM et les IgA ne passent pas la barrire placentaire.

3. Mode daction de ces anticorps sur lorganisme ftal

a) Fixation des anticorps maternels sur les antignes correspondant la surface des hmaties ftales (recherche par la raction de Coombs directe). b) Lyse des hmaties dans le systme rticulo-endothlial (foie-rate-moelle osseuse) Chez le ftus, lhmatopose, qui dbute vers la neuvime semaine de gestation, se fait dans le foie et la rate jusquau sixime mois, puis dans la moelle osseuse. Cela entrane une anmie de type hmolytique avec hypoxie ftale, ainsi que des signes de rgnration (rythroblastose). Cette rgnration va impliquer le foie et la rate ftaux, crant une hpatosplnomgalie ftale, elle-mme responsable dune hypertension portale et dun dme placentaire (avec une diminution de sa perfusion). Les modifications hpatiques et placentaires vont entraner une hypoalbuminmie ftale, responsable des dmes, insuffisance cardiaque et panchements des sreuses (anasarque). Par ailleurs, on observe une augmentation de la bilirubinogense partir de lhmoglobine libre par lhmolyse. La bilirubine est limine par voie transplacentaire au cours de la grossesse. On peut la retrouver dans le liquide amniotique. Du point de vue hmodynamique, lanmie va entraner une augmentation du dbit cardiaque, une vasodilatation artrielle crbrale et au maximum une insuffisance cardiaque haut dbit. Au total, pendant la grossesse peut sinstaller un tableau allant de lanmie simple lhydrops fetalis ou anasarque (ascite, dme cutan, hpatomgalie, panchement pricardique) pouvant conduire la mort ftale in utero. c) la naissance Anmie nonatale. Hyperbilirubinmie libre (liposoluble), responsable dun ictre ds les premires heures de vie. Risque dictre nuclaire ds que la concentration en bilirubine libre dpasse 250 mg/l de sang ftal de bilirubine indirecte. Ictre nuclaire Ds 250 mg/l de bilirubine libre. Imprgnation des centres nerveux par la bilirubine. Clinique : hypertonie musculaire, mouvements pseudo-athtosiques, regard en coucher de soleil, troubles respiratoires et thermiques. Aboutit la mort ou des lsions neurologiques graves.

ALLO-IMMUNISATION FTO-MATERNELLE AUX ANTIGNES A OU B

Frquente, reprsentant jusqu 20 % des naissances, mais rarement symptomatique. Les plus exposs seraient les nouveau-ns B de mres O. Gnralement bnigne. Sans risque pendant la grossesse.
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Anticorps maternels : il faut diffrencier les anticorps naturels , IgM, acquis lors de contacts environnementaux (aliments), des anticorps immuns , IgG, acquis lors de contacts avec des cellules trangres, seuls ici nous concerner ; lallo-immunisation est beaucoup moins frquente et transplacentaire ; les IgG sont de type anti-A ou anti-B. Ils pntrent lorganisme ftal et entranent une anmie modre ainsi quun ictre nonatal ; le diagnostic prnatal est inutile, celui la naissance est important pour liminer une autre cause dictre ; ils donnent un ictre moins intense et plus tardif que celui de lincompatibilit Rhsus, sans risque dictre nuclaire ; il ny a aucune prvention possible.

DUN POINT DE VUE PRATIQUE

A/ Dpistage des femmes enceintes immunises
Systmatique et obligatoire. En dbut de grossesse, dtermination du groupe ABO, du phnotype Rhsus complet ainsi que le Kell. Femme Rhsus ngatif : indpendamment des antcdents, recherche dagglutinines irrgulires (RAI) en dbut de grossesse, puis au sixime, huitime et neuvime mois si ngatifs ; la recherche se fera mme chez une primigeste car limmunisation peut apparatre ds la premire grossesse ; 1 % des femmes Rhsus ngatif produisent des anticorps anti-D avant laccouchement de leur premier enfant Rhsus positif, principalement dans les deux derniers mois de gestation ; lessentiel des immunisations est imputable la premire grossesse phno-incompatible ; la naissance, bilan de la mre et du nouveau-n (voir schma rcapitulatif). Femme Rhsus positif : liminer une immunisation vis--vis dautres antignes (c, E, Kell), surtout si la patiente est une multipare ou a t transfuse.

B/ Surveillance et traitement de la femme enceinte Rhsus ngatif immunise

1. Bilan de gravit du dbut de grossesse
Antcdents obsttricaux : fausse-couche spontane suprieure 7 SA (cf. plus haut) ; grossesse extra-utrine ; interruption volontaire de grossesse sans prvention ; accouchement sans prvention ; antcdent de grossesse avec un enfant atteint : * mort ftale in utero, * ictre nuclaire, * ictre nonatal prcoce, * et quel terme ; autre facteur de risque dimmunisation ; Mode dimmunisation : lors dune grossesse, transfusionnelle (alors plus massive et consquences plus graves) ; Gnotype du pre : homozygote ou htrozygote pour lantigne immunisant. Taux danticorps maternels en dbut de grossesse.
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2. Surveillance de la grossesse

Capitale : elle sera clinique, chographique et biologique.

a) Clinique En plus de la surveillance commune toutes les grossesses, il est important de bien dater le dbut de grossesse, car possibilit dextraction prcoce avant le terme. Examen tous les quinze jours, voire toutes les semaines partir du cinquime mois dans les cas graves. Recherche dhydramnios (hauteur utrine plus importante que ne le veut le terme), apprciation des mouvements actifs ftaux et association ou non un syndrome vasculornal. b) chographique Prcision du terme. Mme frquence que lexamen clinique. Ftus : * augmentation du diamtre abdominal (directement en relation avec lhpatosplnomgalie) ; * excs de liquide amniotique, voire hydramnios ; * ascite, dmes, voire anasarque ; * mort ftale in utero lextrme ; * bien tre ftal (score de Manning). Placenta : * augmentation de son paisseur ; * Dsorganisation. Doppler : signes danmie, valuation de lanmie ftale par les Doppler crbraux. Possibilit de gestes associs. c) Biologique Identification de lantigne responsable. Vrifier que cet antigne est responsable dhmolyse. Si oui, rvlation de ces anticorps maternels par anticorps anti-IgG humains = test de Coombs indirect. Test de Coombs indirect : * infrieur 1/16e, cela limine une atteinte svre ; * suprieur 1/16e (1/32e, 1/64e), on pratique un dosage pondral danti-D maternels, plus sensible. si le dosage pondral est infrieur 1 g/ml, cela limine une atteinte svre avant le neuvime mois, sil est suprieur 1 g/ml, la gravit de latteinte dpend du taux et de sa cintique. Cest ce taux qui conditionne le rythme des chographies et la date de la ponction de sang ftal ou de lamniocentse. Dosage de la bilirubine : * le plus souvent par amniocentse, surtout si le dosage pondral est suprieur 1 g/ml. cest un reflet plus fidle de latteinte ftale, cette bilirubine donne un indice reporter sur le diagramme de Liley reprsentant la relation entre la bilirubine dans le liquide amniotique et la svrit de latteinte ftale. Elle nest pas fiable avant la vingt-cinquime semaine. Prlvement de sang ftal : * au cordon, sous contrle chographique, dans la veine ombilicale ; * permet de faire une NFS ftale (Hb surtout), un groupe, Rhsus ainsi quun test de Coombs direct. Il permet dvaluer le degr datteinte ftale et denvisager un ventuel traitement ; * cet examen et lventuelle transfusion ne se pratiquent que dans les centres spcialiss.
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Lors de lamniocentse : valuation de la maturit pulmonaire. Toujours pratiquer un enregistrement cardiotocographique ftal partir de la vingt-huitime SA la recherche de signe de souffrance ftale ou dun trac sinusode, signe danmie ftale.

3. Traitement et prvention de limmunisation

a) Possibilits thrapeutiques pendant la grossesse Interruption de la grossesse par dclenchement du travail ou extraction en urgence, do limportance de connatre le terme exact. Lorsquil sagit dun ftus prmatur, la dcision sera prise par une quipe obsttrico-pdiatrique. Transfusions in utero : * transfusion intravasculaire dans la veine ombilicale sous chographie. Permet le bilan et le traitement. Il y a un risque de surcharge (hypervolmie), do la surveillance du rythme cardiaque ftal ; * exsanguino-transfusion in utero : totale (tout le plasma) ou partielle (que les hmaties), elle entrane une normalisation rapide de la masse globulaire ftale sans risque de surcharge. Elle amliore la survie mme en cas danasarque. changes plasmatiques (plasmaphrses) : * permet lpuration des anticorps maternels ; * mais lefficacit est limite si le taux est lev ; * le cot est lev et laction diffre ; * pas dindication dans les formes graves (postnatal = photothrapie et exsanguino-transfusion). b) Prvention de limmunisation en gnral Limiter les indications des transfusions au strict ncessaire. Sil faut transfuser une femme avant la mnopause (adultes ou enfants de sexe fminin), il faut que le produit sanguin soit isogroupe, isorhsus et phnotyp. c) Prvention de limmunisation Rhsus anti-D Injection intraveineuse de g-globulines anti-D, qui neutralisent les hmaties Rhsus positif lors de leur passage dans lorganisme maternel, avant de dclencher une raction immunitaire. La voie dinjection intraveineuse permet une biodisponibilit immdiate et maximale (dlai daction raccourci). Faire cette injection dans les 72 heures qui suivent lventuel risque dallo-immunisation. La dose est en gnral de 100 g danticorps anti-D. La rponse immunitaire primaire peut tre prvenue par les immunoglobulines anti-D dans un dlai correct et doses suffisantes. Les immunoglobulines anti-D sont inefficaces pour prvenir la rponse immunitaire secondaire. Quand ? Ds quil y a un risque de passage des hmaties ftales dans la circulation maternelle. Nest pas utile avant 7 SA (prsentation antignique ngligeable) La surveillance se fait par RAI : * la 48e heure : ils sont alors fortement positifs preuve du passage des anti-D exognes ; * trois mois et surtout six mois : ils doivent tre ngatifs (disparition des anti-D exognes et absence dimmunisation maternelle). La prsence danti-D six mois est signe dun chec du traitement. Les causes dchec de limmunoprophylaxie sont la ngligence, les erreurs de laboratoire concernant la mre ou lenfant, et la sous-estimation du risque dimmunisation en cours de grossesse. d) Traitement postnatal Traitement de lanmie par transfusion ou exsanguino-transfusion. Traitement de lhyperbilirubinmie par photothrapie, perfusion dalbumine ou exsanguino-transfusion. Traitement de lanasarque : principalement in utero.
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POINTS FORTS Le groupe et le Rhsus doivent faire partie de tout interrogatoire dune femme enceinte, quel que soit le terme. La prvention de limmunisation Rhsus doit tre connue de tous. Elle est simple et efficace si ralise temps. Un manque peut aboutir une atteinte grave du ftus lors de grossesses ultrieures. Les immunisations autres que Rhsus D sont connatre car certaines sont potentiellement dangereuses. La prise en charge dune femme enceinte dj immunise est complexe ; celle du ftus in utero ne se conoit que dans des centres spcialiss.

Schma rcapitulatif
Femme enceinte Rhsus ngatif

RAI

RAI +

RAI en dbut de grossesse et aux 6e, 8e, et 9e mois.

Prciser le taux de Coombs indirect si > 1/16e.

Reste ngatif.

Dosage pondral des Ac anti-D, dautant plus frquent que le taux est lev et le terme avanc.

Accouchement : Mre : Coombs indirect. NN : Gr, Rh, Coombs direct.

Surveillance chographique et si antcdent grave, ou taux > 1g/l.

NN Rh +

NN Rh

PSF ou amniocentse en fonction du terme et du service.

NN : surveiller Hb bilirubinmie. Mre : Kleihauer, gb, anti-D, Coombs sensibilis 24 heures.

Surveillance classique

Anomalie chographique. Anmie ftale la PSF. Bilirubine leve dans LA.

PSF : ponction de sang ftal. LA : liquide amniotique. NN : nouveau-n.

Transfusion ftale ou : accouchement si le terme le permet. Pas de prvention laccouchement.

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