ARTCULOS DE REVISIN

Hallazgos neurorradiolgicos de la Acidosis Glutrica tipo I REV MED UNIV NAVARRA/VOL 51, N 3, 2007, 9-12

Hallazgos neurorradiolgicos de la Acidosis Glutrica tipo I

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E. de Luis1, J. Larrache1, R. Garca-Eulate1, J. Narbona Garca2, J. L. Zubieta1 Servicio de Radiologa. Clnica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra 2 Departamento de Pediatra. Clnica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra

Correspondencia: Esther de Luis Servicio de Radiologa Clnica Universitaria de Navarra Avda PIO XII 36 Pamplona 31008 Navarra (edeluis@unav.es) 948-255400

Resumen
La acidosis glutrica tipo I (AGTI) es un trastorno poco frecuente del metabolismo de los cidos orgnicos consecuencia de un dcit congnito de la enzima mitocondrial glutaril-CoA deshidrogenasa. Existe una alteracin del metabolismo de los aminocidos triptfano, lisina e hidroxilisina y se produce un aumento de los niveles de cido glutrico que clnicamente se maniesta con crisis distnicas agudas en nios de corta edad. La acumulacin de cido glutrico produce neurotoxicidad en los ganglios de la base y corteza fronto-temporal lo que puede causar distona progresiva, hipotona, disartria y crisis epilpticas. El diagnstico precoz de esta enfermedad es crucial ya que la dieta y el tratamiento pueden alterar su historia natural. Presentamos los hallazgos neuroradiolgicos de una adolescente de 16 aos con AGTI que presentaba un sndrome distnico crnico. La RM demostr afectacin del putamen de forma bilateral y de la sustancia blanca periventricular, adems de atroa temporal en ambos hemisferios y ensanchamiento de ambas cisuras de Silvio. Palabras clave: Acidosis Glutrica tipo I, Resonancia Magntica

Summary
Glutaric aciduria type I is a rare disorder of organic acid metabolism caused by deciency of glutaryl-CoA dehydrogenase, a mitochondrial enzyme. Improper degeneration of amino acids: tryptophan, lysine, and hydroxylysine, results in increased levels of glutaric acid, which typically becomes clinically manifest as an acute dystonic crisis in young children. Accumulation of glutaric acid causes neurotoxicity in the basal ganglia and fronto-temporal cortex which can lead to progressive dystonia, hypotonia, permanently impaired speech and seizures. Because dietary and drug therapy may alter the natural history of the disease, early diagnosis of such patients is critical. We report the magnetic resonance (MR) imaging ndings in a 16 year-old girl with this disorder who presented with a chronic dystonic syndrome and previously diagnosed of brain paralysis. MR imaging demonstrated bilateral involvement of the putamina and periventricular white matter, and bilateral temporal atrophy and widened Silvian ssures. Key words: Glutaric aciduria type I, Magnetic resonance imaging.

Introduccin
La acidosis glutrica tipo I (AGT1) es un trastorno autosmico recesivo del metabolismo producido por una deciencia congnita de glutaril-CoA deshidrogenasa, enzima mitocondrial que participa en el metabolismo de la lisina, hidroxilisina y triptfano1-3. El dcit de esta enzima produce una acumulacin de los cidos glutrico y 3-hidroxiglutrico (detectables en orina) y dcit secundario de carnitina. El exceso de cido glutrico tiene un efecto citotxico que causa atroa-dao cerebral y produce, como primera manifestacin de esta enfermedad, crisis distnicas en nios de corta edad. La acumulacin del cido glutrico daa de forma selectiva al crtex frontal y los ganglios de la base y puede generar distona progresiva, hipotona, incoordinacin motora, alteraciones del lenguaje, crisis epilpticas e incluso la muerte1,2. Es importante conocer los hallazgos neurorradiolgicos de esta enfermedad para poder hacer un diagnstico precoz, ya que el tratamiento diettico y farmacolgico pueden mejorar el pronstico4.
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Presentacin del caso

Presentamos a una paciente de 16 aos, que consulta en nuestro centro por dicultad del control motor y movimientos anormales de aos de duracin. Fue fruto de embarazo normal que curs sin incidencias. Naci a trmino, en la semana 40 de gestacin, por parto distcico facilitado con frceps con un Apgar 10 a los 5 minutos. Al tercer da de vida present ictericia que precis fototerapia durante 72 horas. Tras el alta, la alimentacin, el desarrollo estaturo-ponderal y psicomotor cursaron con normalidad. A los 8 meses de vida present, durante un pico febril moderado, un episodio paroxstico de hiperextensin de cuello e hipertona generalizada de unos segundos de duracin. Ingres en otro centro, donde present el mismo episodio paroxstico en dos ocasiones ms. Se realizaron pruebas complementarias (analtica, hemocultivos...) que resultaron normales aunque persisti, tras su alta mdica, hipotona generalizada y prdida del sostn
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Figura 1. RM cerebral. Secuencia T2 en el plano axial que muestra atroa temporal bilateral y simtrica con espacios subdurales ensanchados, en el lado derecho puede identicarse una estructura vascular que atraviesa la fosa craneal media.

Figura 2. RM cerebral. Secuencia T2 en el plano axial. Puede observarse el ensanchamiento de ambas cisuras de Silvio en el caso de esta paciente de 16 aos. Este signo es el ms caracterstico de la AGT1 y ha sido denominado signo de las alas de murcilago.

ceflico. Fue seguida por el departamento de Neuropediatra en ese mismo centro, donde realizaron EEG repetidos que fueron normales. A los 15 meses de vida la nia haba recuperado el control ceflico y la sedestacin. Fue diagnosticada de parlisis cerebral infantil. Desde entonces ha presentado dicultad para el aprendizaje y alteraciones motoras. En la exploracin fsica realizada en nuestro centro la paciente presenta distona muscular y de accin de ambas extremidades superiores, adems de una marcada disartria. Los reejos osteotendinosos son normales a excepcin del reejo cutneo plantar derecho (en extensin) y presenta, adems, temblor rubrocerebeloso y movimientos atetsicos. La marcha no es posible sin apoyo y el resto de la exploracin neurolgica es normal. Los potenciales evocados motores descartan disfuncin de las vas corticoespinales de manos y pies mientras el EMG es compatible con distona de extremidades. Se completa el estudio con la realizacin de una resonancia magntica cerebral en la que llama la atencin la presencia de una atroa temporal bilateral (Fig 1) y un ensanchamiento de ambas cisuras de Silvio (Fig 2). En secuencias FLAIR aparece una hiperintensidad de seal de la sustancia blanca periventricular y putamen, de forma bilateral (Fig 3). El estudio de difusin muestra una restriccin en la difusin que coincide con las reas de alteracin de seal en secuencias potenciadas en T2 (Fig 4).

Ante los hallazgos neurorradiolgicos sugestivos de AGT1 se analizan aminocidos en sangre y orina y cidos orgnicos en orina conrmndose una excrecin muy marcada de cido glutrico acompaada de aumento signicativos de cido glutacnico y cido 3-hidroxiglutrico. Este perl es compatible con acidosis glutrica tipo I por dcit de Glutaril CoA. La paciente comienza el tratamiento diettico consistente en una dieta pobre en protenas y triptfano, adems de suplementos de lisina y L-carnitina. Cuatro meses despus la paciente presenta una sensible mejora de la distona.

Discusin
La acidosis glutrica tipo I es un trastorno autosmico recesivo producido por un dcit congnito de la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa5, esencial en el metabolismo de los aminocidos lisina, hidroxilisina y triptfano. Se caracteriza por el acmulo de los cidos glutrico e 3-hidroxiglutrico, que pueden ser detectados en la orina, y un dcit secundario de carnitina. La prevalencia de la AGT1 es de 1 cada 300006. La acidosis glutrica tipo II es otra entidad diferente que, al igual que la tipo I, es consecuencia de un trastorno enzimtico mitocondrial pero presenta acidosis orgnica e hipoglucemia adems de la aciduria, siendo caracterstico el mal olor de los pacientes que la padecen y malformaciones a nivel renal y cerebral7.

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Figura 4. RM cerebral. Estudio de difusin. A. B1000 corte axial a nivel de los ganglios basales que muestra una restriccin a la difusin de la sustancia blanca periventricular y del putamen de forma bilateral y simtrica. B ADC corte axial al mismo nivel, las reas afectadas aparecen isointensas con el resto del parnquima cerebral.

Figura 3. RM cerebral. Secuencia FLAIR en el plano axial que demuestra hiperintensidad de seal en ambos ncleos lenticulares y de la sustancia blanca periventricular. No existe afectacin de las bras U aunque se ha descrito en la AGT1.

La AGT1 afecta fundamentalmente a nios de pocos meses de vida aunque han sido descritos casos que debutaron con sintomatologa en la edad adulta8. El cuadro clnico tpico consiste en macrocefalia creciente en un nio de 6-18 meses que desarrolla una encefalopata en el contexto de un proceso febril4. La clnica puede simular un evento isqumico y puede ir acompaada de prdida de conocimiento o crisis epilpticas. Se produce una necrosis de los ncleos estriados y, en consecuencia, alteraciones del movimiento: distona, disartria o coreoatetosis. Sin embargo la forma de presentacin vara mucho de unos pacientes a otros, incluso entre los miembros de una misma familia. En un trabajo publicado por Zafeiriou9 estudiaron casos de AGT1 en varias familias demostrando cmo el curso clnico poda ser diferente entre hermanos e incluso pasar desapercibida la enfermedad. Por ello recomiendan el estudio de los hermanos de todo paciente diagnosticado de AGT1. En una revisin de 77 casos1 se demostr la presencia de atroa cerebral asociada a una bveda craneal agrandada lo que puede favorecer la rotura de las venas corticales y provocar hematomas subdurales y hemorragias retinianas. El diagnstico de la AGT1 se establece mediante la demostracin de grandes cantidades de cidos glutrico y 3hidroxiglutrico en orina o comprobando la falta de actividad de la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa en cultivo de broblastos. Este ltimo estudio puede ser de gran ayuda porque
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en algunos casos el diagnstico es difcil ya que hay pacientes que no muestran una excrecin aumentada de cido glutrico en orina.10. Algunos autores sugieren que la AGT1 puede el origen de casos de parlisis cerebral infantil, o del adulto, por lo que recomiendan un estudio enzimtico para descartar esta entidad en todo paciente que presente parlisis cerebral con distona7. Han sido descritas varias mutaciones genticas responsables de este defecto enzimtico; la ms frecuente en Europa es R402W. Los hallazgos neurorradiolgicos ms habituales son el ensanchamiento de las cisuras de Silvio, la prdida de volumen frontotemporal, ventriculomegalia, hematomas subdurales, retraso en la mielinizacin, desmielinizacin y lesiones de los ganglios basales11. Pero el hallazgo ms caracterstico es el citado ensanchamiento de las cisuras de Silvio, que aparece hasta en el 95% de los pacientes con AGT11, 11, 12, hallazgo que se ha denominado signo de las alas de murcilago. Los cambios de la sustancia blanca son demostrados mediante los estudios de RM, objetivndose un aumento de la intensidad de seal en secuencias potenciadas en T2 y FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery), de localizacin periventricular, aunque tambin puede afectar a las bras U subcorticales. Tambin se han descrito alteraciones en la rodilla del cuerpo calloso en la AGT113. La severidad de los sntomas depende de la afectacin de los ganglios basales y constituye la manifestacin neurorradiolgica ms importante, aunque no la ms frecuente, de la AGT114. Los sntomas que presentan los pacientes afectos, sobre todo nios, en ocasiones simulan patologa isqumica. Los estudios en difusin son especialmente tiles ya que en la acidosis glutrica existe una restriccin en la difusin afectando al putamen, globo plido y ncleo caudado4 existiendo lesiones hiperintensas que se comportan como hipointensas en ADC. Estos hallazgos se correlacionan con necrosis aguda en los estudios anatomopatolgicos Los estudios de espectroscopia mediante RM en la sustancia blanca de los lbulos frontales y ncleo lentiforme han demostrado una disminucin del cociente N acetil aspartato/ creatina, un aumento discreto del cociente colina/creatina, y
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disminucin mioinositol/creatina, en relacin con los controles. Estos hallazgos son compatibles con dao neuroaxonal y desmielinizacin15. Otras patologas que pueden presentar hallazgos neurorradiolgicos similares y se deben incluir en el diagnstico diferencial son los presentes en casos de abuso infantil (sndrome del nio zarandeado) y la asxia perinatal. Sin embargo, la clsica triada de atroa frontotemporal, alteraciones de los ganglios basales y de la mielinizacin es poco frecuente en las otras patologas6. El examen ultrasonogrco prenatal puede mostrar evidencia de atroa frontotemporal, dilatacin de la cisterna cuadrigmina y ensanchamiento de la bveda craneal, que pueden sugerir el diagnstico de AGT116. El diagnstico precoz es crucial ya que el desorden metablico puede ser, normalmente, evitado con suplementos dietticos de carnitina y mediante una dieta pobre en lisina y triptfano1. Las medidas dietticas no revierten los sntomas ya establecidos pero previenen el desarrollo natural de la enfermedad y los daos cerebrales17 Se ha publicado un caso de mejora de los hallazgos neurorradiolgicos despus del tratamiento diettico intenso18. Es cuestionada la necesidad de colocacin de drenajes ventriculares19, 20 para controlar la dilatacin ventricular. Aunque el diagnstico de la AGT1 no es radiolgico, y los hallazgos encontrados no son especcos, se debe plantear el diagnostico de AGT1 ante la presencia de atroa frontotemporal, dao de los ganglios basales y alteraciones en la mielinizacin especialmente en pacientes que presenten alteraciones del movimiento; debe recomendarse un anlisis para la deteccin de cidos en orina ya que el diagnstico precoz y el tratamiento diettico previene el desarrollo de nuevas crisis e incluso la mejora clnica de estos pacientes.

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