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Uso racional de las nuevas quinolonas: Levofloxacina

JUNIO 2004

LEVOFLOXACINA: SU ROL EN INFECCIONES DEL TRACTO RESPIRATORIO


EDUCACIN MDICA CONTINUA Y A DISTANCIA
French 3085 (C1425AWK) Buenos Aires - Argentina Tel./Fax: (54 11) 5236-7799 www.funcei.org.ar

DIRECTOR:
Dr. Daniel Stamboulian

AUTORA:
Dra. Laura Barcelona

Cecilia Valdovinos

TABLA 1. ACTIVIDAD IN VITRO DE LEVOFLOXACINA FRENTE A PATGENOS RESPONSABLES DE ITR


PATGENOS S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis C. pneumoniae M. pneumoniae Legionella spp. K. pneumoniae E. coli P. mirabilis E. cloacae P. aeruginosa CIM90 (G/ML) 1-2 0,008-0,12 0,03-0,06 0,5 1 0,03 0,5-1 0,06-8 0,12-8 0,031-4 4-32 SUSCEPTIBILIDAD (%) 98-100 100 100 94-95 88-91 85-87 88-94 62-74

Modificado de Croom KF et al. Drugs. 2003;63:2769-802.

SU ROL EN INFECCIONES DEL TRACTO RESPIRATORIO

COORDINACIN EDITORIAL:

Durante la ltima dcada, la etiologa de las infecciones del tracto respiratorio (ITR) se ha modificado con la emergencia de nuevos patgenos (ej.: Chlamydophilia pneumoniae, hantavirus, etc.). Este hecho, sumado a la resistencia creciente frente a los antibiticos de algunos microorganismos, como el Streptococcus pneumoniae a antibiticos betalactmicos y macrlidos, plantea la necesidad de evaluar distintos diagnsticos diferenciales y conductas teraputicas [1]. Todos estos factores han promovido la investigacin de otros antibiticos, entre ellos las nuevas quinolonas, como por ejemplo la levofloxacina, cuyo espectro incluye la mayor parte de los patgenos responsables de las ITR, y en particular tiene mayor actividad frente a neumococo, comparada con ciprofloxacina y ofloxacina [1]. La levofloxacina es altamente activa frente a Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y tambin frente a S. pneumoniae, incluso en cepas resistentes a penicilina. Esta droga tiene, adems, muy buena actividad sobre patgenos respiratorios atpicos: C. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae y Legionella spp. Su espectro

abarca tambin otros grmenes productores de patologa respiratoria, como las reagudizaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC): enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa (susceptibilidad de 62-74% en EE.UU.) [2] (tabla 1). Por otra parte, la levofloxacina posee propiedades farmacocinticas favorables, con una excelente distribucin en los tejidos y en los fluidos de las vas respiratorias. Las concentraciones de esta droga en los pulmones, senos maxilares, esputo, macrfagos alveolares y fluido de revestimiento epitelial exceden las concentraciones plasmticas en relaciones de 1,4 a 11,6 [3]. Ms de cien millones de prescripciones de levofloxacina en todo el mundo han demostrado que la droga result muy segura y que la incidencia de efectos adversos fue baja, inclusive comparada con el resto de las fluoroquinolonas El perfil de sensibilidad sumado a los parmetros farmacocinticos de la droga en el tejido pulmonar y sus concentraciones intracelulares permiten concluir que la levofloxacina constituye una excelente alternativa para el tratamiento de las ITR [1].

Levofloxacina

CONTRIBUCIN DE LA LEVOFLOXACINA EN EL TRATAMIENTO DE LA REAGUDIZACIN DE BRONQUITIS CRNICA


La enfermedad pulmonar obstructiva crnica afecta al 20% de la poblacin, y en EE.UU. es la cuarta causa de muerte [4]. La relevancia de la infeccin bacteriana en las exacerbaciones agudas de EPOC es controvertida [4, 5]. Los patgenos que se aslan durante la reagudizacin (H. influenzae, M. catarrhalis y S. pneumoniae) tambin pueden estar presentes en ausencia de enfermedad aguda y representar una colonizacin [5]. Sin embargo, se ha demostrado que el tratamiento antibacteriano de la reagudizacin de EPOC proporciona beneficios significativos a corto y largo plazo [5] (tabla 2). Distintos autores han propuesto categorizar a los pacientes con EPOC de manera tal que puedan identificarse los de bajo y los de alto riesgo, y de este modo lograr terapias dirigidas hacia cada grupo [4, 6, 7] (tabla 3).

EXPERIENCIA CON LEVOFLOXACINA EN EL TRATAMIENTO DE LAS REAGUDIZACIONES DE EPOC


La levofloxacina ha sido estudiada para el tratamiento de la reagudizacin de la EPOC en seis estudios randomizados. Las respuestas clnicas y bacteriolgicas con levofloxacina fueron del 83-94 y 68-96% respectivamente, mientras que las obtenidas con las drogas usadas para comparar fueron 80-93 y 48-96%. En todos los estudios las drogas fueron administradas por va oral [2]. En los pacientes con EPOC moderada a severa (grados 3 y 4), las nuevas quinolonas se encuentran entre los tratamientos de eleccin [8]. Existe experiencia con diferentes antibiticos en el tratamiento corto de la reagudizacin de EPOC (ej.: azitromicina, entre otros) [8, 9]. Al respecto, Masterton y colaboradores demostraron, en un estudio multicntrico, doble ciego, en el cual se enrolaron 532 pacientes tratados con 500 mg/da de levofloxacina, eficacia clnica y bacteriolgica equivalentes en tratamientos de cinco versus siete das, independientemente de la edad, frecuencia de las exacerbaciones, o de la coexistencia de enfermedad cardiopulmonar u obstruccin crnica de la va area [10]. Se ha demostrado, tanto clnica como bacteriolgicamente, que la levofloxacina es segura y eficaz para tratar a pacientes con exacerbacin de EPOC, y es probable que su rgimen de dosificacin una vez al da contribuya a lograr un elevado cumplimiento por parte del paciente, y un exitoso resultado teraputico [5]. La levofloxacina redujo efectivamente los sntomas y elimin los patgenos del esputo de pacientes con exacerbacin aguda de EPOC [27].

TABLA 2. BENEFICIOS DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO EN LA REAGUDIZACIN DE EPOC


A CORTO PLAZO Reduce la duracin de los sntomas. Evita la internacin. Impide que la infeccin de la va area evolucione a neumona. Permite que el paciente retorne antes al trabajo.
Adaptado de Niederman MS. Medicina (B Aires). 1999;59(Suppl 1):23-30

A LARGO PLAZO Previene el dao progresivo de la va area rompiendo el crculo infeccin-lesin. Prolonga el intervalo entre exacerbaciones. Evita la colonizacin / infeccin bacteriana consecutiva a la infeccin viral.

TABLA 3. CLASIFICACIN DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA (WILSON)


GRADO CLNICO CRITERIOS / FACTORES DE RIESGO PATGENOS MS FRECUENTES TRATAMIENTOS RECOMENDADOS

Grado 1

Traqueobronquitis aguda, sin enfermedad estructural subyacente. Bronquitis crnica simple, persona joven, dao funcional leve - moderado (FEV 1 > 50%); < 4 exacerbaciones / ao. Bronquitis crnica, edad avanzada, factores de riesgo (DBT (a), ICC (b), IRC (c), enfermedad crnica heptica), FEV 1 < 50%, > 4 exacerbaciones / ao. Grado 3 ms broncorrea purulenta continua, bronquiectasias.

- Usualmente viral - C. pneumoniae - M. pneumoniae - H. influenzae - M. catarrhalis - SPRP (d) (< frecuente) - H. influenzae - M. catarrhalis - SPRP (> frecuente) - H. influenzae - M. catarrhalis - SPRP (d) - Enterobacterias - P. aeruginosa

- Ninguno

Grado 2

- Antibiticos betalactmicos

Grado 3

- Fluoroquinolonas - Amoxicilina + clavulnico (e) - Cefalosporinas de 2da y 3ra generacin - Macrlidos de 2da generacin - Fluoroquinolonas - Amoxicilina + clavulnico (e) - Ciprofloxacina si se sospecha P. aeruginosa

Grado 4

Levofloxacina

Modificado de Niroumand M et al. Infect Dis Clin North Am. 1998;12(3):671-88; y de Grossman RF. Chest. 1998;113(4 Suppl):249S-255S. (a): diabetes; (b): insuficiencia cardaca congestiva; (c): insuficiencia renal crnica; (d): S. pneumoniae resistente a penicilina; (e): otros betalactmicos ms inhibidores de betalactamasas disponibles en Amrica Latina son ampicilina - sulbactam y amoxicilina - sulbactam.

EXPERIENCIA CON LEVOFLOXACINA EN EL TRATAMIENTO DE LA NEUMONA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD -NACLa neumona extrahospitalaria, o neumona adquirida en la comunidad (NAC), es una de las infecciones ms frecuentes y se asocia con una significativa morbilidad y mortalidad. El S. pneumoniae es el agente etiolgico ms comn de NAC. El H. influenzae y las bacterias atpicas (M. pneumoniae y C. pneumoniae) son cada vez ms frecuentes en ciertas regiones [12]. La emergencia en todo el mundo de cepas de S. pneumoniae con sensibilidad disminuida a la penicilina es probablemente uno de los hechos que indujo los cambios de conducta ms significativos en el campo de las NAC [13]. Las tasas actuales de neumococo con sensibilidad reducida a la penicilina, surgidas de estudios de vigilancia de laboratorio de las diferentes regiones incluida Latinoamrica, varan entre el 10 y el 50% [14]. La resistencia de S. pneumoniae a macrlidos en Latinoamrica es de ms del 15% [14]. En este contexto, las nuevas quinolonas, en particular la levofloxacina, se convirtieron en una opcin atractiva para la terapia de la NAC, puesto que son igualmente efectivas frente a cepas de S. pneumoniae sensibles o resistentes a la penicilina. Las tasas de resistencia de S. pneumoniae a este antibitico permanecen por debajo del 1% en todo el mundo (incluida Amrica Latina) [14]. En un estudio realizado en la Argentina, Casellas y colaboradores mostraron que la levofloxacina posee una excelente actividad in vitro frente a los patgenos respiratorios ms frecuentes, y que constituye una opcin vlida para el tratamiento de la NAC en esta regin [1]. Asimismo, la levofloxacina forma parte de la mayora de las recomendaciones teraputicas de la NAC publicadas en distintas partes del mundo. La Infectious Diseases Society of America recomienda su utilizacin en las siguientes situaciones: 1. Pacientes de bajo riesgo, previamente sanos, y que recibieron tratamiento antibitico reciente. 2. Pacientes de bajo riesgo con comorbilidades (EPOC, diabetes, cardiopatas, insuficiencia renal o neoplasias). 3. Pacientes que requieren internacin en sala general. 4. Pacientes con NAC grave (grupo de alto riesgo) que requieren internacin en unidad de cuidados intensivos (en combinacin con un betalactmico con o sin inhibidores de betalactamasas). 5. Pacientes con NAC en internacin domiciliaria [15]. Bru y colaboradores, entre otros investigadores que obtuvieron similares resultados, registraron, en un metaanlisis de cuatro estudios sobre neumona neumoccica que incluy a 275 pacientes, una tasa de xito clnico de la levofloxacina del 88,6%, y erradicacin microbiolgica documentada en el 90,2% de los casos [16] (tabla 4). Del mismo modo, Akpunonu y colaborado-

res, en un estudio de fase IV con 1095 pacientes clnicamente evaluables, mostraron una tasa de xito clnico del 94% (83% de cura y 11% de mejora ) [17]. La relacin costo-efectividad de la terapia secuencial parenteral-oral en pacientes con NAC moderada y grave es un tema que fue adquiriendo gran importancia en los ltimos aos [19]. El momento para cambiar la ruta de administracin est determinado por la capacidad del enfermo para tolerar la va oral. Este cambio no debera intentarse antes de los tres primeros das de terapia parenteral, y tendra que limitarse a los pacientes que exhiban una respuesta clnica favorable (disminucin de la tos productiva, la fiebre y/o la leucocitosis) [14, 20] . Otro aspecto por considerar es si corresponde administrar por va oral la misma droga que reciba el paciente en forma parenteral. La levofloxacina constituye un antibitico ideal en este sentido: por sus propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas, las vas de administracin oral y parenteral se consideran equivalentes [2]. Fogarty y colaboradores han registrado, en un estudio comparativo de NAC grave que evalu levofloxacina versus betalactmico ms macrlido, tasas comparables de eficacia clnica (89,5 versus 83,1% respectivamente) y un promedio de das de pasaje de la va parenteral a la oral de 4,5 para levofloxacina y de 5,1 para la combinacin [21]. No existe evidencia suficiente para establecer la duracin adecuada de los tratamientos de la NAC en los distintos niveles de atencin. La tendencia actual es acortar todos los tratamientos clsicos [12]. Un criterio convencional, para NAC neumoccica, es suspender la terapia despus de tres das de apirexia [12]. Dada la prevalencia de este germen, en nuestra opinin este criterio podra extrapolarse a todas las NAC tpicas. En el estudio de Dunbar y colaboradores, la levofloxacina 750 mg/da por cinco das result tan efectiva como 500 mg/da durante diez das en el tratamiento de la NAC moderada y severa [22]. La levofloxacina ha demostrado xito clnico y excelentes tasas de erradicacin tanto para patgenos respiratorios tpicos como atpicos [27] . En resumen: en nuestra opinin, la levofloxacina constituye un antibitico de suma utilidad para el tratamiento de la NAC, por sus propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas que permiten utilizarla en forma equiparable tanto por va parenteral como por va oral, y alcanzar altas concentraciones en el parnquima pulmonar; por su espectro antibacteriano que incluye la mayora de los microorganismos productores de NAC; por su posibilidad de administrarse en tratamientos cortos con comprobada eficacia y, finalmente, por sus escasos efectos adversos.

TABLA 4. PACIENTES CON NAC NEUMOCCICA TRATADOS CON LEVOFLOXACINA: CONCLUSIONES DE DOS METAANLISIS
AUTOR ESTUDIOS ANALIZADOS 4 4 TRATAMIENTO ADMINISTRADO 500 mg/da 7-14 das 500 mg/da 7-14 das TIPOS DE ESTUDIOS Comparativos * No comparativos PACIENTES INCLUIDOS 275 235 TASA DE CURACIN

Bru y col. [16] Fogarty y col. [18]

88,6% 97% **

* Los antibiticos utilizados para la comparacin en cada uno de los estudios fueron: amoxicilina, amoxicilina-clavulnico, ceftriaxona, y ceftriaxona + macrlido. ** Tasa promedio entre la obtenida para neumococos resistentes y sensibles a macrlidos (96,3 y 97,7% respectivamente).

SU ROL EN INFECCIONES DEL TRACTO RESPIRATORIO

Levofloxacina

SEGURIDAD DE LAS FLUOROQUINOLONAS: FOCO EN LEVOFLOXACINA


Desde la aparicin de las nuevas quinolonas, varios de estos agentes han tenido que ser discontinuados en el mercado, o severamente restringidos en virtud de sus efectos no deseados (la clinafloxacina por fotosensibilidad e hipoglucemia, la grepafloxacina por prolongacin del intervalo QTc con aparicin de torzada de puntas, la sparfloxacina por fotosensibilidad, y la trovafloxacina por hepatotoxicidad severa), o bien se discontinuaron durante fases de desarrollo [23]. La levofloxacina fue lanzada al mercado durante la segunda mitad de la dcada de los noventa. A partir de ese momento, fue usada extensamente en todo el mundo en mltiples circunstancias clnicas. Desde su aparicin ha habido pocos efectos adversos significativos reportados, a pesar de la gran exposicin a la droga [24]. Carbon inform, en un estudio realizado sobre 130 millones de prescripciones, que la levofloxacina ha resultado muy segura. Los efectos adversos principales han sido nuseas, vmitos y diarrea, pero con una de las incidencias ms bajas comparada con el resto de las fluoroquinolonas, dado que estas reacciones se han presentado solo en el 2% de los casos (versus 2-10% del resto). El autor report un bajo riesgo de anormalidades hepticas (1/650.000), mientras que los efectos cardiovasculares (prolongacin del QTc) se observaron en 1/15 millones de prescripciones de la droga [24]. Durante la utilizacin de levofloxacina, la tendinitis es rara [3]. La levofloxacina es una quinolona tricclica, carboxifluorinada, y su riesgo de fototoxicidad no es preocupante. La fotosensibilidad en las quinolonas est directamente relacionada con la sustitucin en la posicin X-8 del anillo bicclico; la halogenacin de esta posicin causa un marcado aumen-

to de este efecto. No se han reportado casos hasta el momento (< 0,1% en los ensayos clnicos) [25]. En resumen, el perfil de tolerancia de la levofloxacina puede ser considerado muy bueno, y mejor que la mayora, sino todas las fluoroquinolonas disponibles [24]. Ms de 130 millones de prescripciones en todo el mundo desde su aparicin en el mercado avalan estos conceptos [23, 24 ].

POSIBILIDAD DE PASAJE EV-VO


Por va oral, la levofloxacina se absorbe rpida y prcticamente en forma completa. Administrada VO, alcanza su Cmx en 1 a 2 horas, y su biodisponibilidad es del 99%. Para esta droga, las vas de administracin oral y parenteral se consideran equivalentes [2]. Gracias a su excelente biodisponibilidad, la posibilidad de pasaje precoz a la va oral es slo limitada por la intolerancia digestiva de los pacientes. Aun en pacientes crticos (NAC, sepsis) esta estrategia ha sido efectiva [26]. Segn un ensayo clnico de bacteriemia y sepsis, el 74% de los pacientes tratados con levofloxacina rotaron a la va oral entre el segundo y el quinto da. Este cambio podra realizarse luego de un mnimo de 48 horas de tratamiento parenteral, si el estado clnico del paciente lo permite [26]. En nuestra experiencia, en todas las indicaciones de levofloxacina el tratamiento puede ser inicialmente oral (infeccin urinaria no complicada, infecciones de piel y partes blandas, osteomielitis crnica, reagudizaciones de EPOC, NAC de tratamiento ambulatorio, entre otras infecciones), o bien con pasaje parenteral-oral precoz entre el tercero y el quinto da (NAC que requieren internacin en sala, ITU complicada, etc.). Para levofloxacina, las vas endovenosa y oral son bioequivalentes. La dosis es siempre la misma en el pasaje EV-VO [27].

BIBLIOGRAFA
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Levofloxacina

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