1era Parte

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
Generalidades del tratamiento antimicrobiano

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile A pesar del reciente descubrimiento de los antibiticos en el siglo XX, el uso de sustancias naturales con efectos antimicrobianos, se remonta a la antigua China hace 2.500 aos, donde ya se usaba el lodo de los campos de soya para el tratamiento de fornculos y carbnculos, sin olvidar la aplicaciones de vino, mirra y sales minerales, para la curacin de heridas de guerra en la antigua Grecia. No debemos olvidar que la Quina (Cinchona) obtenida en Malacatos (Loja) fue la primera sustancia antimicrobiana -con efecto antiparasitario- que fue usada desde antes de la llegada de los espaoles para el tratamiento de los sndromes febriles, y que cur las crisis paldicas de la esposa del Conde de Chinchn Virrey del Per en 1.638. Debi pasar mucho tiempo, hasta los inicios del siglo XX cuando Ehrlich en 1913 descubre el Salvarsn (dioxidiamino arsenobenzol) para el tratamiento de la sfilis. En 1936 se descubren las sulfamidas, hasta 1.940 en el que Fleming descubre la Penicilina. Los antimicrobianos se hallan dentro de dos grupos farmacolgicos diferentes: las drogas sintticas o quimioterpicos y los antibiticos propiamente dichos. Los primeros son obtenidos en el laboratorio, y los segundos son elaborados por seres vivos ( plantas, hongos, bacterias) a partir de su propio metabolismo. En estos das la separacin entre quimioterpicos y antibiticos es puramente acadmica, ya que en la actualidad la mayor parte de las sustancias se sintetizan totalmente en el laboratorio y otros son derivados semisintticos de sustancias primitivas y exclusivamente naturales. Desde esta perspectiva el uso racional de estas valiosas sustancias, debe ser parte inherente al ejercicio de la teraputica de las enfermedades infecciosas, por lo que nos permitimos realizar las siguientes recomendaciones para su uso adecuado:. 1. INDICACIN DEL TRATAMIENTO ANTIBITICO Se debe indicar el tratamiento antibitico ante la evidencia cierta de que el enfermo es portador de un proceso infeccioso clnica y bacteriolgicamente demostrado; cuyos agentes etiolgicos sean sensibles al efecto de los antimicrobianos y que no pueda curar de manera espontnea. La presencia de un sndrome febril no es sinnimo de la coexistencia de un evento infeccioso, y es debido a este error de apreciacin clnica el gran uso y abuso de la terapia antimicrobiana. La fiebre por lo tanto, es necesaria abordarla con un juicioso criterio clnico, ya que puede ser causada por enfermedades neoplsicas, vasculitis, estados de hipersensibilidad, enfermedades autoinmunes, intoxicaciones, trauma y hasta como efecto secundario de los mismos antibiticos. Ante la sospecha de un proceso febril en el que consideremos la posibilidad del uso de antibiticos debemos preguntarnos: Nos hallamos frente a un even9
to infeccioso verdadero? Dnde se halla ubicado? Cul microorganismo la produce? Si el mdico, no es capaz de hallar una respuesta adecuada a estas preguntas, se desaconseja el uso de antimicrobianos. En el entorno de la consulta ambulatoria el manejo de las infecciones agudas, es una de las circunstancias en donde hay un uso indiscriminado de antibiticos por parte del facultativo e inducido en muchas ocasiones por parte de los pacientes o sus familiares. Estas son : a. Infecciones Respiratorias. Las infecciones agudas de vas respiratorias altas como resfriado comn, rinofaringitis y traquoebronquitis son en nuestro medio la primera causa de uso de antimicrobianos, sin considerar que la gran mayora de ellas son causadas por virus que no justifican el uso de los mismos. Todas estas infecciones curan espontneamente y solo justifican tratamiento sintomtico. Debido al mal uso de los antimicrobianos, se atribuye el aparecimiento de cepas patgenas respiratorias resistentes a antibiticos como el neumococo, hemfilos, estreptococos y moraxellas. b. Infecciones Intestinales. Las infecciones agudas de origen intestinal, en su mayor parte se hallan causadas por virus en la infancia, y por bacterias en adultos. En la mayor parte de sus presentaciones clnicas son autolimitadas y no justifican el uso de antibiticos a excepcin de las colitis infecciosas. c. Infecciones Urinarias. Por ltimo, las infecciones agudas del tracto urinario en las que se conoce la presencia comn de ciertos patgenos, justifican
tratamiento cortos o dosis nicas de antibiticos. En el ambiente hospitalario de la medicina crtica y de urgencias, en donde si la respuesta adecuada a las tres interrogantes no puede ser definida de manera adecuada, se justifica el uso inmediato y emprico de los antibiticos. Esto sucede en los procesos infecciosos graves en los que se halla en peligro la vida del enfermo como: sepsis, neumona grave, meningitis, infecciones graves de piel y tejidos blandos, etc. 2. ELECCIN DEL ANTIBITICO Luego de haber realizado el diagnstico adecuado de un proceso infeccioso, la eleccin del antibitico, por obvias razones, debe estar orientada hacia la identificacin del agente etiolgico especfico. As, ante la presencia de una meningitis aguda en donde se identifica N. meningitidis en el L.C.R. cuyo antibiograma demuestra sensibilidad a la penicilina, ser ste el antibitico de eleccin. Mas en la mayora de los eventos infecciosos no es sta la realidad, y nos vemos obligados a instaurar un tratamiento antimicrobiano de manera emprica guiados por argumentos clnicos, sindrmicos, serolgicos, de biologa molecular o probabilsticos en relacin al germen causal. Favor ver Tabla 1. 3. URGENCIA DEL TRATAMIENTO ANTIBITICO En algunos pacientes, el tratamiento antimicrobiano se elegir de manera emprica, urgente y su administracin debe ser inmediata.
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En estas circunstancias se deben prescribir antimicrobianos con las siguientes caractersticas: a. Antibiticos bactericidas. b. Eleccin del antibitico o combinacin de los mismos, que nos permitan realizar una cobertura lo ms amplia posible. c. Elegir antibiticos con un perfil farmacocintico y farmacodinmico que permita una mejor biodisponibilidad tisular en el foco de infeccin. d. Utilizacin de la va intravenosa. e. Uso de las dosificaciones ms altas. 4. LOCALIZACIN DEL PROCESO INFECCIOSO Es importante a la hora de elegir un determinado antibitico, definir las carac-
tersticas particulares que un tejido determinado presenta ante la presencia de un evento infeccioso. Son tejidos de difcil acceso para los antimicrobianos : la prstata, el lquido cefaloraqudeo, el sistema nervioso central, las secreciones respiratorias, el tejido seo, las colecciones o abscesos. En las infecciones del sistema nervioso central, tienen buena penetracin el cloranfenicol, metronidazol, rifampicina y las sulfas; en tanto que los betalactmicos como penicilina, aminopenicilinas y cefalosporinas tienen una escasa penetracin, por lo que se aconseja su administracin en dosis muy altas. En las prostatitis, solo los antibiticos con un elevado volumen de distribucin son los recomendados, estos son: las flu-
Eleccin del Antibitico

Mtodo de eleccin del antibitico Parmetros Diagnstico Clnico inconfundible. Dificultad de estudios microbiolgicos. Cuadro clnico febril +/- estado de inmunodepresin. Entidades Ttanos, fiebre reumtica, forunculosis, erisipela, celulitis, otitis media, absceso dentario. Fiebre en neutropnico. Meningitis sin grmen. Tratamiento emprico de las sepsis. Neumona asociado al uso del ventilador. Meningitis, malaria, tuberculosis, parasitosis intestinales, leishmaniosis, candidiasis, criptococosis menngea. Nuemonas atpicas, Sfilis, Toxoplasmosis, Citomegalovirus. Hepatitis B, VIH, Hepatitis C, Criptococosis. Infecciones Urinarias, Endocarditis, Neumonas, Osteomielitis, Abscesos.
Diagnstico Clnico exclusivo.
Diagnstico Clnico + eleccin basada sobre la probabilidad del germen causal y de su sensibilidad en una infeccin de pronstico grave. Diagnstico Clnico + observacin directa del germen tras la tincin del tejido patolgico. Diagnstico Clnico + deteccin de anticuerpos especficos. Diagnstico Clnico + deteccin de los componentes estructurales del microorganismo. Diagnstico Clnico + Cultivo del agente etiolgico y antibiograma.
Tincin de Gram. Tincin de Ziehl. Tincin de Lugol. Serologa viral. VDRL. Serologa parasitaria. Serologa de Widal. Deteccin de antgenos. P.C.R. del microorganismo. Cultivo e identificacin del microorganismo y su sensibilidad in vitro.
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Tabla1: Eleccin de antibiticos ante un diagnstico clnico probable. 11
oroquinolonas, cotrimoxazol, doxiciclina, azitromicina. En las secreciones respiratorias no debe olvidarse la escasa penetracin de los aminoglucsidos. Ante la presencia de abscesos o colecciones no debemos olvidar ciertas condiciones que alteran la eficacia de los antibiticos: a. Menor concentracin del antibitico en el absceso. b. Inactivacin del antibitico. ( Betalactamasas, pH. ) c. La anoxia disminuye la penetracin a travs de la pared bacteriana. (quinolonas, macrlidos, aminoglucsidos) d. La fase de crecimiento bacteriano, que al hallarse en fase de crecimiento lento, no permite la accin de los betalactmicos. e. Los antibiticos que presentan alto volumen de distribucin no logran concentraciones teraputicas en el espacio extracelular. f. La presencia de biofilms en cogulos, vegetaciones endocrdicas, osteomielitis o prtesis precisan el uso de antibiticos a concentraciones muy altas. 5. TERAPIA ANTIMICROBIANA COMBINADA En principio, un tratamiento antimicrobiano adecuado, justifica el uso de un antibitico especfico para un germen determinado. Mas la dificultad de un diagnstico microbiolgico rpido y oportuno, aadido a la urgencia de un tratamiento emprico, nos obliga al uso de combinaciones de antibiticos que cubran los probables grmenes causales del proceso infeccioso. En estas circun-
stancias, no debemos jams olvidar que la combinacin de antimicrobianos debe sustentarse en la administracin de antibiticos con mecanismos de accin diferentes para cada uno de ellos, a fin de evitar antagonismos que a la postre redundan en un disminucin de la eficacia de la teraputica administrada. Se recomienda la terapia antimicrobiana emprica combinada ante la presencia de determinadas infecciones y frente a determinados microorganismos : a. Sepsis. En estados spticos de foco desconocido es aconsejable la combinacin de antibiticos que nos permita una cobertura amplia de los probables grmenes causales. b. Infecciones polimicrobianas. Ante la presencia de procesos infecciosos en los que sospechamos la coexistencia de grmenes aerobios y anaerobios como en las infecciones intrabdominales, infecciones postraumticas de piel y tejidos blandos. c. Infecciones causadas por microorganismos resistentes. En infecciones graves causadas por bacterias multiresistentes como enterococos, estafilococos, seudomonas, acinetobacter o klebsiellas se justifica la combinacin de antimicrobianos. Se recomiendan combinaciones de antibiticos con actividad sinrgica. d. Infecciones crnicas por grmenes de crecimiento lento. Como en la tuberculosis, en la que las mutaciones cromosmicas pueden causar recidivas de la enfermedad. Por lo tanto, en esta enfermedad se justifica la combinacin de tres o cuatro antibiticos, en donde puede existir una mutante resistente a isoniazida entre 105 micobacterias, de 106 para rifampici12
na, o de 105 para etambutol. Dentro de una caverna tuberculosa donde pueden existir 107 micobacterias, la posibilidad de desarrollo de micobacterias resistentes a monoterapia es muy alta. e. Para potenciar la accin antibacteriana. Esta condicin se justifica en el manejo de las endocarditis infecciosa, en donde la combinacin de dos antibiticos para el tratamiento de las infecciones por estreptococos, estafilococos o enterococos tienen un efecto sinrgico demostrado tanto in vivo como in vitro. f. Efecto inmunomodulador. Demostrado en el tratamiento combinado con penicilina ms clindamicina para infecciones graves provocadas por Streptococcus Beta hemoltico del Grupo A, en donde se ha visto, que a parte del efecto sobre la pared bacteriana por la penicilina, el aadir la clindamicina disminuye la produccin de toxinas bacterianas con la subsecuente disminucin de la respuesta inflamatoria y la subsecuente disminucin de la mortalidad. 6. VIAS DE ADMINISTRACIN Ante la presencia de un evento infeccioso es importante definir la va de administracin del antimicrobiano. a. Va Intravenosa (IV). Es la mejor opcin para el manejo de las infecciones graves o severas en donde se necesitan niveles sricos altos del antimicrobiano, ya que el aporte del mismo es rpido, en forma activa y en dosis precisas. Tiene el inconveniente de que para su uso se necesita por lo comn: el ingreso del paciente al hos-
pital, la existencia de un acceso venoso, la presencia de una enfermera para su administracin, lo que conlleva a un aumento importante en el gasto, determinado por los factores que anteceden, aadidos al alto costo de las presentaciones parenterales. b. Va Intramuscular (IM). Es una opcin, de mal menor, en relacin a la administracin IV, ya que se mantiene la necesidad de un personal para su administracin y de los altos costos de la presentacin parenteral. Una propuesta en este contexto, es el uso de antibiticos en dosis nicas diarias como la ceftriaxona, teicoplanina, ertapenem y los aminoglucsidos en el manejo ambulatorio de infecciones sistmicas. Tambin es comn en nuestro medio el uso de penicilina procaina, clemizol y benzatnica. c. Va Oral (PO). Es la mejor va de administracin de los antimicrobianos en la consulta ambulatoria, por la consecuente facilidad que ello significa, aadida a la posibilidad de que ciertos antibiticos como levofloxacino, moxifloxacino, azitromicina se pueden administrar cada 24 horas; y los que a la vez, presentan un altsimo porcentaje de biodisponibilidad. Son desventajas de este tipo de administracin los efectos secundario de tipo gastrointestinal, el nmero de dosis diarias y en muchos antibiticos su bajo porcentaje de biodisponibilidad. Ver Tabla 2. d. Va Rectal. En nuestro medio, debido a los altos costos de las presentaciones parenterales, en escasas ocasiones se suele administrar el metronidazol por va rectal con un
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alto porcentaje de biodisponibilidad del mismo. 7. DOSIFICACIN La dosis a administrar, est determinada por la gravedad y el tipo del proceso infeccioso a tratar. As, en las septicemias, bacteriemias, endocarditis o meningococcemias se justifican dosis altas de antimicrobianos con los que se puedan lograr concentraciones sricas superiores a las CIM (Concentraciones Inhibitorias Mnimas) del germen causal; en estas circunstancias, ltimos estudios farmacocinticos y farmacodinmicos ponen en evidencia que la administracin de betalactmicos es mejor en perfusin continua venosa que en bolos a intervalos determinados. De igual manera, en el tratamiento de las
Antibitico Ciprofloxacino Ofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino Eritromicina Claritromicina Azitromicina Amoxicilina Amoxicilina+ Clavulnico Ampicilina Ampicilina+ Sulbactam Clindamicina Metronidazol Linezolid Cotrimoxazol Fluconazol Biodisponibilidad Oral (%) 70-85 85-95 >95 95 50-80 52-55 40 50-70 75 40-50 80 75-90 95 100 95 80
infecciones del Sistema Nervioso Central, debido a la dificultad que presentan los antibiticos en atravesar la barrera hematoenceflica, se justifica el aumento de las dosis parenterales para lograr niveles del antibitico en el LCR diez veces superior a la CIM. Las infecciones steoarticulares como la osteomielitis, ejemplifica una entidad en la que el uso de dosis mayores de antimicrobianos se vuelve mandatorio, ya que los niveles tisulares del antibitico son muy bajos en relacin a la CIM de los grmenes causales. 8. INTERVALO DE ADMINISTRACIN Uno de los aspectos ms importantes en la administracin de antibiticos es el intervalo de tiempo entre las dosis. Se ha utilizado como norma posolgica al tiempo mximo durante el cual persiste el antibitico en la sangre por encima de las concentraciones mnimas inhibitorias de un determinado microorganismo. En condiciones normales estos intervalos pueden ser desde cada 4 horas hasta cada 24 horas. Este amplio rango de tiempo para la administracin de los antibiticos est determinado por: a. Vida media del antibitico. Definida por el tiempo que necesita el antimicrobiano para disminuir a la mitad de su concentracin mxima. En este contexto, antibiticos como las quinolonas fluoradas, la ceftriaxona o el ertapenem que tienen una vida media larga puedan ser administrados cada 24 horas. b. Efecto Post-antibitico. Que es la propiedad que tienen algunos antibiticos para seguir impidiendo el crecimiento bacteriano, incluso luego de descender las concentraciones sri14
Tabla 2: Biodispinibilidad de algunos antibiticos orales.
cas a niveles subinhibitorios. Este principio ha permitido justificar el uso de aminoglucsidos cada 24 horas con la consecuente disminucin de los riesgos de oto y nefrotoxicidad. c. Concentraciones en el sitio de infeccin. Este mecanismo se ha evidenciado en infecciones del tracto respiratorio en donde las concentraciones de los betalactmicos estn directamente relacionadas con el tamao de la dosis administrada. De esta manera las presentaciones DUO (q12h) de aminopenicilinas en altas dosis, solas o combinada con inhibidores de betalactamasas han demostrado su buena eficacia en patologa bronquial. 9. EFECTOS ADVERSOS Los antibiticos, de manera similar a otros frmacos, pueden tener efectos contraproducentes para el husped. a. Fenmenos alrgicos. La administracin de antibiticos puede desencadenar shock anafilctico, edema angioneurtico, exantemas, urticaria, fiebre, Stevens Jhonson. Las reacciones alrgicas a la penicilina se resumen en la Tabla 3.
b. Aparato digestivo. Se presenta nusea, vmito, pirosis, sabor metlico, dolor epigstrico, diarrea y colitis seudomembranosa. c. Hepatotxicos. Se han descrito hepatitis severa por isoniacida, hepatitis colestsica por macrlidos. d. Nefrotxicos. Es muy conocido el efecto nefrotxico de los aminoglucsidos. No se debe olvidar el efecto nefrotxico de la anfotericina, vancomicina, aciclovir y las sulfas. e. Hematolgicos. Se pueden afectar todas las series produciendo anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, hemlisis, y alteracin de la coagulacin. Es muy famosa, aunque raro en nuestro medio, la anemia aplsica secundaria al uso de cloranfenicol ya por mecanismo idiosincrtico o dosis dependiente. f. Pulmonares. Neumonitis farmacolgica secundaria al uso crnico de los nitrofuranos. g. Endocrinolgicos. Como la ginecomastia secundario al uso de ketoconazol o al efecto bocigeno por sulfamidas. e. Efecto Antabus. Evidenciado por la intolerancia al alcohol con la ingesta de metronidazol o cefalosporinas. 10. USO DE ANTIBITICOS EN SITUACIONES ESPECIALES DEL HUSPED Dentro del tratamiento antimicrobiano es til considerar ciertos factores dependientes del husped que pueden modificar la eficacia del mismo, estos son: a. La edad. Este factor es determinante de la absorcin de los antibiticos administrados por va oral, ya que en
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Reacciones alrgicas a la Penicilina Inmediatas 1-3 minutos Retardadas Hasta 3 das Tardas > 3 das Poco frecuentes Shock Anafilctico, urticaria, eritema, prurito, asma angioedema. Urticaria, eritema, prurito, angioedema, rinitis, sibilancias. Exantema morbiliforme, urticaria, engioedema, artritis. Hemlisis, eosinofilia, fiebre, granulocitopenia, vasculitis, trombocitopenia.
Tabla 3: Reacciones alrgicas a la penicilina
los extremos de la vida, infancia y senectud hay una disminucin del pH gstrico favoreciendo la absorcin de ciertos antibiticos inestables ante la acidez gstrica, como la fenoximetilpenicilina ( Penicilina V) que alcanza mayores niveles de biodisponibilidad en estas circunstancias. A la inversa algunos antifngicos como ketoconazol e itraconazol disminuyen su absorcin, por lo que se recomienda su ingesta junto a alimentos que aumenten la acidez gstrica. b. Insuficiencia renal. Los niveles adecuados de funcionalidad renal se hallan disminuidos en prematuros y neonatos, por lo que se recomienda modificar la dosis de los antibiticos que tienen excrecin renal. De la misma manera, el deterioro de la funcin renal es evidente en personas aosas a pesar de presentar niveles de urea y creatinina normales. Bajo estas circunstancias, se aconseja disminuir la dosis de antibiticos que se excretan por va renal, as como aumentar la vigilancia ante el uso de antibiticos con efecto nefrotxico. c. Insuficiencia heptica. Existe un pequeo nmero de antibiticos que son metabolizados o excretados por va heptica como: cloranfenicol, eritromicina, azitromicina, lincomicina, clindamicina, metronidazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, los cuales deben ser evitados ante la presencia de insuficiencia hpatocelular. Ante un trastorno de colestasis se aconseja vigilar la dosificacin de ampicilina y ceftriaxona. 11. DURACIN DEL TRATAMIENTO La duracin del tratamiento de las
enfermedades infecciosas, ha sido el producto de planteamientos empricos desde su inicio y que a la luz de la medicina moderna se hallan constantemente replantendose en sus tiempos. En la Tabla 4, modificada de la Gua Sanford tomamos algunas patologas infecciosas. 12. COSTOS DEL TRATAMIENTO Cuando la eficacia clnica de un determinado tratamiento antimicrobiano se halla garantizada, la posibilidad de un ahorro econmico en el consumo farmacolgico es fundamental y necesaria de tomar en cuenta en un pas en desarrollo como el nuestro. El conocimiento adecuado de los antibiticos y de su eficacia clnica, nos puede permitir el uso de prescripciones con un costo diferencial de 10 a 1 como el caso de una farigoamigdalitis estreptoccica, donde el uso de penicilina benzatnica genrica, tiene un costo mucho menor al uso de tres dosis de azitromicina de marca con una eficacia clnica similar. Cabe recordar que en el uso de antibiticos genricos, de menor costo, no se debe eximir la exigencia de tener una similar calidad en comparacin a los productos de marca o los innovadores, determinadas en similares rangos de biodisponibilidad y bioequivalencia. De igual manera, el ahorro econmico debe estar sujeto a un menor uso de las presentaciones parenterales por las de tipo oral, de los antibiticos usados para un determinado tratamiento. La secuenciacin de la va IV a la oral de ciprofloxacino, metronidazol, clindamicina, claritromicina, aminopenicilinas + IBL deben ser obligadas cuando las condiciones clnicas lo permitan.
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En sntesis, la teraputica antimicrobiana puede ser tan eficaz usando de la manera apropiada uno u otro esquema teraputico de comprobada seguridad, buena adherencia, pocos efectos adversos y si es posible de menor costo.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA British Medical Association. British National Formulary. 2005. March. Norfolk UK. Ed. Page Brous. 2005. Dmaso D. Historia de los antibiticos y Quimioterpicos. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 1-12 Drobnic L. Principios generales de la teraputica antibitica. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 639-650 Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2004. 34ta Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2004. Juregui L. Principios de terapia antimicrobiana. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 25-32 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona.MASSON.2004 Moellering R. Principles of antinfective therapy. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 223-233 Nez B. Terapia Antimicrobiana Secuencial: Intravenoso u Oral?. Boletn Informativo Comit de Infectologa. HCAM. 2004. Septiembre Octubre. Pag 1-3 Saballs P. Grau S. Efectos adversos e interacciones de los antibiticos. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 661-680.
Sitio de Infeccin Bacteriemia Osea Endocarditis
Diagnstico Clinico Bacteriemia con foco Osteomielitis aguda Osteomielitis crnica S. viridans Enterococos Estafilococos
Das 10-14 42 > 3 mes. 14-28 28-42 14-28 3 14 10 14 14-28 7 1-3 14 7-10 21-28 21-42 21 14-21 28-42 7-10 7 10-14 14-21 10 10 7-14 30-90 10-14 7
Infecciones Gastrointestinales Aparato Genital Articulaciones Urinarias Pulmonar
Gastroenteritis Fiebre Tifoidea H. pylori E.P.I.* Artritis sptica Artritis gonoccica Cistitis Pielonefritis Neumona neumoccica Neumona estafiloccica Neumona seudomonas P.C.P.* Neumona atpica Absceso pulmonar
Meningitis
N. meningitidis H. influenzae S. pneumonieae Listeria
Mionecrosis Faringitis Prostatitis Sinusitis Piel
Gangrena gaseosa Estreptoccica Diftrica Crnica Aguda Celulitis
*EPI - Enfermedad Plvica Inflamatoria **PCP - Pneumosistis Carinii Pnemonia
Tabla 4: Duracin de tratamiento antimicrobiano en un grupo de enfermedades infecciosas.
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Tabla de clasificacin de Antibiticos
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Farmacologa clnica de los antibiticos. Farmacocintica y Farmacodinamia

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile. La Farmacologa Clnica de los antibiticos integra el conocimiento que el mdico debe tener acerca de la composicin del antibitico, su origen, propiedades fsico - qumicas, efectos bioqumicofisiolgicos, mecanismos de accin del antibitico, mecanismos de resistencia, liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo, y eliminacin del antibitico. En este mdulo, describiremos los procesos farmacocinticos y farmacodinmicos que un antimicrobiano realiza en un husped determinado. FARMACOCINTICA DE LOS ANTIBITICOS. Es la parte de la farmacologa clnica que se ocupa de los procesos de disposicin de un frmaco cuando ste se administra a un husped, ya que describe la disposicin de un frmaco en trminos cuantitativos y con referencia al tiempo. Ver Figura No. 1
Figura 1. Parmetros farmacocinticos de los antibiticos.

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Se han descrito dos modelos para describir y caracterizar la farmacocintica de un antibitico dependiendo del modelo conceptual. 1. Modelo Basado en la Fisiologa. Este modelo de reciente descripcin, se basa en compartimentos fisiolgicos o anatmicos reales, es decir en cada uno de los rganos o tejidos del cuerpo y su circulacin arterial. En estas circunstancias para poder calcular la concentracin de un antibitico en un tejido determinado, debemos considerar la velocidad del flujo sanguneo, su volumen, la velocidad con que se procesa el antibitico, las constantes de transferencia de masa y las constantes de fijacin proteica tejido. Un ejemplo real de este modelo es determinar la concentracin de un antibitico en el tejido seo de la osteomielitis de un pie diabtico, en un anciano con angiopata diabtica e hipoalbuminemia por nefropata. 2. Modelo Basado en Compartimentos. En este modelo se considera al ser humano como una coleccin de uno o tres compartimentos matemticos. Cuando un frmaco se distribuye por todo el cuerpo , es posible utilizar el modelo de un compartimento nico para explicar la disposicin del mismo. As como, es muy til para predecir las concentraciones de un frmaco que pueden obtenerse en diferentes momentos de tiempo durante un perodo determinado. En fin, la farmacocintica de un antibitico comprende la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de un antimicrobiano. En este proceso se definen trminos como: biodisponibilidad, fijacin proteica, volumen de distribu-
cin, aclaramiento, excrecin, etc. Absorcin. Cuando un antimicrobiano se administra por va extravascular, para que ejerza su accin sistmica tiene que absorberse una vez que sus componentes hayan sido liberados a nivel intestinal, intramuscular, tpico, intravaginal o intrarectal. En estos sitios se produce un mecanismo de difusin pasiva del antimicrobiano, el cual se halla regulado por: 1. Gradientes de concentracin a cada lado de las membranas biolgicas. 2. Liposolubilidad del Antibitico. 3. Grado de Ionizacin (pKa). 4. Tamao de la molcula del antimicrobiano. 5. Tamao de la superficie de absorcin. 6. Acidez del medio (pH) 7. Tiempo de contacto. Biodisponibilidad. La Biodisponibilidad de un antibitico alude a la fraccin de una dosis administrada (a excepcin de la va intravenosa) que llega a la circulacin sistmica. Se la expresa como un porcentaje (1100%) o como una fraccin (0 1). El llamado fenmeno del Primer Paso, mediante el cual una parte del antibitico se metaboliza en el hgado luego de su ingreso a la vena porta ( absorcin intestinal) disminuye notoriamente la biodisponibilidad de los antibiticos administrados por va oral. Favor ver la Tabla 2 en el Mdulo 1, (pag 12) en donde se describe la biodisponibilidad de algunos antibiticos administrados por va oral. En resumen, debemos aadir que existen factores que modifican la biodisponibilida del antibitico dependi11
entes del frmaco como: su liposolubilidad, pKa, tamao de la molcula, porcentaje de transformacin heptica y forma farmacutica; y factores dependientes del paciente como: pH, motilidad, vaciamiento y perfusin gastrointestinal, presencia de alimentos u otros frmacos, variaciones genticas en el metabolismo y hasta factores sicolgicos. Fijacin Proteica. Desde el momento en que el antibitico ingresa a la circulacin sistmica, una fraccin del mismo se halla ligada a las proteinas sricas, en especial a la albmina humana. En consecuencia es la fraccin no ligada, frmaco libre, la que pasa fuera del espacio intravascular hacia el espacio intersticial de los tejidos de la
economa donde ejerce su accin. En consecuencia, la fijacin proteica, es un determinante importante a tomar en cuenta en la distribucin de los antibiticos a los tejidos y que tiene una gran variabilidad en pacientes con hipoalbuminemia como desnutridos, nefrpatas y ancianos. Solamente cuando los antibiticos exceden a una fijacin proteica > del 80% puede tener significacin clnica ante la presencia de hipoalbuminemia. Los porcentajes de fijacin proteica son muy variables para cada antibitico. Ver Figura No. 2. Vida Media La vida media de un antibitico ( t1/2) , se define como el tiempo que se requiere para que la concentracin plasmtica del
Figura 2. Fijacin proteica (%) de algunos antibiticos

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mismo disminuya en un 50% luego de obtenido su equilibrio. Mas no debemos olvidar que en el caso de los antibiticos, no es solo la vida media de los mismos la que determina su intervalo de administracin. Sino otros factores aadidos de carcter farmacodinmico como el nivel del antibitico sobre la CIM, el Area Bajo la Curva, efecto post-antibitico, etc, que los veremos ms adelante. Distribucin Es uno de los procesos farmacocinticos mediante el cual un antibitico se incorpora desde el espacio intravascular a los diferentes rganos, tejidos y clulas de la economa. Estos procesos son de carcter reversible y se los realiza entre diferentes compartimentos corporales. La distribucin del antibitico depende de sus caractersticas propias, del rgimen de dosificacin y de la situacin fisiopatolgica del husped. El parmetro cuantitativo que define las caracterstica de distribucin de un antibitico es el Volumen aparente de Distribucin (VD); en trminos generales sus valores se hallan en relacin directa a la distribucin dentro de los tejidos y la clulas. Ver Tabla No 1. Metabolismo. Es el proceso por el cual un antibitico introducido al organismo es afectado por enzimas especficas para alterar la estructura qumica original y modificar el comportamiento farmacolgico en el orden cuantitativo, cualitativo o ambos. Se realiza fundamentalmente en el sistema enzimtico del tejido heptico. Los procesos se ejecutan en dos tipos de espacios: microsomal y no microsomal. a. Biotransformacin Microsomal. Se realiza en los microsomas hepticos com-
Antibiticos Penicilinas Penicilina Ampicilina Amoxicilina Piperacilina Cefalosporinas Cefalexina Cefapirina Cefaclor Cefazolina Cefadroxilo Cefuroxima Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepima Quinolonas Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino Carbapenmicos Imipenem Meropenem Ertapenem Monobactmicos Aztreonam Glucopptidos Teicoplanina Vancomicina Macrlidos Eritromicina Claritromicina Azitromicina Tetraciclinas Doxiciclina Tetraciclina Lincosamidas Clindamicina Nitroimidazoles Ornidazol Metronidazol Tuberculostticos Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Anfenicoles Cloranfenicol
Volumen de Distribucin ( L/Kg) 0.30 0,7-0,31 0,25-0,42 0,13-023 0,18-0,25 0,20 0,24-0,36 0,13 0,31 0,13-0,20 0,25 0.12 0,21-0,28 0,22 2-3 1,4 3 0,20 0,20 0,20 0,11-0,21 0,8-1,6 0,47-0,84 0.72 3,5 23 0,7 1,3-1,6 0,6-1,2 0,9 0,6-0,8 0,6 0,9 0,54-0,74 1,6 0,5-2
Tabla 1. Volumen de Distribucin de los antibiticos.
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puestos de fragmentos de retculo endoplasmtico liso de las clulas hepticas donde existen complejos enzimtcos, de los cuales la Monooxigenasa del Citocromo P450 (CYP) constituye la oxidasa terminal de la cadena de transferencia de electrones para las reacciones de oxidacin. Las enzimas CYP son de tres tipos CYP1, CYP2 y CYP3 y catalizan la transformacin heptica del mayor nmero de frmacos conocidos. Las CYP contienen 50 miembros que se agrupan en 17 familias cuyo origen gentico y locus cromosmico se hallan plenamente identificados. b. Biotransformacin No Microsomal. Ocurre aparte del hgado, en el plasma, otros tejidos y dentro de las clulas a nivel mitocondrial. En resumen, la biotransformacin de los antibiticos ocurre mediante dos tipos de reacciones: 1.Reacciones de Fase I o de funcionalizacin. Son de tres tipos: oxidacin, reduccin e hidrlisis. 2.Reacciones de Fase II o de biosntesis o conjugacin. Los frmacos se acoplan a un sustrato endgeno: glucoronato, acetato, sulfato o un aminocido. Eliminacin. Los antibiticos que se administran para el tratamiento de las enfermedades infecciosas son eliminados de la economa de manera inalterada, transformados en metabolitos activos o inactivos y talvez en productos txicos. La excrecin de los frmacos se lo hace por muchos rganos: hgado a travs de la bilis (ceftriaxona), intestinal a travs de las heces (azitromicina), a travs de la saliva, fluidos genitales, leche materna y fundamentalmente por el rin a travs de la orina. Ver
Tabla No 2. La excrecin renal es la va principal de eliminacin de la mayora de los antibiticos. Los tres mecanismo mediante los cuales se excretan los antibiticos son: a) Filtracin Glomerular; b) Resorcin Tubular; y c) Secrecin Tubular. El Clearance Renal o Aclaracin Renal medido como Clearance de Creatinina ( CL cr) es el indicador principal para determinar la eliminacin de los antibiticos a nivel renal. Cuando tenemos un deterioro de la funcin renal, debemos corregir el rgimen de dosificacin del antibitico mediante tres mtodos: 1.Variacin de Intervalos. En la que se administra la misma dosis con funcin renal normal, incrementndose el intervalo de tiempo de la misma. 2.Variacin de Dosis. En la que se
Antibitico Penicilina G Oxacilina Amoxicilia Ampicilina Cefazolina Cefalexina Cefadroxilo Ceftriaxona Cefepima Moxifloxacino Ciprofloxacino Aminoglucsidos Claritromicina Clindamicina Doxiciclina Rifampicina Pirazinamida
Excrecin Biliar (%)* 500 25 100 - 3000 100 - 3000 29 300 216 22 200-500 5 10-14 4 10-60 250-300 250-300 200-3200 10000 10000
Concentracin Pico en Bilis / Concentracin Pico Srica X 100
Tabla 2. Antibiticos con importante excrecin biliar.

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administra el antibitico a intervalos similares con funcin renal normal, disminuyendo la dosis de mantenimiento. 3.Dosis e intervalos variables. En el que se administra una dosis de mantenimiento igual a la mitad de la dosis de inicio, siendo el intervalo de la dosificacin igual a la semivida de eliminacin en el paciente con insuficiencia renal. FARMACODINAMIA DE LOS ANTIBITICOS La farmacodinamia o farmacodinmica, se define como el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y sus mecanismos de accin. La farmacodinamia de los antibiticos se relaciona con las concentraciones del antimicrobiano en el trascurso del tiempo, as como de sus efectos en contra de los
grmenes bacterianos ( bactericida o bacteriosttico) en el sitio de la infeccin y de sus efectos txicos . Esta parte de la farmacologa clnica tiene sus particularidades en la teraputica antimicrobiana, ya que interrelaciona el efecto de un frmaco en relacin al husped frente a un tercer actor objetivo de la terapia- que es la bacteria. En la Figura No 3. podemos apreciar las constantes farmacodinmicas que nos permiten entender el significado de los parmetros predictores de la eficacia clnica en el tratamiento antimicrobiano. Se han definido tres parmetros farmacodinmicos como predictores de eficacia clnica: 1. Concentracin Mxima / CIM. Bajo este parmetro la muerte bacteriana es
Figura 3. Parmetros farmacodinmicos de los antibiticos.

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dependiente de la concentracin. Con este principio se puede predecir el efecto de los aminoglucsidos y las quinolonas. 2. Area Bajo la Curva / CIM. En este parmetro se combina la Concentracin Mxima y la exposicin prolongada del antibitico sobre la CIM. Con este principio se han establecido modelos matemtico que predicen la eficacia clnica fundamentalmente de las nuevas fluoroquinolonas 3. Tiempo > CIM. Bajo este parmetro la muerte bacteriana es dependiente del tiempo en el cual el antimicrobiano se halla sobre la CIM. Con este modelo funcionan todo los betalactmicos y los glucopptidos. Efecto Post-Antibitico (EPA). Es la supresin persistente del crecimiento bacteriano despus de un a corta exposicin de la bacteria a un agente antimicrobiano. Este es un fenmeno que se ha visto fundamentalmente en los aminoglucsidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina y rifampicina. Los betalactmicos tienen un EPA en contra de los cocos gram Positivos, en tanto que es muy corto o nulo hacia los bacilos gram negativos. En la actualidad se hallan realizndose muchos estudios farmacocinticos y farmacodinmicos que permitan al mdico predecir la eficacia clnica de un antibitico en un husped determinado, ya que en ltima instancia, el xito clnico depende de la adecuada interaccin farmacodinmica entre el antibitico y la bacteria.
Bibliografa Recomendada 1. Amsdem G., Ballow C., Bertino J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-infective agents En Principles and
Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 145-148 2. Bachmann K., Belloto R. Consideraciones Farmacocinticas de los Antimicrobianos. En Antimicrobianos. Uso teraputico en Infectologa Clnica. Luis Juregui. 2002. Plural Editores. La Paz. pag 33-64 3. Bergoglio R. Vas de Administracin de Antibiticos. En Antibiticos. 5ta Edicin. Ed. Mdica Panamericana. Buenos Aires. 1993. pag 31-41. 4. Dmaso D. Bases para el estudio farmacolgico de los antibiticos. En Antibacterianos. Ed Marketing Pharm SA. Madrid. 1990. pag 73-85 5. GilbertD. Moellering R., Eliopoulos G., Sande M. Selected Pharmacologic Features of Antimicrobial Agents. En Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2005. Ed Antimicrobial Therapy Inc., pag 57-61 6. Levinson M. Pharmacodynamics of antimicrobial agents. Bactericidal and Postantibiotic effects. Infect.Dis. Clinics North America. 1995;9(3): 483-495. 7. Ross E., Kenakin T. Faramacodinmica. Mecanismos de accin de los frmacos y relacin entre la concentracin y el efecto de los frmacos. En Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 10 ma Ed.(espaol). Goodman Gilman. Hardman J., Limbird L. Mc Graw Hill.Mxico. 2003 . Vol 1: 35-48. 8. Samaniego E. Farmacocintica. Absorcin, transporte y distribucin de frmacos. En Fundamentos de Farmacologa Mdica. 6ta Edicin. 2005. Edit C.C.E.. Quito.Vol.1: pag 2133 9. Wilkinson G. Farmacocintica. Dinmicas de absorcin, distribucin y eliminacin de frmacos. En Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 10 ma Ed. Goodman Gilman. Hardman J., Limbird L. Mc Graw Hill.Mxico. 2003 . Vol 1: 5-34.
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Mecanismo de accin de los antibiticos

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los antibiticos a modo general, por el tipo de actividad letal, pueden ser divididos en bactericidas y bacteriostticos. Los antibiticos bactericidas, destruyen a todas las bacterias, y son muy tiles en infecciones graves, que producen septicemias y en los pacientes inmunocomprometidos quienes estn exentos de uno o varios mecanismos de defensa natural. Los antibiticos bacteriostticos inhiben transitoriamente la multiplicacin bacteriana sin llegar a destruirlos, por lo que el husped necesita de un sistema inmunitario en buen estado, para que el mismo logre controlar el proceso infeccioso. Si este proceso fuese incompleto, o el tratamiento antimicrobiano se interrumpiera precozmente, los microorganismos viables podran crear un recidiva infecciosa. Para que un antibitico ejerza su accin frente a un determinado microorganismo, tiene que penetrar en la barrera superficial de la bacteria para luego ir a localizarse en el punto diana de accin del mismo. En este contexto, los mecanismos moleculares que permiten la accin directa de un antibitico sobre la estructura bacteriana son muy complejos y se resumen fundamentalmente a cinco: 1. Inhibicin de la Sntesis de la Pared Celular. 2. Inhibicin de la Sntesis de cidos nucleicos. 3. Inhibidores de la Sntesis proteica. 4. Inactivacin Funcional de la Membrana Citoplasmtica. 5. Inhibicin de las Enzimas Inactivadoras de Antimicrobianos. 1.- INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR. Los antibiticos actan inhibiendo cualquiera de los tres mecanismos de la biosntesis de la pared celular: a. Inhibicin de la fase citoplasmtica. Actan en el citoplasma bacteriano inhibiendo la sntesis de los precursores del pentapptido N-acetilmurmico. En este proceso acta la fosfomicina, la daptomicina, y la cicloserina. b. Inhibicin de la fase de transporte de precursores. Este mecanismo acta dentro de la membrana citoplasmstica impidiendo la d-fosforilacin de sus precursores. La bacitracina es uno de los antibiticos que actan en esta fase. c. Inhibicin de la organizacin estructural del pptidoglicano. Mediante este mecanismo se bloquea selectivamente la transferencia del polmero lineal a la pared celular existente, interfiriendo la organizacin estructural definitiva del pptidoglicano, evitando su polimerizacin al ligarse a las Proteinas Fijadoras de Penicilina, como lo hacen todos los beta-lactmicos . En tanto que los glucopptidos evitan la polimerizacin del pptidoglicano en la proximidad de la membrana citoplasmtica bacteriana. Favor ver Figura 1.
2
NAG NAM CITOPLASMA NAM-tripptido NAM-pentapptido
Fosfomicina l-ala-d-glu-l-lis d-ala-d-ala
Pteridina
PABA
Dihidropteorico
SULFONAMIDAS
Dihidropteroatosintetasa
Glutmico
Cicloserina
NAG-NAM-pentapptido-fosfolpido MEMBRANA CITOPLASMATICA PBP PARED CELULAR Fosfolpido Glicopptidos NAG-NAM-l-ala-d-glu-l-lis-als-d-ala PBP PBP PBP PBP -lactmicos Bacitracina
Dihidroflico
TRIMETOPRIM Dihidrofolatoreductasa
Tetrahidroflico
Purinas y pirimidinas Otros Precursores DNA
Fig. 1: Inhibicin de la sntesis de la pared celular. NAG: N-acetil-glucasamina; NAM: Nacetil-murmico; PBP: Protena Fijadora de penicilina.
Figura 2. Sntesis de los precursores de cidos nucleicos y mecanismo de accin de las sulfonamidas y el trimetoprim.
2.- INHIBICIN DE LA SNTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS Los antibiticos que actan en la transcripcin y replicacin del ADN, ejecutan su accin en varias fases de los complejos procesos en los que intervienen enzimas, sustratos activados y un molde de ADN sobre el que se originan cadenas complementarias de ARN o ADN. De esta manera tenemos: a. Inhibidores de la sntesis de precursores. Lo hacen interfiriendo con la sntesis del cido tetrahidroflico con la consecuente inhibicin de la sntesis de las bases pricas y pirimdinicas. Con este mecanismo actan las sulfonamidas y el trimetoprim. Figura 2 b. Inhibidores de la Replicacin del ADN Bacteriano. Mediante este mecanismo de accin, las quinolonas se fijan con mayor afinidad a la subunidad A de la ADN Girasa o Topoisomerasa II , bloqueando la actividad del complejo ADNGirasa e inhibiendo por lo tanto la sntesis del ADN Bacteriano. Figura 3.
Figura 3. Estructura tridimensional del ADN Girasa
c. Inhibidores de la Transcripcin del ADN Bacteriano. Actan inhibiendo el crecimiento bacteriano al bloquear la sntesis del RNA mensajero y ribosmico. Las Rifamicinas como la rifampicina ejercen su accin mediante este mecanismo.
d. Inhibidores de la polimerizacin de los cido nucleicos. Mediante este mecanismo, unos antibiticos como la actinomicina D se fijan al ADN impidindole ejercer su funcin como molde; y otros como los nitroimidazoles, alteran la estructura nativa del ADN provocando escisiones, puentes covalentes intercatenarios, o rupturas intracatenarias. 3. INHIBIDORES DE LA SNTESIS PROTEICA Los antibiticos actan en cualquiera de las cuatro fases secuenciales de la sntesis proteica bacteriana: a. Inhibidores de la Activacin. La mupirocina es un bacteriosttico que inhibe la isoleucil-tARN sintetasa. Solo actan en bacterias Gram positivas. b. Inhibidores de la activacin y formacin del Complejo Inicial. Los aminoglucsidos como la estreptomicina se fijan de manera irreversible a la subunidad 30 S del Ribosoma bacteriano. c. Inhibidores de la Fijacin del complejo Amionoacil-ARN-t al Ribosoma. Por medio de este mecanismo, las tetraciclinas, intervienen con la fijacin del aminoacidil-t-ARN sobre el sitio aceptor A para de esta manera ejercer su efecto bacteriosttico. Tambin interactan en la subunidad 30 S en el extremo de la subunidad ribosmica. d. Inhibidores de la Transpeptidacin. Mediante este mecanismo el antibitico se fija en la subunidad ribosmica 50 S como el cloranfenicol. De la misma manera las lincosamidas inhiben la formacin de enlaces peptdicos fijndose al locus P
ribosmico. e. Inhibidores de la Translocacin. Por este mecanismo, los macrlidos actan de manera reversible fijndose a la subunidad ribosmica 50 S. En la Figura 4 se puede apreciar un resumen de los mecanismos inhibidores de la sntesis proteica.
50 S aa1 MACROLIDOS aa2
Peptidiltransferasa
CLORANFENICOL aan
LINCOSAMIDAS 5'
TETRACICLINAS 3'
m RNA P: peptidil
30 S
AMINOGLUCOSIDOS
A: aminoacidil
Figura 4. Mecanismos Inhibidores de la sntesis proteica ribosomal.
4. INACTIVACIN FUNCIONAL DE LA MEMBRANA CITOPLASMTICA Los antibiticos de este grupo tiene efecto bactericida, pero no debe olvidarse que tienen gran toxicidad sobre las clulas eucariticas. Actan con diversos mecanismos sobre la membrana citoplasmtica bacteriana: a. Ionforos. La tirocidina que pertenece a este grupo acta incorporando iones y transportndolos a travs de la membrana creando una elevada penetracin de K con el consecuente potencial elctrico y el gradiente qumico que altera la funcionalidad bacteriana.
b. Formadores de Poros. Los antibiticos de este grupo, como la gramicidina, provocan el paso selectivo de molculas a travs del canal abierto por ellos. c. Desestructuracin de la membrana citoplasmtica. Mediante este mecanismo los antifngicos polinicos se fijan a los esteroles de los hongos; y la daptomicina ejerce un efecto sobre la membrana que determina una prdida del K intracelular. Ver Figura 5.
FIJACION A LA MEMBRANA
penicilina (PBP) y de esta manera inhibiendo la formacin de la pared celular. Figura 6.
Beta-lactmicos
Inhibidor de Beta-lactmicos
Unin Beta-lactmico + Inhibidor de Beta-lactamasas
Unin de Inhibidor de Beta-lactamasas + Beta-lactamasas
Pared Celular Membrana Citoplasmtica
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
PBP
Beta-lactamasas
TRANSPORTE DE IONES
FORMACION DE POROS
DESESTRUCTURACION DE LA MEMBRANA
Figura 6. Inhibidores de Beta-lactamasas ligndose a las Beta-lactamasas bacterianas para permitir la accin de los antibiticos beta-lactmicos. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Dmaso D. Historia de los antibiticos y Quimioterpicos. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. Pg. 1-12 Garca Lomas J., Navarro D. Gimeno C. Mecanismo de accin de los Antibiticos. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 1-15 Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2004. 34ta Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2004. Juregui L. Principios de terapia antimicrobiana. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La Paz Bolivia 2002. 25-32 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON. 2004. Moellering R. Principles of antinfective therapy. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 223-233 5
PERDIDA Y ENTRADA DE IONES Na y K PERDIDA DE METABOLITOS (Azcares, Fosfatos, NAD, ATP, Pptidos)
ALTERACION DEL POTENCIAL DE MEMBRANA
CONSUMO DE ENERGIA
Figura 5. Inactivadores funcionales de la membrana citoplasmtica bacteriana.
5. INHIBICIN DE ENZIMAS INACTIVADORAS DE ANTIMICROBIANOS Existe un grupo de frmacos que en s mismo no tiene un efecto antibitico, estos son los inhibidores de las beta-lactamasas como el sulbactam, el cido clavulnico y el tazobactam. Estas sustancias actan como molculas suicidas que se fijan a las beta-lactamasas formadas por las bacterias, actuando de forma competitiva con los beta-lactmicos por su analoga estructural, permitiendo a stos ejercer su mecanismo de accin ligndose a las protenas fijadoras de
Toma de muestras en microbiologa

Dr. Ramiro Salazar Irigoyen El estudio microbiolgico se efecta en el laboratorio a travs de dos mtodos: los directos, es decir los que investigan directamente al germen a travs de coloraciones, siembras en medios de cultivo adecuados y pruebas complementarias bioqumicas, enzimticas o inmunolgicas de identificacin; en los ltimos aos se han introducido una serie de identificaciones directas de micoorganismos mediante una serie de tcnicas moleculares; y los indirectos, que investiga el efecto inmunolgico que causa el germen en el husped, como son los anticuerpos. Los mtodos directos que se analizarn en este captulo sigue un esquema definido: recoleccin, transporte, conservacin, almacenamiento, rechazo de muestras y comunicacin de hallazgos. 1.- Recoleccin de la muestra: es indudable que la identificacin apropiada de un germen depende siempre de una correcta toma de muestra y un adecuado transporte de la misma, de manera que eliminen o al menos disminuyan al mnimo la posibilidad de introducir grmenes contaminantes que nada tienen que ver con el proceso infeccioso investigado, en especial en muestras recolectadas de membranas mucosas colonizadas por grmenes que son parte de la denominada "flora normal", pero que en algn momento pueden ser patgenos oportunistas, o muestras como hemocultivos o punciones lumbares que pueden acarrear microorganismos que se hallan en la piel en condiciones normales. Existen normas establecidas que permiten una correcta identificacin del germen causal de un proceso infeccioso: - que provenga del sitio en el que se sospecha la infeccin, para lo cual se debe escoger adecuadamente el lugar anatmico de donde se obtendr la muestra, por ejemplo una toma de muestra faringe-amigdalina debe ser tomada hisopando entre los pilares tonsilares y debajo de la vula evitando tocar las paredes laterales de la cavidad bucal o la lengua a fin de minimizar la posibilidad de contaminaciones con bacterias comensales o tomas superficiales del centro de heridas o lceras que solo recuperarn flora saprofita o ambiental, cuando lo correcto es hacerlo de los mrgenes de la lesin. - la oportunidad en la toma de la muestra para evitar falsos negativos, as tenemos que deben recogerse durante la fase aguda de la enfermedad o dentro de los 3 das siguientes si la sospecha es infeccin viral, y en lo posible antes de la administracin de antimicrobianos. La determinacin de anticuerpos deben ser solicitados cuando stos ya sean detectables en el suero y preferentemente de manera seriada con un intervalo de varios das a fin de establecer su variacin. - La solicitud del examen debe estar acompaada de datos que ayuden al laboratorio en la correcta identificacin del germen, as tenemos que los requerimientos mnimos necesarios son: identificacin correcta del paciente, edad, sexo, sitio de procedencia (consulta externa, urgencias u hospitalizacin), datos del mdico solicitante, sitio anatmico de toma de
2
muestra, fecha y hora de la recoleccin, diagnstico clnico, antimicrobianos si los estuviera recibiendo con las dosis respectivas- y otros datos que sean relevantes en el diagnstico. 2.- Transporte de la muestra: las muestras enviadas para estudio son aquellas en las que se sospecha la presencia de microorganismos vivos por lo que se deben tomar precauciones a fin de evitar su muerte antes de llegar al laboratorio, la contaminacin con otros grmenes no involucrados en el proceso infeccioso o el contagio por la manipulacin en el personal. A fin de evitar estos inconvenientes se establecen las siguientes normas de transporte: - las muestras deben ser transportadas al laboratorio antes de los 30 minutos de la recoleccin. - Los recipientes de las muestras deben ser adecuados a fin de evitar filtraciones, derrames o accidentes en el momento de su transporte. - considerar las condiciones del medio que puedan afectar su correcta identificacin: presencia de oxgeno si se sospecha de bacterias anaerobias, variaciones bruscas de temperatura si la presuncin es Neisseria meningitidis o de pH si se busca Shigellas. - Si la muestra va a demorar ms de treinta minutos en su envo se deben considerar la posibilidad de utilizar medios de soporte o conservacin de la muestra. 3.- Conservacin de la muestra: la conservacin idnea de una muestra que no puede ser enviada inmediatamente al laboratorio requiere de ciertas condiciones mnimas como son: - conservadores para mantener recuentos de colonias que correspon-
dan al paciente, y que no proliferen fuera de l confundiendo un diagnstico, as tenemos que en orina se emplea el cido brico como conservador. - medios de transporte o de soporte que mantiene la viabilidad del germen sin permitir su proliferacin ni su muerte, ejemplo de stos son los medios de Stuart o de Amie. - anticoagulantes, que impidan la coagulacin de muestras como la sangre, mdula sea o lquidos biolgicos, a fin de evitar que los grmenes queden atrapados dentro de un cagulo y no permitan su correcta identificacin; sin embargo, hay que considerar que no todos los anticoagulantes son adecuados para este fin ya que algunos de ellos podran ser txicos para las bacterias y de esta manera impedir su desarrollo, as tenemos que la heparina es til en la investigacin de virus, pero impide el crecimiento de bacterias grampositivas y levaduras, el citrato o el EDTA a menudo interfiere con el desarrollo de la mayora de microorganismos. El anticoagulante ms empleado en microbiologa es el SPS (polianetosulfato de sodio) en concentraciones de 0.025% 4.- Almacenamiento de la muestra: cuando una muestra no puede ser procesada en el laboratorio de manera inmediata es necesario su almacenamiento siguiendo ciertas normas en relacin al germen a investigar, as: - la bsqueda de bacterias anaerobias requiere un almacenamiento en condiciones de anaerobiosis y a temperatura ambiental, entre 15 y 35C. - El lquido cfaloraqudeo debe ser almacenado a 37C. - Muestras como orina, heces fecales, esputos, hisopados y catteres requieren una temperatura de 4C
3
para su conservacin ideal. - Las muestras en las que se investigar la presencia de virus deben estar almacenadas a 4C. - Los sueros para la determinacin de antgenos o anticuerpos pueden conservarse a -20C si el estudio se realizar antes de una semana o -70C si ste se prolongar por un tiempo mayor. 5.- Rechazo de muestras: una muestra para estudio microbiolgico debe ser rechazada si no rene condiciones aceptables para un correcto anlisis, y en general, stas seran: - identificacin incorrecta - transporte inadecuado: muestras para bacterias anaerobias en medios aerobios - tiempo de transporte excedido en el considerado adecuado - mala conservacin de la muestra: hisopos secos sin medio de transporte - envo incorrecto de la muestra: en formol que destruye cualquier tipo de microorganismo - procesamiento no produce informacin clnica aceptable o puede ser factor de confusin diagnstica: sondas Foley. - evidencia macroscpica de contaminacin: muestras de orina con restos fecales. - cantidad insuficiente de muestra para un correcto procesamiento. Sin embargo, deben considerarse siempre en el rechazo de muestras la posibilidad de su procesamiento si al comunicarse con el mdico solicitante es posible corregir el error, por ejemplo la identificacin del paciente o si la muestra se recolect por un mtodo invasivo y su repeticin no es factible; y en cualquier caso sta decisin, de no procesar la muestra debe ser comunicada al Profesional solicitante
para su evaluacin o correcin. 6.- Comunicacin de hallazgos: un anlisis microbiolgico adecuado termina cuando el laboratorio es capaz de comunicar de manera oportuna, eficiente y fcil de entender al mdico solicitante de la prueba realizada, permitiendo de esta manera un manejo teraputico idneo del paciente. Algunas consideraciones son importantes en este tema: - La coloracin Gram permite una identificacin temprana, aunque en algunos casos sujeta a confirmacin por el cultivo, de un microorganismo causal de un proceso infeccioso, y su reporte facilita un tratamiento oportuno. - En algunos casos, la cantidad del germen aislado puede determinar una conducta teraputica diferente, por lo que es necesario incluir en el informe un estudio cuantitativo- en urocultivo por ejemplo, o al menos cualitativo: "abundantes" o "escasos", lo que permitira no solo tomar una decisin teraputica, sino pronstica. - La terminologa empleada debe ser conocida por el mdico solicitante, evitando abreviaturas o siglas confusas. - Cuando sea apropiado se deben consignar comentarios de probable contaminacin si los resultados as lo sugieren: ms de dos grmenes aislados de una muestra de orina correctamente recogida, por ejemplo. - Indicar los rangos de referencia cuando stos hayan sido establecidos y avalizados de manera correcta: unidades formadoras de colonias (ufc) en una muestra de lavado bronquial o cepillado bronquial mnimas para ser consideradas como causa de proceso infeccioso respiratorio bajo.
Toma de muestras en microbiloga Muestra Lquido cefaloraqudeo Humor acuoso/ vtreo Secrecin tica externa Secrecin tica interna Nasofaringe Recipiente Tubo estril Preparacin del paciente Desinfeccin de piel Ninguna Microorganismos ms comunes a investigar N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae, Streptoccoccus, Listeria monocitogenes, Enterobacterias Haemophylus spp. Moraxella, S. pneumoniae, S. aureus, N. gonorrehae, S. pyogenes, P. aeuroginosa S. pneuminiae, otros estreptococos
Hisopo en Stuart o Amie Hisopo en Stuart o Amie Tubo estril o anaerobiosis Hisopo en Stuart o Amie
Eliminar costra solucin fisiolgica esteril Asepsia previa miringotoma Hisopo flexible por nariz hasta nasofarig Lavado de senos Biopsis quirrgica
Aguda: Estreptococos//Crnica: P. aeuroginosa, Proteus, Anaerobias Aguda: Estreptococo pneumoniae/ Estreptococo pyogenes Crnica: Estafilococo aureus/ Haemophylus influenzae/ Enterobacterias/ Anaerobios/Estreptococo pyogenes/Corynebacterium diphterae/Neisseria gonorrehae Estreptococo pyogenes/ Corynebacterium diphteriae/ Bordetella pertrussis/Neisseria gonorrehae Estreptococo pneumoniae/H. influenzae/ E. aureus/ Enterobacterias/ Mycobaterium/ Anaerobios/ Legionella/ Bordetella Estreptococo pneumoniae/H. influenzae/ E. aureus/ Enterobacterias/ Mycobaterium/ Anaerobios/ Legionella/ Bordetella Mycobacterium tuberculosis H. pylori Salmonella, Shiguella, Campylobacter, Yersinia, E. coli patgena E. coli, Enterobacterias, Estafilococos, Pseudomonas N. gonorrhoeae, Gardenerella vaginalis, T. vaginalis, Cndidas, Micoplasmas, Chlamydia trachomatis, Virus herpes simple
Farngea
Hisopo en Stuart o Amie Estril con tapa rosca
Lavado bucal
Esputo
Lavado bucal
Aspirado traqueal
Estril con tapa rosca
Por succin
Aspirado gstrico Biopsia gstrica
Estril con tapa rosca Estril con tapa rosca
Ayunas Endoscopia Ninguna Chorro medio previa asepsia Asepsia de glande
Hisopado rectal Hisopo en TCBS Orina Estril con tapa rosca
Secrecin uretral Hisopo en Stuart (Masculina) o Amie
Muestra Tracto genital (femenino) Quiste de Bartholin Tracto genital (femenino) (Cerviz) Tracto genital (femenino) (Endometrio) Tracto genital (femenino) (Uretra) Sangre Mdula sea
Recipiente Transporte en anaerobiosis Hisopo en Stuart o Amie
Preparacin del paciente Asepsia de piel
Microorganismos ms comunes a investigar Anaerobios
Eliminar moco
N. gonorrhoeae, Gardenerella vaginalis, T. vaginalis, Cndidas, Micoplasmas, Chlamydia trachomatis, Virus herpes simple Anaerobios N. gonorrhoeae, Gardenerella vaginalis, T. vaginalis, Cndidas, Micoplasmas, Chlamydia trachomatis, Virus herpes simple Neumonas: E. pneumoniae, H. influenzae. Meningitis: E. pneumoniae, H. influenzae. Endocarditis: E. viridans, E. aureus Otras : Enterobacterias, Estreptococos, Estafilococos. Pseudomonas, Anaerobios E. aureus, E pyogenes, Enterobacterias, P. aeruginosa, Anaerobios. Especies de hongos Especies de hongos E. aureus, E pyogenes, Enterobacterias, P. aeruginosa, Anaerobios. Hongos E. aureus, E. pyogenes, E. pneumoniae, H. influenzae, N. gonorrhoeae, Mycobacterium, Enterobacterias E. aureus, E. pyogenes, E. pneumoniae, otros Estreptococos, H. influenzae, Enterobacterias, Pseudomonas E. aureus, E. pyogenes, E. pneumoniae, otros Estreptococos, H. influenzae, Enterobacterias, Pseudomonas
Transporte en anaerobiosis Hisopo en Stuart o Amie
Biopsia quirrgica/ Aspirado transcervical Eliminar exudado de orificio uretral
Frascos de aerobiosis y anaerobios
Asepsia de piel
Heridas/ abscesos/ pstulas/ lceras Pelo Uas Tejidos
Hisopo en Stuart o Amie Tubo limpio de rosca Tubo limpio de rosca Tubo estril tapa rosca en medio transporte lquido Anaerobiosis Tubo estril tapa rosca en medio transporte lquido Recipiente estril con tapa rosca
Borde de la herida previa asepsia de la zona con s.s estril o alcohol 70% Ninguna, arrancar pelo con bulbo intacto Cortes de zona afectada Asepsia de piel
Huesos y articulaciones Catteres
Aspirado articular, biopsia sinovial, espculas de hueso Asepsia de piel
Lquidos corporales (asctico, pericdico, pleural, sinovial)
Tubo estril tapa Asepsia de piel rosca. Anaerobiosis Aspiracin con aguja Frascos de hemocultivo aerobios y anaerobios
Interpretacin clnica del antibiograma

Dr. Ramiro Salazar Irigoyen El antibiograma, actualmente denominado prueba de sensibilidad (susceptibilidad) a los antimicrobianos, es una prueba que permite in vitro evaluar la utilidad de los diferentes agentes antimicrobianos contra bacterias patgenas para el ser humano. Existen varios tipos de pruebas para dicha evaluacin, siendo las de referencia y ms conocidas las macroscpicas de dilucin en caldo y dilucin en agar, diseadas para cuantificar la menor concentracin de un antibitico capaz de inhibir el desarrollo visible de un microorganismo in vitro. La tcnica que con mayor frecuencia se utiliza con dicho fin es la difusin con discos impregnados con el antibacteriano, denominada prueba de Bauer-Kirby. Existen sin embargo otra serie de tcnicas utilizadas como la concentracin bactericida mnima, niveles de antimicrobianos, ttulos bactericidas del suero, pruebas de sinergia y otras. Si bien es cierto que las pruebas de sensibilidad in vitro son de una gran ayuda para decidir sobre una terapia antimicrobiana, no es una garanta que sta sea eficaz en un tratamiento porque es necesario considerar varios factores que limitan dicha eficacia como es la variabilidad de cada infeccin, la individualidad del paciente, la penetracin del antibitico en las localizaciones de la infeccin, concentraciones del antibacteriano en lquidos biolgicos, as tenemos que mientras una droga puede alcanzar altas concentraciones en orina o bilis, en los tejidos o lquido cefaloraqudeo puede hallarse en mnimas concentraciones, ineficacia del antibitico in vivo para penetrar los macrfagos en donde se hallan ciertas bacterias, etc. Adems pueden existir variables tcnicas de la prueba como el pH, cationes, humedad, tamao del inculo y otras. Dentro de la tcnica de realizacin de la prueba se deben considerar algunos aspectos importantes para convertirse en una verdadera ayuda para el mdico, as tenemos: 1.- indicaciones para la realizacin de las pruebas de susceptibilidad: estas pruebas deben practicarse para cualquier organismo que produzca un evento infeccioso que requiera terapia antibacteriana y que no se conozca su susceptibilidad o sta no sea predecible; en cambio cuando la sensibilidad es predecible o conocida no es necesario dicha prueba, por ejemplo la sensibilidad universal de Estreptococo pyogenes a la penicilina. 2.- seleccin correcta de los discos de antibacterianos a utilizar: la decisin del uso de discos debe estar condicionada a varios aspectos: la eficacia clnica comprobada del antibacteriano, penetracin en el sitio de infeccin, edad del paciente, disponibilidad en el mercado local, etc. 3.- Nmero de antibacterianos a utilizar: para que la prueba sea eficaz deben ser probados solo en nmero limitado, para lo cual las pruebas de rutina deben incluir en la mayora de casos solo a un representante de cada grupo farmacolgico con actividad contra organismos de
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semejante espectro e interpretar o extrapolar su eficacia clnica. 4.- Se reconocen tres categoras de sensibilidad a los antibiticos en las pruebas por dilucin, y esto debe ser considerado con mucho cuidado por quien lee un informe microbiolgico: Sensible o susceptible significa que el germen causal puede ser erradicado si se utiliza el antibacteriano en dosis teraputicas y por una va adecuada, inclusive la oral; Intermedio implica que el germen puede ser inhibido si se usan las dosis mximas recomendadas por va parenteral y
Resistente: cuando la bacteria no podr ser erradicada an con concentraciones elevadas del frmaco, y por tanto no debe ser utilizada, excepto cuando el germen se halla en lquidos biolgicos en donde el antibacteriano se acumula o excreta en altas concentraciones, como por ejemplo Ampicilina en orina. En cuadro adjunto se exponen algunos ejemplos de interpretacin clnica del antibiograma, tiles en el manejo de grmenes que con mayor frecuencia causan infecciones en el ser humano.
Interpretacin Clnica del Antibiograma

SENSIBILIDAD Microorganismo Estafilococos Cualquier germen(excepto Estafilococo y Acinetobacter) Estreptococos Enterococos Enterobacterias Cualquier germen Enterobacterias Enterobacterias Estafilococo/Enterococo RESISTENCIA Microorganismo Resistente Oxacilina Estafilococos Por tanto resistente tambin a: Penicilinas naturales/ Aminopenicilinas/ Penicilinas Isoxazlicas/ Carboxipenicilinas/ Ureidopenicilinas/ IBL/ Cefalosporinas/ Carbapenmicos Aminoglucsidos Todos los macrlidos Todas las Quinolonas Tobramicina/ Netilmicina/ Sisomicina/ Todos los Aminoglucsidos Ofloxacina/ Levofloxacina Cefalosporina de 3era. G./ Aztreonam Cefalosporina de 3era. G./ Aztreonam Sensible a: Penicilina Oxacilina Tetraciclina Por tanto sensible tambin a: Penicilinas naturales/aminopenicilinas Penicilinas isoxazlicas/Cefalosporinas/IBL/Carbapenmicos Todas las tetraciclinas
Eritromicina Ampicilina Cefalotinas Ampicilina Acido nalidxico Cefalotina Vancomicina
Todos los macrlidos Penicilinas naturales/Aminopenicilinas Todas las cefalosporinas de 1era. G. Aminopenicilinas Todas las quinolonas Todas las cefalosporinas de 1era. G Glucopptidos
Enterobacterias/ Pseudomonas Klebsiella / E.coli
Gentamicina Eritromicina Ciprofloxacina Gentamicina Amikacina Ciprofloxacina Ceftazidima Cefotaxima
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA.1.- Forbes, Sahm y Weissfeld. Diagnstico Microbiolgico de Bailey&Scott. 11va. Edicin. Editorial Mdica Panamericana. 2004. 2.- Bates DW. Goldman L, Lee TH: Contaminant blood cultures and resource utilization: The trae consequences of false-positive results. JAMA 1991; 265:365-369. 3.- Koneman, E., Allen, S. et al. Diagnstico Microbiolgico. 5ta. Edicin. Editorial Mdica Panamericana. 2004. 4.- Zurita J.: Recoleccin y transporte de muestras en Microbiologa Clnica. Organizacin Panamericana de la Salud. 2004. 5.- Ellner, P.: Diagnostic Laboratory Procedures in Infectious Diseases. Medical Clinical of North America. 1987; 71: 1065-1078. 6.- Rubin SJ. Specimen collection and processing. En: Howard BJ, Klass J II et al. Clinical and pathogenic microbiology. Mosby, St. Louis, Mo. 1987. 7.- Snchez, C. Salazar, R.: Tratado de Microbiologa Mdica. 1era ed. Editorial Nocin. 1997. 8.- Bouquet, E.: Curso Terico-Prctico sobre Microbiologa Clnica. Federacin Bioqumica de la Provincia de Buenos Aires. Suplemento No. 3. 1992. 9.- Winn WC JR: Bacterial diseases. En: Damjanou I, Linder J: Andersons Pathology. CV Mosby. St. Louis MO, 1996. 10.- Lorian V: Medical Microbiology in the Care of Patients, 2da ed. Baltimore, Wiliams&Wilkins, 1983. 11.- Barlett RC: A plea for clinical relevance in microbiology. Am J Clin Pathol 1974; 61: 867872.
Penicilinas
Dr. MSc. Byron Nez Freile Alexander Fleming en el ao de 1929, en el St. Mary`s Hospital de Londres descubre un moqqho contaminante en un cultivo de S. aureus que tiene la capacidad de inhibir el crecimiento de esta bacteria, es el Penicillum notatum, y que luego de muchos aos de investigacin se lo comercializa en los Estados Unidos desde 1942, como Penicilina. Favor ver Figura 1 to en el espectro antibacteriano, susceptibilidad a las beta-lactamasas y variacin en sus propiedades farmacocinticas. Favor ver Figura 2
Figura 2. Estructura del Acido 6aminopenicilnico Las penicilinas semisintticas se obtiene de cultivos de P. chrysogenum, los que producen grandes cantidades de cido 6amino-penicilnico, al que se agregan cadenas laterales (R) y de esta manera se desarrollan las diversas penicilinas semisintticas. Clasificacin Por sus caractersticas farmacolgicas, determinadas por sustituciones en la cadena lateral R, las penicilinas se dividen en dos grupos importantes. Favor ver Tabla 1 Mecanismo de Accin Las penicilinas inhiben la sntesis de la pared celular, ya que actan bloqueando
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Figura 1. Estructura espectroscpica y molecular de la penicilina. Estructura qumica Las penicilinas son antibiticos betalactmicos que se obtienen de una estructura bsica, el cido 6-amino-penicilnico, que se halla constituido por un anillo tiazlico unido a un anillo betalactmico y a una cadena lateral. Siendo las sustituciones de la cadena lateral, las que confieren las diversas particularidades de las distintas penicilinas como son: incremen-
la sntesis del pptidoglucano, mediante la inhibicin de transpeptidacin fuera de la membrana bateriana.Esto incluye la terminacin de los enlaces cruzados (entramado) del pptidoglucano. Las penicilinas a la vez, bloquean la actividad transpeptidasa de las PBP ( Protenas Fijadoras de Penicilinas). Por lo que requieren poblaciones bacterianas en divisin activa. Son antibiticos bactericidas, ya que las bacterias mueren en forma de esferoplastos debido al efecto osmtico o digeridas por enzimas autolticas. Espectro antimicrobiano El espectro antimicrobiano de las penicilinas es muy variable, ya que est determinado desde su descubrimiento, por la presencia de resistencia a las mismas; as
Familia Antibitico
como, con los cambios estructurales que las sucesivas modificaciones que se hacen en las cadenas laterales del cido 6-amino-penicilnico, y de esta manera
Familia Espectro Antimicrobiano
Son sensibles los cocos Gram positivos y negativos. S. pyogenes, S. millerii; la mayor parte de S. pneumonieae. Frente a enterococos es bacteriosttico. Los estafilococos son resistentes >90%. Son sensibles los clostridios, B anthracis, L. monocitogenes, Actinomyces Propionibacterium, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, las espiroquetas (T. pallidum, leptospiras y Borrellias). P multocida, B pertussis. Son resistente las enterobacterias, B. frgilis, Rickettsia, micoplasmas y nocardias. Similar a las penicilinas. Aumentan su espectro con los enterococos y listerias. Son resistentes los estafilococos. Son sensibles Haemophylus, salmonelas, shigelas. E coli, proteus y gardnerellas. Son resistentes P vulgaris, klebsiellas,Enterobacter, Serratias y yersinias. Activas frente a estafilococos productores de penicilinasas. Son resistentes los enterococos. No es activa frente anaerobios o bacilos Gram negativos. Activos frente a Haemophylus, salmonelas, shigelas. E coli, Son sensibles: Proteus vulgaris, acinetobacter, Serratia y B. fragilis y Pseudomonas. Klebsiella es resistente. Activa frente a cocos y bacilos gram positivos. Activas frente a la mayor parte de enterobacterias Klebsiella, Pseudomona aeruginosa, y Acinetobacter.
Penicilinas Naturales
PENICILINAS NATURALES
Penicilina G Sdica Penicilina G Benzatnica Penicilina G Procana Penicilina G Clemizol Penicilina V
AminoPenicilinas
Penicilinas Isoxazlicas
PENICILINAS SEMISINTTICAS Aminopenicilinas Penicilinas Isoxazlicas Ampicilina Amoxicilina Oxacilina Dicloxacilina Flucloxacilina* Meticilina* Nafcilina* Carbenicilina* Ticarcilina* Piperacilina CarboxiPenicilinas
Carboxi-penicilinas Ureidopenicilinas
UreidoPenicilinas
*No se comercializan en el Ecuador
Tabla 1.- Clasificacin de las penicilinas.
Tabla 2.- Espectro antimicrobiano de las penicilinas

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ampliar el espectro antimicrobiano fundamentalmente de las penicilinas semisintticas. En la Tabla 2 resumimos el espectro antimicrobiano de acuerdo al grupo farmacolgico. Mecanismos de resistencia Son tres los mecanismos fundamentales de resistencia a las penicilinas. 1. Accin de las betalactamasas. Son enzimas de origen bacteriano (mediadas por genes cromosmicos o plasmdicos) que hidrolizan a las penicilinas. Se excretan en el espacio periplasmtico (Gram negativos) o en el medio extracelular ( Gram positivos). Mediante este mecanismo se explica la resistencia de los estafilococos a la penicilina, ampicilina o amoxicilina. 2. Alteracin de las PBP. Se produce mediante modificaciones o reemplazo de las Protenas Fijadoras de Penicilina que determinan una disminucin o bloqueo de la afinidad de las PBP por el betalactmico. Un ejemplo de este mecanismo es la resistencia de los estafilococos a las penicilinas isoxazlicas. 3. Disminucin de la permeabilidad. Se produce por disminucin de la permeabilidad de la membrana externa por afectacin de las porinas en los bacilos gramnegativos. Farmacocintica La farmacocintica de las penicilinas es muy variada, ya que las modificacones moleculares les confieren ciertas particularidades dependientes de su grupo; mas
a modo general tienen escaso volumen de distribucin, su eliminacin es predominantemente renal asociada a un parcial metabolismo heptico. La penicilinas naturales se caracterizan por su gran inestabilidad al medio cido, por lo que no se recomiendan por va oral a excepcin de la penicilina V. Favor ver en la Tabla 3 un resumen de la farmacocintica de las penicilinas naturales. La penicilinas semisintticas son ms estables al medio cido gstrico, fundamentalmente las aminopenicilinas y la dicloxacilina. Favor mirar en la Tabla 4 un resumen de sus caractersticas farmacocinticas. Efectos Secundarios Las reacciones adversas son muy variadas, debido al amplio espectro de frmacos que representan a las penicilinas. Las resumimos en la Tabla 5. Indicaciones Teraputicas Las indicaciones teraputicas las describiremos de acuerdo a su grupo farmacolgico: 1. Penicilinas Naturales a) La penicilina G mantiene hasta la actualidad su indicacin en infecciones severas causadas por estafilococos sensible a penicilina, estreptococos beta hemolticos, neumococos, neiserias, y anaerobios sensibles. Gangrena gaseosa, endocarditis, neumona necrosante y de la comunidad, ttanos, ntrax, difteria, lep31
b) c) d)
tospirosis, actinomicosis, botulismo, sfilis del SNC. La penicilina procana y clemizol son tiles en faringitis, erisipela, neumona comunitaria. La penicilina benzatnica es til en faringitis, erisipela, sfilis primaria y secundaria. La Penicilina V es til en faringitis e infecciones cutneas por estreptococos.
.5. Ureidopenicilinas La piperacilina es un buen antibitico contra grmenes gram negativos como Klebsiellas y seudomonas. En nuestro medio la piperacilina se comercializa combinada con tazobactam. Interacciones Medicamentosas A pesar de la gran variedad de antibiticos derivados de la penicilina, son escasas las interacciones medicamentosas con otros medicamentos. El probenecid, el cido acetil saliclico, la sulfinpirazona y la indometacina inhiben la secrecin tubular renal de las penicilinas, llegando a duplicar su vida media. Las penicilinas pueden disminuir la vida media de los aminoglucsidos en pacientes con falla renal. De la misma manera, la combinacin de una penicilina con aminoglucsidos en un mismo frasco, produce inactivacin de ambos antibiticos. La combinacin de ampicilina con allopurinol produce exantemas. As mismo, la ampicilina disminuye la circulacin entero-heptica de los estrgenos, al reducir en el intestino la hidrlisis bacteriana de sus conjugados. Dosis y vas de administracin En la Tabla 6, resumimos las dosis tanto de adultos como de nios, intervalos de administracin y modificaciones a las mismas ante la presencia de insuficiencia renal o heptica de las penicilinas de mayor uso en nuestro pas.
2. Aminopenicilinas Son tiles en infecciones graves en combinacin con aminoglucsidos y nitroimidazoles. Son antibiticos de eleccin en infecciones respiratorias altas y bajas, otitis media, sinusitis, tos ferina, bronquitis, neumona comunitaria. Meningitis y listeriosis. Infecciones de vas urinarias altas y bajas. Infecciones por enterococos. Se las usa como alternativa en tifoidea y leptospirosis. 3. Penicilinas isoxazlicas Tienen una excelente indicacin en el tratamiento de infecciones provocadas por cocos gram positivos sensibles, como estafilococos productores de penicilinasas. Se las recomienda en infecciones de piel y tejidos blandos. Sepsis o neumona estafiloccica. 4. Carboxipenicilinas Muy til en infecciones urinarias altas, pielonefritis. La carbenicilina se lo utiliza como una penicilina antiseudomnica de eleccin en bacterias sensibles
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PENICILINAS NATURALES Antibitico Penicilina G Grupo Adultos Nios Insuficencia Renal FG < 30 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Insuficiencia Heptica Dosis 1000000-5000000 100000- 250000 UI/kg/da Evitarlo No realizar modificaciones 60000-2400000 UI 50000 UI/kg/dosis No realizar modificaciones No realizar modificaciones 600.000- 1200000 UI 25000-50000 UI/kg/da 600000UI No realizar modificaciones 0,5- 1 g 25-50 mg/kg/da 0,5 g No realizar modificaciones No realizar modificaciones Intervalo q 4-6 q 4-6 h Va IV IV
Penicilina G Benzatina
q 1-4 semanas q 1-4 semanas
IM IM
Penicilina G Procana
q12-q 24h q12-q 24h q24h q 6-8 h q 6-8 h q 12 h
IM IM IM OR OR OR
Penicilina V
PENICILINAS SEMISINTETICAS Antibitico Ampicilina Grupo Dosis 0,5-1g 50mg/kg/da 1-2 g 1-2 g 1g No realizar modificaciones 0,5-1g 40mg/kg/da 0,5 g 0,5 g No realizar modificaciones 1-2g 50-100 mg/kg/da No realizar modificaciones No realizar modificaciones 0,5-1g 25-50 mg/kg/da No realizar modificaciones No realizar modificaciones 2-4g 200-300 mg/kg/da 3g 4g No realizar modificaciones Intervalo q6-8h q6-8h q6h q8h q12h q8-12h q8-12h q12h q24h q4-6h q4-6h Va OR-IV OR-IV OR-IV OR-IV OR-IV OR-IV OR-IV OR-IV OR-IV IV IV Adultos Nios Insuficencia Renal FG 30-50 FG10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Amoxicilina Adultos Nios Insuficencia Renal FG10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Oxacilina Adultos Nios Insuficencia Renal Insuficiencia Heptica Dicloxacilina Adultos Nios Insuficencia Renal Insuficiencia Heptica Piperacilina Adultos Nios Insuficiencia Renal FG10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica
q6 q6
OR OR-IV
q6-8h q6-8h q8h q12h
IV IV IV IV
Tabla 6.- Dosis, intervalos de administracin y modofocaciones de las penicilinas naturales y semisintticas.
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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. Chambers H. Penicillins. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 149-159 Dmaso D. Betalactaminas I. Penamas. Penicilinas. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 87-134 Drobnic L., Hernndez P. Penicilinas. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 167-176 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Juregui L. Aminopenicilinas. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 87-92 Juregui L. Penicilinas. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 63-71 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Petri W. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos beta-lactmicos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1207-1236 Wright A. The Penicillins. Mayo Clinical Procedures. 1999;74: 290-307
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Inhibidores de las betalactamasas

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los inhibidores de las beta-lactamasas (IBL) son compuestos farmacolgicos con poca actividad antimicrobiana intrnseca; mas son inhibidores de muchas betalactamasas, por lo que combinados a los antibiticos betalactmicos, restauran la propiedad antimicrobiana que stos han perdido debido a la presencia de las enzimas Beta-lactamasas, las que se constituyen en el principal mecanismo de resistencia a las penicilinas. Estructura qumica y clasificacin Los inhibidores de beta-lactamasas, son sustancias con una estructura Beta-lactmica que tiene una ligera accin antimicrobiana. Se han desarrollado principalmente tres inhibidores de betalactamasas: el cido clavulnico, el sulbactam y el tazobactam. Ver Figuras 1, 2 y 3. En nuestro pas se comercializan cuatro combinaciones de aminopenicilinas + IBL estas son: - Ampicilina + sulbactam. - Amoxicilina + cido clavulnico. - Amoxicilina + sulbactam - Piperacilina + tazobactam Mecanismo de Accin Actan por dos mecanismos: ligndose de manera irreversible por su alta afinidad con el sitio cataltico de las betalactamasas, previniendo de esta manera la hidrlisis de las penicilinas; y mediante la fijacin directa a las PBP bacteriana, lo cual incrementa la actividad antibacteriana de la penicilina. Por esta razn se los denomin en un principio "antibiticos suicidas" . Son inhibidores potentes de la mayor parte de las beta-lactamasas plasmdicas y de algunas de las betalactamasas cromosmicas. Mecanismo de Resistencia De acuerdo al mecanismo farmacolgico previamente descrito, las bacterias " no inactivan" a los inhibidores de beta lactamasas. Mas no debemos olvidar que existen bacterias multiresistentes como Enterobacter, C freundii, Morganella, Serratia, Providencia y Ps. aeruginosa que producen betalactamasas cromosmicas inducibles que no son inactivadas por estos inhibidores. Espectro Antimicrobiano El espectro antimicrobiano de los Inhibidores de Betalactamasas, se observa de acuerdo al betalactmico con el que ha sido combinado. No hay que olvidar que la adicin del Inhibidor de beta lactamasas, ampla la cobertura de las penicilinas semisintticas a gran parte de grmenes anaerobios. Favor ver Tabla 1. La combinacin Amoxicilina+sulbactam tiene la misma cobertura que cualquiera de las aminopenicilinas combinadas con IBL Farmacocintica A modo general, la farmacocintica de los inhibidores de betalactamasas es muy
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Penicilinas + IBL
Espectro Antimicrobiano
S aureus (productor de penicilinasas). H. influenzae, N. gonorrheae, H. ducreyi, M. catarrhalis ( productores de betalactamasas), bacteroides y prevotella. El clavulnico inhibe las betalactamasas de cepas de E coli, Klebsiella y Proteus. Similar al anterior. Ampicilina + IBL es activa contra Acinetobacter. Similar a los anteriores. La mayora de cepas de Ps aeruginosa resistentes a piperacilina , lo son tambin a la combinacin con tazobactam.. No induce la produccin de beta-lactamasas.
Amoxicilina + Acido Clavulnico
Fig. 1.- El Acido Clavulnico

Ampicilina + Sulbactam
Piperacilina + Tazobactam
Tabla 1. Espectro antimicrobiano de las penicilinas combinadas con los inhibidores de betalactamasas. parecida a la de las penicilinas. Cabe indicar que la combinacin ampicilina + sulbactam cuando se administra por va oral se emplea en forma de un ster de sulbactam con ampicilina al que se lo denomina sultamicina, por lo que las estearasas intestinales las hidrolizan liberando los dos componentes en proporcin equimolar , con el consecuente aumento de la biodisponibilidad de la ampicilina a casi el doble de la formulacin no combinada. Un resumen de las caractersticas farmacocinticas de los inhibidores de betalactamasas se resumen en la Tabla 2. Efectos secundarios Fig. 3.- El Tazobactam Como todas las penicilinas, son escasos
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Fig. 2.- El Sulbactam
Sulbactam Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 80% 60 mg ( 1 g IV) 1,1 h 30% 0,20 L/ kg Heptico < 25% Renal 75%
Clavulnico 75% 4 mg (125 mg OR) 1h 22% 0,20 L/kg Heptico 50% Renal 40%, Biliar
Tazobactam --34 mg ( 0,5 g IV) 1h 25% 0,25 L/kg Heptico < 40% Renal 60%
Tabla 2. Farmacocintica de los Inhibidores de Beta-lactamasas. los efectos secundarios de los inhibidores de betalactamasas. Se han descrito en un porcentaje menor al 5%, la presencia de nuseas, vmitos diarrea, exentema morbiliforme, urticaria, alteracin de las pruebas heptica. Cabe mencionar que con la combinacin de clavulnico puede aparecer hepatitis colestsica reversible. Interacciones Medicamentosas No se han descrito interacciones medicamentosas con los Inhibidores de betalactamasas. Indicaciones teraputicas Las indicaciones mdicas de las combinaciones se sintetizan a: 1. Aminopenicilinas + IBL. Las combinaciones de ampicilina o amoxicilina ms IBL amplifican sobremanera sus indicaciones en un amplio espectro de infecciones comunitarias en las que la presencia de betalactamasas plasmdicas inactivan las aminopeniclinas. Se recomiendan en infecciones respiratorias altas y bajas: sinusitis, otitis, bronquitis, neumona comunitaria y necrosante. Infecciones urinarias altas y bajas: pielonefritis, cistitis. Infecciones de piel y tejidos blandos: erisipelas, celulitis, abscesos, piomiositis, infecciones necrosantes de piel y tejidos blandos, pie diabtico, mordeduras de animales y humanas. Infecciones del sistema nervioso central: meningitis, abscesos cerebrales. Infecciones hpatobiliares: colangitis, colecistitis, abscesos hepticos microbianos. Infecciones odontognicas. Infecciones por grmenes anaerobios. 2. Ureidopeniclinas + IBL. El espectro de indicaciones cubre al grupo de patologas anteriormente descritas, aadidas a infecciones nosocomiales donde la presencia de bacterias multiresistentes es la norma como: neumona asociada al uso del ventilador, infecciones intraabdominales, infecciones plvicas, sepsis nosocomial y sepsis polimicrobiana. No debemos olvidar que la combinacin de piperacilina tazobactam, al contrario de otros beta-lactmicos de similar espectro, no es inductor de betalactamasas. Dosis y vas de administracin En la Tabla 3, resumimos las dosis tanto de adultos como de nios, intervalos de administracin y modificaciones a las mismas ante la presencia de insuficiencia renal o heptica de las penicilinas semisintticas combinadas con inhibidores de beta-lactamasas de uso en nuestro pas
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PENICILINAS + INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS Antibitico Adultos Nios Ampicilina + Sulbactam Insuficencia Renal FG > 50 FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios 6-12 aos Insuficiencia Renal FG >50 FG 10-50 FG <10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal FG < 30 Insuficiencia Heptica Grupo Dosis 500/250 mg a 1/0,5g 50 mg/kg/da componente de ampicilina 1/0,5 g 1/0,5 g 1/0,5 g No realizar modificaciones 0,5-1g 10-20 mg/kg/da 0,5-1g 1g 0,5 No realizar modificaciones 4 /0,5 g No se recomienda su administracin 3/0,375 g No realizar modificaciones Intervalo q 6-8 h q 6-8 h Va IV o PO IV o PO
q8h q 12 h q 24 h q8-12h q8-12h q8h q12h q 24h q 6- 8h
IV o IM IV o IM IV o IM IV IV IV o IM IV o IM IV o IM IV
Amoxicilina + Clavulnico
Piperacilina + Tazobactam
q12h
IV
Tabla 3. Dosis, intervalos de administracin y modificaciones de las penicilinas semisintticas combinadas con inhibidores de beta-lactamasas.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. Chambers H. Penicillins. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 149-159 Drobnic L., Inhibidores de betalactamasas. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 191-200 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Juregui L. Inhibidores de las beta-lactamasas. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 101-112 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Petri W. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos beta-lactmicos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1207-1236 Wright A. The Penicillins. Mayo Clinical Procedures. 1999;74: 290-307
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Las cefalosporinas
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile En el agua del mar de la costa de Cagliari (Cerdea), en el ao de 1948, Brotzu aisl al hongo Cephalosporium acremonium, de all se obtuvieron tres antibiticos llamados: cefalosporinas P, N y C. De este ltimo, se obtuvo el ncleo activo de la cefalosporina C; el cido 7-amino cefalospornico, del que por sustitucin de sus cadenas laterales, se han aislado compuestos con mejor actividad antimicrobiana que la sustancia original. Estructura Qumica El cido 7 amino cefalospornico tiene poca actividad antimicrobiana, mas con la sustitucin de uno o dos de sus radicales (R) se obtienen las cefalosporinas semisintticas. Las cefamicinas (cefoxitina cefmetazol, cefotetn), son compuestos muy similares a las cefalosporinas, pero poseen un grupo metoxi en posicin 7 del anillo cefalospornico. Favor ver Figura 1. Al parecer, las modificaciones en la posicin 7 (R1) se acompaan de alteraciones de la actividad antibacteriana, en tanto que las sustituciones en la posicin 3 (R2) se acompaan de cambios metablicos y farmacocinticos de las cefalosporinas. Estos compuestos son relativamente estables en medio cido y resistentes a la accin de las penicilinasas cuya estabilidad aumenta con la adicin de un grupo metoxi en la posicin 7. . Clasificacin Las cefalosporinas, son una gran variedad de antibiticos en los cuales se han planteado diversas clasificaciones en base a su estructura qumica, caractersticas clnico-farmacolgicas, resistencia a las beta-lactamasas o espectro antimicrobiano. Mas se ha aceptado la clasificacin en generaciones, que usa un estndar de cobertura antimicrobiana. De esta manera se clasifica a las cefalosporinas en cuatro generaciones que las resumimos en la Tabla No 1. Mecanismo de Accin Las cefalosporinas y las cefamicinas inhiben la sntesis de la pared bacteriana de modo semejante como lo hacen las penicilinas. Favor referirse al mdulo 4. Una particularidad determinada por la estructura qumica de las cefalosporinas de cuarta generacin es la de ser un zwitterion (molcula sin carga inica neta), que les permite pasar la membrana exterior de las bacterias gram negativas hasta 15 veces ms rpido que las cefalosporinas de tercera generacin ( carga inica negativa)
Figura 1. Estructura qumica del anillo 7amino-cefalospornico.
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Primera Generacin Oral Cefradina Cefadroxilo Cefalexina Cefradina Cefaloridina* Cefalotina Cefapirina Cefazolina
Segunda Generacin Cefuroxima-axetil Cefaclor Cefprozil Cefamandol* Cefmetazol* Cefonicid* Ceforadina* Cefotetn* Cefotiam* Cefoxitina* Cefuroxima
Tercera Generacin Cefetamet* Cefixima Cefpodoxima* Ceftibutn Cefmenoxima* Cefodizima* Cefoperazona* Cefotaxima Cefsulodina* Ceftazidima Ceftizoxima* Ceftriaxona Moxalactam*
Cuarta Generacin
Cefepima Cefpiroma*
Parenteral
* No se comercializan en el Ecuador
Tabla No 1. Las cefalosporinas clasificadas en generaciones y agrupadas por su presentacin oral o parenteral Espectro Antimicrobiano Las cefaloporinas, en su conjunto, tienen una cobertura muy amplia tanto para cocos Gram positivos, bacilos Gram negativos y microorganismos anaerobios. En relacin a su espectro de accin en contra de los microorganismos Gram positivos, son ms efectivas las cefalosporinas de primera generacin, ligeramente menor para las de segunda y escasa para las de tercera; recuperando su accin contra estos grmenes las de cuarta generacin. A la inversa, en relacin a su eficacia en contra los grmenes Gram negativos, son las cefalosporinas de tercera y cuarta generacin las ms eficaces, disminuyendo su eficacia en las generaciones precedentes, siendo las de primera las menos eficaces. En relacin a los grmenes anaerobios, a modo general todas las cefalosporinas, a excepcin de las cefamicinas (cefoxitina, cefmetazol, cefotetn) que tienen una adecuada accin en contra de anaerobios, no son eficaces contra estos microorganismos. Esta tendencia en la cobertura antimicrobiana se resume en la Figura No 2.
Figura No 2. Espectro de accin antimicrobiano de las cefalosporinas. Mecanismos de Resistencia Los mecanismos de resistencia son similares a los de las penicilinas: 1. Accin de las betalactamasas. 2. Alteracin de las PBP.
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3. Disminucin de la permeabilidad. Mas es necesario aadir que las cefalosporinas mientras ms nueva es su generacin, la molcula es ms estable a la accin de las beta-lactamasas, por lo que las cefalosporinas de primera generacin son ms sensible a la hidrlisis por las enzimas mencionadas. Farmacocintica Todas las cefalosporinas son eliminadas por va renal. La ceftriaxona y la cefoperazona se eliminan tambin por va biliar. Son metabolizadas mediante acetilacin la cefalotina y la cefotaxima. En las tablas 2, 3 y 4 se resumen las principales caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas comercializadas en el Ecuador. Efectos Secundarios Debido a que el sustrato de accin bacteriano no se halla presente en las clulas eucariotas, los efectos secundarios de las cefalosporinas son muy escasos. Se han descrito efectos locales por la administracin parenteral como flebitis, miositis y gastritis luego de la administracin IV, IM u OR respectivamente. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser importantes como exantemas, prurito, anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero, adenopatas o eosinofilia. Puede existir hipersensibilidad cruzada con la penicilina entre un 3 al 7 %, por lo que no se recomienda su administracin a pacientes que hayan tenido anafilaxia a la penicilina. Cefamandol, cefoperazona, cefmetazol y cefotetan pueden desencadenar reacciones tipo disulfiram con la ingesta de alcohol o bloquear la sntesis de protrombina o los factores dependientes de vitamina K. Las cefalosporinas que se excretan por va biliar pueden causar diar-
reas o la aparicin de barro biliar. Indicaciones Teraputicas Es muy amplio el grupo de indicaciones teraputicas de las cefalosporinas, las que en su conjunto se utilizan para el tratamiento de las diversas enfermedades infecciosas. La mejor manera de sintetizar estas indicaciones, es a partir de su clasificacin en generaciones: 1.- Cefalosporinas de Primera Generacin. Se las recomienda en infecciones comunitarias de tipo respiratorio o neumonas. Infecciones de piel y tejidos blandos. Infecciones de tracto urinario y pielonefritis. Infecciones steoarticulares y asociadas a prtesis o material de osteosntesis. Son la mejor alternativa a las penicilinas isoxazlicas en el manejo de las estafilococcemias como en endocarditis, bacteriemia y sepsis . Por su vida media prolongada, la cefazolina se ha convertido en la cefalosporina de eleccin para la profilaxis quirrgica. 2.- Cefalosporinas de Segunda Generacin. Las indicaciones son similares a las anteriores a excepcin de la mejor cobertura que tiene las cefalosporinas de primera en relacin a las infecciones provocadas por estafilococos sensibles a meticilina. Mas su recomendacin predominante se sustenta en infecciones respiratorias altas y bajas. Las cefamicinas como la cefoxitina se recomiendan en infecciones mixtas, aerobias y anaerobias. 3.- Cefalosporinas de Tercera generacin. Se recomiendan en infecciones comunitarias graves y severas e infecciones intrahospitalarias provocadas por grmenes multiresistentes. Se aconseja su
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CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACION Cefalexina Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 90% 18 mg/L (0,5g OR) 0,9 h 10% 0,25 L/kg No Renal 90% Cefradina 95% 17 mg/L (0,5g OR) 0,9 h 10% 0,25 L/kg No Renal 90% Cefapirina -------70 mg/L (1 g IV) 0,6 h 50% 0,2 L/kg Heptico (desacetilacin) Renal 60% Cefalotina -------50 mg/L (1 g IV) 0,7 h 70% 0,26 L/kg Cefazolina -------180 mg/L (1 g IV) 1,8 h 80% 0,13 L/kg Cefadroxilo 90% 16 mg/L (0,5g OR) 1,2 h 20 % 0,31 L/kg
Heptico No No 30% Renal 70% Renal 95% Renal 90%
Tabla No 2. Caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas de primera generacin.

CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACION Cefaclor Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 70% 13 mg/L (0,5g OR) 0,8 h 25% 0,30 L/kg Hidrlisis espontnea Renal 90% Cefprozil 90% 10 mg/L (0,5g OR) 1,3 h 40% 0,23 L/kg No Renal 70% Cefuroxima 50%(axetil) 7 mg/L (0,5g OR) 1,4 5% 0,6 L/kg Intracelular 90%
Tabla No 3. Caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas de segunda generacin.

CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION Ceftriaxona Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin -----150 mg/L (1 g IV) 8h 90% 0,12 L/kg No Renal 50% Biliar 30% Cefotaxima ------80 mg/L (1g IV) 1h 40% 0,30 L/kg Heptico 50 % Renal 80% Ceftazidima ------80 mg/L (1 g IV) 1,8 h 20% 0,25 L/kg No Renal 85% Cefixima 50% 4,5 mg/L (0,4 g OR) 2h 70% 0,11 L/kg No Renal 20% Ceftibuteno 90% 17 mg/L (0,4 g OR) 2,3 h 65% 0,25 L/kg Si 10 % Renal 70%
Tabla No 4. Caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas de tercera generacin. uso en meningitis bacteriana, neumona, pielonefritis, bacteremia, sepsis, neutropenia febril. Combinadas con nitroimidazoles o lincosamidas ofrecen una excelente cobertura en infecciones por anaerobios como neumona necrosante , abscesos intrabdominales y cerebrales. Por su vida media larga, la ceftriaxona se
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ha convertido en la cefalosporina de uso ambulatorio, disminuyendo los costos de la estancia hospitalaria. La ceftazidima es muy efectiva en contra de infecciones por seudomonas as como, las ceftriaxona para salmonellas. 4.- Cefalosporinas de Cuarta generacin. Estas son de uso exclusivo en el manejo de una gran variedad de infecciones intrahospitalarias, en las que otorgan una adecuada cobertura a grmenes gram negativos multiresistentes. Cefepima, aade al espectro antimicrobiano previo, una mejora en su indicacin en contra de grmenes Gram positivos como estafilococos sensible a meticilina. Interacciones Medicamentosas Son escasas las interacciones con otros frmacos. No se recomienda la administracin conjunta con otros antibitico ya que pueden ser antagnicos. La asociacin teraputica con aminoglucsidos es sinrgica. El probenecid disminuye el aclaracin renal de todas las cefalosporinas a excepcin de la ceftazidima y la cefaloridina.
CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACION Cefepima Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin ------60mg/L (1g IV) 2h 20 % 0,22 L/kg Oxidacin 10% Renal 85%
Dosis y vas de administracin Como se habr visto, las cefalosporinas comprenden una amplia variedad de frmacos antimicrobianos que son comercializados en presentaciones orales y parenterales, por lo que resumimos en las tablas 6,7,8 y 9 sus principales dosificaciones, intervalos y vas de administracin.
Tabla No 5. Caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas de cuarta generacin.

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CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACION Antibitico Cefradina Grupo Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Dosis 0,5 1 g 25-50 mg/kg/da 0,5 g 0,5 g No realizar modificaciones 0,5-1 g 30 mg/kg/da 0,5 g 0,5 g 0,5 g No realizar modificaciones 0,5-1g 25-50 mg/kg/da 500 mg 500 mg No realizar modificaciones 1-2 g 75-125 mg/kg/da 1g 1g 1g No realizar modificaciones 1-2 g 40-80 mg/kg/da 1g 1g No realizar modificaciones 1-2 g 50-100 mg/kg/da 1g 1g No realizar modificaciones Intervalo q 6-8 h q 6-8 h q8h q 24 h q 8-12 h q 8-12 h q 12 h q 24 h q 36 h q 6-8 h q 6-8h q8h q 12 h q 4 -6 h q 4 -6 h q6h q8h q 12 h q 4-6 h q6h q8h q 12h q8h q8h q 12 h q 24 h Va IV - OR IV - OR IV - OR
Cefadroxilo
OR OR OR OR OR OR OR OR OR IV IV
Cefalexina
Cefalotina
IV IV IV IV IV IV IV IV IV
Cefapirina
Cefazolina
IV
Tabla 6. Dosis, intervalos y vas de administracin de las cefalosporinas de primera generacin.

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CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACION Antibitico Cefaclor Grupo Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Dosis 0,5 1g 40mg/kg/da 250 mg No realizar modificaciones 250 500 mg 15-30 mg/kg/da 500 mg 250 mg No realizar modificaciones 0,5-1 g 100-150 mg/kg/da 750 mg 750 mg No realizar modificaciones 250-500mg 30-40 mg/kg/da 750 mg 750 mg No realizar modificaciones Intervalo q 6-8h q 6-8 h q 12 h q 8-12 h q 8-12 h q 24h q 24 h q8 - 12h q8 - 12 h q12h q24h q8 - 12h q8 - 12 q12h q24h Va OR OR OR OR OR OR OR IV IV IV IV OR OR OR OR
Cefprozil
Cefuroxima
CefuroximaAxetil
Tabla 7. Dosis, intervalos y vas de administracin de las cefalosporinas de segunda generacin.
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CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION Antibitico Cefixima Grupo Adultos Nios Insuficencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal FG 10 -50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG < 30 Insuficiencia Heptica Dosis 200-400 mg 8 mg/kg/da 200 mg No realizar modificaciones 1-2 g 50-100 mg/kg/da No realizar modificaciones No realizar modificaciones 1-2 g 50-180 mg/kg/da 1-2 g 1g No realizar modificaciones 1-2 g 100-150 mg/kg/da 1g 1g 0,5 g No realizar modificaciones 200-400 mg 9 mg/kg/da 200 mg 100 mg No realizar modificaciones Intervalo q 8-12 h q 8-12 h q 24 h q 12-24 h q 12-24 h Va OR OR OR IV-IM IV-IM
Ceftriaxona
Cefotaxima
q 6- 8h q 6- 8h q8h q 12 h q8h q8h q 12 h q 24 h q 24 h q12-24 h q 24 h q 24 h q 24 h
IV IV IV IV IV IV IV IV IV OR OR OR OR
Ceftazidima
Ceftibuteno
Tabla 8. Dosis, intervalos y vas de administracin de las cefalosporinas de tercera generacin.

CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACION Antibitico Cefepima Grupo Adultos Nios Insuficencia Renal FG 10- 30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Dosis 1-2 g 100-150 mg/kg/da 1-2 g 0,5-1 g No realizar modificaciones Intervalo q 8-12 h q8h q 24 h q 24 h Va IV IV IV IV
Tabla 9. Dosis, intervalos y vas de administracin de las cefalosporinas de cuarta generacin.

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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. Karchmer A. Cephalosporins. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 1274-291 Dmaso D. Betalactaminas II. Cefemas: Cefalosporinas y Cefamicinas. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 87-134 Drobnic L., Cefalosporinas. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 177-189. Ennis D., Glen C. The newer cephalosporins. Infectious Disease Clinics of North America. Vol 8. No 3: 1995: 687-714 Guas para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004. Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial
Therapy Inc. Juregui L. Cefalosporinas. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 113-124 Marn M., Gudiol F. Betalactmicos. Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica.2003: 21: 42-55 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Petri W. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos beta-lactmicos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1207-1236 Samaniego E. Cefalosporinas. En Fundamentos de Farmacologa Clnica. Edgar Samaniego. Sexta Edicin. Ed C.C.E. Quito. 2005. Vol II.
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Aminopenicilinas Amoxicilina
Penicilinas Isoxazlicas Oxacilina Ampicilina Sulbactam
Piperacilina Tazobactam
Cefalosporinas 1G Cefazolina
Cefalosporinas 2G Cefuroxima Cefotaxima
Ceftriaxone
Ceftazidima
0 9/38**** 0 3/38 26 68 14 12 26 8 70 37 27 44 41 15 27 6 6 12 14 6 4 13 8 6 3
Cefalosporinas 4G Cefepime
PORCENTAJE DE RESISITENCIA BACTERIANA
IBL
Cefalosporinas 3G
15 19 35 7 15 28 18 9 12 0 0
12 3 6 3 2 12 1 7 6
MICROORGANISMO
Anexo: Tabla de Resistencia Bacteriana en el Ecuador 2004

0 0 7 89 32 32 36 16 25 1/9 0/9 0 0 0 47 18 6/34 30 46 18 32 20 7
Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulasa (-) Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Enterococcus faecalis Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Salmonella typhi Salmonella (otras especies) Serratia sp Shigella sp Acinetobacter baumanii Acinetobacter (otras especies) Burkholderia cepacia Pseudomona aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Haemophilus influenzae
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Fuente: REDNARBEC - Ao 2004, adaptado Programa URA * Eritromicina no tiene actividad sobre Haemophilus. Interprtese como Azitromicina o Claritromicina: **** Interprtese como Penicilina. Slo se reportan los aislamientos invasivos (LCR y sangre) Se reportan los antimicrobianos cuyo empleo recomienda The Sanford Guide to Antimicrobial Theraphy 2004
Amikacina
Gentamicina
Quinolonas Ciprofloxacina
Macrlidos Eritromicina
Tetraciclina Minociclina Imipenem
Meropenem
Nitrofuranos Nitrofurantona Sulfonamidas TripetoprimSulfametoxazol Glicopptidos Vancomicina

0/38 0 0
7 9/38 14 23 61 21/38 19 67 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 8 7
9 14 25 3 6 16 1 6 8
19 49 23 14 29 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
MICROORGANISMO
19 62 23 11 29 14 15 14 22 24 8 10
22 40 12 32 55 51 22
18
0 89 13 10 21/34 23 5/28 0* 10 8 4/34 18
Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulasa (-) Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Enterococcus faecalis Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Salmonella typhi Salmonella (otras especies) Serratia sp Shigella sp Acinetobacter baumanii Acinetobacter (otras especies) Burkholderia cepacia Pseudomona aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Haemophilus influenzae 40 12 24 45 10 18 0 0 2 0 47 10 50 0/28* 0 58 31 45 65 43 48 0 0 40 84 18/28 3/9
Fuente: REDNARBEC - Ao 2004, adaptado Programa URA * Eritromicina no tiene actividad sobre Haemophilus. Interprtese como Azitromicina o Claritromicina: **** Interprtese como Penicilina. Slo se reportan los aislamientos invasivos (LCR y sangre) Se reportan los antimicrobianos cuyo empleo recomienda The Sanford Guide to Antimicrobial Theraphy 2004
Lincosamidas Clindamicina
4 5/38 8 21 49
PORCENTAJE DE RESISITENCIA BACTERIANA
Aminoglucsidos Carbapenmicos
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Monobactmicos
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los antibiticos monobactmicos pertenecen al grupo de los B-lactmicos, tienen una configuracin monocclica y carecen en su molcula de un segundo o tercer anillo adicional. Los primeros monobactmicos se obtuvieron en el ao de 1978 a partir de una cepa de Chromobacterium violaceum obtenido de una tierra procedente de New Jersey. El nico antibitico de uso clnico de este grupo farmacolgico es el aztreonam. Estructura qumica. Los monobactmicos son antibiticos sintticos obtenidos por ingeniera molecular. Se han investigado principalmente a tres frmacos monobactmicos: el aztreonam, el carumonam y el tigemonam, siendo el primero el nico de uso clnico. El aztreonam se ha obtenido por sntesis, mediante la fusin del cido sulfmico con el aminocido treonina. El radical metilo en la posicin 4 del anillo Beta-lactmico aumenta su estabilidad frente a las Beta-lactamasas, y la cadena lateral aminotiazol-carboxipropil-oximino en la posicin 3, idntica a la de la ceftazidima, incrementa su actividad frente a las bacterias gram negativas. Ver Figura 1. Mecanismo de Accin Es un antibitico bactericida que acta como los beta-lactmicos, inhibiendo la sntesis de la pared celular, ya que tiene una alta afinidad por la PBP-3 ( Protena Ligadora de Penicilina) de las bacterias
S O N N O O H CH3 NH2 N N SO3H
CH3 CH3
COOH
Figura 1. Estructura qumica del aztreonam. gram negativas sensibles al aztreonam. Se observa, in vitro, una rpida cada de la poblacin bacteriana que se expresa morfolgicamente como una elongacin o filamentacin de las bacterias afectadas, con lisis y muerte subsecuente. Espectro Antimicrobiano El aztreonam no tiene actividad contra bacterias Gram positivas ni anaerobios. Tiene actividad contra bacilos aerobios Gram negativos principalmente E. Coli y P. aeruginosa. Tambin cubre infecciones causada por Enterobacteriaceae, Aeromonas, Yersinias, Pasteurella multocida, H. Influenzae, Neisseria spp. El punto de corte para grmenes sensibles es de CIM < 8mg/L, y de CIM >32 mg/L para grmenes resistentes. Mecanismos de Resistencia Debido a su estructura qumica de monobactmico, es estable a la hidrlisis de la mayor parte de las beta-lactamasas,
21
a excepcin de la SVH-5 y PSE-2 que han motivado la resistencia del aztreonam por parte de Klebsiella y Pseudomona respectivamente. Por su falta de afinidad a las PBPs de las bacterias gram positivas y los anaerobios, estas son resistentes de manera natural a este antibitico. Algunos Gram negativos tambin son resistentes como: Acinetobacter spp, C. freundii, B. cepacia y S maltophilia. Farmacocintica El aztreonam no se absorbe por va oral, por lo que su formulacin es exclusivamente parenteral. La concentracin pico luego de la administracin IM se logra a la hora. Los niveles sricos del aztreonam superan las CIM durante 8 horas de casi todos los grmenes sensibles al mismo. Su distribucin es exclusivamente extracelular y presenta un metabolismo heptico y excrecin predominantemente renal. En embarazadas atraviesa la placenta y pasa a la circulacin fetal. En ancianos existe un ligero aumento de la vida media. Ver Tabla 1 Efectos Secundarios El aztreonam es un antibitico seguro, que a diferencia de los aminoglucsidos
MONOBACTAMICOS Aztreonam
Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 100mg/L (1g I.V.) 1,7 h 60% 0,11-0,21 L/kg Heptico Renal (70%)
no es nefrotxico. Por su escasa inmunogenicidad no presenta alergia cruzada con penicilinas o cefalosporinas. Puede producir, de manera infrecuente, un ligero aumento de las aminotransferasas y fosfatasa alcalina, as como, prolongar los tiempos de coagulacin (TP y TTP) Indicaciones teraputicas Se halla indicado en patologa infecciosa causada predominantemente por microorganismos Gram negativos como: 1. Infecciones Urinarias: Pielonefritis, infecciones del tracto urinario y prostatitis. 2. Infecciones respiratorias: Neumona, exacerbaciones infecciosas de la EPOC, bronquiectasias infectadas e infecciones en fibrosis qustica. 3. Infecciones Intrabdominales: Peritonitis, abscesos intrabdominales e infecciones biliares. 4. Infecciones Gneco-Obsttricas: Endometritis, E.P.I. e infecciones gonoccicas. 5. Sepsis. 6. Meningitis . Su uso en infecciones intrahospitalarias se recomienda asociado a otros antibiticos, ya que su administracin como monoterapia ha motivado el aparecimiento de superinfecciones con grmenes Gram positivos. Contraindicaciones. No se recomienda el uso en pacientes alrgicos al aztreonam Interacciones medicamentosas. La asociacin del aztreonam con
22
Tabla No 1. Caractersticas farmacocinticas de los monobactmicos.
aminoglucsidos puede tener un efecto sinrgico, lo que no sucede si se asocia con un B-lactmico. Probenecid y furosemida producen ligeros aumentos sricos del aztreonam. Dosis, preparados y vas de administracin. El aztreonam se administra por va parenteral IV o IM, no se contraindica su administracin en nios. Se recomiendan modificaciones en fallo renal o heptico. La duracin de la terapia oscila entre 7 a 10 das. Ver Tabla 2
BIBLIOGRAFA British Medical Association. British National Formulary. 2005. Norfolk UK. Ed. Page Brous. 2005. Chambers H. Otros antibiticos Betalactmicos. En Mandell, Douglas y Bennet. Enfermedades Infecciosas. Principios y prctica. 5ta edicin. Bs. Aires.Ed. Panamericana. 2002: 358-367. Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2005. 35ta Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial
Therapy Inc. 2005. Hellinger W., Brewer N. Carbapenems and monobactams: Imipenem, meropenem and aztreonam. May Clin Proc. 1999;74: 420-434 Juregui L. Monobactmicos.En Juregui Luis. Antimicrobianos: Uso teraputico en Infectologa Clnica. La Paz. Plural Editores.2002; 175-179. Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona.MASSON.2004 Nez Freile B. Monobactmicos y Carbapenmicos. En Fundamentos de farmacologa Clnica. 2005. Edit CCE. Quito Ecuador. 1101-1107 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 10ta Edition. 2004. Newtown. Ed Antimicrobial Prescribing INC. 2004
MONOBACTAMICOS
Antibitico Aztreonam Presentacin Frascos de 500mg y 1g Adultos Neonatos < 1 semana, > 1 semana Lactantes y nios mayores Insuficiencia Renal FG>50 FG10-50 FG>10 Insuficiencia Heptica Sin cambios 0,5-1 g 1g Sin cambios q8h q 24 h IV o IM IV o IM IV o IM 20 mg/Kg 30 mg/Kg 30 mg/Kg q 12 24 h q 12 h q6h IV o IM IV o IM IV o IM Grupo Dosis 1-2 g Intervalo q 8-12 h Va IV o IM
Evitar la administracin en dosis altas o perodos prolongados
Tabla 2. Dosis, preparados y vas de administracin de los monobactmicos

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Carbapenmicos
Dr. Byron Nez Freile
Carbapenmicos
Introduccin
Los carbapenmicos son antibiticos b-lactmicos bicclicos que poseen un ncleo comn llamado carbapenem. Estos antibiticos derivan de la tienamicina que es producida por el hongo Streptomyces cattleya. En nuestro medio se comercializan el imipenem (desarrollado en 1985), meropenem y el ertapenem.
Estructura qumica
Los carbapenmicos, son antibiticos b-lactmicos que difieren de las penicilinas por la sustitucin de un tomo de carbono por un tomo de sulfuro, as como por la adicin de un doble enlace al ncleo pentacclico de la penicilina. Estos antibiticos derivan de la tienamicina: el imipenem es un derivado Nformimidoil, el meropenem es dimetil carbamoil-pirolidinil y el ertapenem un b-metil carbapenem. El imipenem como todas las tienamicinas, es rpidamente metabolizado e inactivado en el rin por la enzima dehidropeptidasa-I; para evitar esta degradacin se administra combinado con la cilastatina sdica, un inhibidor competitivo especfico y reversible de dicha enzima, con una farmacocintica similar pero sin actividad antimicrobiana. La estructura qumica del meropenem y el ertapenem son ms estables a la accin de las dehidropeptidasas renales (Figura 1).
Figura 1 Estructura qumica del ertapenem, meropenem e imipenem.
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Carbapenmicos
Mecanismo de Accin
Los derivados de la tienamicina tienen un mecanismo de accin similar al de las penicilinas. Los carbapenmicos se fijan a la mayor parte de las protenas que ligan penicilinas (PBP). Imipenem tiene mayor afinidad por PBP 1 y 2, meropenem a la PBP 2 y 3 de Pseudomona aeruginosa y ertapenem a la PBP 2 de Escherichia coli. Estos antibiticos son altamente estables a la accin de la mayor parte de b-lactamasas como las penicilinasas y cefalosporinasas. Adems, estos antibiticos tienen una estructura molecular pequea que les permite ingresar fcilmente al espacio periplsmico de los bacilos Gram negativos, pasando a travs de las porinas cual si fuesen nutrientes esenciales. Esta capacidad de ingreso, aadida a la alta fijacin a las PBP y la estabilidad frente a las betalactamasas, les confiere su amplio espectro antimicrobiano.
teus vulgaris, Salmonella spp, Shigella spp, Serratia marcenses, Citrobacter spp, Pseudomona aeruginosa, Acinetobacter spp, Bacteroides fragilis. En trminos generales, en relacin a la cobertura de P.aeruginosa, doripenem > que meropenem > que imipenem > que ertapenem. Doripenem tiene mayor actividad frente a Pseudomona y Acinetobacter. El meropenem tiene menor actividad que imipenem frente a bacterias Gram positivas.
Mecanismos de resistencia
Algunas bacterias en especial Pseudomona aeruginosa producen carbapenemasas que inactivan al imipenem, ertapenem y de menor manera a meropenem. La bacterias resistentes a los carbapenmicos son: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus y Streptococcus epidermidis resistentes a Oxacilina. Corynebacterium spp, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia y Aeromonas. Pseudomona aeruginosa es resistente a ertapenem. El uso de carbapems puede inducir la produccin de b-lactamasas.
Espectro antimicrobiano
Todos los carbapenmicos tienen excelente actividad contra la mayor parte de las bacterias aerobias y anaerobias Gram positivas y Gram negativas. Su espectro cubre a microorganismos Gram negativos resistentes a la mayor parte de otros antibiticos. Su cobertura incluye: Staphylococcus aureus (MSSA), Staphylococcus epidermidis (MS), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Clostridium spp, Neisseria gonorrhoeae. Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella spp. Enterobacter spp, Proteus mirabilis. Pro-
Farmacocintica
Todos los carbapenmicos no son absorbidos por va oral debido a que tienen cargas elctricas a un pH fisiolgico. Su volumen de distribucin se lo realiza exclusivamente en el espacio extracelular. Tienen buena distribucin en el LCR de meninges inflamadas. El doripenem tiene un alto volumen de distribucin que le permite penetrar en muchos tejidos. No presentan metabolismo
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Carbapenmicos
heptico y su eliminacin es predominantemente renal. El imipenem se metaboliza de manera aislada por accin de la dehidropeptidasa-I en el borde en cepillo de las clulas del tbulo renal proximal. Por lo que se administra en combinacin con la cilastatina, un inhibidor selectivo de esta enzima, en concentraciones equivalentes 1:1 para prevenir la ruptura del anillo b-lactmico del imipenem (Tabla 1).
con deterioro de la funcin renal y antecedentes de convulsiones o patologa cerebral, tienen mayor riesgo de sufrir procesos convulsivos con la administracin de imipenem/cilastatina.
Usos Clnicos
Estos antibiticos son los ms potentes disponibles en el mercado. Se recomiendan especialmente en infecciones graves que pongan en peligro la vida del enfermo. Se debe reservar su uso a pacientes en quienes se sospecha sean portadores de infecciones por grmenes multiresistentes. Los carbapenmicos se recomiendan en : Bacteremia: toda infeccin grave que provoque invasin hematgena por bacterias como en sepsis de foco desconocido, infecciones intrahospitalarias por grmenes multiresistentes.
Efectos Adversos
En general los efectos secundarios de los carbapenmicos son escasos. Incluyen nusea, vmito, diarrea, exantemas, prurito, elevacin transitoria de las aminotransferasas y la fosfatasa alcalina. La presencia de trastornos convulsivos se ha reportado con el uso de imipenem/ cilastatina del 1 al 10% de los pacientes, con dosis de 0,5 a 1g IV q6h respectivamente. Los pacientes ancianos,
CARBAPENEMICOS Imipenem/ Cilastatina Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 40mg/L (0,5g) 1h 10% 0,20 L/kg Biotransformacin tisular 20% Renal 70% Meropenem 25-55mg/L(0,5-1g) 1h < 20% 0,20 L/kg Biotransformacin tisular 20% Renal 70% Ertapenem 150 mg/L (1g) 3,8-4,4 h 95% 0,20 L/kg Biotransformacin tisular 10% Renal 80% Doripenem 23mg/L (0,5g) 1,6 h 8,1 % 16,8 L/kg Biotransformacin tisular Dehidropeptidasa Renal 71%
Tabla 1. Caractersticas farmacocinticas de los carbapenmicos.
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Carbapenmicos
Neumona: se recomiendan en neumonas comunitarias severas y en neumona nosocomial asociada al uso de ventilador. Infecciones urinarias complicadas: en pielonefritis o abscesos renales causados por bacterias multiresistentes. Neutropenia febril: como tratamiento emprico previo a los hallazgos microbiolgicos. Infecciones intrabdominales: en infecciones polimicrobianas causadas por grmenes aerobios y anaerobios. Osteomielitis: luego de la identificacin de grmenes intrahospitalarios sensibles al carbapenmico. Meningitis: causada por patgenos resistentes. Tomar precaucin con imipenem/cilastatina. Infecciones de piel y tejidos blandos
graves: causadas por flora polimicrobiana.
Contraindicaciones
Se contraindica su uso en pacientes con alergia a los carbapenmicos. Interacciones Medicamentosas Los carbapenmicos tiene accin sinrgica con los aminoglucsidos, glucopptidos y rifampicina. No se recomienda la combinacin con otros b-lactmicos ya que estos son inductores de b-lactamasas. El probenecid puede aumentar los niveles sricos de los carbapenmicos.
Dosis, preparados y vas de administracin

Los carbapenmicos se administran por va parenteral a intervalos variados para cada de sus representantes (Tabla 2).
Bibliografa
Bergoglio R. Antibiticos. Buenos Aires, Argentina: Ed. Med. Panamericana; 1993. British Medical Association. British National Formulary. 2004. Norfolk UK. Ed; 2004. Casellas JM, Beltrn M, Gil R. Ertapenem: Un carbapenem para el tratamiento de infecciones graves de la comunidad y postquirrgicas. Reseas en Quimioterapia Antimicrobiana Latinoamericana. 2003; 2(5): 121-129. Chambers H. Other Betalactam antibiotics. In Principles and Practice of Infectious Diseases. Mandell, Douglas y Bennet.6th Edition. Elsevier. Philadelphia; 2005. Pp. 311-318. Cunha B. Antimicrobial Drugs Summaries. Antibiotic Essentials. 7th Edition. Physician Press . Massachusets; 2008. Pp. 401-551.
Gilbert D, Moellering R, Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2009. 39th Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2009. Hellinger W, Brewer N. Carbapenems and monobactams: Imipenem, meropenem and aztreonam. May Clin Proc. 1999;74: 420-434. Juregui L. Carbapenems. En Juregui Luis. Antimicrobianos: Uso teraputico en Infectologa Clnica. La Paz. Plural Editores.2002; 167-174. Mensa J, Gatell JM, Jimnez de Anta M, Prats G. Gua Antimicrobiana 2008. 18va Edicin. Barcelona.MASSON. 2008. Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 17th Edition. 2005. Newtown. Ed Antimicrobial Prescribing INC. 2005. Nez FB. Monobactmicos, carbapenmicos e inhibidores de betalactamasas. En Samaniego Edgar. Fundamentos de Farmacologa Mdica. 6ta Ed. Quito. Editorial CCE. 2005; Vol II. Pp. 1101-1107.
41
Carbapenmicos

CARBAPENEMICOS Grupo Dosis Intervalo Va Adultos 0,5-1g q 6-8 h IV 40-60 mg/ Nios q 6-8 h IV kg/da Insuficencia Renal 0,5g q8h IV FG > 50 1g q 12 h IV FG 10-50 0,5g q 24 h IV FG < 10 Insuficiencia No realizar modificaciones Heptica Adultos 0,5-1g q 6-8h IV 10-20 Nios 6-12 aos q 6-8 h IV mg/kg/da Insuficiencia Renal 0,5-1g q8h IV FG >50 1g q 12h IV FG 10-50 0,5 g q 24h IV FG <10 Insuficiencia No realizar modificaciones Heptica Adultos 1g q 24h IV o IM Nios No se recomienda su administracin Insuficencia Renal 1g q 24h IV o IM FG > 30 0,5 g q 24 IV o IM FG < 30 Insuficiencia No realizar modificaciones Heptica Adultos 500 mg q 8h IV Nios No se recomienda su administracin Insuficencia Renal FG > 30 FG < 30 Insuficiencia Heptica 250mg 250mg q 8h q 12 IV IV
Antibitico
Presentacin
Imipenem/ Cilastatina Tienam MSD
Frascos 500mg y 1 g
Meropenem Meronem Astra-Zeneca
Frascos de 500mg y 1 g
Ertapenem Invanz MSD
Frascos de 1g
Doripenem Doribax Jannsen -Cilag
Frascos de 500 mg
No realizar modificaciones
Tabla 2. Dosis, preparados y vas de administracin de los carbapenmicos.
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Generalidades del tratamiento antimicrobiano

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Eleccin del Antibitico

Diagnstico Clnico exclusivo.

Tabla1: Eleccin de antibiticos ante un diagnstico clnico probable. 11

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Tabla 2: Biodispinibilidad de algunos antibiticos orales.

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Tabla 3: Reacciones alrgicas a la penicilina

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Sitio de Infeccin Bacteriemia Osea Endocarditis

Infecciones Gastrointestinales Aparato Genital Articulaciones Urinarias Pulmonar

N. meningitidis H. influenzae S. pneumonieae Listeria

Mionecrosis Faringitis Prostatitis Sinusitis Piel

Gangrena gaseosa Estreptoccica Diftrica Crnica Aguda Celulitis

*EPI - Enfermedad Plvica Inflamatoria **PCP - Pneumosistis Carinii Pnemonia

Tabla 4: Duracin de tratamiento antimicrobiano en un grupo de enfermedades infecciosas.

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Tabla de clasificacin de Antibiticos

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Farmacologa clnica de los antibiticos. Farmacocintica y Farmacodinamia

Figura 1. Parmetros farmacocinticos de los antibiticos.

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Figura 2. Fijacin proteica (%) de algunos antibiticos

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Tabla 1. Volumen de Distribucin de los antibiticos.

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Concentracin Pico en Bilis / Concentracin Pico Srica X 100

Tabla 2. Antibiticos con importante excrecin biliar.

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Figura 3. Parmetros farmacodinmicos de los antibiticos.

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Mecanismo de accin de los antibiticos

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NAG NAM CITOPLASMA NAM-tripptido NAM-pentapptido

Fosfomicina l-ala-d-glu-l-lis d-ala-d-ala

Purinas y pirimidinas Otros Precursores DNA

Figura 3. Estructura tridimensional del ADN Girasa

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Figura 4. Mecanismos Inhibidores de la sntesis proteica ribosomal.

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penicilina (PBP) y de esta manera inhibiendo la formacin de la pared celular. Figura 6.

Unin Beta-lactmico + Inhibidor de Beta-lactamasas

Unin de Inhibidor de Beta-lactamasas + Beta-lactamasas

Pared Celular Membrana Citoplasmtica

ALTERACION DEL POTENCIAL DE MEMBRANA

Figura 5. Inactivadores funcionales de la membrana citoplasmtica bacteriana.

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Toma de muestras en microbiologa

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

Hisopo en Stuart o Amie Estril con tapa rosca

Estril con tapa rosca

Aspirado gstrico Biopsia gstrica

Estril con tapa rosca Estril con tapa rosca

Ayunas Endoscopia Ninguna Chorro medio previa asepsia Asepsia de glande