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Rsum de la thse

La plupart des inhibiteurs de la protase du VIH (virus responsable de limmunodficience humain) et des plasmepsines (protases spcifique de Plasmodium falciparum, responsable du paludisme) actuellement connus et, pour certains, utiliss en thrapie, possdent la mme unit centrale peptidomimtique de type diamino-propanol qui est obtenu par ouverture dun poxyde -amin.

R N O N

R N OH inhibiteurs R = Bn, Ph, isopropyle...

Mettant profit lencombrement strique du groupe CF3, son caractre hydrophobe, nous avons envisag de remplacer le groupement hydrophobe prsent sur ces inhibiteurs par un groupement CF3. De plus la prsence dun groupement fluoroalkyle peut augmenter la stabilit hydrolytique de ces units peptidomimtiques. Le but du travail tait de prparer lanalogue trifluoromthyl dun amino poxyde qui sert de prcurseur-cl dans la synthse dinhibiteurs de la protase du VIH ou de plasmepsines. Les voies de synthse classiques d-amino poxydes non fluors ne sont pas toujours applicables aux sries fluores car le groupe CF3 modifie la ractivit de la molcule. Nous avons russi synthtiser les -amino poxydes trifluoromthyls en mettant au point une voie originale : Laddition du bromure de vinylmagnsium sur les aldimines trifluoromthyles est efficace en absence dagent activant (acide de Lewis, ) et conduit aux amines allyliques correspondantes avec un excellent rendement, dans des conditions faciles. La raction effectue sur laldimine chirale drive de lther mthylique du (R)-phnylglycinol est trs stroslective (d.e. > 98%). Lpoxydation de la double liaison ayant chou, lpoxyde a t prpar via une bromhydrine. La raction de NBS (ou Br2) en prsence deau avec les amines allyliques est remarquablement rgio et stroslective grce un processus o la formation de lion bromonium est stroslective, et o le groupement N-acyle est engag de faon rgio et stroslective. 1

Lutilisation de laldimine CF3 chirale, drive du (R)-phnylglycinol-O-mthyl, a permis dobtenir un seul -amino poxyde fluor nantiopur (R,R) avec une bonne diastreoslectivit (d.e. > 98%). Cela correspond la configuration de la plupart des units centrales dinhibiteurs de plasmepsines, et de certains inhibiteurs de la protase du VIH tels que latazanavir (Reyataz ), lopinavir/ritonavir (Kaletra). Nous avons ensuite tudi la ractivit des poxydes avec des amines, des nitriles et le bromure de vinyl magnsium. Avec les amines, la raction est conduite dans leau. Dans toutes ces ractions, les produits douverture sont obtenus avec dexcellents rendements et la rgioslectivit est complte, en faveur de lattaque du carbone terminal. Les diamino alcools, amino amido alcools et amino alcools allyliques obtenus sont de nouveaux synthons trifluoromthyls intressants. Enfin nous avons tent deffectuer, partir de lamino poxyde, la synthse danalogues trifluoromthyls de deux inhibiteurs de la protase du VIH, un inhibiteur symtrique et le nelfinavir, et dun inhibiteur de plasmepsines. La synthse multi-tapes de lanalogue du nelfinavir a t mise au point et mene jusquau bout. Lensemble des tapes a ensuite t appliqu la synthse dun inhibiteur connu de plasmepsines (unit centrale de configuration syn), mais il sest avr que ces ractions sont trs sensibles la structure des substrats mis en jeu. Les mises au point effectues dans un cas nont pas pu tre appliques sur des modles diffrents. La synthse totale de cet inhibiteur nest pas termine. Aucun des intermdiaires de synthse ninhibe la plasmepsine II.