27/09/2012

LEUCEMIA: neoplasia hematolgica maligna Origem: MO vermelha

Hematologia

Leucemias

Linfide

Mielide

Prof Ms. Alletha Robertha Souza e Silva

Leucemias Mielide X Linfide

LEUCEMIAS
AGUDAS
BLOQUEIO DE MATURAO Clula progenitora ou precursora hematopoitica Clone neoplsico Incapaz de se diferenciar Multiplica-se aceleradamente Blasto clula jovem / imatura Blasto bloqueado = blasto leucmico

TIPOS DE LEUCEMIAS
Leucemia Mielide Aguda (LMA) 45% Leucemia Linfoctica Crnica (LLC) 30% Leucemia Mielide Crnica (LMC) 15% Leucemia Linfoctica Aguda (LLA) 10% / INFNCIA Leucemia de clulas pilosas (Tricoleucemia) 1%

CRNICAS

NO SURGE BLOQUEIO DE MATURAO Acmulo de clulas maduras neoplsicas Curso clnico arrastado / indolente

Leucemias - gnese
Mutao gentica Proto-oncogenes Reproduo desordenada das clulas e/ou bloqueio da apoptose

Leucemias Fatores de risco

1- Hereditariedade 2- Radiao ionizante (bomba atmica) 3- Benzeno: exposio ocupacional 4- Anomalias citogenticas 5- Quimioterapia: agentes alquilantes, etoposdeo 6- HTLV 1

Alteraes citogenticas
Delees Inverses Translocaes Ganhos cromossomiais poliploidias - hiperploidias

Benzeno mielotxico Atividades setor siderrgico, refinarias de petrleo, e atividades que utilizam o benzeno como solvente (tintas, verniz, selador)

27/09/2012

Leucemias Fatores de risco

Anomalias citogenticas Sndrome de Down (trissomia do 21) Incidncia absoluta: 1% Aumenta 10-18x a chance de leucemia aguda Pico etrio: infncia At 3 anos de idade: LMA (M7) 3 anos: LLA 1 ano de vida: leucemia transitria Alterao transitria no hemograma: reao leucemide

Fisiopatologia - evoluo Leucemia aguda

Proliferao do clone leucmico (Blastos) Ocupao medular Pancitopenia Leucemizao (blastos na circulao) Infiltrao tecidual Hepatoesplenomegalia, adenomegalia, SNC, pele, gengiva, testculos, etc. Anemia Leucopenia Plaquetopenia

Leucostase ou Sndrome leucocitose por blastos

Fisiopatologia - evoluo
Leucemia (clulas brancas no sangue)
Termo aplicado s neoplasias hematolgicas originrias da MO, nas quais o clone leucocitrio aparece no sangue perifrico Pacientes diagnosticados em uma fase em que a neoplasia ainda se encontra restrita MO Leucemia aleucmica
(blastos ausentes na periferia)

Fisiopatologia - evoluo
Leucostase ou Sndrome de leucocitose por blastos
> 100.000 leuccitos (blastos) circulantes AUMENTO da viscosidade sangunea CLNICA: - Sintomas neurolgicos: cefalia, borramento visual, parestesias, torpor, sonolncia, coma, crise convulsiva - Pulmonares: dispnia, taquipnia, insuficincia respiratria com hipoxemia grave - Geniturinrios: priapismo, IRA TRATAMENTO: - QT indutora de remisso: eficaz - Leucoferese: casos graves em que a QT no pode ser iniciada (IR, hiperuricemia grave) LEUCOPENIA X LEUCOCITOSE POR BLASTOS

LMA - 45%
Adultos idosos Subtipos (FAB) M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7 Caractersticas morfolgicas e citoqumicas dos blastos Imunofenotipagem citometria de fluxo e imunohistoqumica
Linfide
M1 M5 M4 M0 M6 M7 M2 M3

LMA
Incidncia: 3,7 / 100.000 pessoas/ ano Homens 4,6: 3 mulheres

Idade < 65 anos > 65 anos

Incidncia 1,9 18,9

Mielide

27/09/2012

LMA
Classificao Franco Americana Britnica M0 M1 M2 M3 LMA indiferenciada LMA com diferenciao mnima (pr-mieloblasto) Leucemia mieloblstica aguda (mieloblasto) Leucemia pr-mieloctica aguda (pr-mielcitos) 5% 20 % 30 % 10 % 20 %

LMA
Classificao OMS LMA COM ANORMALIDADES GENTICAS RECORRENTES LMA COM DISPLASIA DE MLTIPLAS LINHAGENS LMA E SNDROME MIELODISPLSICAS RELACIONADAS COM TERAPIA LMA NO CLASSIFICADA DE OUTRA MANEIRA

M4 Leucemia mielomonoctica aguda (mieloblastos e monoblastos) M4 E Variante M4 pacientes com mieloblastos, monoblastos e eosinfilos atpicos M5 M6 M7 Leucemia monoctica aguda (monoblastos) Eritroleucemia aguda (eritroblastos) Leucemia megacarioctica aguda (megacarioblastos)

10 % 4% 1%

LMA - CLNICA
Classificao Franco Americana Britnica PARTICULARIDADES RESUMO M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 PIOR PROGNSTICO PIOR PROGNSTICO MAIS FREQUENTE - CLOROMA CIVD HIPERPLASIA GENGIVAL HIPERPLASIA GENGIVAL PIOR PROGNSTICO PIOR PROGNSTICO - Sndrome de Down at 3 anos Melhor prognstico Melhor prognstico Melhor prognstico

LMA - CLNICA
EVOLUO DOS SINTOMAS: aguda/ subaguda (semanas) TRADE CLSSICA insuficincia hematopoitica medular ASTENIA: anemia (moderada a grave instalao rpida) SANGRAMENTO: plaquetopenia Cutneo: petquias, equimoses Mucoso: gengival, epistaxe, metrorragia FEBRE: neutropenia infeco x neoplsica clula tumoral pirgenos

LMA - CLNICA
ASTENIA SANGRAMENTO

LMA - CLNICA

FEBRE

Sinais e sintomas Infiltrao leucmica rgos e tecidos Dor ssea sintoma decorrente da expanso medular Hepatoesplenomegalia Linfadenomegalia Infiltrao cutnea (leukemia cutis) placas eritomatosas- violceas Cloroma (M2) tumor de blastos Hiperplasia gengival (M4 e M5) CIVD (M3) Sndrome de leucostase (>100.000 leuccitos)

27/09/2012

LMA - CLNICA
Cloroma (M2) Tumor de blastos Sarcoma Granuloctico Pode se apresentar como Tumor de rbita ou em outros locais como ossos, pulmes, SNC, ovrios, tero, etc. Pode ocorrer em qualquer subtipo CIVD (M3) O pr-mielcito um blasto que secreta material pr-coagulante na corrente sangunea, consumindo fatores de coagulao CIVD Hemorragias AVE hemorrgico Bom prognstico: ATRA induz a maturao dos pr-mielcitos neoplsicos

LMA - Laboratrio
Anemia (Hb: 5-9) Normoctica normocrmica, sem reticulocitose Plaquetopenia Leucometria: varivel (1.000 a 400.000 \ mm3) (1.000 a 400.000 mm3)
10-20 % hiperleucocitose (> 100.000) risco de leucostase por blastos

50 % Hiperuricemia: hiperproliferao celular

cls neoplsicas purina (material nucleico) cido rico

LMA - Laboratrio
Aspirado de Medula ssea
Mielograma

LMA - Classificao
Morfologia dos blastos Citoqumica

Bipsia de MO

> 20 % de blastos (OMS) > 30 % de blastos (FAB) = LEUCEMIA AGUDA

Imunofenotipagem reconhecer protenas na superfcie dos blastos (linfide mielide)

Linfide X Mielide Aspirado Tipos celulares e Morfologia Bipsia Celularidade, fibrose, infeces associadas e doenas infiltrativas

Citogentica teraputica)

(importante

para

abordagem

LMA - Laboratrio
Reconhecimento do Blasto Mielide 1. Morfologia dos Blastos: - Bastonetes de Auer (achado patognomnico filamentos
eosinoflicos no citoplasma)

LMA - Laboratrio
Alteraes Citogenticas: parmetros prognsticos que guiam a escolha da melhor terapia (> 50% LMA alteraes
cromossomiais no clone leucmico)

- Grnulos azurfilos
granuloctica M2, M3 e M4)

no citoplasma

(definem

linhagem

2. Citoqumica: Mieloperoxidase Sudam black B

Linhagem mieloblstica M1, M2, M3, M4

3. Imunofenotipagem: CD 34, CD33, CD 14, CD13 > Acurcia para tipar leucemia: marcadores de membrana ou citoplasma 4. Citogentica: delees, inverses, hiperploidias

Caritipos mais importantes: t(8:21): M2 t(15:17): M3 inverso 16: M4 SUBTIPOS M2, M3 e M4: respondem melhor a QT MELHOR PROGNSTICO MAU PROGNSTICO CD34 M0, M1, M6 e M7 Protena MDR Idoso (CD34 e MDR) Hiperleucocitose Sndrome de hiperviscosidade

27/09/2012

LMA - Tratamento
Medidas de suporte: tratamento das complicaes 1. Antibioticoterapia
Principal mecanismo de bito precoce: infeco bacteriana associada neutropenia NEUTROPENIA < 1.000 (Contagem absoluta de neutrfilos segmentados + bastes) NEUTROPENIA GRAVE < 500/ mm3 1. 2. 3. 4. 5. FEBRE + NEUTROPENIA GRAVE HOSPITALIZAO Contagem neutroflica diria + curva trmica Neutropenia grave (<500) + febre 38 C por mais de 1h ou pelo menos 1 pico > 38,3 C Colher 2 amostras de hemocultura Iniciar antibioticoterapia emprica para Gram entrico Minucioso exame fsico + Raio X ou TC de trax + urinocultura (SVD) + cultura de qualquer leso cutnea ou perianal suspeita AUSNCIA DE RESPOSTA INFLAMATRIA IMPORTANTE

LMA - Tratamento
Medidas de suporte: tratamento das complicaes 1. Antibioticoterapia
ANTIBIOTICOTERAPIA EMPRICA ANTIBITICOS BACTERICIDAS DE AMPLO ESPECTRO E COBERTURA ANTI - PSEUDOMONAS Gram entricos translocados, incluindo Pseudomonas 1- Iniciar MONOTERAPIA at resultado da hemocultura CEFEPIME IMIPENEM MEROPENEM CEFTAZIDIME * OU BETALACTMICO/ CARBAPENMICO ANTI- PSEUDOMONAS + AMICACINA
3 DIAS - REAVALIAR

LMA - Tratamento
Medidas de suporte: tratamento das complicaes 1. Antibioticoterapia
1- Iniciar MONOTERAPIA at resultado da hemocultura CEFEPIME, IMIPENEM, MEROPENEM OU BETALACTMICO/ CARBAPENMICO ANTI- PSEUDOMONAS + AMICACINA 3 dias REVALIA
1. Febre aps 3 dias 2. Infeco de stio de cateter venoso 3. Celulite / mucosite 4. Crescimento de germe Gram + na hemocultura, aguardando identificao

LMA - Tratamento
Medidas de suporte: tratamento das complicaes 1. Antibioticoterapia HEMOCULTURA + e paciente clinicamente estvel Direciona ATB e mantm 14 dias HEMOCULTURA paciente afebril/ clinicamente estvel Suspende ATB quando neutrfilos > 500/ mm3

+ VANCOMICINA (Cobrir germes de pele Gram + S. aureus)

5 dias REVALIA

+ ANFOTERICINA B

LMA - Tratamento
Medidas de suporte: tratamento das complicaes 2. Plaquetopenia Indicao de transfuso de plaquetas (1U de concentrado de plaquetas / 10 Kg) - Transfuso teraputica Sangramento mucoso ou cutneo com < 50.000 plaquetas - Transfuso profiltica < 10.000/mm3 risco de sangramento potencialmente fatal OU < 20.000/ mm3 febre ou infeco

LMA - Tratamento
Medidas de suporte: tratamento das complicaes 3. CIVD LMA M3 ATRA DIMINUI blastos prmielocticos DIMINUI a produo de fatores pr-coagulantes

27/09/2012

LMA - Tratamento
Medidas de suporte: tratamento das complicaes 4. PREVENO DA SNDROME DE LISE TUMORAL IR OLIGRICA - Blastos hiperproliferativos Aumenta metabolismo DNA
- QT lise de blastos 50% paciente LMA Hiperuricemia liberao aguda de cido rico

LMA - Tratamento
TERAPIA ESPECFICA - LMA 1. Induo da remisso: QT especfica Ara- C + Antraciclina Ara-C arabnosdeo C Citarabina Daunorrubicina uma Antracilina 2 potentes agentes citotxicos - Objetivo: destruio total dos blastos neoplsicos Remisso completa: 1- Desaparecimento completo dos blastos do sangue perifrico 2- MO com < 5% de blastos 3- Ausncia de clulas com bastonete de Auer 4- Recuperao hematopoitica (neutrfilos > 1500/ mm3, plaquetas > 100.000/mm3) Remisso completa Cura RC 80% QT de consolidao ou TX alognico

Risco de lise tumoral Nefropatia aguda tubular obstrutiva por cristais de cido rico

Leucemia aguda: 48 h antes e durante a QT 1. Hidratao venosa SF 0,9% 3000mL/ 24 h 2. Bicarbonato de sdio manter pH urinrio > 7 3. Alopurinol QT - CIDO RICO < 8 CREATININA < 1,6 DILISE - CASOS GRAVES

LMA - Tratamento
TERAPIA ESPECFICA - LMA 2. Consolidao da remisso
Objetivo: cura QT Ara- C OU Transplante alognico OU Transplante autlogo 1. QT Ara-C em altas doses Caritipos de bom prognstico: t (8:21) M2 e inv 16 - M4 ou pacientes sem critrios clnicos de transplante
2. Transplante alognico: Critrios de mau prognstico, idade < 60 anos HLA compatvel parente 1 grau/ irmo (25%) Terapia especfica: 20% chance de mortalidade 50-60 % chance de cura 3. Transplante autlogo Sem irmo HLA compatvel Idade > 60 anos

TIPOS DE LEUCEMIAS
Leucemia Mielide Aguda (LMA) 45% Leucemia Linfoctica Crnica (LLC) 30% Leucemia Mielide Crnica (LMC) 15% Leucemia Linfoctica Aguda (LLA) 10% / INFNCIA Leucemia de clulas pilosas (Tricoleucemia) 1%

LLA
Leucemia mais comum na infncia: 90% Cncer mais comum da infncia (at 12 anos) Pico de incidncia: 3 a 4 anos \ 2-10 anos Leve predomnio na raa branca, sexo masculino

Linfide

LLA: blastos linfides (linfoblastos) - Bloqueio de maturao na linhagem linfide MO vermelha tecidos circulao infiltrao rgos e

27/09/2012

LLA SUBTIPOS (FAB)

SUBTIPO L1 LLA infantil Variante 17% 70% CRIANAS 80% ADULTOS 25% Caractersticas dos blastos Clula pr- B blastos pequenos, precoce, clula pr-B, clula T citoplasma escasso, sem nuclolo Clula pr-B precoce, clula prB, clula B, Clula T blastos maiores, irregulares, com nuclolo Clula B do linfoma de Burkitt Blastos maiores, nuclolo proeminente, citoplasma vacuolados e basoflico

LLA SUBTIPOS (OMS)

LLA clula B sem anomalia citogentica LLA clula- B com anomalias citogenticas especficas - LLA com t(9;22) cromossomo Philadlfia - LLA com 11q23 (MLL) - LLA com t(1;19) - LLA com t(12;21) LLA clula T LLA L3 (leucemia tipo Burkitt)

L2 LLA Variante do Adulto L3 LLA Variante Burkitt-smile

3%

5%

L1 L2 L3

Melhor prognstico e resposta teraputica Maior chance de cura: 85% Chance de cura: 40%

LLA clulas T
Subtipo clulas T do timo Rarssimo Associado infeco HTLV-1 Grandes massas no mediastino Prognstico reservado

LLA - Clnica
ANEMIA + SANGRAMENTO + FEBRE (infeco ou neoplsica comum 70%) + Sintomas devido a infiltrao local - Dor ssea: muito frequente 80% - Adenomegalia: mais frequente que LMA 75% (cervical ou generalizada) - Acometimento do SNC e testculos (muito mais comum na LLA que na LMA) NO h hiperplasia gengival

27/09/2012

LLA
Aspirado de Medula ssea
Mielograma

LLA
Bipsia de MO Reconhecimento do Blasto Linfide 1. Morfologia dos Blastos e Citoqumica: blastos menores que na LMA e Colorao PAS positivo 2. Imunofenotipagem: CD 10, CD 19, CD 20 LLA clula B CD 2, CD 3, CD 5, CD 10 LLA clula T 3. Caritipos:
> 35% LLA Alteraes cromossmicas
HIPERPLOIDIA t (9;22) Philadelfia t (8;14) t (4;11) LLA- L1 (alguns casos) LLA- L2 (alguns casos) LLA-L3 Tipo Burkitt Lactentes Bom prognstico Pior prognstico Mau prognstico Mau prognstico

> 20 % de blastos (OMS) > 30 % de blastos (FAB) = LEUCEMIA AGUDA

Linfide X Mielide Aspirado Tipos celulares e Morfologia Bipsia Celularidade, fibrose, infeces associadas e doenas infiltrativas

LLA - Tratamento
1. SUPORTE CLNICO: = LMA 2. ABORDAGEM ESPECFICA QT em 4 fases Chance de cura: 70-85% infncia 30-40% adultos
- Induo da remisso (4semanas): Prednisona+ Vincristina + Lasparaginase - Profilaxia do SNC: Metotrexato intratecal (evitar recidiva SNC) - Consolidao da remisso: Ciclofosfamida + Metotrexato+ Ara- C - Manuteno: 6- mercaptopurina + Metotrexato (2-3 anos)

LLA
FATORES PROGNSTICOS DESFAVORVEIS IDADE < 1 ANO OU > 10 ANOS (> 30 ANOS) HIPERLEUCOCITOSE > 50.000 / mm3 Cromossomo Philadelphia t(9;22) t(4;11) , t(1;19)

Aspirado de MO

Bipsia de MO

Aspirado de Medula ssea.flv

Bipsia de Medula ssea.mp4

27/09/2012

GRATIDO !!!!
L E U C C I T O S

G R A N U L C I T O S

Leucograma
POLIMORFONUCLEARES

Leucograma
MONONUCLEARES

Neutrfilos

Basfilos

Eosinfilos Moncitos Linfcitos Plasmcitos

Leucograma
LEUCCITO BASFILOS EOSINFILOS NEUTRFILOS Mielcitos Metamielcitos Basto Segmentado LINFCITOS MONCITOS 0% 0% 1-5% 45-70% 20-45% 4-10% 5- 12.000/ mm3 0-1 % 1-5%

LEUCEMIAS
AGUDAS
BLOQUEIO DE MATURAO Clula progenitora ou precursora hematopoitica Clone neoplsico Incapaz de se diferenciar Multiplica-se aceleradamente Blasto clula jovem / imatura Blasto bloqueado = blasto leucmico

CRNICAS

NO SURGE BLOQUEIO DE MATURAO Acmulo de clulas maduras neoplsicas Curso clnico arrastado / indolente

27/09/2012

TIPOS DE LEUCEMIAS
Leucemia Mielide Aguda (LMA) 45% Leucemia Linfoctica Crnica (LLC) 30% Leucemia Mielide Crnica (LMC) 15% Leucemia Linfoctica Aguda (LLA) 10% / INFNCIA Leucemia de clulas pilosas (Tricoleucemia) 1%

LMC
Leucemia Mielide Crnica (LMC) 15% - Sndrome mieloproliferativa - expanso clonal de clula- tronco hematopoitica neoplsica que sofreu translocao t(9;22) - LMC = t(9;22) = cromossomo Philadelphia - Clone neoplsico sofre maturao normal

acmulo de elementos maduros (GRANULCITOS)

LMC
Leucemia Mielide Crnica (LMC) 15% - EPIDEMIOLOGIA: - Incidncia: 1,3 casos/ 100.000 pessoas/ano - Pico de incidncia: adultos (45-55anos) - Forma infantil - Homens predomnio discreto

LMC - Patognese
Mutao gnica t(9;22) = cromossomo Philadelphia 95% LMC Aproxima o gene c-abl do gene bcr Oncogene hbrido c-abl/bcr Sntese da protena P210 (tirosina kinase) Aumento da diviso celular Bloqueio da apoptose

cromossomo Philadelphia PODE TER EM LEUCEMIA AGUDA (LLA- L2)

LMC - Patognese
Clone neoplsico mielide Clulas maduras

LMC - Patognese
MO Circulao rgos e tecidos

Granulcitos maduros neoplsicos

Diferenciao preferencialmente para srie granuloctica

Leucocitose neutroflica com desvio a E + Eosinofilia + Basofilia BAO: ESPLENOMEGALIA DE GRANDE MONTA Bao ultrapassa a cicatriz umbilical

MO

Circulao

rgos e tecidos

Granulcitos maduros neoplsicos

10

27/09/2012

LMC - Clnica
Leucemia crnica: quadro clnico arrastado, indolente Paciente assintomtico ou oligossintomtico Leucocitose (>50.000) neutroflica com desvio a E Eosinofilia Basofilia Esplenomegalia de grande monta (indolor ou dolorosa) Trombocitose (disfuno plaquetria): mielide Anemia: 50% Normoctica e normocrmica ocupao medular neoplsica 50% pode ocorrer - setor Apresentao:

LMC - Clnica
febre vespertina, sudorese noturna, astenia,

desconforto abdominal (HCE) Infeces no so frequentes Sndrome de leucostase (>200.000 ) leuccitos maduros > 50 a 100.00 para blastos Risco de trombose: Leucostase + trombocitose acentuada Hiperuricemia

LMC - Evoluo
Sobrevida mdia: 3-5 anos SEM tratamento Crise blstica Leucemia aguda rapidamente fatal (meses) 1. 20% blastos na MO e/ou no sangue perifrico 2. Causa mais comum de bito na doena 3. LMA (crise blstica linfide , + comum) ou LLA (crise blstica mielide) 4. 2/3 dos pacientes antes de chegar crise blstica fase acelerada da LMC Piora da leucocitose ou da esplenomegalia ou da contagem plaquetria, apesar da terapia adequada. Basofilia > 20%, blastos entre 10 e 19% ou novas alteraes genticas

LMC - Diagnstico
Quadro clnico compatvel + Quadro laboratorial compatvel + Aspirado de Medula ssea Bipsia de Medula ssea 95% Cromossomo Ph

LMC - Tratamento
1 LINHA: Remisso citogentica Mesilato de Imatinib Inibe tirosina kinase P210, induzida pelo gene abl/bcr Remisso citogentica completa de 75% - 95% na fase crnica Cura a eficcia de cura depende de estudos a longo prazo Pacientes que no aceitam transplante Segunda linha para crianas e adultos jovens: risco/benefcio baixa

LMC - Tratamento
2 LINHA: Transplante alognico de MO - Adultos com falha na terapia com inibidor da P210 - 1 linha para crianas e adultos jovens - Adultos idade < 55- 60 anos com irmo HLA-compatvel - Cura: 50-60% - Mortalidade do mtodo: 20%

11

27/09/2012

LMC - Tratamento
Fase rpida acelerada ou crise blstica 1. Transplante alognico: cura 15-40% 2. Imatinib: remisso citogentica maior em 60% e completa 40%

12