SISTEMAS DISPERSOS HOMOGNEOS

Mercedes Fernndez Arvalo

SOLUCIN: Mezcla homognea de soluto y disolvente (sustancia presente en mayor cantidad)

IMPORTANCIA DE LOS ESTUDIOS DEL PROCESO DE DISOLUCIN

REPERCUSIONES TECNOFARMACUTICAS

REPERCUSIONES BIOFARMACUTICAS

REPERCUSIONES TECNOFARMACUTICAS

DISOLUCIONES
FORMAS LQUIDAS ORAL NASAL OCULAR PARENTERAL TICA TPICA

DETERMINADAS OPERACIONES TECNOLGICAS

REPERCUSIONES BIOFARMACUTICAS
MEMBRANA

MOLCULAS QUE DIFUNDEN

DISOLUCIN ABSORCIN

CAMBIOS EN LA BIODISPONIBILIDAD

CIRCULACIN SISTMICA

MOLCULAS QUE DIFUNDEN

TERMODINMICA DEL PROCESO (Solubilizacin) Disolucin: 3 etapas

1. Fusin del soluto 2. Fusin del dte. 3. Mezcla y Solvatacin

Gs = Hs -TSs
(-)
Proceso espontneo

1 2 3

TERMODINMICA DEL PROCESO (Solubilizacin)

EXOTRMICO

ENDOTRMICO

G = H -TS

(-) / (+)

TERMODINMICA DEL PROCESO (Solubilizacin)

G = H -TS
(+)

 Para muchos procesos de disolucin, el efecto de ENTROPA tiene ms importancia que el efecto de ENTALPA para determinar la espontaneidad del proceso. Si las interacciones del soluto y del dte. son similares (los dos polares o los dos apolares), la entalpa de los pasos 1 y 2 son similares a la del 3. Por lo tanto, el aumento de entropa determinar la espontaneidad del proceso. En caso contrario (polar con apolar), los pasos 1 y 2 sern mucha ms energticos que el 3, por lo que el aumento de entropa que pudiera ocurrir no sera suficiente para superar el gran incremento de entalpa, y la disolucin no sera espontnea.

(+) cte./soluto SF (+) Etapa posible SOLUTO HF

(-) (+) f(soluto; dte.)

<
HM

H = HF + HM (+) (+)(-) H Formamida 13 15.6 -23.5 Metanol 31 23.7 28.6

Formamida Cafena Teofilina Fenilbutazona 12.3 16.2 20.1 0.7 -0.6 -43.6

Metanol 18.8 7.5 8.5

MS POLAR Cavidad dte. (+) muy endot. Solvatacin (-) poco exot. ESPONTNEO NO ESPONTNEO

OBJETIVOS:
Solubilidad y velocidad de disolucin Factores que afectan Repercusiones Mtodos de solubilizacin

SOLUBILIDAD

CONCENTRACIN DE SATURACIN (P / T)
Una solucin saturada de CaF2 en contacto con CaF2 slido contiene concentraciones de equilibrio constantes de Ca2+ (ac.) y F- (ac.) porque en el equilibrio los iones cristalizan a la misma velocidad a la que el slido se disuelve.

Formas de expresar la solubilidad

Expresiones cuantitativas
% p/p (g soluto / 100 g disolucin) % p/v (g soluto / 100 mL disolucin) Molaridad (moles soluto / 1000 mL disolucin) Molalidad (moles soluto / 1000 g disolvente) Fraccin molar (moles soluto / moles totales en disolucin)

Formas de expresar la solubilidad

Expresiones cualitativas
Trmino
Muy soluble Fcilmente soluble Soluble Bastante soluble Poco soluble Prcticamente insoluble

Cantidad aproximada de disolvente

< 1 parte 1 10 partes 10 30 partes 30 100 partes 100 1000 partes > 1000 partes

Factores que afectan a la solubilidad

1. Temperatura 2. Polimorfismo 3. Solvatos e hidratos 4. Constantes dielctrica 5. pH 6. Tamao de partcula

Factores que afectan a la solubilidad

1. Temperatura
Ec. de vantHoff:
Ln X = - HS / R T + cte.

Prcticamente no existe influencia de la T sobre la solubilidad de sustancias no polares (interaccin pequea entre partculas e interaccin pequea entre soluto y dte.)

Factores que afectan a la solubilidad

2. Polimorfismo

Punto de fusin Solubilidad Energa libre ...

Polymorphs of CaCO3 precipitated in a batch process at t=75 min

Formas metaestables

Formas estables

Solubility of the fluoroquinolone (US Patent 5,985,893)

3,5 3 Concentration (mg/mL) (mg/mL) Concentration 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Form I Form III One Hour One Day Three Days

Effect of Polymorphism on Bioavailability: Low Solubility Drugs

Kabayashi et al. Int. J. Pharm. 193:137-146 (2000)

Factores que afectan a la solubilidad

3. Solvatos e hidratos

+ 3 H2O
Ampicilina Ampicilina trihidrato

Solvatos > Anhidros > Hidratos

solubilidad

Factores que afectan a la solubilidad

4. Constante dielctrica
Capacidad de un disolvente en separar un soluto inico en sus iones

Constante dielctrica a 20C, D Agua Metanol Etanol Acetona Benceno Hexano 80 33 24 21.4 2.3 1.9

Requerimiento dielctrico (SOLUTO) = [(%A A) + (%B B)] /100 ANa A- + Na+

Factores que afectan a la solubilidad

5. pH
Sustancias no-ionizables El pH afecta poco a la solubilidad de sustancias no ionizables. El aumento de la solubilidad de sustancias hidrofbicas no ionizables se consigue mejor cambiando la constante dielctrica del disolvente usando co-disolventes.

Sustancias inicas

Ec. de Henderson-Hasselbach:
pH = pKa + log (BOH / B+) pH = pKa + log (A- / AH) (75 %) (20 %)

Factores que afectan a la solubilidad

6. Tamao de partcula
Ec. de Ostwald-Freundlich:
Lg S / SO = 2 V / 2.303 R T r
S0: solubilidad de partculas grandes S: solubilidad de partculas pequeas V : volumen molar
: tensin superficial del slido

r: radio de la partcula pequea

< 1 m

VELOCIDAD DE DISOLUCIN
Ec. de Noyes-Whitney:

dW D A (Cs - Ct) = dt h
dW/dt = velocidad de disolucin D = coeficiente de difusin A = rea superficial del soluto Cs = concentracin en la capa de difusin (concentracin de saturacin) Ct = concentracin a tiempos determinados h = espesor de la capa de difusin

Factores que afectan a la velocidad de disolucin

1. Todo lo que afecte a la solubilidad 2. TEMPERATURA* [D = f(T; 1/) * * 3. Agitacin 4. Tamao de *partcula

Ct Cs h

dW D A (Cs - Ct) = dt h
*

Difusin

Tamao de partcula
La griseofulvina es un antimictico producido por ciertas especies de Penicillium. Es una sustancia prcticamente insoluble en agua La griseofulvina administrada por va oral se absorbe principalmente en el duodeno. El frmaco se encuentra en varias presentaciones y la que est disponible en ultramicroparticulas tiene una absorcin casi completa (mientras que la de micropartculas es varible).

100 %

50 % = R.T.

Tamao de partcula

Agregacin de partculas

VD

VA
Aumento de reactividad

TAMAO PTIMO

MTODOS DE SOLUBILIZACIN
Mtodos qumicos Mtodos fsicos Mtodos farmacotcnicos

Sales steres

Polimorfos Solvatos

Codisolventes Complejos Disp. Slidas Solub. micelar Sustratos ins.

MTODOS DE SOLUBILIZACIN

Mtodos qumicos
Solubilidad de morfina

Sales steres

Morfina, en su forma hidratada, es poco soluble en agua (1g / 5 l agua) Las compaas farmacuticas producen sulfato y cloruro de morfina, que son 300 veces ms D A D Imolcula hidrosolubles que la inicial. IL

UB L O S A L E D TO N E AUM

MTODOS DE SOLUBILIZACIN

Mtodos qumicos

DEGRADACIN GSTRICA

Sales steres

Estolato de eritromicina
Erythromycin is an wide-spectrum antibiotic that is used in ophthalmic, topical, and systemic treatment of bacterial infections. It is particularly useful in patients with a history of allergies towards other antibiotics. The mechanism of action appears to be binding to the 50S ribosomal subunits in susceptible bacteria to suppress protein synthesis. Side effects include fever, nausea, skin rash, pain and swelling.

SABOR DESAGRADABLE

RED UCC IN DE L A S OL U BILI DAD Palmitato de

cloranfenicol

CLORANFENICOL

Chloramphenicol is an antibiotic first derived from cultures of the soil bacterium Streptomyces venezuelae in the late 1940s. Although this drug was commonly used in the 1950s and 1960s, it is now reserved for microbial infections that are resistant to antibiotics that have fewer side effects. There are numerous adverse reactions to the drug including bone marrow depression, gastrointestinal reactions, neurotoxicity, and hypersensitivity.

MTODOS DE SOLUBILIZACIN

La forma ms estable es la menos til para generar unos niveles plasmticos efectivos (Existe una conversin de la forma menos estable a la ms estable).

Mtodos fsicos

Palmitato de cloranfenicol Polimorfos

Solvatos

C A B

Amorfa

MTODOS DE SOLUBILIZACIN

Mtodos fsicos

Polimorfos Solvatos
TEOFILINA CAFEINA AMPICILINA

MTODOS DE SOLUBILIZACIN
Requerimiento dielctrico (SOLUTO) = [(%A A) + (%B B)] /100 AGUA + METANOL

Mtodos farmacotcnicos

doughnutdoughnut-shaped cyclic oligosaccharides Entorno muy hidrosoluble PEG TENSIOACTIVOS Esencia de rosas TALCO

Codisolventes Complejos Disp. slidas Solub. micelar Sustratos ins.

Coloides
COLOIDES DE ASOCIACIN

Concentration del tensioactivo por debajo de la CMC

Concentration del tensioactivo por encima de la CMC

Soluto apolar

Concentration del tensioactivo por debajo de la CMC

Concentration del tensioactivo por encima de la CMC

PR OC E D E SO SU A N PE R FI IVEL CE