8. BOALA RENAL DIABETIC Conf. dr.

Cristian Serafinceanu

Boala renal diabetic (BDR), cunoscuta in practica medicala si ca nefropatie diabetic, este denumirea bolii cronice de rinichi (NKF-KDOQI, 2002) diagnosticata la un pacient cu diabet zaharat (DZ). Incidena i evoluia BDR sunt dependente n bun masura de prezen a mediului diabetic, care este caracterizat de hiperglicemie i concentraii ridicate ale unor molecule bioactive: citokine, factori de cretere, substane carbonilice, specii reactive de oxigen, etc. Hiperglicemia per se determin i agraveaza evoluia complicaiilor microvasculare ale diabetului zaharat (ntre care este inclus clasic i leziunea renal) prin mecanisme multiple: glicozilarea non-enzimatic, activarea cilor alternative de metabolizare a glucozei, stimularea sistemului protein-kinazei C etc. Din acest motiv, aceste complicaii sunt considerate dependente de hiperglicemie, deci definitorii pentru DZ. 8.1. DEFINIIA, SCREENING-UL I DIAGNOSTICUL BDR Conform ghidului de practic NKF/DOQI (2007) boala cronic de rinichi (chronic kidney disease, CKD) la un pacient cu diabet zaharat se definete ca boal renal diabetic (BDR). Termenul de nefropatie diabetic va fi rezervat pentru cazurile confirmate prin puncie biopsie renal. Diagnosticul de BDR poate fi asumat prin: a) descoperirea unei rate crescute de eliminare urinar a albuminei (REA) depistat fie prin teste rapide tip AlbustixR (mai mare de 0,5g/24h), fie printr-un raport urinar albumin/creatinina mai mare de 300 mg/g, indiferent de valoarea estimata a ratei de filtrare glomerular (eRFG); b) depistarea unei valori estimate a RFG (eRFG) mai mic de 60 ml/min/1,73m 2 (CKD stadiul 3), indiferent de valoarea REA.

8.1.1. Microalbuminuria: semnificaie diagnostic Microalbuminuria (MA) este definit ca REA persistent crescut (la minimum 2 din 3 teste efectuate n decurs de maximum 6 luni), cu valori ntre 30 i 300 mg/24h sau de 20-200 g/min. MA se poate determina din colecia de urin din 24 de ore, din colecie nocturn sau dintr-o emisie oarecare de urin, caz n care se calculeaz raportul urinar albumina/creatinin (RAC), exprimat fie n mg/g fie n mg/mmol (Tab.1). Evaluarea MA prin intermediul RAC este preferabil i recomandat de majoritatea ghidurilor actuale deoarece se poate efectua n ambulator, elimin sursele multiple de eroare legate de colectarea urinei din 24 de ore, iar sensibilitatea metodei este egal cu colecia pe 24 de ore. MA este definit la valori ale RAC de 30 - 299 mg/g, valorile mai mari fiind in domeniul proteinuriei clinice. Limitele inferioare actuale ale MA (30 mg/24h), indiferent de metoda de determinare, au fost stabilite arbitrar pentru diagnosticul BDR; exist studii prospective care atest c la populaii nondiabetice selectate excesul de risc cardiovascular este demonstrabil de la valori mult mai reduse ale REA (de aproximativ 5 g/min). Prevalena MA la pacienii cu T1DZ este de 7-22%, iar la cei cu T2DZ de 6 - 40% (25-30% dup 15 ani de evoluie, pentru ambele tipuri de DZ), iar incidena sa anual este de 1-2%. Prezena MA la un pacient cu DZ, n special pentru T2DZ, este asociat cu risc crescut de morbiditate/mortalitate cardiovascular; n schimb, riscul evolutiei catre boal renal n stadiu final (ESRD, end stage renal disease) este mai mare pentru pacienii cu T1DZ. Acest risc, pentru pacienii cu ambele tipuri de DZ este considerabil amplificat n cazul progresiei de la MA la proteinurie clinic (3-5% pe an). Dei MA corespunde criteriilor OMS pentru screening populaional, acesta nu se efectueaz de rutin n prezent deoarece nu exist dovezi de nivel A cu privire la relaia cauzal dintre MA i ESRD sau mortalitatea cardiovascular. Cu toate acestea, screeningul anual pentru MA a fost recomandat pacientilor cu DZ, ncepnd cu anul 2009 (ADA). 8.1.2. BDR: criterii de diagnostic pozitiv i diferenial Pentru diagnosticul pozitiv si stadial al BDR sunt necesare att determinarea REA ct i estimarea RFG deoarece sunt relativ frecvente cazurile n care proteinuria clinic este asociat cu eRFG n limite normale iar pe de alt parte aproximativ 30% dintre pacienii cu DZ i BDR, chiar n stadii avansate, inclusiv insuficien renal prezint normoalbuminurie sau MA. Screening-ul pentru BDR se efectueaz pentru pacienii cu T1DZ dup 5 ani de la diagnostic iar pentru cei cu T2DZ din momentul diagnosticului. Pentru evaluarea REA se recomand determinarea RAC dintr-o emisie spontan de urin i repetarea testului de dou ori n

decurs de 3-6 luni (de preferat din prima urin de diminea). Diagnosticul pozitiv de BDR este validat dac un pacient cu DZ prezint: - macroalbuminurie (proteinurie clinic, mai mare de 300 mg/g) la cel puin dou din trei determinri; - microalbuminurie (30-299 mg/g) la cel puin dou din trei determinri, asociat cu diagnostic pozitiv de retinopatie diabetic. Progresia REA are valoare prognostic pentru BDR n special la pacienii cu T1DZ; astfel, proteinuria clinic la un pacient cu T1DZ este predictiv pentru evoluia bolii ctre insuficien renal (evolutie autonom), motiv pentru care trecerea n aceasta etapa este denumit i point of no return. Exist anumite situaii clinice n care RAC poate fi fals crescut: insuficiena cardiac congestiv, infeciile urinare, ortostatismul prelungit i exerciiul fizic intens. Au fost de asemenea descrise diferene rasiale i etnice privitoare la incidena i prevalena REA crescute: proteinuria clinic pare s fie mai frecvent la pacienii la pacienii cu DZ de ras neagr, iar MA este mai prevalent la pacienii de origine asiatic, comparativ cu pacienii cu DZ de ras caucazian, chiar dup corecia pentru valorile TA. Un aspect semnificativ al diagnosticului BDR, n special pentru pacienii cu T2DZ este posibila coexisten a unei alte boli renale (non diabetic), manifestat clinic prin creterea RAC i/sau reducerea progresiv a RFG. O astfel de suspiciune diagnostic poate s apar la pacienii cu T1DZ de scurt durat (sub 5 ani) deoarece este descris o relaie important ntre incidena BDR i durata lung a T1DZ. Un criteriu de difereniere este i c BDR este nsoit de obicei de alte complicaii microvasculare ale DZ (retinopatia proliferativ i/sau neuropatia diabetic); absena unei retinopatii diabetice semnificative la un pacient cu T1DZ i proteinurie clinic este un argument puternic pentru o etiologie non diabetic a bolii renale. La pacienii cu T2DZ relaia cu retinopatia diabetic este mai puin clar; exist studii recente care arat c aproximativ 30-40% dintre pacienii cu T2DZ i BDR dovedit bioptic nu au o form clinic semnificativ de retinopatie diabetic. In schimb, prezenta retinopatiei proliferative este un argument important in favoarea etiologiei diabetice a CKD la aceti pacieni. Alte criterii clinice care pledeaz pentru o boal renal non-diabetic la pacienii cu DZ sunt: - rata de declin a RFG prea mare (peste 10-12 ml/min/an) sau prea mic (sub 3-4 ml/min/an); - creterea rapid a proteinuriei, mai ales n zona nefrotic (peste 3g/zi), - apariia proteinuriei clinice n primii 5 ani (T1DZ) sau de la debutul clinic al DZ(T2DZ); - hipertensiune arterial sever i/sau rezistent la schemele uzuale de terapie; - prezena n sedimentul urinar a cilindrilor sau a hematiilor (microhematurie);

- semne sau simptome ale unei afeciuni sistemice (ex.: lupus eritematos, mielom multiplu, etc.); -reducerea excesiv (cu peste 30%) a RFG estimat dup iniierea terapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie sau blocani ai receptorilor pentru angiotensin. 8.2. ETIOLOGIA, EPIDEMIOLOGIA I ISTORIA NATURAL A BDR BDR este o boal cronic de rinichi care evolueaz n mediul diabetic. Noiunea de mediu diabetic semnific creterea concentraiei extracelulare a glucozei i a moleculelor bioactive: factori de cretere, hormoni, citokine proinflamatorii, molecule de adeziune, adipokine, etc. Aceast noiune este important, deoarece explic evoluia diferit (de obicei mai sever) a BDR comparativ cu alte etiologii ale CKD. 8.2.1. Factori de risc pentru BDR Susceptibilitatea genetic pare sa fie un determinant important att pentru incidena ct si pentru severitatea evoluiei BDR. Posibilitatea existenei unei legturi ntre zestrea genetic i BDR a fost sugerat de constatarea c riscul apariiei BDR este mult crescut la pacien ii care au un istoric familial (rude de gradul I) cu DZ si boal renal diabetic, observaie care este valabil att pentru pacienii cu T1DZ ct i pentru cei cu T2DZ. Astfel, ntr-un studiu clasic efectuat pe indieni Pima cu T2DZ prezent n generaii succesive ale acelorai familii s-a demonstrat c riscul de apariie al proteinuriei este de 14% dac niciunul dintre prini nu are proteinurie, de 23% dac unul dintre prini are diagnostic pozitiv i de 46% dac ambii prini au proteinurie. Tehnicile moderne au permis n ultimii ani scanarea parial sau integral a genomului pentru depistarea modificrilor asociate cu BDR. Un studiu important n acest sens, efectuat de asemenea pe pacieni indieni Pima cu T2DZ a relevat c exist patru locusuri genetice semnificativ asociate cu riscul pentru BDR; dou dintre acestea, aflate pe cromozomul 7 (D7S500 D7S1804) respectiv pe cromozomul 20 (D20S115) sunt asociate cu risc crescut pentru BDR, dar nu i pentru retinopatie diabetic, pe cnd celelalte dou, aflate pe cromozomul 3 (D3S3053) i pe cromozomul 9 (D9S910) par s fie asociate cu risc crescut pentru ambele complicaii microvasculare. Alte locusuri genetice identificate n ultimii ani ca fiind asociate cu susceptibilitatea pentru BDR sunt: 7q21.3, 10p15.3, 14q23.1 i 18q22.3. Studiul genelor candidate este o alt modalitate de examinare a susceptibilitatii genetice pentru BDR. Unul dintre cele mai bine studiate polimorfisme genetice din acest punct de vedere este cel produs de inserie/deleie (I/D) a genei care codific enzima de conversie a angiotensinei I (ECA): pacienii cu T2DZ avnd enzima de tip DD prezint un risc crescut de apariie a BDR,

proteinurie mai sever, rata de reducere a funciei renale mai mare i mortalitate mai mare dup nceperea dializei. Un alt exemplu este polimorfismul genei receptorului de tip 2 pentru angiotensina II (ATR2): pacienii cu T1DZ si haplotip AA al genei ATR2 (aflat n cromozomul X) au RFG semnificativ mai redus dect subiecii dibetici cu haplotipul GT. Controlul glicemic are un rol important n apariia i evoluia BDR n special la pacienii cu T1DZ. In trialuri clasice, cum este DCCT, valori de aproximativ 7% ale HbA1c, obinute la pacienii tratati cu insulinoterapie intensiv, sunt asociate cu reducerea cu peste 50% a prevalenei BDR comparativ cu pacienii tratai convenional i avnd HbA1c de aproximativ 9%. 8.2.2. Istoria natural a BDR Dei majoritatea pacienilor cu DZ dezvolt microalbuminurie i hipertensiune arterial n decursul vieii lor, numai aproximativ o treime dintre ei evolueaz spre BDR (macroproteinurie, scderea eRFG). Este evident de asemenea c n ultimele decenii prognosticul pacientilor cu BDR s-a ameliorat prin noile achiziii n domeniul managementului BDR: controlul intensiv glicemic i al tensiunii arteriale, asigurarea renoproteciei cu inhibitori ai ECA i blocanti ai receptorilor ATR1, etc. Pacienii cu T1DZ dezvolt microalbuminurie n proporie de 25-35% dup 15 ani de evolutie a bolii, aproximativ 50% dintre acetia fiind diagnosticai cu BDR. Un studiu recent a artat c prevalena insuficienei renale (RFG<15 ml/min) la aceti pacieni este de 2,2% la 20 de ani i 7,8% dup 30 de ani de evoluie a DZ. La pacienii cu T2DZ datele sunt mai dificil de interpretat, datorit att heterogenitii acestui tip de DZ ct i a incertitudinii asupra momentului su de debut (care este distanat n timp de debutul clinic). O medie a estimrilor epidemiologice din ultimele trialuri arat o prevalen de aproximativ 5% a BDR (macroproteinuria) i de 1% a stadiului avansat al bolii renale (eRFG<60 ml/min) dup 10 ani de la debutul clinic al T2DZ. 8.3. PATOGENEZA BOLII RENALE DIABETICE Avnd n vedere c definiia BDR este de boal cronic de rinichi care evolueaz n mediul diabetic, pentru stadializarea sa evolutiv vor funciona concomitent dou criterii: att criteriul REA (utilizat n stadializarea clasic Mogensen), ct i criteriul eRFG recomandat de ghidurile K/DOQI (2002) pentru stadializarea bolii cronice de rinichi (chronic kidney disease, CKD); vezi Tabel 2. Aa cum am mai artat ntr-un capitol anterior, aceste dou criterii pot fi reconciliate, deoarece ele se completeaz i astfel acoper cvasi-totalitatea situaiilor clinice. Astfel, dac un

pacient prezint eRFG mai mare de 90 ml/min/1,73m 2 (normal) dar REA este n domeniul proteinuriei clinice, diagnosticul pozitiv de BDR este cert, iar reducerea eRFG sub 60 ml/min are aceeasi semnificatie diagnostica, indiferent de valoarea REA. n primii ani dup debutul T1DZ aproximativ 50% dintre pacieni prezint creterea eRFG peste valorile normale, de 125 ml/min (hiperfiltrare), ceea ce semnific mrirea presiunii intraglomerulare; dei dup clasificarea stadial Mogensen (1999) acetia erau ncadrabili n stadiul 1 al nefropatiei diabetice, n prezent aceast situaie este considerat doar ca o stare de risc crescut pentru dezvoltarea BDR. La aceti pacieni apariia MA este semnificativ mai frecvent comparativ cu cei fr hiperfiltrare, ns s-a demonstrat n prezent c dintre pacienii cu MA i hiperfiltrare n antecedente numai aproximativ 50% vor dezvolta n continuare BDR (proteinurie clinic i/sau scderea eRFG). Principalul factor predictor pentru evoluia acestor pacieni ctre BDR sunt tulburrile tensiunii arteriale: istoricul familial de HTA esenial, absena scderilor fiziologice nocturne ale TA (caracterul non-dipper), etc. 8.3.1. Hiperglicemia i procesul de glicozilare avansat Hiperglicemia cronic, stare care determin expunerea excesiv la glucoz a parenchimului renal, produce efecte n toate elementele structurale ale glomerulilor: endoteliu, membrana bazal/mezangiu glomerular i podocite. Expunerea celulelor endoteliale la hiperglicemie de durat produce disfuncie endotelial i sintez excesiv a unor molecule bioactive. Disfuncia endotelial altereaz capacitatea de adaptare a volumului microcirculaiei la necesitile circulatorii (vasodilataia mediat de flux) i, n acelai timp crete permeabilitatea capilar, inclusiv pentru albumine. Moleculele bioactive sunt factori de cretere, molecule de adeziune i chiar citokine, rezultatul acestui proces fiind activarea macrofagelor i a LTh, cu secreie de citokine pro-inflamatorii, chemotactism al polimorfonuclearelor (PMN, cu secreie de factori citotoxici-mieloperoxidaze) i un sindrom de inflamaie glomerular nespecific. Un alt efect al hiperglicemiei asupra endoteliilor este secreia excesiv de NO, care acioneaz asodilatator n special asupra aretriolelor aferente, crescnd astfel fluxul plasmatic glomerular i presiunea intraglomerular. Creterea presiunii intraglomerulare este o etap decisiv n patogeneza BDR, deoarece aceasta declaneaz n continuare mai multe mecanisme compensatorii care se transform n mecanisme patogenice: expansiunea mezangial, hiperfiltrarea glomerular, etc. Un rol determinant n dezvoltarea acestor bucle de amplificare l joac hiperactivarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron (RAAS); aceast activare excesiv menine un tonus mai ridicat al arteriolelor eferente, comparativ cu cele aferente, ntreinnd astfel presiunea glomerular ridicat.

Expunerea

la

hiperglicemie,

mediatorii

inflamaiei

special

hipertensiunea

intraglomerular activeaz celulele mezangiale, care sunt de origine mezenchimal (ca i endoteliile); reacia acestora const n creterea ratei de sintez a matrixului (substana fundamental) mezangial, proces care este denumit expansiune mezangial i se evideniaz n microscopie optic prin creterea raportului volumetric mezangio-glomerular. De asemenea, celulele mezangiale sintetizeaz citokine pro-inflamatorii cum sunt TGF- i metaloproteinazele, care amplific reacia inflamatorie. Expansiunea mezangial are rolul de a proteja ntr-o anumit msur ghemul capilar glomerular de injuria presional, meninnd arhitectura tridimensional extrem de complex a acestuia. O alt modificare secundar expansiunii mezangiale, care este vizibil n microscopia optic este ngroarea membranei bazale glomerulare (care este o structur specializat a mezangiului). Cea de-a treia structur a unitii filtrante glomerulare sunt podocitele, celule nalt specializate de origine epitelial, care delimiteaz versantul urinar al capsulei Bowman. Aceste celule prezint prelungiri citoplasmatice digitiforme, numite procese podocitare (pedicele), care se fixeaz pa membrana bazal glomerular si formeaz o reea tridimensional care este cea mai important barier glomerular antiproteinuric. Podocitele nu se divid n cursul vieii. Reacia podocitar la injuria metabolic (hiperglicemia) si presional (hipertensiunea intraglomerular) este complex, nsa n final se traduce prin apoptoz; reducerea numrului de celule oblig podocitele rmase s acopere o suprafa de filtrare mai ntins. Pe de alt parte, creterea presiunii intraglomerulare contribuie i ea la creterea suprafeei de filtrare per unitate podocitar, proces care induce treptat dezorganizarea fantelor de filtrare podocitare i creterea eliminrii urinare de albumine (apoi i de globuline-proteinuria clinic). Glicozilarea proteinelor tisulare are o contribuie semnificativ la patogeneza BDR. Procesul de glicozilare conduce la formarea de produi finali, numii AGE (advanced glycosylation end products), care sunt molecule medii, cu greutate molecular de 2-10 kDa. AGE au receptori specifici pe membrana majoritii celulelor , numii RAGE; cuplarea AGE-RAGE induce un rspuns intracelular complex, care const n esen n creterea expresiei unor gene care codific molecule pro-inflamatorii i/sau declaneaz apoptoza. AGE sunt filtrate glomerular, recaptate de ctre celulele tubulare proximale (prin al i receptori specifici, R1, R2 si R3) i catabolizate (clearance tubular). Acumularea AGE n boala cronic de rinichi este un mecanism important de producere/ntreinere a procesului patogenic renal. La pacienii cu DZ intensitatea procesului de glicozilare este mult crescut comparativ cu pacienii non diabetici, deoarece aceast reacie este direct proporional cu glicemia medie; acumularea unei cantiti mai mari de AGE la pacienii cu BDR comparativ cu pacienii non diabetici ar putea explica n bun msur severitatea mai mare a tabloului clinic la pacienii cu DZ la acelai grad de

deteriorare a functiei renale. Au fost descrise i alte ci metabolice prin care hiperglicemia poate produce agravarea leziunilor specifice BDR: activarea cii poliolilor (sorbitol-fructoz), cresterea expresiei heparanazei (cu modificarea structurii membranei bazale glomerulare i creterea permeabilitii acesteia pentru proteine), etc. 8.3.2. Rolul proreninei Cresterea nivelurilor proreninei plasmatice a fost descris la apacienii cu DZ din stadiile precoce ale BDR. Exist receptori specifici pentru prorenin n mezangiu i podocite, iar legarea acestora induce un semnal intracelular de activare a MAPKs (mitogen activated protein kinases); rolul acestor receptori este probabil de a modula efectele celulare ale angiotensinei II (proinflamatorii, etc.). 8.3.3. Rolul inflamaiei/citokinelor Citokinele, alturi de celelalte molecule bioactive (factori de cretere, molecule de adeziune, etc.) contribuie att la sindromul inflamator ct i la modificrile morfologice si func ionale ale structurilor glomerulare. VEGF (vascular endothelial growth factor) est un factor de cre tere de origine endotelial, a crui sinteza este indus de hiperglicemie i care actioneaz asupra microcirculaiei (crete permeabilitatea microvascular) i asupra celulelor mezangiale (induce sinteza de matrix i proliferare mezangial). TGF- este o citokin produs de endoteliile activate dar si de celulele mezangiale, cu aciuni comlexe: n stadiile incipiente ale BDR acioneaz ca mediator al inflama iei (chemotactism pentru Mf i PMN, stimuleaz sinteza de IL-6 la nivelul ficatului, etc.); n stadiile avansate ale BDR TGF- acioneaz ca agent pro-fibrotic, avnd o contribuie important la trans-diferen ierea unor celule mezangiale n fibroblaste secretante de colagen.

8.4. MANAGEMENTUL TERAPEUTIC AL PACIENILOR CU BDR Obiectivele terapeutice pentru pacienii cu BDR sunt: identificarea celor cu risc prin screening-ul pentru MA i profilaxia progresiei la BDR (macroproteinurie); reducerea ratei de declin a funciei renale; monitorizarea i optimizarea strii de nutriie; managementul optim al factorilor de risc cardiovascular; (transplant renal sau dializ). instituirea terapiei celei mai potrivite de substituie renal

8.4.1.Screening-ul MA i profilaxia progresiei la BDR Deoarece n prezent este acceptat faptul c MA precede apariia HTA i a BDR la pacienii cu DZ i este n acelai timp un factor independent puternic predictiv pentru boala cardiovascular (BCV) screening-ul pentru detectarea MA la pacienii cu DZ (populaie cu risc crescut), care este indicat n ghidurile KDOQI, este destinat pentru detectarea pacienilor cu risc pentru ambele afeciuni, acest risc fiind mai mare pentru BDR la pacienii cu T1DZ si respectiv pentru BCV la pacienii cu T2DZ. Metoda de determinare a MA acceptat ca standard internaional este n prezent HPLC (high performance liquid cromatography), al crei principal avantaj este sensibilitatea; acest aspect este important, deoarece s-a constatat prin studii prospective c niveluri foarte reduse ale MA (de aproximativ 5g/min) sunt predictive pentru BCV n anumite populaii (pacieni cu HTA). Este preferabil ca pentru screening s fie utilizat colecia nocturn a urinei sau raportul urinar albumin/creatinin (RAC) din prima miciune matinal. n cazul utilizrii pentru screening a RAC este necesar corecia pentru sexul pacienilor, deoarece pentru pacienii de sex feminin valorile normale ale RAC sunt cu aproximativ 50% mai mari. n prezent ghidurile KDOQI (National Kidney Foundation, USA) recomand screening-ul anual al REA la toi pacienii cu risc crescut pentru boala cronic de rinichi: pacieni cu DZ, HTA, istoric familial de boal renal, vrst peste 60 de ani, anumite minoriti etnice. ADA (American Diabetes Association) recomand n documentele sale screening-ul anual pentru MA la toi pacienii cu T1DZ cu durata mai mare de 5 ani, iar pentru pacienii cu T2DZ de la debutul clinic al acestuia. Rata anual de progresie a pacienilor cu T1DZ i MA tratai cu IECA la proteinurie clinic (BDR) este de 6-7%, iar principalii factorri de risc pentru aceast prrogresie sunt controlul glicemic precar i dislipidemia (hipercolesterolemia). n prezent se consider c la pacienii cu T2DZ predicia riscului cardiovascular prin MA este comparabil cu a unui examen ecocardiografic, iar asocierea celor dou metode (MA i ecocardiografie) crete de 10 ori acurateea acestei predicii. Recomandrile actuale pentru profilaxia progresiei MA la BDR (proteinurie) pot fi sintetizate astfel: -introducerea terapiei de renoprotecie cu IECA, BRA sau asociat; -controlul ct mai strict al TA, cu valori int de 130-80 mmHg; -control glicemic intensiv, intind o HbA1c < 7%; -reducerea valorilor LDL-colesterolului la valori <100mg/dl (<70 mg/dl la pacienii cu BCV documentat n antecedente); -managementul adecvat al dislipidemiei diabetice (controlul HDL-colesterolului i al

trigliceridemiei); -abandonarea fumatului; -restricia dietetic de sare sub 3g/zi i a aportului de lipide animale (saturate), -terapie antiplachetar. 8.4.2.Reducerea ratei de declin a funciei renale Reducerea ratei de declin a functiei renale (eRFG) este principalul obiectiv terapeutic la pacienii cu BDR, n acest sens existnd dou direcii de aciune: reducerea presiunii intraglomerulare i meninerea unui mediu metabolic ct mai fiziologic. Ambele strategii au ca int cruarea nefronilor restani de stressul excesiv, hemodinamic, osmotic si metabolic (Tabel 3) 8.4.2.1. Reducerea presiunii intraglomerulare are scopul de a elimina principala surs de stress la nivelul nefronilor restani. Hipertensiunea intraglomerular este produs iniial prin efectul combinat a dou mecanisme (care au la origine hiperglicemia persistent i creterea nivelurilor citokinelor): disfuncia endotelial (cu producie inadecvat mrit de NO) si hiperactivarea RAAS (cu exces tisular de angiotensin II (ATII). Ulterior intervin mecanisme multiple, care se intercondiioneaz genernd aa-numite bucle de amplificare patogenice. Excesul de NO ajuns la nivelul circulaiei glomerulare induce vasodilataia arteriolelor glomerulare, vasodilataie care rmne ns asimetric, deoarece arteriolele eferente sunt mai rezistente la aciunea NO comparativ cu cele aferente (datorit densitii mai mari de receptori ATR1). n aceste condiii, msurile terapeutice se vor focusa pe reducerea fluxului sanguin glomerular fie prin reducerea inputului arteriolei aferente (reducerea TA sistemice, scderea vasodilataiei aferente excesive), fie prin creterea outputului arteriolei eferente prin antagonizarea RAAS (reducerea produciei de AT II, respectiv blocarea receptorilor ATR1). Antagonizarea/blocarea RAAS reduce att TA sistemic ct si tonusul arteriolelor eferente, scznd astfel rapid presiunea intraglomerular; din acest motiv, este posibil ca la nceputul tratamentului sa se nregistreze reducerea RFG (hipertensiunea intraglomerular funcioneaza la un moment dat, n stadiile avansate ale BDR, ca un mecanism compensator pentru meninerea RFG) i creterea produilor de retenie azotat. Acest fenomen nu constituie un motiv pentru ntreruperea tratamentului sau reducerea dozelor, iar RFG va reveni la nivelul iniial (sau apropiat) dup stabilirea unui nou set point. Tratamentul antihipertensiv are ca int valori de 130/80 mmHg, care sunt tot mai dificil de obtinut pe msur ce BDR progreseaz ctre insuficiena renal. Pentru a concepe o terapie de succes trebuie avut n vedere faptul c marea majoritate a pacienilor prezintun grad mai mare sau mai mic de expansiune volemic, pn la anasarc; n stadiile mai puin avansate, acest semn nu este evident, ns rmne principalul mecanism patogenic al HTA la pacienii cu BDR.

Din acest motiv, terapia diuretic n vederea restabilirii volemiei normale este foarte important n toate stadiile BDR; n stadiile avansate se utilizeaz asocieri de diuretice de ans (furosemid) cu diuretice saluretice (hidroclorotiazid, metolazon), aceste combinaii avnd avantajul de a putea declana o diurez semnificativ chiar la valori ale RFG mai mici de 15 ml/min/1,73m2. n stadiile avansate ale BDR diferena dintre starea de deshidratare i cea de hiperhidratare se ngusteaz datorita scderii rezervei funcionale cardiace i renale, ambele tulburri fiind la fel de periculoase; n consecin, terapia diuretica se va face cu pruden (fr a fi eliminat), cu monitorizarea zilnic a diurezei i a greutii. Un alt aspect care va trebui tratat cu atenie este cel al posibilelor tulburri metabolice secundare induse de diureticele saluretice: hiperglicemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hipopotasemia. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) au rolul de a reduce producia de AT II att n plasm ct i la nivel tisular, reducnd astfel TA sistemic i intraglomerular. Un efect important, alturi de efectul antihipertensiv este i cel antiproteinuric, care se constituie ca o reducere a riscului cardiovascular (proteinuria fiind per se o int terapeutic) i permite n acelai timp monitorizarea cantitativ a efectelor renale ale IECA (renoprotecia). Conform ghidurilor de bun practic actuale IECA sunt terapia de prim alegere pentru pacienii cu T1DZ din momentul depistrii MA si pn n faza terminal a BDR; pentru pacien ii cu T2DZ ns, IECA i-au probat eficiena (n trialuri prospective randomizate) numai n stadiile precoce ale BDR (nainte de apariia proteinuriei nefrotice i/sau a reteniei azotate). Efectele benefice ale IECA sunt limitate de efectele lor secundare, cele mai frecvente fiind tusea seac, hiperkaliemia i hipotensiunea ortostatic. Dintre acestea, apariia ultimelor dou este favorizat net de hipovolemie, care trebuie atent evitat la pacienii cu DZ (n contextul necesit ii de a reduce excesul de fluid). Blocanii receptorilor de angiotensin ATR1 (BRA, sartani) sunt o clas relativ nou de medicamente antihipertensive, care blocheaz receptorii de tip 1 ai ATG II, responsabili pentru efectele pro inflamatorii, vasoconstrictoare i pro apoptoz ale ATG II (tisular i circulant). BRA i-au dovedit eficiena n studii prospective randomizate efectuate la pacieni cu T2DZ (RENAAL, IDTN, IRMA1 i IRMA2, etc.). In urma acestor studii recomandarea actual din ghidurile internaionale (nivel A) este ca BRA s fie utilizai ca terapie antihipertensiv i renoprotectoare de prima linie la pacienii cu T2DZ (asociate sau nu cu diuretic, n funcie de starea volemiei). Dac inta de TA (13/80 mmHg) nu este atins prin monoterapie, ceea ce se petrece la majoritatea cazurilor, pentru asocierea unei a doua medicaii antihipertensive se vor lua n considerare n ordine, n funcie de contraindicaii si particularitile clinice ale pacientului: IECA, blocantele canalelor de Ca (non dihidropiridinice),

beta blocantele selective, alfa blocanteele centrale i periferice, etc. Asocierea IECA cu BRA (dubla blocada a RAAS) are avantaje importante care sunt asociate inhibrii profunde a efectelor tisulare ale AT II, ns acest tip de terapie se va face cu atenie pentru evitarea efectelor secundare (n special hiperpotasemia). Un nivel i mai avansat de blocare a RAAS se poate obine prin utilizarea/asocierea unei noi clase de medicamente, inhibitorii reninei (aliskiren). 8.4.2.2. Meninerea unui mediu metabolic fiziologic este un obiectiv care se refer la monitorizarea i corectarea tulburrilor metabolice complexe care nsoesc evoluia de lung durat a DZ, n special dup asocierea acestuia cu boala cronic de rinichi. Managementul dislipidemiei este una dintre direciile importante pentru profilaxia evenimentelor cardiovasculare la pacienii cu BDR; exist de asemenea studii, dei pna n prezent evidenele sunt numai de nivelurile B i C, c terapia eficient a tulburrilor metabolismului lipidic este corelat cu scderea ratei de declin a eRFG la pacienii cu BDR. Trebuie precizat aici c hipercolesterolemia LDL nu face parte n mod specific din tabloul biologic al sindromului metabolic, nici al T2DZ sau BRC. Cu toate acestea, atunci cnd este prezent, hipercolesterolemia LDL adaug un procent semnificativ la riscul cardiovascular al pacienilor cu T2DZ; din acest motiv reducerea sa reprezint un obiectiv terapeutic esen ial la ace ti pacieni. Valoarea int recomandat pentru LDL-colesterol este sub 100 mg/dl la pacien ii cu DZ i chiar sub 70 mg/dl la pacienii cu DZ i evenimente cardiovasculare n antecedente. La aceast recomandare trebuie ns fcut un amendament, i anume c n cazul pacien ilor cu BDR avansat reducerea agresiv a colesterolemiei totale poate fi contraindicat deoarece exist studii care arat c nivelurile reduse ale colesterolemiei totale sunt asociate cu un risc crescut de mortalitate dup iniierea dializei. n aceste condiii, tilizarea statinelor, care este n principiu indicat pacientilor cu BDR, trebuie fcuta cu monitorizarea nivelurilor colesterolemiei totale si nu se va insista pentru valori sub 100mg/dl (ale LDL-colesterolemiei) la pacienii cu eRFG sub 30 ml/min. De altfel, singurul studiu prospectiv randomizat care a avut ca end point efectele terapiei cu statine asupra mortalit ii la pacienii dializai nu a reusit sa demonstreze un beneficiu al acestei terapii. Dislipidemia caracteristic sindromului metabolic, T2DZ i BDR este aa numita form aterogen, manifestat prin hipertrigliceridemie, scderea HDL-colesterolemiei, creterea concentraiei apoB100, la care se adaug preponderena izoformelor mici i dense ale LDL (bogate n apoB). Raportul dintre HDL colesterol i colesterolemia total este crescut, ceea ce exprim un exces de risc coronarian. Managementul metabolismului fosfo-calcic devine important dup scderea eRFG sub 30 ml/min, cnd activarea vitaminei D prin hidroxilarea sa renal n poziia 1 devine insuficient, ca

i eliminarea renal a fosfailor. Hipocalcemia, hiperfosfatemia i scderea concentraiei plasmatice a calcitriolului (vit D3 activ) progresive induc hiperparatiroidismul secundar care, la rndul su antreneaz modificrile osoase destinate coreciei: creterea activitii osteoclastice demineralizarea substanei osoase. Reducerea n continuare a eRFG i i persistena

hiperparatiroidismului produc boala osoasa renal n forma sa cea mai comun, numit osteita fibrochistica sau boala osoas cu turn-over crescut (high turn-over bone disease). Un alt efect secundar al tulburrilor metabolismului fosfo-calcic l reprezint creterea riscului cardiovascular, direct proporional cu produsul Ca (mg/dl) X P (mg/dl); limita superioar fiziologica a acestui produs este de 55 mg2/dl2. Mecanismul prin care se produce creterea riscului cardiovascular la aceti pacieni este rigidizarea peretilor vasculari (n special ai arteriolelor) prin depunerea ectopica de cristale de fosfat de Ca la nivelul tunicii medii a vaselor. Procesul, numit arterioscleroz sau mediocalcoz (Monckeberg) este caracteristic DZ i BCR, deci este cu att mai important la pacienii cu BDR (care au mabele afeciuni). Factorul patogenetic care moduleaza acest proces este hiperfosfatemia, care induce un fenomen de trans-difereniere a miocitelor netede din pereii vasculari, care secret osteina, proteina care constituie suportul pentru mineralizare. Profilaxia riscului cardiovascular la aceti pacieni se face prin limitarea aportului dietetic de fosfat, administrarea de chelatori intestinali ai fosfailor i tratament cu vitamina D 3 activat (calcitriol). Aportul dietetic de fosfat se poate limita prin eliminarea din alimenta ie a buturilor rcoritoare, scderea lactatelor (inclusiv brnza proaspt) si controlul aportului de proteine. Chelatoarele intestinale de fosfai sunt sruri de Ca, Mg sau Al, n general carbonat, hidroxid sau acetat, care formeaz n intestin combinaii insolubile cu fosfaii alimentari, mpiedicnd astfel absorbia acestora. In prezent nu mai sunt utilizate srurile de Al, din cauza riscului de intoxica ie (manifestat n trecut prin anemie, rahitism vitamino D-rezistent i encefalopatie); cele mai uzuale chelatoare sunt astzi acetatul de Ca i unele rini schimbtoare de ioni (sevelamer, lanthanum carbonat, etc.). Terapia cu calcitriol este necesar din stadiul 4 al BCR (eRFG < 30 ml/min), dozele fiind variabile ntre 0,25-1g/zi, urmrindu-se nivelurile calcemiei, fosfatemiei, vitaminei D 3 plasmatice i parathormonului (iPTH). Supradozarea calcitriolului poate produce hipercalcemie, cu creterea consecutiv a produsului CaXP (risc cardiovascular) sau supra- inhibarea secretiei de PTH, care se manifest printr-o alt form a bolii osoase, asemntoare osteomalaciei si denumit boala osoas adinamic sau cu turn-over redus (low turn-over bone disease); aceasta este forma cea mai comun la pacienii cu DZ. Metabolismul sodiului i al potasiului sunt n general sever afectate ncepnd cu stadiul 5 al BRC. O minoritate a pacienilor cu DZ si BRC stadiul 5 (cei care asociaz i nefropatie tubulointerstiial cronic) pot prezenta pierederi urinare importante de Na, asemntoare cu cele din

boala Addison; aceti pacieni sunt expui la riscul de hiponatremii recurente si posibil severe, n special dac sunt iniiai pe dializ peritoneal. Exist de asemenea pacien i care prezint hiporeninemie de la debutul clinic al DZ, iar aceast tulburare se poate asocia cu hipoaldosteronism (acidoza tubular tip IV), manifestate prin hiponatremie i hiperpotasemie. Majoritatea pacienilor prezint n stadiul avansat al BDR retenie de sare i ap, marker de leziune predominent glomerular. Aceasta poate impune restricie de Na (sub 2 g/zi) i terapie diuretic (furosemid 40-120 mg/zi ca doze iniiale). Utilizarea IECA (n special la pacienii hipovolemici) poate induce hiperpotasemie, care va putea fi iniial corectat dietetic (prin erducerea fructelor i legumelor din diet), iar ulterior este posibil s fie necesar adugarea unor rini schimbtoare de ioni (polistiren sulfonat de Na). Managementul anemiei este una dintre cele mai importante probleme care marcheaz evoluia unui pacient cu BRC, att din punct de vedere medical ct si socio-economic.Anemia caracteristic BRC este produs prin deficitul progresiv de eritropoietin (EPO), hormon polipeptidic produs de ctre celulele interstiiale de tip 1 din medulara renal. EPO acioneaz decisiv la nivelul mduvei hematopoietice determinnd diferenierea eritrocitelor. Este de remarcat c la pacienii cu DZ deficitul de EPO se instaleaz mai precoce i este mai sever comparativ cu pacienii non-diabetici;mecanismele care stau la baza acestei tulburri nu sunt complet cunoscute dar un rol cert l joac neuropatie autonom i hipoaldosteronismul hiporeninemic, caracteristice pacienilor cu DZ. Un alt factor patogenetic important pentru anemia pacienilor cu DZ i BRC este deficitul cronicombinat de Fe, acid folic i vitamina B 12, datorat n mare masur tulburrilor de nutriie asociate cu DZ de lung durat. Prevalena anemiei crete odat cu progresia BRC, 60-70% dintre pacienii cu BRC st III (eRFG ntre 30-59 ml/min) avnd Hb mai mic dect 12g/dl. Managementul acestui stadiu evolutiv const n suplimentarea aportului dietetic cu vitamine (C, B 12, acid folic) i administrarea de Fe (oral sau intravenos) pn la reconstituirea depozitelor fiziologice de Fe (monitorizate prin feritinemie, a crei valoare trebuie s fie mai mare dect 100 g/dl). Dac valorile Hb continua s fie mai mici dect 10,5 g/dl dupa optimizarea metabolismului Fe, se iniiaz terapia cu EPO uman recombinat (EprexR, NeorecormonR), analogi de EPO cu aciune prelungit (AranespR) sau o clas nou de medicamente numit ageni stimulatori ai eritropoiezei (ASE). Valorile int ale Hb pentrui aceti pacieni sunt de 12-12,5 g/dl. 8.4.3.Monitorizarea i optimizarea strii de nutriie BDR este o a doua boal cronic, care apare i evolueaz la un pacient care are deja o boal cronic (diabetul zaharat) cu evoluie de obicei ndelungat. Din punct de vedere nutriional, pacienii cu boli cronice prezint risc crescut de denutriie, risc care este cu att mai mare pentru

pacienii cu DZ care dezvolt boal cronic de rinichi, deoarece ambele boli sunt puternic asociate cu denutriia proteic (sindromul wasting). Mai mult dect att, n prezent este recunoscut faptul c denutriia proteic, n special forma asociat cu hipoalbuminemie prezent n momentul iniierii dializei este cel mai important factor predictiv pentru mortalitate la pacienii diabetici. Rezult deci c monitorizarea statusului nutriional al pacientilor cu BDR si profilaxia denutriiei proteice este esenial pentru prognosticul acestor pacieni. Recomandrile nutriionale generale pentru pacienii cu DZ i BDR fcute de ADA (American Diabetes Association, 2005) sunt urmtoarele: - reducerea aportului proteic din momentul diagnosticului pozitiv al BDR (macroproteinuria) la 0,7-0,8 g/kgc/zi; odat cu reducerea eRFG sub 60 ml/min (stadiul 3) aportul proteic va fi redus la un minimum de 0,6 g/kgc/zi (limita de securitate proteic); - sursele de glucide vor fi cerealele integrale, legumele, fructele i lactatele semidegresate; cu privire la efectele glucidelor din alimentaie asupra glicemiei, la acesti pacieni este mai important aportul cantitativ (raia caloric) dect sursele de glucide sau tipul acestora; - se recomand un aport total de fibre alimentare (solubile i insolubile) de aproximativ 30 g/zi; - aportul de sare de buctrie va fi de aproximativ 6,5g/zi pentru pacienii fr hipertensiune arterial sau cu hipertensiune uoar/moderat; acesta aport va fi redus la pacienii hipertensivi; - consumul moderat de alcool este permis (maximum dou buturi/zi la brbai i una la femei), dar numai odat cu alimentele (pentru profilaxia hipoglicemiilor); - n general (dac nu exist indicaii specifice) nu sunt necesare suplimentele alimentare (vitamine, minerale, acizi grasi, etc.). n ce privete evaluarea/intervenia nutriional, locul acesteia n managementul pacienilor cu BDR este dat de rspunsul la dou chestiuni: - n ce msur contribuie factorii nutriionali la determinarea ratei de progresie a BDR; - n ce msur este necesar intervenia medical nutriional la un pacient cu BDR avansat. 8.4.3.1.Relaia dintre nutriia pacienilor i rata de progresie a BDR este delimitat de evoluia mai multor factori patogenetici (care s-a dovedit c au o contribuie la aceast progresie): - hipertensiunea arterial; - proteinuria; - fumatul; - controlul metabolic (glicemic); - dislipidemia; -aportul dietetic de proteine.

Dintre factorii de mai sus, cea mai semnificativ relatie o au hipertensiunea arterial, proteinuria, aportul dietetic de proteine i controlul metabolic (glicemic). Hipertensiunea arterial (HTA) este cel mai important factor independent implicat n patogeneza progresiei BDR la stadiul su final (end stage renal disease, ESRD, necesitatea dializei sau transplantului renal). Reducerea aportului dietetic de sare sub 6,5g/zi este indicat i necesar deoarece pe de o parte faciliteaz efectul terapiei diuretice si previne efectele adverse ale acesteia (hipokaliemia) iar pe de alt parte augmenteaz efectul antiproteinuric al terapiei antihipertensive indicate (IECA i/sau BRA). inta terapeutica de TA indicat n prezent pentru pacienii cu BDR este de 130/80 mmHg. S-a demonstrat n ultimii ani c att valorile mai mari de 140/85 mmHg ct i cele mai mici de 125/75 mmHg sunt asociate cu risc de mortalitate la aceti pacieni. Proteinuria este considerat n prezent ca fiind per se toxic renal (nefrotoxin), reprezentnd n consecin o int terapeutic (IECA, BRA) i fiind monitorizat ca atare. S-a constatat c efectul antiproteinuric al medicaiei este facilitat de reducerea aportului dietetic de proteine. Aportul dietetic de proteine este o problem controversat, deoarece un studiu randomizat important (Modifications of Diet in Renal Diseases, MDRD), efectuat pe pacieni non diabetici, a artat c reducerea aportului dietetic de proteine la 0,6 g/kgc/zi (limita de securitate proteic) a avut efecte neglijabile n ce privete ntrzierea morii renale (iniierea dializei), respectiv scderea ratei de declin a eRFG. Totui, mai multe studii mai mici, efectuate pe subieci cu DZ, au artat scderi ale declinului RFG, precum i efecte antiproteinurice semnificative ale scderii aportului dietetic de proteine n jurul valorii de 0,6 g/kgc/zi. Majoritatea autorilor consider ca reducerea aportului dietetic de proteine la 0,7-0,8 g/kgc/zi la pacienii cu BDR este util, cu condiia evitrii denutriiei proteice (wasting). Controlul metabolic (glicemic), evaluat prin HbA1c, este corelat cu rata de progresie a BDR pentru toate nivelurile TA. De asemenea, un control glicemic optim este important i din alte motive; astfel, hiperglicemia este nsoit de translocarea potasiului din lichidul intra- ctre cel extracelular (mecanism care tinde s compenseze ieirea apei din celul n urma hiperosmolaritii extracelulare induse de hiperglicemie), iar hiperpotasemia poate deveni periculoas n condiiile unei rate renale deficitare de eliminare a potasiului. Un alt mecanism alterat la pacienii cu BDR este eliminarea urinar a excesului glucoz din snge (glucozuria);capacitatea rinichiului de a elimina aceast glucoz este diminuat datorit numrului sczut de nefroni funcionali i din acest motiv decompensarea hiperglicemic se poate solda cu stri hiperosmolare cu gravitate variabil, pn la coma hiperosmolar.

Dislipidemia reprezint un factor de risc potenial/ipotetic pentru pacienii cu BDR, fiind asociat n studii prospective cu rata accelerat de declin a funciei renale. De asemenea, dei s-a demonstrat c dietele bogate n lipide (n special saturate) sunt corelate cu creterea ratei de progresie a BDR, reciproca (demonstrarea beneficiului renal datorat dietelor hipolipidice) nu a fost nc demonstrat convingtor. 8.4.3.2. Intervenia medical nutriional la pacienii cu BDR este un moment decisiv care are urmtoarele componente/obiective de management: - meninerea unui control metabolic/glicemic optim; - controlul tensiunii arteriale; - prevenirea malnutriiei. Meninerea controlului glicemic optim este o problem complicat dac masa nefronic este semnificativ redus, deoarece clearance-ul insulinei, att renal ct i extrarenal sunt corespunztor diminuate; acest proces, care crete riscul de hipoglicemii, are loc att la pacienii cu T1DZ (pentru insulina exogen administrat terapeutic) ct i la pacienii cu T2DZ (pentru insulina endogen). Ali factori care influeneaz efortul de obinere a echilibrului metabolic la aceti pacieni sunt: inapetena progresiv pn la anorexie (caracteristic sindromului uremic dar i gastropatiei neuropatice diabetice, hiperleptinenemiei, etc.); tulburrile neuropatice de digestie/absorbie; depresie, spitalizrile repetate, etc. Majoritatea antidiabeticelor orale din clasa sulfonilureicelor, cu excepia gliquidonei (GlurenormR) sunt eliminate prin urin, deci se acumuleaz n caz de boal renal avansat producnd hipoglicemii uneori grave, aa cum se ntmpl n cazul glibenclamidei. Pe de alt parte, la pacientii cu BDR avansat a fost descris i agravarea insulinorezistenei periferice, aspect datorat probabil acumulrii unor molecule dializabile cu greutate molecular de 2000-10000 Da, care au fost denumite molecule medii i fac parte din familia toxinelor uremice. Un exemplu de astfel de molecule sunt AGE (produii finali ai glicozilrii avansate), aprui din oxidarea lent a compuilor Amadori (care rezult la rndul lor din reacia non enzimatic dintre glucoz si gruprile amino ale proteinelor). Cele dou tendine opuse, insulinorezistena agravat i scderea clearance-ului insulinei (cu prelungirea activitii acesteia) evolueaz asimetric, astfel nct la un pacient individual este dificil de afirmat care dintre aceste dou fenomene este prevalent la un moment dat. Din acest motiv, obtinerea echilibrului glicemic la aceti pacieni este posibil numai prin monitorizarea strns a glicemiilor. Acurateea evalurii echilibrului glicemic prin intermediul HbA1c (hemoglobina glicozilat) la pacienii cu BDR avansat poate fi afectat de nglobarea n procentul final alturi de

Hb glicozilat i a Hb carbamilate; un alt potenial factor de eroare este anemia, deoarece la niveluri ale Hb sub 9-10 g/dl valorile HbA1c sunt artefactual modificate. Controlul tensiunii arteriale se realizeaz n majoritatea cazurilor prin restricia dietetic de Na, care se face progresiv n funcie de valorile tensiunii arteriale, aa cum am artat mai sus. Restricia excesiv de sare, mai ales n asociere cu terapia diuretic se poate solda cu hipovolemie.Sindromul hipovolemiei cuprinde hipokaliemie, alcaloz metabolic (creterea bicarbonatului seric actual i scderea presiunii CO2), creterea acidului uric i tendina de cretere a produilor de retenie azotat. Hipovolemia este n mod particular periculoas la pacienii cu DZ de lung durata i BDR, care prezint cu mare probabilitate hipertrofie ventricular stng i neuropatie diabetic autonom sever. Astfel, deoarece un ventricul ngroat este mai puin compliant, acesta necesit o presiune de umplere mai mare iar hipovolemia se poate menifesta prin fenomene de insuficien ventricular; de asemenea, neuropatia autonom cardiovascular sever poate agrava aceste manifestri la trecerea n ortostatism prin hipotensiune ortostatica i mpiedicarea reaciei reflexe de cretere a frecvenei cardiace. Alt efect secundar al restriciei dietetice excesive de sare n contextul terapiei diuretice i a unor pierderi crescute de Na prin urin (nefrita cu pierdere de sare, descris la aproximativ 5060% dintre pacienii cu BDR avansat) este hiponatremia; aceasta este o complicaie potenial sever i dificil de tratat, care poate conduce la leziuni cerebrale ireversibile (demielinizare mezencefalo-pontin). Prevenirea malnutriiei, n special a pierderii de mas muscular (wasting syndrome) poate fi considerat principala provocare n cadrul managementului complex al unui pacient cu BDR avansat, deoarece ambele afeciuni cronice prezente la aceti pacieni (DZ si boala cronic de rinichi) aduc un risc de denutritie proteic. Denutriia proteic asociat DZ de lung durat, care se agraveaz semnificativ ncepnd cu asocierea BDR clinice (macroproteinuria), se produce prin mecanisme patogenetice concurente/sinergice care au fost bine documentate n literatura de specialitate din ultimii ani. 1. Deficitul de activitate insulinic, absolut sau relativ, este asociat cu creterea ratei de degradare (catabolism) a proteinelor musculare i creterea ratei de oxidare a aminoacizilor; din acest punct de vedere se poate considera c DZ (n special cel de tip 1) este o boal hipercatabolic. Odat cu dezvoltarea BDR avansate, meninerea unui echilibru metabolic optim devine mult mai dificil, aa cum am artat mai sus, ceea ce agraveaz starea de hipercatabolism proteic. 2. Deficitul de aport proteic i caloric, care are cauze multiple: neuropatia autonom digestiv (gastropareza evolueaz cu inapeten pn la anorexie), tulburrile de masticaie (datorate parodontopatiei cronice, cu edentaie progresiv), tulburrile de deglutiie (neuropatia

autonom, boala de refluxc gastro-esofagian), starea socio-economic precar (pacieni vrstnici, dezinserie familial, pauperitate), depresia psihic, etc. BDR adaug la aceste mecanisme pirderile urinare de proteine, gastropatia uremic i pierderea funciilor metabolice ale rinichiului (neoglucogeneza, sinteza de aminoacizi, etc.). 3. Sindromul inflamator subclinic este anterior chiar debutului DZ i este caracterizat prin creterea nivelurilor citokinelor pro-inflamatorii, dintre care cele mai importante sunt interleukinele (IL-1 i IL-6) i factorul de cretere i transformare (TGF-). Aceste molecule bioactive au numeroase efecte asupra metabolismului, dintre care cele mai importante sunt: anorexia, scderea sintezei hepatice de albumine i creterea ratei de catabolism proteic. In anul 2003 a fost adoptat un consens international prin care au fost definite dou tipuri de malnutriie asociate cu boala cronic de rinichi: malnutriia de tip 1 (uremic-indus) i malnutriia de tip 2(citokin-dependent). Caracteristicile celor dou tipuri sunt diferite ( tabel), ca i atitudinea terapeutic/profilactic: astfel, n cazul tipului 1 denutriia poate fi evitat/corectat prin monitorizare i suport nutriional corecte, pe cnd tipul 2 nu este influenat de aport dect n mic msur, n cazul su fiind necesar eliminarea focarului sau a trigger-ului inflamator. n acest context trebuie discutat oportunitatea instituirii dietelor hipoproteice la pacienii cu BDR. Aceste diete nu sunt sigure dect n cazul meninerii unui aport caloric adecvat (ridicat, de peste 30 kcal/kgc/zi); s-a constatat ns c acest lucru este dificil de meninut n practic deoarece pacienii au tendina de a-i reduce i aportul caloric odat cu cel proteic. Acest fenomen duce la negativarea balanei azotate prin utilizarea proteinelor endogene n scop energetic, deci la pierderea de mas muscular (wasting syndrome); diagnosticul se stabilete prin monitorizarea concentraiilor sanguine i urinare ale ureei. Alti markeri biochimici ai strii de nutritie, cum este albuminemia, trebuie interpretai n contextul sindromului inflamator: hipoalbuminemia este un factor de prognostic nefavorabil, n special dup iniierea terapiei de substituie renal. Dac scderea albuminemiei este nsoit de cresterea markerilor de inflamaie (proteina C-reactiv, fibrinogenul, etc.), aa cum se ntmpl de obicei, atunci este vorba cu mare probabilitate despre malnutriia de tip 2 (inflamatorie), n care creterea aportului caloric i proteic au efecte minime sau absente. Dac ns markerii de inflamaie sunt n limite normale (sau apropiate) atunci diagnosticul patogenetic este de malnutriie de tip 1, iar intervenia medical nutriional corectoare este indicat i d de regul rezultate bune. Instituirea terapiei de substituie renal prin dializ peritoneal sau hemodializ poate avea de asemenea un efect de prevenire a denutriiei n context non-inflamator. 8.4.4. Instituirea terapiei de substituie renal Este recomandabil ca pacienii cu DZ sa fie trimii pentru consult nefrologic de specialitate

cnd se depisteaz pentru prima dat macroproteinuria (> 0,5 g/24h), moment socotit the point of no return n evoluia bolii renale diabetice. Obiectivele primei evaluri nefrologice vor fi de estimare a functiei renale (eRFG) si de a elimina, n msura n care este posibil, existena unei alte cauze de BRC n afara DZ. Dac investigaiile de rutin biologice i imagistice nu pot trana acest diagnostic, n special n cazul unei simptomatologii atipice (hematurie, piurie, absena retinopatiei diabetice) atunci se indic puncia biopsie renal n scop diagnostic. Urmtoarele consultaii nefrologice (de regula programate anual) au rolul de a monitoriza rata de declin a funciei renale i de a institui msurile terapeutice pentru reducerea la minimum a acesteia (Tabel). Odat cu dezvoltarea sindromului de retenie azotat (creatininemia seric mai mare de 1,5 mg/dl), ritmul consulturilor nefrologice va crete (trimestrial, apoi lunar), urmnd ca la valori mai mari de 5 mg/dl ale creatininemiei s se instituie terapia de substituie renal cronic. Hemodializa cronic (HD) este cea mai frecvent utilizata dintre metodele de substitu ie renal (75-90% dintre pacienii prevaleni) i const n epurarea extracorporeal a sngelui prin intermediul unei membrane semipermeabile i a unui lichid cu compoziia cunoscut (dializant). HD necesit efectuarea unui acces vascular de tip fistul arterio-venoas i este o metod discontinu (de regula const n trei edine sptmnale a cte 4-6 ore). Dializa peritoneal (DP) este o metod care utilizeaz pentru dializ membrana peritoneal a pacientului i ca dializant un lichid care se introduce prin intermediul unui cateter inserat chirurgical n cavitatea peritoneal. Doza standard pentru DP este de 8-10 l/zi, de obicei introdus n patru schimburi a cte 2-2,5 l (dializ peritoneal continu ambulatorie-DPCA). Transplantul renal (TxR) este cea mai fiziologic metod de subsituie a funciilor renale, rezultatele fiind sensibil egale n materie de supravieuire ntre pacienii cu i cei fr DZ (spre deosebire de terapiile dialitice, unde prognosticul pacienilor cu Dz este net mai nefavorabil). Avantajele i dezavantajele fiecreia dintre metodele de substituie renal sunt redate n Tabelul 4 BIBLIOGRAFIE SELECTIVA 1. Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E: The stages in diabetic renal disease. With emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy, Diabetes, 1983; 32: 64-78 2. Friedman EA: Chronic Kidney Disease, in: Lebowitz HE (ed.): Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders: 501-515, ADA Inc., 2009 3. Matchar DB, McCrory DC, Orlando RA, et al.: Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension, Ann. Int. Med., 2008, 148: 16-29 4. Davis A, Duka I, Bakris G: Diabetic nephropathy, in: Lebowitz HE (ed.): Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders: 474-500, ADA Inc., 2009

5. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE et al.: Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 64), Kidney Int., 2003, 63: 225-232 6. Molitch ME, DeFronzo RA, Franz MJ: Nephropathy in diabetes, Diabetes Care, 2004, 27 (Suppl. 1): S79-S83 7. Mogensen CE: Prediction of clinical diabetic nephropathy in IDDM patients: alternatives to microalbuminuria ?, Diabetes, 1990, 39: 761-767 8. Fioretto P, Stehouwer CD, Mauer M et al.: Heterogenous nature of microalbuminuria in NIDDM: studies of endothelial function and renal structure, Diabetologia, 1998, 41: 233-236 9. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al.: Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes, N. Engl. J. Med., 2003, 348: 383-393 10. De Zeeuw D, Remuzzi G, Parving H-H, et al.: Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy, Circulation, 2004, 921-927 11. Bakris GL, Weir MR, Secic M, et al.: A differential effect of calcium antagonists subclasses on markers of nephropathy progression, Kidney Int., 2004: 1991-2002 12. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, et al.: Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin-angiotensin system on proteinuria in renal disease, Ann Int. Med., 2008, 148: 30-48 13. Thomas MC, Rosengard -Barlund M, Mills V, et al.: Serum lipids and the progression of nephropathy in Type 1 diabetes, Diabetes Care, 2006, 29: 317-322 14. Remuzzi G, Schiepatti A, Ruggenenti P: Clinical practice: nephropathy in patients with type 2 diabetes, N. Engl. J. Med., 2002, 346: 1145-1151