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UNIVERSITE VICTOR SEGALEN BORDEAUX II UFR DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES LABORATOIRE DE TOXICOLOGIE ET DHYGIENE APPLIQUEE DU Pr E.E.

CREPPY

MEMOIRE POUR LOBTENTION DU DIPLOME UNIVERSITAIRE DE TOXICOLOGIE ET HYGIENE INDUSTRIELLE ANNEE 2005-2006

TOXICITE DES FIBRES MINERALES ARTIFICIELLES (FMA)

Prsent par le Dr Thierry FREMIOT

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SOMMAIRE
1 INTRODUCTION
1-1 Gnralits 1-2 Classification, Production, Utilisation 1-3 Effets sur la sant : page 2 : page 2 : page 2 : page 8

2 PATHOLOGIES LIEES LAMIANTE ET DAUTRES : page 10 FIBRES MINERALES NATURELLES


2-1 Ce que lon sait sur lamiante 2-1-1 Pathologies bnignes 2-1-2 Pathologies malignes 2-1-3 Mcanismes de toxicit de lamiante 2-2 Ce que lon sait sur les autres fibres naturelles : page 10 : page 13 : page 14 : page 16 : page 26

3 TOXICOLOGIE DES FIBRES MINERALES ARTIFICIELLES


3-1 Effets des FMA sur la sant 3-1-1 Atteinte cutane 3-1-2 Autres pathologies non pulmonaires 3-1-3 Atteintes thoraciques 3-2 Effets in vivo des FMA 3-3 Effets in vitro des FMA 3-3-1 Ractivit physico-chimique des FMA

: page 25 : page 28 : page 29 : page 29 : page 30 : page 40 : page 46 : page 48

4 LEGISLATION ET MESURES DE PREVENTION


4-1 Rglementation 4-2 Prvention

: page 56 : page 56 : page 63

5 CONCLUSION 6 GLOSSAIRE 7 BIBLIOGRAPHIE


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: page 67 : page 68

: page 70

I INTRODUCTION
1-1 Gnralits
Les fibres minrales artificielles sont commercialises depuis le dbut du XXme sicle. En 2001 on a estim que plus de 9 millions de tonnes de fibres minrales artificielles (FMA), (man-made vitreous fibres-MMVF) .ont t produites sur terre (IARC 2001). Le recul de lamiante du fait de ses effets dltres sur la sant, en particulier par la survenue de cancer (msothliomes et cancer bronchiques) a contribu lessor de lutilisation des FMA dans des utilisations principales disolation thermique, acoustique et lectrique. Ces FMA ont-elles un potentiel cancrogne pour lhomme ? Et dautres pathologies sont elle connues ou craindre ? Doit on craindre ce que certains appellent leffet fibres (G2SAT, 1997) ? Que se passe-t-il rellement au niveau molculaire in vivo ?

1-2 Classification, Production, Utilisation


La famille des FMA correspond un sous-ensemble des fibres minrales artificielles (Nomenclature Committee of TIMA, 1991). Les fibres minrales artificielles se diffrencient des fibres naturelles minrales de par leur origine. Et les fibres artificielles se diffrencient des fibres organiques. La Classification simplifie des matriaux fibreux est indique dans le tableau 1 (Nomenclature Committee of TIMA, 1991) Les FMA, correspondant donc une appellation gnrique, sont fabriques (manmade) partir de matriaux fibreux inorganiques : verre, roche, laitiers, minraux et oxydes inorganiques traits, ce qui explique en partie la variabilit de composition chimique du produit final. La fibre est un solide qui sest form naturellement ou artificiellement selon un axe allong et les hyginistes industriels ont dfinis les fibres comme des particules dont le rapport longueur/diamtre est suprieur ou gal 3. Les FMA ont une structure amorphe et sont fabriques selon diffrents procds bass sur la fusion doxydes inorganiques en une fine coule trs hautes tempratures. La plus grande partie des FMA commercialises sont base de sable apportant de la silice et contiennent des quantits variables dautres espces doxydes inorganiques qui sont essentiellement de lalumine, du

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bore, du fer, du zirconium, des oxydes alcalins (Na2O, K2O) et des oxydes alcalino-terreux (CaO, MgO). Ces composants additionnels sont soit des constituants naturels des matires premires utilises lors de la fabrication des FMA, soit des constituants ajouts pour amliorer le process de fabrication ou amliorer les qualits de la FMA produite. La composition des FMA est donc variable et non immuable.

Tableau 1 Classification simplifie des matriaux fibreux (daprs Nomenclature Committee of TIMA, 1991) Fibres naturelles Inorganiques Amiantes : serpentines (chrysotile) et (ou minrales) amphiboles (amosite, crocidolite, antophyllite, trmolite/actinolite) Wollastonite Attapulgite Spiolite Vermiculite Zolite (rionite) Organiques Vgtales : coton, cellulose Animal : laine Inorganiques Mtalliques : laine dacier Non mtalliques cristallines ou partiellement cristallines : carbone, oxyde de zirconium, alumine, carbure de silicium, cramiques Non mtalliques vitreuses (FMA ou MMVF) : filament continu de verre, laine de verre, laine de roche, laine de laitier, microfibres de verre, fibres cramiques rfractaires Organiques Polyvinylalcool (PVA), polypropylne, polythylne, plyamide, polyaramide, polyester, polyacrylonitrile

Fibres artificielles

Le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC/IARC) dans une monographie de 2002 classe les fibres en fonction des matriaux bruts utiliss pour leur fabrication, du processus de production et/ou de lapplication du produit final.

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On trouvera ci-dessous cette classification ainsi que celle de De Vuyst (1995) qui donne les principales utilisations des diffrentes FMA et la composition chimique typique de diffrentes FMA (IARC, 2001). Tableau 2 : Catgories de FMA (monographie du CIRC, 2001) Filaments Laines Filaments continus de verre Laines de verre : laines disolation et laines usage spcial Laines de roche Laines de laitier Fibres cramiques rfractaires Autres fibres

Tableau 3 : Classification des FMA (De Vuyst, 1995) Type de fibre Filament continu de verre (FCV) Diamtre moyen des fibres en m 5 16 Principales utilisations Matriaux de renforcement de plastiques et ciments Papier/Caoutchouc/Textiles Isolation lectrique Isolation thermique Isolation acoustique Protection anti-incendie (laine de roche et laitier) Dispositifs de ventilation/air conditionn Support de culture (horticulture) Isolation de fours industriels Isolation thermique Isolation thermique haute efficacit (aronautique, arospatiale) Isolation acoustique haute efficacit Filtration Batteries

Laine de verre (LV) Laine de roche (LR) Laine de laitier (LL)

46 46 38

Fibres cramiques rfractaires (FCR) Microfibres de verre (MFV)

1.2 3.5 0.1 3

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Lutilisation des FMA dtaille dans le tableau 3 peut tre rsume comme cidessous : Filaments continus de verre : utilisation principale = renforcement de matriaux composites avec des rsines thermoplastiques Laines de verre, laine de roche, laine de laitier : utilisation principale = isolation thermique et acoustique Fibres cramiques rfractaires : thermique hautes tempratures utilisation principale = isolation

Fibres nouvelles : utilisation principale = isolation thermique hautes tempratures en remplacement des FCR

On retiendra lutilisation spcifique des FCR en application industrielle pour lisolation thermique de fours industriels, de hauts fourneaux, de moules de fonderie, de tuyauteries, de cbles, la fabrication de joints, et aussi des applications automobiles et aronautiques et dans la protection contre lincendie. Les FCR rsistent jusqu 1260C et mme jusqu 1450C pour les fibres contenant de la zircone. Leurs proprits physico-chimiques particulires en font un matriau de choix pour lisolation thermique haute temprature. La composition chimique des FMA est variable et elle est dtaille dans le tableau 4. Des chercheurs ont propos pour classer ces fibres, lutilisation dun coefficient bas sur la composition chimique de la fibre : KNB = somme des pourcentages en poids de Na2O, de CaO, de K2O, BaO et de MgO. Il aurait peut tre t plus pertinent de prendre les masses molaires, plus reprsentatives du nombre relatif de molcules. Ce coefficient, propos par lAssociation des industries europennes des laines minrales disolation (EURIMA) a t adopt comme lment de base du classement de la dangerosit des FMA par lUnion Europenne, car tant un facteur prdictif de la solubilit des fibres, donc de leur biopersistance, biopersistance, on le verra qui semble corrle avec le pouvoir pathogne potentiel long terme des fibres.

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Tableau 4 : Compositions chimiques typiques de diffrentes FMA en pourcentage de poids des divers lments de la composition (monographie de lIARC, 2001)
Filaments continus de verre (FCV) Laines de verre (LV) Laines de roche (LR) Laines de laitier (LL) Fibres cramiques rfractaires (FCR) Laines silicates alcalinoterreux Laines forte teneur alumine faible teneur silice

Fibres isolation

SiO2 Al2O3 CaO MgO BaO ZnO Na2O K2O B2 O 3 Fe2O3 FeO TiO2

52-75 0-30 0-25 0-10 0-1 0-5

55-70 0-7 5-13 0-5 0-3 13-18 0-2.5

Fibres usage spcial 54-69 3-15 0-21 0-4.5 0-5.5 0-4.5 0-16 0-15 4-11 0-0.4

43-50 6-15 10-25 6-16

38-52 5-16 20-43 4-14

47-54 35-51 <1 <1

50-82 <2

33-43 18-24

1-3.5 0.5-2 <1 3-8

0-1 0.3-2 <1 0-5

<1 <1 <1 0-1 0-2 <1 3-9 0.5-3

0-24 0-5 0-12

0-12 0-5 0-0.5

0-8

0.53.5

0.3-1

0-4 0-17 0-6 ZrO2 0-18 <1 0-0.5 P2O5 0-5 0-1.5 0-2 F2 0-2 S 0-0.5 SO3 0-1.5 0-0.5 Li2O (en gras les lments du KNB, coefficient utilis pour la classification europenne) Comme on lavait dj indiqu, les compositions diffrent considrablement car chaque type de fibre est conu pour une utilisation donne avec un cahier des charges de performances spcifique : rsistivit lectrique, rsistance aux agents chimiques, aux tempratures leves, lhumidit, la fatigue Les industriels ont donc conus des fibres avec des compositions variables selon lutilisation recherche. On signalera que les industriels ont dvelopp des nouvelles FMA : les fibres en silicates alcalino-terreux ou fibres AES (alkaline earth silicate) commercialises

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depuis 1991 seulement (avant dernire colonne du tableau), apparentes aux FCR, mais prsentant des diffrences notables (en particulier sur la biopersistance pulmonaire sur laquelle nous reviendrons plus loin). Egalement introduction dans les annes 1990 de la laine de roche forte teneur en alumine et faible teneur en silice (laines HT : dernire colonne du tableau), la richesse en aluminium apportant ces laines des proprits de rsistance des tempratures suprieures 1000C.

Et toutes ces FMA peuvent contenir des additifs autres : liants (qui protgeront les filaments de labrasion ou bien permettront le maintien des fibres), qui peut tre un liant organique, en gnral une rsine phnol-formaldhyde, en quantit variable selon la FMA considre revtement en fonction de lutilisation finale (films dactate de polyvinyle, de polyurthane, damidon, de rsines poxy, dagents de couplage comme les organosilanes, des modificateurs de pH comme lacide actique, lacide chlorhydrique, les sels dammonium, des lubrifiants par exemple huiles minrales et des surfactants huiles minrales (ou autres lubrifiants) pour rduire la formation de poussire lors de la transformation agents antistatiques, stabilisateurs.. Sur le plan europen, la Directive europenne 97/69/CE du 5 dcembre 1997 (transpose par larrt du 28 aot 1998 et sa circulaire DRT99/10 du 13 aot 1999) a donn une dfinition des principaux groupes de FMA. Cette classification est importante car selon les compositions les fibres sont classes dans les diffrents groupes de cancrognicit. Sont considres comme FCR des fibres artificielles vitreuses orientation alatoire, dont la composition chimique correspond un contenu en oxydes alcalins et alcalino-terreux infrieur ou gal 18% (selon le coefficient KNB = somme des pourcentages de Na2O, de CaO, de K2O, BaO et de MgO). Les FCR sont des verres de silice-alumine et non des silicates dalcalins et dalcalinoterreux et cest labsence de ces lments et essentiellement du Ca et du Na qui confre ces matriaux leur caractre rfractaire (tenue au del de 1000C) et leur trs faible solubilit en milieu aqueux. Certaines FCR contiennent galement des oxydes de zirconium, de chrome et de fer. Dans ce groupe sont galement classes les fibres usage spcial (special purpose fibre), soit les microfibres, dont la composition nest pas trs diffrente de celle des fibres de verre, mais

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dont le diamtre moyen est plus fin, infrieur 1 micron. A noter que ces microfibres ont un contenu dalcalins et alcalino-terreux suprieur 18%. Ces microfibres sont utilises en filtration et en applications arospatiales. Sont considres comme des laines minrales par la mme directive europenne des silicates ou silico-aluminates vitreux, avec fibres orientation alatoire et une composition chimique o la somme des oxydes alcalins et alcalino-terreux (le KNB) dpasse les 18%. Il existe 3 types de laine, laine de roche, de verre et de laitier qui diffrent par leur composition chimique, de par les matires premires utilises et les technologies de fabrication utilises. Pour la laine de roche la matire premire est une roche, le basalte, additionne de 10 20% de laitier de hauts fourneaux. Pour la laine de verre la matire premire est du sable avec divers additifs. Pour la laine de laitier la matire premire est un laitier. Les usages sont diffrents pour ces 3 laines. Les filaments continus sont des fibres de verre obtenues avec une technique diffrente permettant dobtenir des fibres parallles de diamtre suprieur 4 microns. Nous ne rentrerons pas dans le dtail des compositions et des utilisations des diffrentes FMA. Il faudrait distinguer par exemple les 4 types de filaments continus de verre (E,C,R et AR). La thse de Dika Nguea Hermine (2005) rsume trs bien ce point.

1-3 Effets sur la sant des FMA


Les effets sur la sant des FMA sont importants dterminer. Ces fibres remplacent lamiante. Lamiante cest actuellement un scandale sanitaire, ce sont des milliers de cas de msothliomes et de cancers du poumon en France, la plupart tant venir. Les questions que lon doit se poser sont : les FMA ont-elles ou bien nont-elles pas le mme potentiel fibrosant pulmonaire ? cancrogne pour le poumon ? la plvre ? Et les arguments qui ont permis de les classer sont ils suffisants ? Insuffisants ? Leurs dangers ont-ils t sous-estims ? Surestims ? Quel est laction au niveau molculaire in vivo de ces fibres ?

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Cest ce que nous allons essayer de voir la lecture des diffrents et nombreux travaux qui leur ont t consacrs, dont les rsultats diffrent selon les auteurs et dont linterprtation varient galement selon les experts qui les ont tudies.

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II PATHOLOGIES LIEES A LAMIANTE ET DAUTRES FIBRES MINERALES NATURELLES

Chronologiquement ce sont les amiantes qui ont montrs les premires leur carcinognicit. On rappellera donc les pathologies respiratoires lies lamiante. Ensuite on fera un tat des lieux sur ce que lon sait dj sur les FMA. Il faut de suite considrer que lamiante a montr sa cancrognicit en premier, suite des tudes pidmiologiques alors que, pour les FMA, ce sont les tudes exprimentales surtout qui recherchent le potentiel pathologique, en particulier cancrogne.

Chrysotile

fibres damiante en microscopie electronique

2-1 Ce que lon sait sur lamiante


L'amiante est bon march, ne brle pas, rsiste aux produits chimiques agressifs, et est un bon isolant contre la chaleur, les sons et l'lectricit. De plus, les fibres d'amiante tisses rsistent mieux la traction que l'acier. Il n'est donc pas tonnant quil y ait eu un tel engouement pour ce produit naturel, facilement extractible (mines ciel ouvert) et peu onreux. L'amiante a t utilis en grandes quantits des annes 50 aux annes 80 mais est connue et utilise depuis lantiquit. La ville dAsbeste, au Qubec, lui doit son nom du fait de son exploitation ciel ouvert (du grec Asbestos : inextinguible). Le terme damiante (du grec : incorruptible) dsigne plutt lamiante blanc ou chrysotile. La composition chimique de l'amiante n'a rien d' inquitant . Le terme amiante dsigne une srie de minraux naturels des groupes des amphiboles et des serpentines. La majeure partie de ces minraux est extraite au Canada, en Russie, en Chine et au Kazakhstan, principalement dans des carrires ciel ouvert. Comme environ 25% des minraux et 90% de lcorce terrestre, les amiantes sont des silicates (on ne considre plus les silicates comme des sels dacides

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siliciques, mais comme des assemblages de ttradres quasi rguliers (Si, AlO4), dont les centres sont occups par des ions silicium ou aluminium, et les sommets par des ions oxygne.). Lunit de base, SiO2, extrmement stable est de structure ttradrique avec un atome de silicium au centre et quatre atomes doxygne sur chacun des quatre sommets. Les silicates sont classs selon le mode sassemblage de ces ttradres : les silicates en ruban sont forms par lassociation de 2 chanes de ttradres lies par 2 de leurs sommets : ce sont les amphiboles les silicates en feuillets ou phyllosilicates sont forms de ttradres lis par 3 oxygnes de leurs sommets : ce sont les serpentines dont le chrysotile. Environ 30 silicates minraux peuvent se cristalliser naturellement sous forme fibreuse. On ne qualifie, par usage, damiante ou dasbeste que 6 dentre eux : le chrysotile, ou asbeste blanc principal reprsentant des serpentines et les amphiboles fibreux qui sont : lamosite (Etats-Unis surtout), lantophyllite (surtout en Finlande), la crocidolite (Asbeste bleu surtout en Afrique et en Grande Bretagne) et le groupe actinolite-trmolite (souvent associ au talc). Le chrysotile est un silicate de formule : (Si05)n. Sur une des faces vient se fixer un feuillet de brucite de structure (MgOH2)n. Lors de laccolement des 2 feuillets, la diffrence de dimension des 2 rseaux induit un enroulement du cristal et la fibrille de base constitue forme un cylindre creux. Les fibres de chrysotile sont constitues dune multitude de fibrilles disposes concentriquement dans le sens de laxe de la fibre. Les amphiboles ont un cristal de base plus simple, constitu dune double chane de Si04. Les diffrents amphiboles se diffrencient en fonction des cations qui lient les rubans : Mg et Fe pour lanthophyllite et lamosite, Ca, Mg et Fe pour lactinolite et le trmolite Na et Fe pour le crocidolite La composition chimique des chantillons de lUICC montre quil y a une nette variabilit au sein des amphiboles (substitution par Mg, Al) comme du chrysotile (Fe et Al). La contamination des asbestes par des mtaux rares, potentiellement cancrignes doit retenir notre attention : nickel, chrome (0,1% dans le chrysotile et lantophyllite), manganse (1,5% dans lamosite). Et toutes les substitutions sont possibles dans le chrysotile au niveau du magnsium de la couche de brucite.

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De surcrot, la prsence de benzo-(a)-pyrne, qui est un hydrocarbure polycyclique aromatique (HPA) cancrigne bien connu a t mis en vidence dans le chrysotile et surtout les amphiboles. La stabilit du chrysotile est limite et in vitro, la lixiviation (action des solutions acides faibles), certains agents mouillants et, un moindre degr leau, entranent une dissolution du magnsium de la couche de brucite ce qui a pour effet daccrotre la surface de contact avec le milieu environnant. Un phnomne identique survient in vivo ce qui peut expliquer la dissolution progressive des fibres lors dun contact prolong ainsi que labsorption leur contact des divers composants biologiques (protines et fer). Au contraire, pour les amphiboles, la surface, semblable la silice, est moins importante que celle du chrysotile et moins polarise. De fait les potentialits dabsorption des amphiboles sont moins leves que celles du chrysotile, do une plus grande biopersistance (Boutin et al, 1984). Monchaux (Monchaux et al., 2000) a montr chez le rat quune lixiviation acide du chrysotile entranait une perte de tout ou partie de son potentiel carcinogne aprs inoculation intrapleurale, alors quau contraire, les amphiboles, rsistants aux acides, conservaient leur potentiel cancrogne. De plus les fibres damiante, surtout de chrysotile peuvent subir des clivages longitudinaux importants dans la gense des fibres. Depuis dj plusieurs dcennies on pouvait prvoir les dsastres lis lutilisation sans prcautions de lamiante. Les proprits toxiques de lamiante pour le poumon ont t mises en vidence ds 1900 pour la fibrose* (*dfinition dans le glossaire) pathologie lie aux fortes expositions, mais plus tard, en 1960 pour le msothliome* (Wagner et al., 1960). Depuis, ce sujet a fait couler beaucoup dencre et de nombreuses tudes, monographies, expertises (Expertise collective INSERM, 1996), confrence de consensus (Confrence de Consensus, 1999), et autres (Nebut et al., 1984 ; Hirsch, 1986 ; Brochard et al., 1995 ; Boutin et Viallat, 1996 ; De Vuyst et al., 2000 ; Monnet et al., 2000 ; De Vuyst et al., 2001) ont fait le point sur les connaissances tant exprimentales qupidmiologiques. Lamiante est responsable de pathologies bnignes et malignes (Nebut et al., 1984 ; Hirsch , 1986 ; Brochard et al., 1995 ; Boutin et Viallat, 1996 ; Confrence de consensus, 1999 ; De Vuyst et al., 2000 ; Monnet et al., 2000 ; De Vuyst et al., 2001).

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2-1-1 Pathologies bnignes : Asbestose : fibrose interstitielle pulmonaire secondaire lexposition prolonge et intense lamiante, une dose minimum cumule de 25 fibres/ml X annes semblant ncessaire sa survenue et sa dtection.. Cest une pathologie cliniquement, radiologiquement et fonctionnellement proche de la fibrose pulmonaire idiopathique* et des fibroses pulmonaires secondaires certaines maladies systmiques ce qui peut poser des problmes de diagnostic diffrentiel. Bien que dvolutivit faible, cette fibrose expose au risque de survenue dune insuffisance respiratoire. Lvolutivit de la fibrose, qui nest pas rversible, est sans doute favorise par le tabagisme. Cest un tmoin important puisque celui dune exposition intense.

Pathologies pleurales bnignes qui regroupent : Pleursie asbestosique bnigne, qui est un panchement pleural, souvent rcidivant, ventuellement bilatral, seule pathologie due lamiante pouvant survenir dans les 10 premires annes dexposition, le dlai dapparition variant de 1 50 ans et qui peut voluer vers une fibrose pleurale diffuse et saccompagner de lsions pulmonaires rtractiles (atlectasie ronde et bandes parenchymateuses en pied de corneille ) Plaques pleurales qui sont des paississements fibrohyalins circonscrite de la plvre paritale, manifestation la plus frquente de lexposition lamiante, tant professionnelle quenvironnementale, en faisant un important stigmate dexposition. Leur prvalence est fonction du dlai depuis le dbut de lexposition. Leur prsence ne semble pas indiquer un niveau dexposition particulier, ni constituer un facteur de risque supplmentaire dasbestose, de cancer broncho-pulmonaire ou de msothliome. Leur volutivit est lente ou nulle. Il nexiste aucun traitement.

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Epaississement pleural diffus qui consiste en une fibrose de la plvre viscrale avec symphyse entre les 2 feuillets de la plvre. Il peut tre la squelle dune pleursie asbstosique bnigne. Il nest pas spcifique de lexposition lamainte.

2-1-2 Pathologies malignes : Msothliome Le msothliome est une tumeur maligne primitive dveloppe partir des sreuses, prcisment partir du msothlium (msothlium = endothlium des sreuses) : plvre, pritoine, pricarde voire vaginale testiculaire. Cest le msothliome pleural qui est de loin le plus reprsent. De par linhalation, la plvre est la sreuse la plus facilement atteinte (par contre le pritoine sert pour les exprimentations animales, on y reviendra par la suite). Il sagit dune tumeur rare (incidence annuelle 1 5/million chez la femme et 2 50/million chez lhomme), qui na pas de rapport avec lintoxication tabagique. Par contre lexposition lamiante est retrouve comme facteur tiologique dans 70 80% des cas avec un temps de latence en moyenne de 35 ans. Pour Hillerdal (Hillerdal, 1999) le temps de latence, qui est corrl la dose inhale, est en moyenne de 29.6 ans chez les travailleurs de lisolation et de 51.7 ans chez les femmes exposes uniquement en domestique. Si lon fait un dtail des diffrentes amiantes, la crocidolite et lamosite (amphiboles) sont plus souvent en cause que le chrysotile (serpentine). En dehors des cas professionnels, des cas dorigine environnementale sont dcrits en particulier pour la France en Corse (Boutin et al., 1984) et en Nouvelle-Caldonie (Commesse, 1996) ainsi quen Grce, en Turquie et en Finlande. Dans ces cas environnementaux cest la trmolite (amphibole) qui est incrimine, sauf en Finlande ou il sagit de lantophyllite (amphibole). Les autres causes identifies chez lhomme sont : lexposition lrionite (zolite fibreuse) autre fibre naturelle avec une incidence trs leve chez les habitants de 2 villages turcs de Cappadoce, incidence bien plus leve que celle des industries damiante les plus polluantes, et 400 fois plus leve que celle observe dans les pays industrialiss (et avec une frquence identique chez lhomme et la femme, ce qui a fait incriminer un facteur environnemental : les poussires fibreuses drionite). lexposition aux radiations ionisantes.

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On notera que ds les annes 1970-80 (Bignon et al., 1979 ; Nebut et al., 1984 ; Hirsch, 1984), devant un pourcentage de 20 30% de msothliomes survenus sans exposition lamiante, certains auteurs sinterrogeaient sur dautres facteurs tiologiques, en particulier les autres fibres (fibres de verre, attapulgite)

Cancer bronchique

La mortalit par cancer broncho-pulmonaire (CBP) est plus leve chez les travailleurs exposs lamiante que parmi la population gnrale. La relation entre cancer broncho-pulmonaire et amiante est connue depuis 1955 (Doll, 1955). La part du risque total de CBP attribuable lamiante varie dans les diffrentes tudes en fonction de la prvalence des expositions professionnelles lamiante et du mode dvaluation de ces expositions dans les populations considres (Ameille et al., 2000). Lamiante est le facteur tiologique professionnel principal des CBP et reprsenterait la moiti, au moins de ceux-ci (entre 5 et 7% des CBP pour les tudes les plus rcentes). Le pourcentage des CBP attribuable une exposition professionnelle (cest dire le pourcentage de cancer qui ne serait pas survenu sans exposition professionnelle) a t estim en 1981 par Doll et Peto 15% chez lhomme et 5% chez la femme. Plus rcemment, plusieurs tudes donnent des estimations concordantes de 9 10% dtiologie professionnelle au CBP, ce qui donne pour la France, qui compte environ 2500 dcs annuels pour cette pathologie, 2000 2500 cas annuels de CBP professionnels, dont la moiti attribuables lamiante. Ce risque est par ailleurs encore plus important sil y a conjointement tabagisme (risque relatif de 1 pour les non-fumeurs non-exposs, risque de 5 pour les exposs non-fumeurs, 10 pour fumeurs non-exposs, 50 pour les fumeurs exposs..). Tous les types de cancer et toutes les localisations sont reprsents ce qui ne permet pas dattribuer un type de cancer bronchique particulier lamiante. De nombreuses tudes de cohorte ont t revues rcemment par lexpertise Inserm (Expertise Inserm, 1996) et il est bien tabli quil existe une relation linaire entre lexposition cumule (exprime en fibres/ml X annes) et le risque relatif de mortalit par cancer bronchique, mais avec des pentes dose-effet trs variables. Les groupes dexperts ont galement retenu que dans des populations avec des expositions comparables, les sujets porteurs de plaques pleurales

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nont pas un risque suprieur de dvelopper un cancer bronchique, mais que par contre, linstar des fibroses idiopathiques ou secondaires certaines maladies systmiques, il y a une relation entre la svrit de lasbestose et la survenue de cancer bronchique. Mais il nest pas obligatoire davoir une asbestose pour dvelopper un cancer bronchique et les experts ont recommand une reconnaissance mdico-lgale des cancers avec exposition importante lamiante, mme en labsence dasbestose (tableau 30 bis des maladies professionnelles du Rgime Gnral). Cette recommandation nexiste pas, par contre, pour les mineurs de fer, le cancer pulmonaire ntant reconnu que sil y a sidrose tableau de maladies professionnelles 44 bis du Rgime Gnral ni pour les mineurs atteints de silicose alors que le CIRC a reconnu comme cancrogne catgorie 1 en 1997 (IARC, Vol. 68, 1997), aprs un classement initial en catgorie 2A en 1987, le quartz et la cristoballiteon peut sinterroger sur ces disparits, peut tre plus du la pression mdiatique qu des connaissances scientifiques (Poussires minrales et sant, publication INERIS, 2002).

Parmi les cancers professionnels, lamiante est lorigine du plus grand nombre de dcs par cancer, responsable de la majorit des msothliomes et de 5 7% des cancers du poumon. En France on estime en 1996 que le nombre de dcs qui lui est attribu est de plus de 2000 dont 750 pour les msothliomes et 1200 pour les cancers du poumon (les autres dcs sont surtout dus aux insuffisances respiratoires terminales lies lasbestose). Le nombre de msothliomes dans lEurope de lOuest de 1995 2029 dpassera donc sans doute nettement les 300.000. Aux dcs par msothliomes sajouteront au moins autant de dcs par cancer du poumon d lamiante (hypothse basse), et les dcs par asbestose (non pris en compte). Au total, le bilan sur 35 ans dpassera sans doute 600.000 dcs. Par ailleurs il est maintenant admis que le nombre de cancers reconnus comme tant dus lexposition lamiante est en fait largement infrieur la ralit.

2-1-3 Mcanismes de toxicit de lamiante : Lamiante pntre dans lorganisme par inhalation. Lamiante (ou asbeste) est un terme gnrique qui dsigne 6 varits de silicates fibreux naturels (tableau 1). Les varits les plus utilises sont le chrysotile (90%), la crocidolite et lamosite.

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Initialement, chez les sujets ayant eu une exposition lamiante, cest par la dcouverte en microscopie optique (MO) de corps asbestosiques (CA) dans les crachats, le liquide de lavage broncho-alvolaire (LBA) ou le tissu pulmonaire que lon a pu authentifier la rtention pulmonaires des fibres. Outre le rattachement dune pathologie cette exposition cette dcouverte a amen se poser la question des mcanismes de toxicit de lamiante, et de diffrences de toxicit selon les diffrentes fibres (serpentines versus amphiboles). La recherche de CA a bnfici dune harmonisation avec consensus concernant les aspects techniques. Les rsultats des analyses sont exprims en nombre de CA/ml de liquide de LBA ou par gramme de tissu sec. Lapport de la microscopie lectronique (ME) a permis la reconnaissance des fibres (chrysotile et diffrentes varits damphiboles, tableau 1). Pour les analyses en MO toutes les quipes ont adopt un seuil de positivit 1 CA/ml pour le LBA et 1000 CA/g de poumon sec pour les fragments de tissu pulmonaire. Il faut retenir que la pollution par les fibres damiante est ubiquitaire (on en retrouve mme dans des chantillons de glace du Groenland) et que donc on retrouvera des fibres dans le liquide de LBA et les chantillons de tissu pulmonaire de tous les habitants de cette plante.

Caractristiques dimensionnelles : Les paramtres de toxicit des fibres damiante amnent la notion de fibre. Par dfinition une fibre est une particule allonge, bords parallles, et dont le rapport longueur/diamtre est suprieur ou gal 3. Pour lOMS (OMS, 1996) une fibre est dsigne comme telle lorsquelle prsente une longueur suprieure 5 m, un rapport longueur/diamtre suprieur 3 et un diamtre infrieur 3 m. Selon les rgles B du NIOSH (NIOSH, 1994), une fibre est une particule de longueur suprieure 5 m, de rapport longueur/diamtre suprieur ou gal 5 et de diamtre infrieur 3 m. La mthode de rfrence pour compter des fibres dans lair atmosphrique cest la microscopie optique en contraste de phase (norme AFNOR X 43-269, 1991). Des appareils de comptage, qui permettent une rponse beaucoup plus rapide sont utiliss. En France on retiendra le FM-7400 (Schaeffer-Techniques) et

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le Fibrecheck FG-2 (Extramiante). Un article rcent fait la comparaison (Kauffer et al., 2004) Par ailleurs dautres techniques sont ncessaires pour diffrencier les fibres que ce soit les fibres damiante, les FMA ou les autres fibres contaminantes (cellulose, textiles organiques, gypse). Pour que ces fibres puissent gnrer des pathologies au niveau du poumon profond il faut quelles puissent tre inhales, dposes et retenues ce niveau. Ce caractre de respirabilit des fibres, leur permettant datteindre le poumon profond dpend essentiellement de la dimension des fibres (ou des particules). La condition principale de respirabilit des fibres cest davoir un diamtre physique infrieur 3 m, ce qui correspond un diamtre arodynamique infrieur 10 m. Le diamtre arodynamique cest, pour une particule, le diamtre de la sphre de masse volumique 103 kg/m3 dont la vitesse limite de chute en air calme est identique celle de la particule dans les mmes conditions de pression, temprature et humidit relative. Il dpend notablement de la forme de la particule et de sa densit. Le comportement des particules inhales est en effet gnralement dcrit en fonction de leur diamtre arodynamique quivalent . Cette dfinition vite les complications dues aux diffrences de forme et de densit des particules. Pour les fibres (asbeste et silicates) on admet en approximation que le diamtre arodynamique est gal 3 fois le diamtre physique. Les fibres, dans lair inspir vont sorienter longitudinalement par rapport au flux et ce diamtre va influer sur le site de dposition des fibres. Les fibres les plus petites, de diamtre physique infrieur 0,5 m sont soumises au mouvement Brownien caus par limpact rpt des molcules gazeuses. Cest le phnomne de diffusion. La sdimentation, ou dpt gravitationnel, quand elle dpasse la somme de la flottabilit de la particule et de la rsistance la chute lie lair environnant va concerner les particules de diamtre suprieur 0,5 m. La probabilit pour quune particule soit dpose par gravitation augmente avec son diamtre. Elle joue un rle important dans le dpt des particules dans les parties distales des bronches et dans les alvoles. Limpaction par inertie, qui se produit au niveau des changements de direction des flux soit, du fait de lanatomie de larbre respiratoire au niveau du nasopharynx et des bifurcations bronchiques, va concerner les particules de diamtre arodynamique entre 3 et 20 m, en tout cas suprieur 3 .

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Linterception consiste en la rencontre accidentelle, non lie linertie des particules, avec la paroi des voies respiratoires. Ce mcanisme est important pour le dpt des fibres. Cette interception se fait prfrentiellement au niveau des bifurcations des voies ariennes (Martinet, 1995). Une fois en contact avec les parois humides des voies respiratoires, les particules sont dfinitivement limines du flux arien et dfinitivement dposes dans les voies respiratoires. Ces caractristiques dimensionnelles sont par ailleurs trs importantes dans la carcinogense. Les tudes bases sur les injections intrapleurales et intrapritonales ont montr que les fibres les plus cancrignes pour le msothlium sont longues de plus de 8 m et ont un diamtre infrieur 0,25 m. Wagner (Wagner et al., 1985) a montr, en utilisant des fibres de zolite (fibres volcaniques au potentiel cancrogne extrme chez lhomme, lrionite en faisant partie) de longueur calibre par inhalation, chez le rat, que la rponse carcinogne tait supprime avec des fibres courtes de ce minral. Il existe donc une longueur critique des fibres partir de laquelle apparat un risque de transformation maligne des cellules cibles chez le rat, ce qui a t dmontr (Yegles, 1995) in vitro avec des cellules msothliales pleurales de rat, la production danaphases/tlophases anormales dpendant de la prsence de fibres de longueur suprieur 8 m et de diamtre infrieur 0,25 m. En fait, toutes les fibres, naturelles ou synthtiques, lexception des FCV, ont une large distribution de leur diamtre, ce qui implique en gnral la prsence de fibres de diamtre infrieur 3 m, donc respirables dans larosol induit en milieu professionnel ou dans lenvironnement, habitat en particulier. Ce qui est primordial, cest de dterminer le pourcentage de fibres respirables par lhomme (Expertise collective INSERM, 1999).

Devenir des fibres inhales : La rtention des particules inhales chez lhomme se fait de faon dynamique et atteint un niveau dquilibre dpendant des vitesses relatives de dposition et dlimination. Les fibres qui se dposent sur le mucus recouvrant trache et bronches, sont limines vers le pharynx par l escalator muco-ciliaire* pour plus de 90%. Les fibres dposes dans le poumon profond, en particulier au niveau alvolaire, sont phagocytes par les macrophages alvolaires fin dpuration. Les corps asbestosiques sont des fibres damiante gnralement Page 20

longues (10 50 microns, parfois plus) phagocytes par les macrophages et revtues dune gaine protino-ferrugineuse, dun fourreau base de ferritine et dhmosidrine imprgnant un film initial de mucopolysaccharides et consolid par un matriel calcique. Les CA sont gnralement segments et renfls leurs deux extrmits. Il faut plusieurs semaines (1 2 mois en gnral) pour quune fibre inhale se transforme en CA. Toutes les fibres damiante peuvent donner des CA mais surtout les amphiboles, plus rarement le chrysotile. En microscopie optique seuls sont visibles les CA de plus de 5 micron de longueur et 0,3 micron de diamtre, toutes les autres chappant lexamen optique. Il faut distinguer les corps pseudo-asbestosiques qui sont en gnral plus irrgulier, plus massifs, plus pais que les CA. Ils sont centrs autour dune fibre de charbon, cramique, silicate dalumine, voire dune fibre de verre ou dautre FMA. Si lon nest pas certain de la nature de la fibre centrale il est conseill dutiliser le terme de corps ferrugineux (Boutin et al. 1984). Ce sont donc surtout les fibres les plus longues, de plus de 10 m, qui, ne pouvant pas tre compltement phagocytes par les macrophages, entranent la formation de cellules gantes et sont transformes en CA. Le CA est un tmoin de rtention endoalvolaire damiante. Les macrophages activs librent des radicaux oxydants, des cytokines, Les facteurs de croissance de fibroblastes vont permettre ventuellement une fibrose de sinstaller (asbestose). La migration de fibres damiante vers la plvre, en particulier paritale va jouer un rle dterminant dans la survenue des pathologies pleurales bnignes comme malignes. Cette translocation peut suivre 3 voies : transpleurale directe, lymphatique rtrograde et hmatogne. Ces 3 voies peuvent survenir conjointement. Les examens autopsiques ont mis en vidence cette accumulation dans certaines zones de la plvre paritale, rvles par leur coloration anthracosiques (black spots) et les analyses minralogiques ont mis en vidence des fibres damiante (et dautres particules inhales : charbon, suies, mtaux, silicates..). Ces black spots pourraient tre le point de dpart des plaques pleurales et des msothliomes, de longues fibres damphibole y ayant t dtectes (Boutin et al., 1996). Dose : Lasbestose est associe des concentrations leves de fibres dans le tissu pulmonaire rsultant dexpositions intenses et/ou prolonges. Par contre, les anomalies pleurales, bnignes comme malignes, sont souvent associes des doses cumules faibles, en rapport avec des expositions indirectes, environnementales, voire domestiques (Hillerdal, 1999). Ce fait est important, tendant montrer quil ny a pas de dose seuil en dessous de laquelle il ny aurait pas de risques de dvelopper un msothliome en cas dexposition Page 21

lamiante. Dans la mme revue rcente (Hillerdal, 1999), il est soulign que le bruit de fond de msothliomes en labsence dexposition lamiante est sans doute infrieur au taux de 1 2 cas par million qui est toujours cit, taux mettre sur le compte de la contamination ubiquitaire par les fibres. Des cas de msothliomes ont t rapport chez des enfants et le passage transplacentaire des fibres damiantes est reconnu, retrouv mme, chez des enfants mort-ns. Ceci peut tre un argument pour labsence de dose seuil et des temps de latence trs court dans la survenue de ce cancer pleural. Et dailleurs, on a pu observer des msothliomes chez des ouvriers, aprs moins de 3 mois de travail dans des mines de crocidolite en Australie (Sabouraud et al., 1993)). Le dbit de dose est galement prendre en compte. Les expositions intermittentes en pics permettent une puration muco-ciliaire plus efficace et la fibrose pulmonaire leur est moins souvent associe quaux expositions continues et importantes. Par contre, ces expositions en pics sont plus souvent responsables de pathologies pleurales (facilitation de la translocation par saturation transitoire de certains mcanismes dpuration pulmonaire probablement). Age de dbut dexposition : Il est admis que le risque est accru de voir survenir un msothliome en cas dexposition dans le jeune ge. Ceci peut partiellement expliquer lincidence trs leve des msothliomes dans les expositions environnementales. Type de fibres : Les donnes pidmiologiques rvlent une incidence plus leve du msothliome chez les travailleurs exposs aux amphiboles ou au mlange amphibole/chrysotile par rapport ceux exposs au chrysotile seul. Cette diffrence est attribue par les auteurs aux caractristiques dimensionnelles et la biopersistance des fibres. La biopersistance qui correspond la capacit des fibres persister dans le tissu pulmonaire et conserver leur caractristiques physiques et chimiques dans le temps, est dfinie comme la dure de rtention des fibres dans le poumon et est dpendante de plusieurs facteurs dont, pour ceux actuellement connus, la rsistance aux mcanismes dpuration, les modifications physiques et les modifications chimiques qui interviennent dans le tissu pulmonaire. De fait la biopersistance des fibres de chrysotile est infrieure celle des amphiboles.

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Tabagisme : On la vu, le tabagisme agit en synergie avec lamiante pour la survenue du cancer bronchique. Par contre il nintervient pas dans la survenue des msothliomes. Autres facteurs moins bien tudi : Si les nombreuses tudes exprimentales in vitro et sur les animaux ont permis de focaliser les proprits toxicologiques de lamiante sur un ensemble de facteurs plus ou moins interdpendants, essentiellement on la vu longueur et diamtre des fibres et notion de biopersistance, dautres paramtres jouent un rle comme par exemple : les proprits de surface dont la ractivit la prsence de fer disponible ltat ferreux, doxydation +2, qui conditionne lapparition lors du processus de lixiviation ou de dissolution de la fibre despces ractives de loxygne lorigine dune forte agression oxydante la dissolution de certaines espces minrales (relargage de magnsium en milieu acide pour le chrysotile). La prsence de mtaux contaminants potentiellement cancrognes comme le nickel, le chrome, le manganse et la prsence dhydrocarbures aromatiques polycycliques (HPA) comme le benzo(a)pyrne ..

Le mcanisme de la cancrogense qui est trs complexe ne peut se rsumer de simples notions de taille et diamtre. Dautres lments, comme en particulier les molcules prsentes dans la composition des fibres, les molcules formes in situ ou mises par les cellules impliques dans les mcanismes dpuration, les mcanismes inflammatoires, la prsence des espces ractives doxygne et des facteurs gntiques individuels sont impliqus. Il a t dmontr que la prsence de particules non fibreuses (quartz, dioxyde de Titane, poussires dusine) dans un arosol de fibres damiante pouvait potentialiser leffet cancrigne des fibres inhales (Davis JMG, 1996). On incrimine galement la surcharge en particules du poumon qui agirait en synergie avec les carcinognes connus (saturation des mcanismes dpuration ? autres mcanismes ?). Il y a encore du champ pour la recherche, ce qui permettrait dclaircir ce que lon appelle globalement par mconnaissance leffet fibre . Sur le plan physiopathologique, il faut aussi prendre en compte la susceptibilit individuelle gntique et les divers paramtres de loncogense, qui interviennent pour toutes les pathologies noplasiques, que lorigine soit professionnelle ou non.

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Les tudes in vitro ont montr que les fibres damiante, sur les chromosomes, avaient des effets clastognes qui dpendaient de la dimension des fibres, les fibres les plus longues, dans les limites de dimensions compatibles avec une internalisation par les cellules, tant plus toxiques que les fibres courtes. La transformation maligne de lpithlium bronchique est un processus qui suit plusieurs tapes avec une accumulation de lsions gniques activant les oncognes et/ou inactivant les gnes suppresseurs de tumeurs. Lactivation dun allle dun proto-oncogne, gne prsent ltat normal pour rguler la croissance et la diffrenciation cellulaire peut aboutir un oncogne responsable alors dune prolifration cellulaire anormale. Plusieurs oncognes ont t identifis comme intervenant dans la cancrisation bronchique : Ki-ras codant pour la proteine P21, c-myc, N-myc et L-myc, C-erb-2. Les 2 principaux gnes suppresseurs de tumeurs sont le gne RB (RtinoBlastome) et le gne de la proteine p53. Pour lamiante des tudes ont montr quil y avait des lments suggrant que les patients fortement exposs lamiante avait une probabilit augmente de mutation de Ki-ras et plus prcisment de mutation du codon 12 de Ki-ras pour des sujets oprs dun adnocarcinome bronchique (qui est une des formes histologiques de CBP avec les carcinomes malpighiens et les anaplasiques petites cellules dites grains davoine ) et que cela est indpendant de lexistence dune fibrose parenchymateuse, ce qui va dans le sens des tudes pidmiologiques (Ameille et al., 2000). Par contre les tudes sont contradictoires concernant le lien entre exposition lamiante et mutations de p53, sachant par ailleurs que les mutations de p53 aboutissant la formation dune protine anormale, sont prsentes dans environ 70% des tumeurs bronchiques et dans les tats prnoplasiques, la frquence augmentant avec limportance de la dysplasie (Ameille et al., 2000). Dans les msothliomes, les principaux gnes impliqus sont les gnes des protines p16, p15 et le gne nf2 (neurofibromatose). Le gne p53 est rarement mut dans des tumeurs ou des lignes cellulaires de msothliome bien que la protine p53 soit dtecte dans 25 70% des biopsies. Il nexiste aucune altration chromosomique spcifique du msothliome. Au niveau immunitaire des dysfonctions sont notes chez les patients atteints de msothliome, en rapport direct avec leffet de lamiante sur certaines cellules immunes et du fait de la production par les cellules tumorales de TGF qui possde une activit immunosuppressive.

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En tout cas lamiante est classe cancrogne certain pour lhomme groupe 1 par le CIRC et groupe 1 pour la CEE avec la phrase R45 : peut causer le cancer.

2-2 Ce que lon sait sur les autres fibres minrales naturelles :
Pour les autres fibres minrales naturelles, qui rpondent donc la dfinition des fibres, on retiendra surtout la toxicit de lrionite, varit de zolite fibreuse, responsable dune incidence de msothliomes importante dans 2 villages de la Cappadoce. Cette rionite donne des corps semblables aux CA typiques, des corps ferrugineux, et, seule lanalyse fine de la fibre centrale en microscopie lectronique transmission analytique (META), permet de la distinguer de lamiante. Dailleurs, pour certains, la puissance carcinogne exceptionnelle de lrionite, lie en partie seulement la structure fibreuse, serait due la fixation dions ferreux sur les fibres (Eborn et Aust, 1995). Et cot de lrionite, de nombreuses particules minrales peuvent se comporter comme des fibres. Citons en particulier lattapulgite, le talc (silicate de magnsium), et de nombreux autres silicates : wollastonite (silicate de calcium), sillimanite (silicate daluminium), mika, kaolin. Le charbon peut parfois rpondre la dfinition de fibre donnant des corps ferrugineux (CF). On citera galement : pectolite, pyrophillite, anhydrite, zoisite, pidote et psitacite, magnsite, aragonite et calcite, slnite, gedtite, diopside, enstatite, augite, acmite-aegirite . Cest la META galement qui permet lidentification de toutes ces fibres. Pour toutes ces fibres on a peu de donnes. Bignon (Bignon et al., 2000) a fait une revue des connaissances sur ce sujet. On pense que la Wollastonite nest pas cancrigne. Les fibres de spiolite et dattapulgite (palygorskite) par contre semblent donner des tumeurs pritonales aprs injection, mais uniquement pour les fibres longues (mais on sait que plus les fibres sont longues plus elles sont nocives, ce nest donc pas tonnant). LIARC a class dans le groupe 2B les fibres de palygorskite longues de plus de 5 microns, les fibres plus courtes de palygorskite et les fibres de spiolite ne pouvant tre classes ont t mises dans le groupe 3 comme la wollastonite et les zolites autres que lrionite et la poussire de charbon (IARC, vol 68, 1997). Les experts insistent sur la plus grande dangerosit en terme de cancrogense de fibres inhalables les plus longues et des incertitudes persistent encore.

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En pratique, on ne sait encore que peu de choses de faon certaine sur ces autres fibres, sauf pour lrionite, du fait de limportante pollution environnementale, qui reprsente un modle exprimental de gense de msothliomes. Cela doit engager rester prudent quant lutilisation dautres fibres que lamiante, quelles soient naturelles ou artificielles.

3 TOXICOLOGIE DES FIBRES MINERALES ARTIFICIELLES


Les FMA utiliss principalement dans lisolation (phonique, thermique) ont vu leur dveloppement progresser avec la diminution et/ou la suppression de lamiante. La croissance dmographique, le prix des nergies fossiles, la lutte contre leffet de serre vont dans le sens dune isolation thermique la plus optimale possible. Ces matriaux isolants sont donc incontournables. Mais ces fibres, pour plus de la moiti produites en Europe (depuis 1960) et en Amrique du Nord, inquitent les toxicologues. L effet fibre fait peur et personne na envie de voir survenir des fibroses, des msothliomes et des cancers bronchiques linstar de ce qui se passe et sest pass avec lamiante. De nombreuses similitudes structurales inquitent. Et, la diffrence de lamiante, dont la toxicit nest plus prouver, il faut, pour les FMA, faire des tudes toxicologiques pour obtenir des donnes rapidement. La longue priode de latence de survenue des pathologies cancreuses ou fibreuses laisse planer le doute de la survenue dune nouvelle pidmie de fibrose, de msothliomes et de cancers bronchiques, dus aux FMA cette fois. Et des nouvelles fibroses dues aux FMA vont-t-elles remplacer lasbestose et la silicose ? Alors mme que la silicose va disparatre du fait de la fermeture des mines de charbon en France depuis 2003. Certains pensent mme dj que lamiante, dsigne coupable, a peut tre t accuse tort, alors que, jouant en fait un rle dcran, elle a dissimul le rle des FCR dans des fibroses, cancers et msothliomes, car, en fait, la grande majorit des personnes exposes la t lamiante comme aux FCR (Pzerat, 2005). De nombreux travaux ont t raliss ou sont en cours sur les FMA. Des expertises (expertise Inserm 1999) ont dj donn des conclusions, mais, ces conclusions sont critiques par certains auteurs (Pzerat, 1998).

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Les experts du CIRC, ont rectifi le classement des ces FMA (IARC, 2001) initialement effectu en 1988 (IARC, 1988) et si certaines FMA sont dans le groupe 2B (FCR et certaines FV), dautres, classes initialement dans ce groupe, sont maintenant dans le groupe 3 (LV et LR). (tableau 5)

(rappel des groupes de cancrognicit de lIARC groupe groupe groupe groupe groupe 1 : lagent est cancrogne pour lhomme 2A : lagent est probablement cancrogne pour lhomme 2B : lagent est peut-tre cancrigne pour lhomme 3 : lagent est inclassable quant sa cancrognicit pour lhomme 4 : lagent nest probablement pas cancrogne pour lhomme)

La CEE a class les FCR et les fibres usage spcial carcinognes catgorie 2 avec la phrase R 49 : peut causer le cancer par inhalation, depuis la 23me ATP (http://ecb.jrc.it/classification-labelling/). Elle a galement class les laines minrales carcinognes catgorie 3 avec la phrase R40 : cancrogne suspect, preuves insuffisantes. (rappel des groupes de cancrognicit de la CEE catgorie 1 : substances que lon sait tre cancrognes pour lhomme. On dispose de suffisamment dlments pour tablir lexistence dune relation de cause effet entre lexposition de lhomme de telles substances et lapparition dun cancer catgorie 2 : substances devant tre assimiles des substances cancrognes pour lhomme. On dispose de suffisamment dlments pour justifier une forte prsomption que lexposition de lhomme de telles substances peut provoquer un cancer. Cette prsomption est gnralement fonde sur : -des tudes appropries long terme sur lanimal -dautres informations appropries catgorie 3 : substances proccupantes pour lhomme en raison deffets cancrognes possibles mais pour lesquelles les informations disponibles ne permettent pas une valuation satisfaisante (preuves insuffisantes). Il existe des informations issues dtudes adquates chez les animaux, mais elles sont insuffisantes pour classer la catgorie dans la catgorie 2) Cela prouve que des incertitudes persistent. Et lenjeu sanitaire est important. Important pour les salaris des usines de production mais aussi pour tous les

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utilisateurs de FMA qui mettent en uvre ces produits pour leurs proprits disolation car il est bien dmontr que les valeurs dempoussirement, donc dexposition aux fibres, sont, dans ce dernier cas, suprieures celles de la productionLe bricoleur du dimanche qui isole sa maison est donc expos, et a des concentrations importantes, et lartisan qui travaille dans lisolation dans le btiment lest encore bien plus en terme de dure.

Bref, toute fibre propose comme substitut de lamiante doit tre considre, sauf preuve du contraire comme pouvant gnrer les mmes pathologies que lamiante. Quen est-il des donnes pidmiologiques, des recherches pour ces FMA ? Et quen conclure ? Vers quelles directions doivent sorienter les recherches ? Quelles modifications devrait-on apporter ces FMA, si cela est possible, pour diminuer leur toxicit ? Certaines FMA doivent elles tre substitues ? Lesquelles et pourquoi ? Quelles sont les mesures de prvention quil est possible et ncessaire de mettre en uvre ? De nombreuses questions sont en suspens.

3.1 Effets des FMA sur la sant.


Ce que lon sait concernant les effets potentiels des FMA sur la sant provient dtudes de cohorte de travailleurs de lindustrie de production, avec globalement des niveaux moyens dexposition faibles bien quil persiste de nombreuses incertitudes sur les niveaux dexposition antrieurs 1987. Les niveaux dexposition dans le secteur industriel sont faibles et nettement infrieurs ce que lon connat pour les cohortes de travailleurs de la production damiante. Avant daborder les problmes pulmonaires, on prendra en compte les atteintes extra-pulmonaires.

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3.1.1-Atteintes cutanes : Cest une plainte quasi constante des manipulateurs : les dermites. Dermites irritatives : Ces dermites ont les localisations des dermites aroportes, sur les zones dcouvertes. Elles se caractrisent par un prurit important. Leur incidence est leve puisque on estime que plus de la moiti des ouvriers de production ou du secteur BTP prsente ou a prsent des manifestations dermatologiques. Cest une plainte constante des travailleurs de ces secteurs lors des consultations de surveillance en mdecine du travail. Ces manifestations disparaissent habituellement aprs quelques semaines malgr la poursuite de lexposition mais, pour certains, elles peuvent persister ou rcidiver. Une adaptation du poste peut tre ncessaire voire une viction. Dermites allergiques : Ces manifestations allergiques sont attribues aux additifs. On incriminera surtout les rsines poxy dont on connat le grand caractre sensibilisant. On retrouve une tude rcente Finlandaise (Jolanki et al., 2002) qui a analys les dermatoses irritatives du Registre Finlandais des Pathologies Professionnelles, entre 1990 et 1999. Mais il y a une sous dclaration de ces pathologies. Les ouvriers employs aux travaux disolation sont les plus exposs mais les autres ouvriers du btiment, comme les charpentiers, sont galement touchs. Les dermatoses dues aux FMA reprsentent, dans cette tude, 20% de toutes les dermatoses professionnelles des ouvriers du secteur de lisolation. Du fait de ces effets cutans, les FMA sont tiquetes avec la phrase R38 Irritant pour la peau par la CEE depuis la 23me Adaptation au Progrs Technique (23me ATP)

3.1.2-Autres pathologies non pleuro pulmonaires : Les tudes diverses ne trouvent pas dexcs convaincants dautres pathologies, en particulier cancreuses (Baan et Grosse, 2004). On notera malgr tout quil est rapport par certains auteurs, un SMR augment, de leur avis de faon non significative et portant sur un nombre faible de dcs, pour les cancers du rectum et des voies arodigestives suprieures (Expertise INSERM, 1999 ; De Vuyst et al., 2000).

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Ceci doit amener tre prudent et considrer que la biosolubilit des fibres, peut ventuellement exposer dautres sites que le poumon et la plvre aux produits de dissolution, ventuellement toxiques, et pourquoi pas un risque de survenue de pathologie noplasique. Nous reviendrons sur ce point plus tard. Une tude europenne de 1999 (Sali et al., 1999) portant sur une large cohorte (11 373 ouvriers), trouve un risque plus important de mortalit par pathologies coronariennes et par maladies rnales non noplasiques (pour LL et LR) chez les ouvriers les plus anciens et le plus longtemps exposs. Ces faits peuvent tre expliqus, pour les atteintes cardiaques, par les effets dltres du monoxyde de carbone, du surmenage physique et de la chaleur (lments plus prsents dans les premires annes de la mise en place du process de fabrication). Et pour les atteintes rnales, le rle est connu de la silice tant cristalline quamorphe dans la survenue de ces pathologies. La silice cristalline nest pas prsente dans les FMA, qui sont amorphe, contenant de la silice vitreuse. Il apparat ncessaire deffectuer dautres tudes. Le rapport de lINSERM (1999) retient galement un excs de dcs par nphrite ou nphrose observ dans une cohorte amricaine de travailleurs de la production de LR et LL, intressant noter car un effet direct de lexposition aux fibres, composes de silicate est plausible. Par ailleurs lexposition des mtaux nphrotoxiques (plomb, cadmium, arsenic) a galement t rapporte dans certaines usines. Ces mtaux se trouvent frquemment dans les fibres. 3.1.3-Atteintes thoraciques : On prcisera dj les donnes sur les pathologies non malignes, puis sur les pathologies malignes.

Maladies respiratoires non malignes o Fibrose pulmonaire (pneumoconiose*) A linstar de la silicose, les informations sur cette pathologie proviennent dtudes de morbidit radiologiques et reposent sur lvaluation du pourcentage dindividus porteurs de petites opacits suivant la classification du Bureau International du Travail (BIT). On rappellera que le BIT a dfini des rgles universellement reconnues et utilises pour classifier les pathologies fibrosantes pulmonaires. Le lecteur intress pourra consulter la classification du BIT (Bureau international du Travail, 1980) larticle de Leroux dans lEMC (Leroux, 1982) et pour avoir lapport de la tomodensitomtrie larticle de Grenier (Grenier, 1996). Les clichs sont interprts par rapport aux clichs de rfrence du BIT.

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Par ailleurs on ne peut pas se baser sur des tudes de mortalit, car les fibroses peu volues ne conduisant pas au dcs, elles ne sont alors pas mentionnes sur le certificat de dcs soit par mconnaissance soit car ntant pas la cause de celui-ci. En consquence ltude des certificats de dcs ne pourrait apporter quune sous-estimation de cette pathologie.

En reprenant les lments collects par lexpertise de lINSERM (INSERM, 1999) : Pour la LV, pas danomalies retenues Pour la LR et la LL, pas danomalies retenues Pour les FCR, pas danomalies retenues Pour les FCV, pas dtude publie ce jour.

Les critiques et rserves que lon peut mettre pour ces tudes concernent : les faibles niveaux dexposition cumule de lindustrie de fabrication le manque de recul avec des dures moyennes dexposition faibles (infrieures 5 f/ml x annes alors que les expositions cumules lamiante associes un excs dasbestose dtectable radiologiquement sont de lordre de 25 f/ml x annes). Les fibroses ne surviennent, sauf exception, quaprs une latence dau moins 10 ans pas de possibilit dvaluer de faon fiable les concentrations en fibres et en poussires pour les tudes avec des expositions avant 1987, alors que lon suppose que ces expositions taient plus leves (environ 2 fois plus entre 1972 et 1986 et 3 fois plus avant 1971, par rapport 1987) leffet de slection dit du travailleur sain : les salaris en moins bonne sant sont susceptibles de quitter leur mtier, ou dy rester mais en changeant pour des emplois moins exposs, et donc dchapper ltude et la perte de vue des salaris ayant quitt leur emploi, pour dautres raisons que des raisons de sant labsence dtudes utilisant la tomodensitomtrie qui est pourtant lexamen de rfrence pour le diagnostic des pneumoconioses, surtout au stade dbutant le fait que les images de type petites opacits irrgulires des stades peu volues ne sont en rien pathognomoniques dune

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pneumoconiose, pouvant tre lies au tabagisme, de lemphysme et/ou lge dans les groupes tudis, lexistence de sujets exposs lamiante et la silice ou dautres poussires potentiellement fibrosantes.

En conclusion, pour les experts de lINSERM, les tudes publies jusquen 1997, par radiographies standard, ne mettent pas en vidence de fibrose pulmonaire associe lexposition aux laines minrales artificielles (LV, LA et LR) ou aux FCR dans les activits de production. Pour dautres tudes les conclusions sont concordantes (Hansen et al., 1999 ; De Vuyst et al., 2000 ; Hansen et al., 2002). Par contre, une tude de 2000 (Cowie et al., 2000), qui a repris avec 10 ans de plus de suivi la premire enqute europenne, concernant lexposition aux FCR, trouve une relation entre des anomalies radiologiques (petites opacits) et exposition aux FMA dans les priodes les plus anciennes et les plus rcentes (mais pas dans les priodes intermdiaires ce qui nest pas sans poser des problmes de comprhension), mais diverses raisons portent douter fortement que cela soit vritablement leffet des fibres . Radiologiquement il ny a aucun signe vident de fibrose.

o Pleursies, plaques pleurales : Les tudes publies jusquen 1998 ne donnent pas dlments en faveur de la survenue de pathologies pleurales bnignes radiologiques en relation avec lexposition aux FMA (De Vuyst et al., 2000). Lexpertise INSERM conclue que les tudes radiologiques publies jusquen 1997 ne mettent pas en vidence de relation entre exposition aux LV, LR et LL et existence de lsions pleurales bnignes radiologiques. Une tude de 1998 (Lockey et al., 1998) suggre la survenue de fibrose pleurale en relation avec lexposition aux LV, LR et LL, partir de radiographies standards mais qui demande une confirmation tomodensitomtrique avant de tirer des conclusions dfinitives. Une tude (Cowie et al., 2000) pour les exposs aux FCR retrouve une relation entre exposition cumule et douleur thoracique de type pleurtique pour un

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nombre faible de cas. Les symptmes pourraient tre lis des pleursies, comme des douleurs musculo-squelettiques de la paroi thoracique. Pour les FCR, des tudes amricaines et europennes (Lockey et al., 1996 ; Cowie et al., 2000) montrent lexistence dune association entre la prsence de plaques pleurales et certains indices dexposition aux FCR. Les tudes amricaines sont plus affirmatives dans leurs conclusions pour la relation entre lexposition aux FCR et la prsence de plaques pleurales ainsi que la survenue de fibrose. Encore une fois, une des critiques majeures de tous ces travaux est labsence de confirmation tomodensitomtrique. Cet examen permettrait en effet de faire le distinguo entre pathologie pleurale authentique (paississement, plaque, pleursie) et image non pathologique (graisse sous-pleurale en particulier). Le temps de latence de survenue des pathologies pleurales est galement mis en avant: si lon se rfre lamiante il faut un dlai de 15 20 ans aprs le dbut de lexposition pour voir survenir ces pathologies ; si lon admet la mme physiopathologie pour les FMA, toute tude avec des temps de latence infrieurs ne permet pas de conclure. Et il est aussi not que certaines tudes ne permettent pas dliminer une coexposition antrieure ou actuelle FMA-amiante, ce qui ne permet pas dincriminer un coupable coup sr en cas de dcouvertes de pathologies pleurales.

o Maladies respiratoires chroniques non spcifiques (MRCNS): On entend par ce terme, les maladies respiratoires non malignes (MRNM) incluant en particulier la bronchite chronique, obstructive ou non, lasthme et lemphysme. Les diffrentes tudes sont contradictoires, certaines trouvant une relation entre exposition aux FMA et survenue de MRCNS. Il en rsulte que pour beaucoup il est actuellement impossible de conclure quant lexistence ou labsence deffet de lexposition aux fibres de LV, LR et LL (Sali et al., 1999 ; De Vuyst et al., 2000 ; ..). On retiendra malgr tout que certaines tudes (De Vuyst et al., 1995 ; Trethowan et al., 1995 ; Cowie et al., 2001) mettent en avant une plus grande sensibilit des fumeurs la survenue de MRCNS ce qui implique quil faut conseiller aux travailleurs exposs aux FMA, et en particulier aux FCR puisque ce sont avec ces fibres que lon a observ ce fait, de ne pas fumer ou de stopper

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leur tabagisme. Dans ces tudes il existe un dclin pathologique des paramtres fonctionnels respiratoires uniquement chez les fumeurs. Cette diminution sest mme montre quivalente celle induite par lge. Pour lexpertise INSERM, les conclusions sont les mmes et ltude de Trethowan (Trethowan et al., 1995) a t retenue comme suggrant un effet facilitant de lexposition aux FMR par rapport au tabac dans la survenue dune obstruction des voies ariennes. Ltude de Cowie (Cowie et al., 2001) est venue conforter ce fait.

Si lon ne prend en compte que la toux et lexpectoration, il est not par de nombreux auteurs que les FMA sont responsables de tels symptmes pouvant donner une bronchite chronique*. Un effet irritant des FMA au niveau respiratoire est incrimin, ce qui nest pas tonnant si lon se rfre aux problmes dermatologiques. Et comme pour tout irritant chronique au niveau respiratoire, il est logique de penser quau bout dun certain temps dexposition, en particulier chez certains sujets prdisposs, et ce dautant quil y a coexposition dautres irritants respiratoires (professionnels ou non) et on pense surtout au tabac, les sujets exposs prsenteront une atteinte de la fonction respiratoire qui ira de la simple toux irritative linsuffisance respiratoire par trouble ventilatoire obstructif, potentiellement ltale. Cela va aussi dans le sens de la survenue ventuelle dune pathologie fibrosante.

Il faut noter galement les effets dltres chez les sujets bronchopathes chroniques ou allergiques voire asthmatiques (plus de 10% de la population). Cest une plainte frquente. On voit, par un phnomne dhyperractivit bronchique non spcifique (HRBNS), cest dire non allergique, une aggravation de ltat respiratoire chez ces salaris, surtout les asthmatiques exposs aux poussires contenant des FMA. Lun des facteurs confondants cest la prsence dautres lments dans les poussires, lments allergisants connus (acariens, moisissures.), et lments non allergisants. Mais cette aggravation de ltat respiratoire oblige parfois changer le travailleur de mtier aprs dcision dinaptitude pour raison mdicale, avec tous les effets ngatifs tant personnels que sociaux que cette dcision entrane.

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Maladies respiratoires malignes Lessentiel des proccupations concernant les effets dltres potentiels des FMA cest la survenue de cancer bronchique et/ou de msothliomes*. Lexpertise INSERM (1999) et de trs nombreuses tudes pidmiologiques ont t consacres ce problme (Saracci et al., 1984 ; De Vuyst et al., 1995 ; Boffeta et al., 1999 ; Consonni D, 1999; Bofetta et al., 2000 ; De Vuyst et al., 2000 ; Berrigan, 2002 ;..) aboutissant un classement de certaines FMA par le CIRC (IARC, 2002) et la CEE. Ces tudes concernent le suivi de cohortes de travailleurs exposs en Europe, au Canada et aux Etats Unis, et nous nentrerons pas dans le dtail de la description de ces cohortes qui demanderait trop de place. Pour plus de dtails nous renvoyons le lecteur lexpertise INSERM et aux articles correspondants. Nous nous intresserons aux conclusions et aux critiques de ces tudes. o Cancer bronchique : En 1995, une tude des rsultats (De Vuyst et al., 1995) des cohortes tudies dans les tats suscits retenait un excs de cancer chez les travailleurs exposs aux FMA, en particulier lors des phases les plus anciennes de production de LR. Mais durant cette priode, plusieurs agents carcinognes connus (arsenic, amiante, HPA) taient galement prsents, ne permettant pas de dterminer si le risque de CBP tait du aux FMA elles mme. Il ny avait pas daugmentation de lincidence des msothliomes chez les travailleurs exposs aux LV, LR et LL. Il ntait pas possible davoir des informations pidmiologiques pertinentes pour les FCR du fait de leur apparition rcente en production industrielle et des faibles effectifs concerns et suivis.

Pour lexpertise INSERM (1999) : Globalement pour aucun des types des fibres et aucune localisation il na t possible de conclure de faon ferme, les rsultats observs allant dans le sens dun augmentation de risque attribuable lexposition aux fibres ne sont jamais suffisamment nets et cohrents. Les rsultats ngatifs ne peuvent tre interprts avec confiance comme une absence daugmentation du risque du fait des limites des enqutes ralises. Bien que lexistence dune augmentation du risque de cancer du poumon associ aux LR et LL et LV ne puisse tre affirme avec certitude, on peut cependant

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exclure avec confiance que cette augmentation de risque soit importante pour les niveaux dexposition de lordre de grandeur de ceux qui ont t rapports dans les tudes examines dans ce rapport. De lanalyse des donnes pidmiologiques, il ressort donc des incertitudes majeures. Il existe malgr tout des arguments en faveur dun risque accru de cancer du poumon essentiellement pour lexposition aux fibres de LR et de LL et, dans une moindre mesure, la LV. Pour les autres fibres et les autres localisations de cancer, il faut considrer que lexistence dun risque nest pas valuable dans ltat des donnes pidmiologiques la date du rapport (1999). Le recul est insuffisant concernant les FCR. Les experts soulignent avec insistance que les donnes disponibles ne peuvent permettre dcarter lexistence dun risque de cancer induit par lexposition aux fibres de substitution de lamiante.

Il faut insister sur les limites des tudes ralises : Puissance limite et parfois trs faible (effectif restreint des cohortes, exposition des niveaux faibles ou trs faibles, recul trop court en regard du temps de latence de survenue des pathologies, en particulier pour le msothliome). Htrognit des cohortes Absence ou disponibilit limite de donnes individuelles concernant les facteurs de confusion personnels et/ou professionnels Absence de niveau dintensit dexposition aux fibres pour les priodes effectivement prises en compte Lessentiel des tudes pidmiologiques concerne les LV, LR et LL et un moindre degr les fibres de filaments continus Pour les experts de lINSERM il faut, en 1999, continuer la surveillance des cohortes du secteur de production des fibres de substitution. Et ils notent galement les faibles niveaux dexposition pour les populations tudies dans le secteur de la production. On retrouve ces conclusions dans dautres articles (De Vuyst et al., 2000 ; De Vuyst et al., 2001 ;) en remarquant certains des auteurs faisaient partie du groupe des experts ou des personnalits audits de lINSERM. Pour Ameille (Ameille et al., 2000), mme sil est rapport un excs significatif de CBP chez les ouvriers de production de LV (SMR de lordre de 110 130) et

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de LR,LL (SMR de lordre de 120 150), sans argument en faveur dun effet de confusion important du tabac, il nest pas possible daffirmer actuellement que lexposition aux fibres de ces FMA est responsable de cet excs, mme sil a t conclu que cet excs de risque tait plausible pour LR et LL. Et il nexiste pas dinformation permettant dvaluer leffet des fibres chez les utilisateurs de produits finis base de LV, LL et LR, ce qui impose dtre vigilant vis vis de ces sujets, connaissant les expositions qui sont plus leves dans ce cas en comparaison avec lindustrie de production. Il nexiste pas dexcs de mortalit par CBP chez les ouvriers de production de FCV. Aucune tude en 2000 navait t publie concernant lindustrie de production des FCR. Mais le faible effectif concern rend hypothtique la mise en vidence dun excs de CBP chez lhomme partir de telles cohortes dans lindustrie de production. o Msothliome : Pour le cas du msothliome, les dcs observs dans les cohortes de ltude europenne (Boffeta et al., 1997) correspondent un taux de mortalit denviron 1.8 pour 100 000, taux qui est du mme ordre de grandeur que les taux masculins de mortalit par msothliome observs dans les pays industrialiss dEurope occidentale cette poque. Ces taux refltent lexposition lamiante dune partie de la population, sachant quen labsence damiante, lincidence de base des msothliomes est estime 1 2 cas par million et par an, ce chiffre tant surestim selon lavis de Hillerdal (Hillerdal, 1999). Et ltude rtrospective des exposs a montr une exposition potentielle professionnelle lamiante. Lexposition domestique ne semble pas avoir t prise en compte. Dans une tude amricaine, un seul dcs a t observ par msothliome en 1982, avec une histoire mal documente. En conclusion pour les experts de lINSERM, aucune tude na pu, en 1999, clairement mettre en vidence un excs de msothliomes, mais pour une maladie aussi rare, les tudes nont cependant pas la puissance ncessaire pour dtecter une augmentation modre du risque. Et surtout, le recul nest semble-t-il pas suffisant en supposant, ce qui apparat logique, que les temps de latence sont du mme ordre que ceux observs pour lamiante, soit entre 30 et 50 ans. Pour dautres auteurs (De Vuyst et al., 2000 ;), on a les mmes conclusions, qui insistent surtout sur 2 lments :

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-le temps de latence dapparition du msothliome (30 50 ans) qui peut ventuellement contribuer expliquer labsence dexcs objectivs ce jour -les tudes nont peut tre pas la puissance ncessaire pour mettre en vidence un risque faible de survenue de la maladie. Aucun cas de msothliome na t rapport chez les travailleurs de la production de FCV. Aucune tude de mortalit ne permet dvaluer le risque de msothliome dans lindustrie de production des FCR. Chez les salaris utilisateurs de laines minrales (LV,LR et LL) les donnes sont difficiles interprter du fait dune coexposition trs frquente lamiante dans ces cohortes. Pour Monnet (Monnet et al., 2000), mmes conclusions : -impossibilit de conclure pour les FCR en raison de la commercialisation rcente de ces matriaux -discret excs de msothliome confirm dans les cohortes europennes et amricaines suivies exposes aux LV,LL et LR mais il nest pas actuellement possible de dissocier cet excs dune exposition antrieure ventuellement conjointe lamiante. Donc aucune conclusion formelle ne peut tre apporte concernant le rle des FMA dans la survenue de msothliome. Les experts de lIARC ont tudi 2 reprises les FMA (IARC, 1987 ; IARC, 2001). Le classement des fibres est dtaill dans le tableau 6 page 40. La CEE a class les FCR dont le pourcentage pondral doxydes alcalins et alcalino-terreux [Na2O]+[K2O]+[CaO]+[MgO]+[BaO] est infrieur 18% et les fibres usage spcial cancrognes de catgorie 2 (substances devant tre assimiles des substances cancrognes pour lhomme). Pour Pzerat (Pzerat, 1998 et 2005) : Pour les FCR, labsence de recul et les temps de latence levs des fibroses et des cancers font que lpidmiologie a encore peu de choses dire. On note cependant lapparition de plaques pleurales dans une population expose ces fibres des concentrations relativement faibles. Ces faits, compars ce que lon connat de lamiante savoir que lapparition de plaques pleurales est un des effets apparaissant le plus rapidement et avec la plus forte frquence, obligent envisager des effets similaires avec les FCR. Cet argument est galement retenu par dautres auteurs (Dumortier et al., 2001)

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Une tude de 2005 (Brown, 2005), a tudi et fait la revue des effets des FCR et retient quaux Etats Unis, des salaris exposs ont un incidence augmente de plaques pleurales. Cela va dans le sens des donnes de Pzerat. Si lon tudie le liquide de LBA, on sait y trouver les corps asbestosiques. Il a t trouv galement des corps pseudo-asbestosiques, qui, aprs tude en microscopie lectronique, se sont avrs tre lis des FCR, chez des salaris ayant t exposs ce compos (Dumortier et al., 2001). De tels lments vont dans le sens dune biopersistance des FCR importantes, comparer aux fibres damiante, argument supplmentaire pour penser que les FCR auront les mmes effets que lamiante au niveau du systme respiratoire de lhomme. Il est noter quil na jamais t trouv de corps pseudo-asbestosiques avec les fibres de LV, LR et LL, ce qui va dans le sens dune faible biopersistance pour ces fibres.

On se trouve donc malgr tout, encore incapable de conclure formellement. Lenjeu est pourtant dune importance capitale. On est surtout gn par la latence de survenue de ces pathologies et surtout concernant les msothliomes. Et se pose le problme de lexposition antrieure et/ou conjointe aux fibres damiante qui doit faire poser 2 questions : lamiante est elle la seule responsable des pathologies observes, ou bien a-t-elle jou un rle dcran nous faisant ignorer un autre responsable ? Et est-ce que la squence exposition lamiante puis aux FMA nest pas un autre facteur influenant la survenue des pathologies, en particulier noplasiques ? Et si lon laisse les sujets sans protections adquates, on assistera peut tre dici quelques annes une nouvelle pidmie de msothliomes et de CBP et lon ne pourra que compter les dcs. Et il faudra plus de 50 ans pour revenir une situation normale , aprs un nouveau scandale sanitaire, des procset la recherche de nouveaux matriaux de remplacement (qui auront peut tre des effets dltres sur la sant eux aussi..souvent lHistoire se rpte). Les tudes pidmiologiques se trouvant en dfaut pour les diverses raisons et critiques dj voques , les autres donnes pouvant nous aider pour essayer davoir une ide plus claire sur les dangers potentiels des FMA seront les rsultats exprimentaux in vivo et in vitro. Et pour apprhender le cot physiopathologique, il faut tudier les fibres pour tenter un parallle avec ce que lon sait dj concernant lamiante et se tourner

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vers les donnes de la cancrogense des FMA (oncognes, gnes suppresseurs de tumeurs) sil y en a.

3.2 Donnes des effets in vivo des FMA : Depuis plusieurs dcennies des recherches sur les FMA sont ralises. Actuellement, la CEE la charge de proposer un protocole fiable pour lvaluation de la dangerosit des FMA. Des experts ont propos un panel bien codifi de tests que lon peut consulter sur le site de lEuropean Chemical Bureau (www.ecb.jrc.it) (o lon trouve galement ltiquetage rglementaire de la CEE). De nombreuses tudes ont t faites, essentiellement chez le rat et le hamster, pour valuer le pouvoir cancrogne et/ou fibrogne des FMA au niveau de lappareil respiratoire. Ces tudes ont utiliss diffrentes voies dadministration des fibres : inhalation (corps entier ou nez seul), instillation intra-trachale, injection intrapleurale ou intrapritonale. Des modles dinhalation sont dvelopps avec une mthodologie bien prcise pour permettre une reproductibilit des rsultats et des comparaisons (Bernstein et al., 1995 ;). Il faut demble souligner que (Rapport du G2SAT, 1997 ; De Vuyst et al., 2000) : -les voies intrapleurale et intrapritonale sont des voies non physiologiques. Leur intrt est dtudier leffet cancrigne intrinsque potentiel des fibres au niveau msothlial, par application directe dune quantit suffisante de fibres (106 109) au niveau de la cellule cible msothliale ellemme, sans altrer le temps de survie des animaux. La translocation est ainsi shunte, ainsi que tous les phnomnes dpuration en amont. Ces modles pour trs sensibles quils soient posent le problme de lextrapolation lhomme des rsultats obtenus. -les tudes par instillation intratrachale posent le problme de la variabilit de la dposition dans lappareil pulmonaire. Ceci explique quil y ait de nombreux et divers protocoles diffrents. -linhalation avec tude des effets long terme (plus de 24 mois chez les rongeurs) reprsente un modle intressant, proche de la ralit, prenant en compte tous les phnomnes qui entre en jeu lors de la pntration de fibres dans lappareil respiratoire (dposition, puration, rtention, translocation). Mais il est ncessaire dutiliser des fibres adaptes la taille des voies respiratoires du rongeur, bien entendu plus petites que chez lhomme, ce qui na pas toujours t fait dans les premires tudes. Et de multiples paramtres exprimentaux doivent tre pris en compte.

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-le rat expos par inhalation a une incidence accrue de CBP et de msothliomes pleuraux. Cest donc un modle exprimental acceptable dtude des effets des fibres tant damiante que de FMA (et autres fibres), sur le plan qualitatif avec lavantage de temps de rponse relativement brefs et de cots limits par rapport lutilisation des primates, plus proches anatomiquement de lhomme. Les critiques concernent les diffrences anatomiques, biologiques et physiologiques : certaines fibres susceptibles datteindre le poumon profond chez lhomme ne sont pas inhalables chez le rat (qui a des voies respiratoires beaucoup plus petites ), les branchements des bronches chez le rat sont asymtriques et les bronchioles terminales donnent directement dans des sacs alvolaires, sans bronchioles respiratoires, linverse de lhomme qui a un systme de branchements relativement symtrique et un rseau dvelopp de bronchioles respiratoires entre bronchioles terminales et sacs alvolaires. De fait les dpts et les lsions primitives chez lhomme se produisent aux intersections, alors que chez le rat les lsions surviennent aux bifurcations dbouchant dans les sacs alvolaires. Et le rat dveloppe rarement des msothliomes. -chez le hamster, au contraire du rat, il y a une relative insensibilit aux lsions pulmonaires mais une facilitation dans la survenue des msothliomes. -le rat est nettement moins sensible aux effets de lamiante que lhomme et ses mcanismes de rponse biologiques ne sont pas suffisamment proches des mcanismes humains pour permettre une transposition. Puisquil est moins sensible il faut, pour esprer avoir une augmentation significative de la survenue de tumeurs, exposer un assez grand nombre danimaux. On retiendra que, chez lanimal, les rsultats dpendront de 3 paramtres pour les FMA : la dose, la taille des fibres et la biopersistance des fibres (Brown, 2005), ce qui semble tre une notion admise par tous.

On reprendra De Vuyst (De Vuyst et al., 2000) le tableau suivant qui fait la synthse des tudes exprimentales (production de tumeurs) avec les FMA chez le rat et/ou le hamster daprs plusieurs tudes, dont certaines donnes avaient dj fait lobjet de publication en 1995 (De Vuyst et al., 1995).

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Tableau 5 : synthse des effets des FMA en exprimentation animale (daprs De Vuyst et al.,1995) Injection Injection intrapritonale intrapleurale + + + ND + + Instillation Inhalation intratrachale long terme ND ND -(a) ND + + -

FCV LV LR LL FCR fibres de verre

+ : effet tabli dans une ou plusieurs tudes ; - absence deffet dmontr ; ND : absence de donnes pertinentes permettant de formuler une valuation ; (a) une mta-analyse prenant en compte lensemble des tudes ralises avait fait conclure un excs de tumeurs pour ce type de fibres chez le rat.

Pour ces auteurs on peut retenir schmatiquement que si un effet tumorigne a t observ avec des fibres de LV, LR, microfibres de verre et FCR aprs injection intrapritonale, les seules fibres ayant conduit lapparition de cancer aprs inhalation taient certaines FCR, avec excs de CBP chez le rat et de msothliomes chez le hamster. Egalement survenue de fibrose aprs inhalation de fortes doses de fibres de LR chez le rat. Mais du fait de leur granulomtrie diffrente, les doses, en terme de quantit totale de fibres, sont beaucoup plus basses que les doses utilises pour les fibres damiante souvent employes comme tmoin positif. Et une attention particulire a t apporte la biopersistance des fibres qui serait un paramtre important de leur toxicit, la biopersistance intgrant les notions dpuration et de dissolution. Ces conclusions rejoignent celles de lexpertise de lINSERM (1999), qui retient surtout que les FCR ont clairement dmontr un potentiel tumorigne de certains chantillons, pour les diffrentes voies, y compris linhalation.

Pour Pzerat (Pzerat, 1998 et 2005) : En exprimentation animale, les donnes sont sans ambigut sur plusieurs espces animales et par diverses voies dexposition. Les FCR

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entranent, lgal de lamiante, des fibroses pulmonaires, des cancers du poumon et des msothliomes. Qui plus est, dans une comparaison en nombre de fibres inhales chez le rat, la fibrose produite est plus accentue avec les FCR quavec 50 fois plus de fibres de chrysotile. En inhalation toujours, le hamster prsente un nombre record de msothliomes. On est donc en droit, avec ce que lon sait sur lhomme et lanimal, daffirmer la conviction quasi absolue que les FCR sont des matriaux la fois cancrognes et fibrosants chez lhomme ce qui signifie quil y aura apparition de ces pathologies dans les populations les plus exposes en milieu de travail. Pour les autres FMA, en matire de fibrose pulmonaire, la LR apparat comme pouvant engendrer un risque, risque qui na pas t not avec la LV et la LL dans les conditions o elles ont t utiliss. En matire de cancer du poumon, en agrgeant les rsultats obtenus, on obtient une puissance statistique permettant de conclure des proprits cancrignes pour les LV et LR sans quil soit possible de faire une diffrence entre elles. Ces exprimentations animales nont pas not deffet cancrogne au niveau de la plvre mais dans des conditions exprimentales semblables, lamiante ne donnait pas non plus de rsultats probants. Lapparition de fibroses avec la LR laisse penser que lapparition plus nette dun excs de CBP pour de plus fortes doses aurait t probable, puisque pour beaucoup de matriaux toxiques du poumon, la fibrose prcde lapparition de CBP. Les mthodes en injection intrapritonale ont permis de classer les fibres en terme de puissance dinduction de msothliome : En tte crocidolite et FCR, suivi de LR et chrysotile Suivi beaucoup plus loin par la LV Et enfin la LL qui ne donne pas de rsultats considr significatif Si lon considre les seules laines minrales, linjection dun mme nombre de fibres donne chez le rat, en choisissant correctement la dose utilise, la proportion suivante de tumeurs pritonales : 84% avec un chantillon de LR 38% avec un chantillon de LV 5% avec un chantillon de LL, soit, dans ce dernier cas, un chiffre proche de celui des exprimentations de contrle sans fibre. Avec le temps de latence moyen ncessaire pour lapparition de tumeurs pritonales on note : 54 semaines avec la LR

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105 semaines pour la LV Pzerat fait remarquer que la formation de msothliome aprs injection directe dans les sreuses (plvre, pritoine) ne signifie pas que les matriaux tests auront la capacit de gnrer galement des msothliomes chez lhomme, rappelant galement ce que nous avions dj soulign savoir que ce mode dexprimentation chez lanimal court-circuite les possibilits dpuration dans la translocation des fibres de larbre respiratoire vers la plvre. On retrouve une critique intressante de la voie pritonale chez le rat dans larticle de Miller (Miller, 1999), qui rsume bien les apports et limites de cette technique En terme de conclusions sur les effets des FMA sur la sant : pour Pzerat, en premire conclusion et sur la base de donnes de lpidmiologie et surtout des exprimentations animales, on est en droit de considrer en ce qui concerne les effets sur lhomme : que les FCR sont des matriaux la fois fibrosants et cancrognes pour lhomme que la LR est trs probablement un agent fibrosant et un cancrogne du poumon que trs probablement la LV a prsent et peut encore prsenter les mmes proprits fibrosantes et cancrognes, mais notablement attnues par rapport celles de la LR que la LL nest probablement pas au niveau pulmonaire ni cancrigne ni fibrosante quen matire de msothliome on ne peut conclure aussi nettement et on peut seulement dire que si ce risque existe, il est relativement faible, sans diffrences entre les 3 laines. Pzerat critique les conclusions du groupe dexpert de lINSERM, argumentant que celui ci na pas voulu sengager sur des propositions de mesures spcifiques pour les FCR, se contentant de recommandations et ne donnant en conclusion qu un risque plausible de CBP pour les LR-LL et non exclu pour la LV. Le groupe exprime clairement quaux niveaux dexposition cumule faibles des ouvriers de production de LV,LR et LL il nest actuellement pas possible de conclure de faon ferme pour le risque de cancer associ ces fibres elles-mmes.

Il est confort dans cette affirmation par un addendum de 3 experts du groupe INSERM et non des moindres (Pairon JC, De Vuyst P et Dumortier P) qui ont

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voulu apporter un commentaire annexer la synthse de lexpertise collective. Ces 3 auteurs pensent quil est lgitime de prconiser une vigilance vis vis de lutilisation de ces fibres (LL, LV, LR et FCR), ceci devant se traduire par un abaissement des VLEP et une valuation plus prcise des expositions (ponctuelles et pondres sur 8 heures) chez ces utilisateurs. Ces auteurs prconisent galement lencouragement defforts au niveau industriel pour le dveloppement de fibres permettant une diminution des niveaux dexposition. Des remarques sur la biopersistance des fibres sont galement faites par ces 3 auteurs et par Jaurand MC.

La monographie de 2001 du CIRC (IARC, 2001), qui a repris les donnes utilises pour la monographie de 1987 (IARC, vol 43, 1987) et que lon retrouve dans la revue de Baan (Baan et Grosse, 2004) permet de classer les fibres en fonction des donnes pidmiologiques chez lhomme et des donnes exprimentales chez lanimal. Le classement et son volution depuis 1987 sont repris dans le tableau 6 ci-dessous. Tableau 6 : Evaluations par les Groupes de Travail des Monographies de lIARC en 1987 et 2001 du risque cancrigne pour lhomme des FMA Type fibre de Evaluation 1987 Evaluation 2001

Homme Animal Classement Homme Animal Classement LV Insuffisant Suffisant(a) 2B(d) LV pour Insuffisant Limit 3 isolation LV Insuffisant Suffisant 2B specialpurpose(c) FCV Insuffisant Insuffisant 3 Insuffisant Insuffisant 3 LR Limit Limit 2B Insuffisant Limit 3 LL Limit Limit 2B Insuffisant Limit 3 FCR Insuffisant Suffisant 2B Insuffisant Suffisant 2B (b) (a) : valuation globale pour la LV pour isolation et les autres types de LV . Ces catgories ont t values sparment en 2001 (b) : pas de donnes disponibles pour le Groupe de Travail (c) : LV special-purpose = fibres usage spcial cest dire les fibres (diamtre moyen infrieur 1 m) : rappel des groupes de cancrognicit du CIRC (d)

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groupe groupe groupe groupe groupe

1 : lagent est cancrogne pour lhomme 2A : lagent est probablement cancrogne pour lhomme 2B : lagent est peut-tre cancrigne pour lhomme 3 : lagent est inclassable quant sa cancrognicit pour lhomme 4 : lagent nest probablement pas cancrogne pour lhomme

3.3 Donnes des tudes in vitro des FMA Elles portent sur divers types cellulaires, soit des modles bactriens utiliss pour tester la toxicit des substances chimiques et dvelopps pour comprendre les mcanismes daction de lamiante, soit des modles plus spcifiques, utilisant des macrophages, des cellules msothliales ou des cellules pithliales pulmonaires. Et galement une deuxime voie dtude utilise des tests acellulaires ou les fibres sont immerges dans un flux de liquide pulmonaire simul pH 4,5 (pour simuler lintrieur des lysosomes des macrophages) ou pH 7 (pour simuler le milieu pulmonaire extracellulaire), additionn dun biocide pour viter le dveloppement de microorganismes (formaldhyde habituellement, qui est aussi un cancrigne reconnu, groupe 1 de lIARC). Dans les tudes anciennes, sur la base dabsence de mutagnicit dans les tests classiques de mutagense, les fibres ont longtemps t considres comme non carcinognes. On a ensuite chang davis, et, linstar des fibres damiante, plusieurs auteurs ont montr que les effets clastognes observs avec les FMA dpendaient de la dimension des fibres, les fibres longues, dans la limite de dimensions compatibles avec une internalisation cellulaire, tant plus toxiques que les fibres courtes. La production despces actives de loxygne (ROS pour Reactive Oxygen Species) est galement probablement lune des tapes permettant aux fibres dendommager lADN. Divers travaux de recherche ont t effectus pour dterminer si les fibres vitreuses produisaient des espces radicalaires drives de loxygne et il a t constat que ctait le plus souvent le radical hydroxyle OH. Les mthodes rcentes plus sensibles sont la dtection directe par rsonance paramagntique lectronique, ou indirecte par la mesure de lhydroxylation des bases dADN (guanine) ou la dtermination des changements de structure de lADN (cassures occasionnes dans des constructions plasmidiques).

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Il apparat donc important de sintresser la ractivit physico-chimique des FMA et nous allons essayer de rsumer les connaissances sur le sujet.

3-3-1 Ractivit physico-chimique des FMA : Dans les paramtres lorigine de la toxicit des FMA on retient principalement la respirabilit des fibres leffet fibre la structure de la fibre sa nature chimique la ractivit de la cellule suite lexposition aux FMA On ne reviendra pas sur la respirabilit des fibres, pour ce qui a t dvelopp avec lamiante. On retiendra que pour les FCR, la rtention est faible si la longueur des fibres est infrieure 5 m. Plus une fibre persiste dans le tractus respiratoire infrieur, plus elle entrane deffets potentiellement nfastes, surtout si elle a une longueur suprieure 20 m (elles sont trop grosses pour tre limines du poumon par les macrophages alvolaires). Le diamtre arodynamique, qui prend en compte taille et forme de la fibre et, de fait le site de dpt de la fibre est un lment important et lIARC (IARC, 2002) considre comme acquis que les fibres respirables de diamtre arodynamique infrieur ou gal 3 m sont les plus susceptibles dinduire des effets nfastes sur le poumon. Les fibres de plus de 5 m de long et de moins de 1,5 m de diamtre ont le plus grand potentiel pour atteindre les zones cibles du poumon et de la plvre. On soulignera que les fibres minrales vitreuses dont font partie les FMA ne subissent aucun clivage longitudinal mais peuvent se casser transversalement alors que les fibres naturelles de structure cristalline, dont lamiante, se scindent facilement en fibrilles lmentaires plus fines, dans larosol, mais galement au contact du fluide alvolaire, ceci augmentant le nombre de fibres disponibles pour un effet pathogne. Une fois les fibres dposes au niveau du poumon profond, on va assister une raction inflammatoire, une alvolite, avec intervention des macrophages alvolaires. Les macrophages, aprs activation, migrent vers le site de dposition et phagocytent les fibres. Une fibre courte peut tre entirement internalise, mais les fibres longues, de plus de 20 m, sont phagocytes par plusieurs macrophages. Ce processus de phagocytose va entraner une cascade dvnement dont la production par les macrophages de cytokines, despces ractives de loxygne (ROS) et doxyde dazote et de protases. Une phagocytose contrarie va entretenir la raction inflammatoire, au mme titre

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que larrive de nouvelles fibres, ce qui va majorer les phnomnes inflammatoires avec un afflux continu de cellules et la production en continu de cytokines, de ROSCest par ce phnomne que lon va ensuite voir survenir une fibrose avec la prsence de fibroblastes. En effet, avec la formation dune ncrose tissulaire en raction la prsence de composs ractifs librs par le processus inflammatoire, on va voir survenir une prolifration cellulaire avec dpt de collagne par les fibroblastes au niveau du poumon profond et en particulier de lalvole. Ce tissu cicatriciel qui se caractrise par une accumulation de collagne dans le tissu interstitiel, na plus les capacits des cellules pulmonaires alvolaires (les pneumocytes membraneux en particulier qui forment la paroi de lalvole) et les changes gazeux ne peuvent plus se faire. Le tissu pulmonaire perd galement de son lasticit. On voit apparatre une fibrose pulmonaire, qui, si elle est tendue, entranera une insuffisance respiratoire avec hypoxie et hypercapnie avec des effets dltres sur le cur droit qui conduiront ventuellement au dcs. Au niveau de la plvre on a galement des phnomnes de cicatrisation fibreuse qui vont se faire au niveau du feuillet parital. On verra alors survenir les atteintes type de plaques pleurales (avec lamiante on dcrit galement les pleursies, les atlectasies rondes qui dcoulent des phnomnes cicatriciels pleuraux). Le CBP serait une consquence de la fibrose chronique qui rsulte de lirritation chronique du poumon par des fibres biopersistantes (et ce dautant plus que leur inhalation sera rpte). Une deuxime voie de cancrisation serait une action gnotoxique directe des fibres agissant conjointement avec la prolifration fibroblastique ce qui aboutirait terme la transformation noplasique. Le mcanisme de cancrisation pleurale, aprs translocation des fibres au niveau de la plvre suivrait les mmes mcanismes (Kamp et Weitzmann, 1999). Des tudes ont montr que des fibres (amiante ou FMA) pouvaient avoir un potentiel gnotoxique. Si lamiante a t beaucoup tudie, le nombre de travaux sur les FMA dans cette direction est encore limit et ce domaine demande de nombreuses tudes du fait du grand nombre de fibres disponibles sur le march (ou venir). Il a t not toutefois un potentiel clastogne pour les FMA et une capacit produire des cassures chromosomiques. Il na pas encore t possible dtablir un type dactivit en fonction de la fibre considre. Comme pour lamiante, plusieurs auteurs ont dmontr que les effets clastogne, les lsions chromosomiques, dpendaient des dimensions des fibres, et que les fibres longues, dans la limite des possibilits dinternalisation cellulaire, taient plus toxiques que les courtes. Il ny a pas dtudes sur laction des FMA au niveau des protooncognes, oncognes et gnes rpresseurs de tumeur contrairement ce qui a t fait avec les fibres damiante.

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Pour des fibres de mmes caractristiques dimensionnelles, les facteurs chimiques et structuraux vont jouer sur la biosolubilit et sur la ractivit chimique de surface.

Alors que leffet fibre a intress les chercheurs depuis longtemps, les proprits chimiques de surface, la ractivit chimique de surface de la fibre ont t rcemment prises en compte, dabord pour lamiante puis pour les FMA. On sait que les FMA, contrairement aux fibres damiante (chrysotile), ne subissent pas de clivages longitudinaux, seules des cassures transversales pouvant survenir. A lchelle molculaire, en surface, selon la composition chimique de la FMA, on peut trouver diffrents sites de ractivit, fonction des lments chimiques prdominants, en surface ou proximit de celle-ci. Ont t dcrits en surface des fibres (Fubini, 1994) : des sites acides ou basiques (prsence de protons, de groupement hydroxyles) des sites porteurs de liaisons hydrognes faibles mais capables de gnrer dautres ractions des charges localises dues des dfauts de surface des ions mtalliques (en particulier des ions de mtaux de transition pouvant exister sous diffrents tats doxydation, comme le Fe le Cr le Ni), faiblement coordins donc capables de se lier facilement avec dautres lments ou molcule du milieu environnant. On notera que certains de ces mtaux sont des cancrognes connus (Cr, Ni). [Il apparat intressant de souligner ici la prsence de ces mtaux cancrognes connus, surtout Nickel et Chrome mais aussi le plomb, le cadmium. Ces mtaux sont reconnus responsables de la survenue de cancers pulmonaires. On les trouve dans les fibres damiante comme dans les FMA. Il est probable que ces molcules jouent un rle dans la cancrogense pulmonaire et peut tre pleurale. Il y a sans doute l une voie de recherche dvelopper.] Ces diffrents sites de ractivit seront dpendants du traitement mcanique antrieur de la fibre, des traitements chimiques subis au cours de sa fabrication, des liants ajouts, des impurets prsentes adsorbes en surface. Et ces

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caractristiques ne sont pas mentionnes dans les publications concernant les chantillons et non communiqus par les fabricants. Fubini (Fubini, 1994) a montr que les FMA, qui sont pour la plupart des fibres vitreuses, peuvent prsenter des proprits voisines de celles du quartz ou de poussires vitreuses de silice. Des tudes ont permis didentifier en surface des fibres des sites liaisons incompltes lis au silicium prsent et des sites Fe3+ soit prsents lorigine soit provenant de loxydation des ions Fe2+ prsents. Selon les sites la surface des fibres, le milieu environnant ne jouera pas le mme rle. Il faut analyser ce qui se passe aux interfaces matriaux/tissus vivants. Des travaux soulignent que la surface dun matriau dans un environnement X ragit avec les molcules prsentes dans lair, avec les molcules deau ou dautres liquides, cela dans des temps trs courts et toujours dans le sens de labaissement de lnergie du systme. Les molcules prsentes en surface peuvent sadsorber en surface, ou bien pour de petites molcules diffuser vers le solide, et, linverse des molcules peuvent tre dsorbes dans le milieu biologique dans lequel la fibre se trouve. Il est galement dcrit des effets catalytiques de la fibre qui vont donner des modifications conformationnelles des protines par exemple. Les interactions sont donc multiples, complexes et diffrentes possibilits peuvent coexister.

Des tudes (Zoller et al., 2000.) montrent galement la prsence despces radicalaires actives de loxygne (reactive oxygen species = ROS), pouvant tre libres de FMA (chantillons de laine de roche et de laine de laitier), de faon comparable ce qui se passe pour le crocidolite tant en qualit quen quantit, et impliquant donc une toxicit (formation de radicaux OH, formiate CO2-, ferryl). Il semblerait que lon puisse conclure que certains chantillons de laine de roche et de laine de laitier sont beaucoup plus susceptibles de produire des ROS que les laines de verre en labsence deau oxygne et que ce sont surtout les FCR et la laine de roche qui ont une production en ROS quivalente celle des amiantes, voire plus leve, dans les conditions exprimentales. Pour certains (Brown et al., 2000) ce sont ces ROS qui sont responsables de la cancrognicit et la mesure de la consommation dantioxydants comme le GSH et lacide ascorbique est un bon moyen dapprhender la dangerosit des fibres. On a galement signal que des chantillons de LR et de LL peuvent entraner lhydroxylation de la deoxyguanosine pouvant ainsi modifier lADN. Cet effet semble plus faible avec les FCR et la LV.

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Le rle du fer semble galement primordial : le fer est prsent dans ou la surface des fibres. On le trouve essentiellement dans les LR et LL o la teneur en fer exprime en Fe2O3 peut atteindre 6 7% voire 13%. En surface cest le Fe III qui est prsent, mais lintrieur de la fibre cest le Fe II essentiellement, Fe II qui peut, lorsque la fibre est partiellement solubilise, apparatre en surface et dclencher lapparition de ROS. Le Fe III prsent en surface peut aussi intervenir dans des ractions catalytiques ou avec des complexants ou des rducteurs prsents dans le milieu environnant. Quant au Fer prsent dans le milieu biologique, il peut se lier des sites acides prsents la surface des fibres, quand elles sont insolubles ou peu solubles ce qui est le cas pour certaines FV, LR ou FCR et entraner soit une raction catalytique soit la formation de ROS. Des tudes sur les amiantes ont montr la formation de corps ferrugineux sur la fibre minrale et quil y avait possibilit dabsorption de fer sur des silicates.

Une notion qui a t largement dveloppe cest la notion de biopersistance. La plus grande toxicit des fibres les plus biopersistantes repose sur lhypothse que plus longtemps une fibre peut exercer une action inflammatoire dans une zone sensible du poumon ou de la cage thoracique (on pense la plvre en particulier), plus grande est la probabilit que la zone atteinte soit le sige de la formation dune tumeur. Une revue des mthodes dvaluation de la biopersistance avait t faite par Mulhe (Muhle et Bellmann, 1995). Si lentre et le site final de dposition dans le poumon sont dpendants du diamtre arodynamique, cest, in fine, la biopersistance de la fibre qui est le facteur le plus important, et de cette biopersistance dpend laccumulation des fibres (et de fait le dpassement des possibilits dpuration et linflammation chronique). La biopersistance de particules est fonction de plusieurs paramtres et la demi-vie de rtention pulmonaire dune fibre in vivo en est le reflet. Cette biopersistance dpend de llimination des fibres par les processus de clairance physiologique : translocation vers le larynx via lescalator mucociliaire, avec intervention ventuelle des macrophages alvolaires selon le site de dposition, passage dans linterstitium via le systme lymphatique, translocation vers la plvre, passage sanguin, processus physico-chimiques de dissolution et de cassures. Les cassures des fibres longues incompltement phagocytes en fragments plus courts peuvent diminuer significativement leur biopersistance.

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On a dj soulign que la classification des FMA par la CEE est base sur le coefficient KNB = somme des pourcentages de Na2O, de CaO, de K2O, BaO et de MgO. Ce coefficient a t adopt comme lment de base du classement de la dangerosit des FMA par lUnion Europenne, car tant un facteur prdictif de la solubilit des fibres, donc de leur biopersistance. Les tudes sur milieux acellulaires simulant lenvironnement pulmonaire sont maintenant utilises en particulier par les laboratoires de recherche industriels des entreprises productrices de FMA comme (Kamstrup, 1998 et 2004). On a dfini une constante de vitesse de dissolution (kdis) qui est mesure, reprsentant la quantit de fibres dissoutes par cm2 de surface et par heure, et des quations sont proposes pour les calculs. Plus le kdis est lev, plus la fibre considre se dissout rapidement. Plusieurs types damiantes reconnues cancrognes ont un kdis infrieur 1. Certains FMA ont des kdis qui vont de 300 plus de 1000, ce qui veut dire que ces FMA se dissolvent 300 1000 fois plus rapidement que lamiante. On distingue une dissolution congruente (tous les composants se dissolvent la mme vitesse), dune dissolution non congruente (certains composants se dissolvent moins vite, occasionnant un rsidu). On considre que plus le kdis est lev, moins la fibre est dangereuse. Des recommandations vont dans le sens de recherche de fibres le moins possible biopersistantes, cette proprit tant alors synonyme de cancrognicit moindre. Et de fait les industriels ont mis au point des nouvelles fibres, aux proprits comparables celles des fibres anciennes, mais plus biosolubles donc avec une biopersistance rduite au niveau pulmonaire, fibres qui diffrent chimiquement en particulier des FCR, puisque cest particulirement pour le remplacement de celles-ci quelles ont t dveloppes : ce sont les fibres en silicates alcalino-terreux ou fibres AES (Alkaline Earth Silicate) et les laines HT, laine de roche forte teneur en alumine et faible teneur en silice. La biopersistance est dpendante principalement de la composition chimique des fibres. Les fibres dont la teneur en silicates alcalins et alcalino-terreux est la plus importante sont les plus solubles, les moins biopersistantes. Cest la teneur en Ca et Na qui est li la solubilit. Cest la base du coefficient KNB. Ceci explique, et nous lavons dj signal, que les FCR sont les fibres les plus biopersistantes aprs les fibres damiante. Des travaux sont effectus et publis pour tester la biosolubilit de nouvelles fibres par rapport aux anciennes et pour comparer les effets sur le poumon. On

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citera par exemple les travaux de lquipe de Rockwool International (Kamstrup, 1998 et 2004, Guldberg et al., 2002). Pour ces auteurs, des tudes bien conduites sur la biopersistance des FMA peuvent tre suffisantes pour prdire les effets pathologiques des nouvelles fibres dveloppes. Des tudes ont t ainsi publies sur les nouvelles fibres de laines forte teneur alumine faible teneur silice (Kamstrup et al., 2004 ; Guldberg et al., 2004). Dans ltude de Brown dj cite (Brown et al., 2005) , la biopersistance des FCR est souligne comme un lment clef de leur toxicit. Mais cette biopersistance prise comme marqueur de la toxicit des fibres est critique par certains. MC JAURAND, qui faisait partie des experts de lINSERM a tenu ajouter un commentaire aux conclusions de lexpertise, pour prciser que lutilisation du paramtre biopersistance des fibres pour lvaluation de la toxicit ne reposait pas sur des bases scientifiques solides, la proposition de la plus grande toxicit dune fibre biopersistante reposant sur lhypothse de la prennisation de la raction inflammatoire ntant quune notion intuitive. Il est estim par certains (Moolgavkar et al., 2001) que quelle que soit la fibre, le potentiel carcinogne est quivalent, et uniquement dpendant de la biopersistance, selon le principe a fibre is a fibre . Le poids des longues fibres au niveau du poumon est llment principal du risque carcinogne. Cest la surcharge en fibres qui est llment principal avec le dpassement dune dose maximale tolre (MTD) (Turim et Brown, 2003). Ces auteurs ont propos un modle selon lequel le risque de cancer respiratoire est une fonction linaire de la concentration dexposition et de la demi-vie des fibres dans le poumon. En corollaire on peut se poser la question dun effet de sommation des fibres. Les FMA, pour les plus biopersistantes, si lon suit ce raisonnement, continueront entretenir linflammation, et, chez un salari antrieurement expos lamiante, on aurait alors une augmentation du risque de survenue daffections cancreuses ? Il ny a pas semble-t-il dtudes qui vont dans ce sens. De la mme faon on doit se mfier de la coexposition dautres cancrognes pleuraux ou pulmonaires avrs professionnels ou culturels. Ceci est soulign par Fontaine (Fontaine et al., 2006) pour le cas particulier des FCR mais est retenir pour toute fibre minrale partir du moment ou elle est irritante. Une tude rcente (Geiser et al., 2003), outre linfluence de la gomtrie des voies ariennes et la taille des fibres, met en avant le rle probable du surfactant dans la rtention des fibres chez le hamster. Une certaine tension de surface est ncessaire pour que les fibres viennent au contact intime des cellules de lpithlium des voies respiratoires. Cette immersion totale est

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ncessaire pour obtenir un dplacement via le surfactant qui est linterface entre lair et la phase liquide qui tapisse les voies respiratoires (surfactant diffrencier de celui qui tapisse les alvoles pulmonaires). Par ailleurs, par le biais de limmersion, une clairance sanguine des fibres peut avoir lieu et donc, dautres organes peuvent tre atteints. Ceci expliquerait pour ces auteurs, ce que nous avions signal comme pathologie extra-thoracique lie aux fibres, retrouv par les tudes pidmiologiques : les atteintes rnales et cardiovasculaires (Sali et al., 1999 ; Expertise INSERM, 1999). Des travaux tudient la phagocytose des FMA par les macrophages alvolaires du rat et du hamster (Dorger M et al., 2000 et 2001). Des tudes sont en cours et on citera, pour nen citer quune, ltude de lINRS (Gate) dont le but est de dterminer le potentiel toxique et mutagne dune fibre cramique rfractaire (FCR1a) sur les rats transgniques Bigblue aprs exposition par inhalation, ralise selon le protocole de lEuropean Chemicals Bureau (http://ecb.jrc.it/DOCUMENTS/Testing-Methods/mmmfweb.pdf), en mesurant la biopersistance pulmonaire et la translocation pleurale, les effets toxiques de fibres tant valus par la raction inflammatoire alvolaire, la prolifration cellulaire dans les rgions bronchiolo-alvolaires et le pouvoir mutagne sur lADN pulmonaire.

A linverse, du fait de la solubilit de ces fibres, si la biopersistance est faible, les produits de dissolution peuvent atteindre dautres organes que le poumon et y gnrer une pathologie. Ce fait est retenu pour les atteintes rnales et cardiovasculaires mais on peut craindre dautres pathologies non encore mises jour, et pourquoi pas des pathologies cancreuses.

Les recherche actuelles sorientent vers les modles in vitro, acellulaires et cellulaires, pour diverses raisons dont, la diminution des exprimentations animales du fait de restrictions rglementaires et leur cot important, position recommande par la CEE dans son projet REACH ( http://ecb.jrc.it/REACH/ ) . Par ailleurs, ces recherches doivent permettre des avances dans la comprhension des mcanismes intimes de la toxicologie des FMA. La toxicit cellulaire directe des FMA est tudie par le dosage du relargage par les rythrocytes de lactate deshydrognase (LDH), tmoin dhmolyse et par laugmentation de la production des ROS par les polynuclaires humains (Luoto et Page 54

al., 1995 et 1997, Ruotsalainen M, 1999). Cette toxicit est tudie comparativement celle du quartz, du chrysotile, ou du dioxyde de titanium. La toxicit des diffrentes fibres est tudie de faon comparative entre elles, en prenant comme rfrence les autres fibres cites. Sont tudies les diffrences de toxicit de fibres de mme composition mais de tailles diffrentes, par la mesure de production de certaines cytokines, connues pour intervenir de faon importante dans les phnomnes inflammatoires. Dans ltude de Ye (Ye, 1999), ont t tudi les interactions entre les fibres de verre et la production de TNF (le TNF est bien connu comme cytokine intervenant de faon importante dans des maladies chroniques inflammatoire comme la maladie de Crohn et les rhumatismes inflammatoires : PR, spondylarthrite ankylosante) par des macrophages de souris. Il est montr que la production de TNF est induite par les fibres de verre et que cette activation est associe avec lactivation de gnes promoteurs, et que la production de cette cytokine est favorise par la prsence de ROS (Ye et al., 1999 et 2001) Le macrophage humain est utilis dans des tudes (Dika Nguea, 2005) pour tester la toxicit in vitro de diverses FMA. La cytotoxicit est value par ltude de la viabilit cellulaire et de lapoptose. On compare les effets des diffrentes fibres en terme de toxicit sur le macrophage, une des premires cellules concernes lors des phnomnes dpuration. La toxicit sur ce macrophage est prise comme point de repre pour la toxicit gnrale de la fibre. Dautres tudes sont en cours pour essayer de mettre jour la mcanistique intime de la toxicit des FMA au niveau cellulaire et permettre de mettre en place des modles cellulaires pour apprhender rapidement cette toxicit.

On tudie les dommages induits sur lADN cellulaire par les diffrentes FMA en ralisant, aprs exposition, un test des comtes (Cavallo D, 2004) ou bien par mise en de linduction de mutation sur les bases (Schurkes, 2004) Il y a encore beaucoup faire pour connatre les mcanismes intimes menant la cancrisation pulmonaire et pleurale secondaire lexposition aux FMA.

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4 LEGISLATION ET MESURES DE PREVENTION


4-1 Rglementation : La restriction et linterdiction de lamiante Le dcret du 24 dcembre 1996 a fix linterdiction totale dimportation et de mise sur le march franais de tout produit contenant de lamiante compter du 1er janvier 1997, assortie de quelques drogations jusqu la fin 2001 pour les cas o il na pas t possible de trouver des substituts prsentant moins de risques pour la sant. Le principe de substitution de lamiante est bas sur une directive europenne qui impose la recherche, chaque fois que cela est possible, pour les substances cancrognes utilises en milieu professionnel, de solutions de remplacement qui prsentent les mmes garanties techniques et un risque moindre pour la sant. La directive europenne du 26 juillet 1999 a fix linterdiction totale de mise sur le march europen des fibres damiante de toutes natures (except les membranes dlectrolyse), compter du 1er janvier 2005. La lgislation concernant les FMA Place donc aux fibres de substitutions. Mais il y a dj une rglementation concernant ces fibres. Les fibres vitreuses artificielles de silicate orientation alatoire figurent dans la liste des substances dangereuses de la directive europenne 97/69/CE du 5 dcembre 1997 (transpose par larrt du 28 aot 1998 et sa circulaire DRT 99/10 du 13 aot 1999). Seules sont concernes les fibres de diamtre infrieur 6 m (diamtre moyen gomtrique pondr par la longueur moins 2 carts types). Les FCR sont classes par la CEE cancrogne de catgorie 2 (substances devant tre assimiles des substances cancrognes pour lhomme) en fonction de leur teneur en oxydes alcalins et oxydes alcalino-terreux (pourcentage pondral Na2O+K2O+CaO+MgO+BaO infrieur ou gal 18%). Cette directive introduit les laines minrales, les fibres cramiques rfractaires et les fibres usage spcial dans la liste des substances dangereuses figurant lannexe I de la directive 67/548/CEE.

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On remarquera que cette directive ne prend en compte que la composition chimique et le diamtre des fibres. Et on peut se demander comment peut tre calcul exactement le diamtre gomtrique moyen. Ltiquetage des FCR et des prparations en contenant plus de 0.1% en poids est :

TOXIQUE Phrases de risque R49 -peut causer le cancer par inhalation R38-irritant pour la peau Conseils de prudence S53-viter lexposition, se procurer des instructions spciales avant lutilisation S45-en cas daccident ou de malaise, consulter immdiatement un mdecin (si possible lui montrer ltiquette) Les Fibres ou laines de verre, de roche et de laitier sont classes catgorie 3 et les prparations en contenant plus de 1% doivent avoir comme tiquetage :

nocif R40 Effet cancrogne suspect-preuves insuffisantes R38-irritant pour la peau Ces laines sont dfinies comme ayant une somme doxydes alcalins et alcalinoterreux suprieure 18%.

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La Directive 97/69/CE prvoit que la classification comme cancrogne dune laine minrale prcisment identifie et dnomme ne doit pas sappliquer sil peut tre tabli que la substance remplit lune des conditions suivantes : -un essai de biopersistance court terme par inhalation a montr que les fibres dune longueur suprieure 20 m ont une demi-vie pondre infrieure 10 jours -un essai de biopersistance court terme par instillation trachale a montr que les fibres dune longueur suprieure 20 m ont une demi-vie pondre infrieure 40 jours -un essai intrapritonal appropri na montr aucune vidence dexcs de cancrognicit -un essai long terme par inhalation appropri a conduit une absence deffets pathognes significatifs ou de modifications noplasiques (nota Q) La classification comme cancrigne ne doit pas sappliquer aux fibres dont le diamtre moyen gomtrique pondr par la longueur moins deux erreurs types est suprieur 6 m (nota R). (classification CMR de la CEE retrouve dans : ED 976) [On notera que lindice KNB ayant t considr comme trop imparfait, les autorits allemandes ont propos un autre indice chimique, le Ki, prdictif du potentiel cancrogne. Il est bas sur le pourcentage de tumeurs msothliales obtenues aprs injection intrapritonale des fibres testes chez le rat (test IP). Ki = CaO + MgO + Na2O + K2O + Br2O3 + BaO + 2(Al2O3) (exprim en pourcentage de la masse). Les experts de lInserm (Expertise collective INSERM, 1999) ont critiqu cette approche simplificatrice dune relation entre Ki et biopersistance des fibres sur les arguments suivants : Signification du test IP chez le rat par rapport linhalation chez lhomme ? Lindice Ki ne prend pas en compte les facteurs gomtriques des fibres Le facteur 2 pour Al2O3 na aucune base scientifique Pourquoi exprimer les concentrations en units pondrales plutt quen units molaires ? La liste des constituants possibles supposs tre les complments 100% des autres oxydes est incomplte, manquant en particulier : TiO2, ZrO2, P2O5, FeO, et SiO2]

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Arrt du 28 aot 1998 modifiant larrt du 20 avril 1994 relatif la dclaration, la classification, lemballage et ltiquetage des substances. Journal Officiel du 10 septembre 1998. Cet arrt prcise les rgles dtiquetage en particulier. En France ces rgles dtiquetage sappliquent tous les produits contenant des FMA ds lors que leur utilisation peut entraner une libration de fibres (par exemple pour les produits prdcoups ou non mais pouvant faire lobjet de dcoupes et dajustement, pour les ciments pulvrulents (circulaire DRT 9/10 du 13 aot 1999). La mise sur le march de FMA ou de produits en contenant doit tre accompagne dune fiche de donnes de scurit (FDS) qui mentionnent les dangers (16 items rglementaires). Les filaments continus de verre ne relvent pas de cette directive et ne font lobjet daucune classification harmonise au niveau europen, les donnes tant encore insuffisantes. Pour les produits Cancrignes-Mutagnes et/ou Reprotoxiques (CMR) (ED 976) il existe un dcret de la CEE qui a t transcrit en droit franais et qui a fait modifier le Code du Travail (CT). Ce dcret 2001-97 du 1er fvrier 2001 (articles R 231-56 du Code du Travail) prcise les principes de prvention des risques pour les agents cancrognes mutagnes et/ou toxiques pour la reproduction. Les FCR, les fibres usage spcial tant considres comme cancrignes catgorie 2 ce dcret sapplique donc pour elles et, en particulier il faut appliquer les mesures de prvention primaire qui sont le remplacement, la substitution de ces matriaux par des matriaux moins dangereux ou des procds vitant leur mise en uvre. Ce dcret sapplique intgralement pour les FMA classes cancrognes. On citera galement le Dcret 2003-1254 du 23 dcembre 2003 relatif la prvention du risque chimique, qui complte le dcret CMR et qui modifie le Code du Travail, transposition en droit franais de la Directive Europenne n 98/24/CE du 7 avril 1998 agents chimiques et la Directive Europenne n 1999/38/CE du 29 avril 1999 agents cancrognes et mutagnes . Ce dcret donne de nombreuses obligations concernant lutilisation professionnelle des agents chimiques dangereux (ACD), dont les CMR qui impliquent, entre autre : -quil faut supprimer lagent dangereux ou le substituer par un autre moins dangereux et que si la substitution est impossible quil faut appliquer des mesures spcifiques (conception adapte des postes de travail et des quipements de production, application la source des mesures de protection

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collective et dorganisation de travail, en dernier recours, mesures de protection individuelles -quil faut que lemployeur tienne une liste nominative des salaris exposs ces produits -quil faut faire une formation et une information de ces salaris sur les dangers des produits utiliss, les mesures de prvention appliquer -. Nous renvoyons le lecteur intress aux articles du Code du Travail ( Articles R 231-54 R 231-54-17 et articles R 231-56 R 231-56-12 du Code du Travail et suivants). On rappellera galement lexistence depuis 1984 de 2 dcrets, le n 84-1094 du 7 dcembre 1984 et le n 84-1093 du mme jour, concernant laration et lassainissement des locaux de travail Le cadre lgislatif existe donc. Mais il est loin dtre appliqu. On notera par ailleurs que la Plan National Sant Environnement 2004-2008, intitul franchir une nouvelle tape dans la prvention des risques sanitaires dus aux pollutions des milieux de vie , mis en place par 4 ministres (Sant et Protection sociale, Ecologie et Dveloppement durable, Emploi Travail et Cohsion sociale et Recherche) prvoit dans ses objectifs une prvention des pathologies dorigine environnementale et notamment les cancers et en particulier, dans son paragraphe 2.2 il est not : 2.2 Renforcer les capacits dvaluation des risques sanitaires des substances chimiques dangereuses. Afin dvaluer les risques sanitaires prsents par plusieurs familles de substances dont certains de leurs composants font dj lobjet de proccupations : thers de glycol, fibres minrales artificielles, pesticides, phtalates, hydrocarburesles capacits dexpertise en France seront renforces ainsi que les rseaux de toxicovigilance . Laction 18 de ce plan est : limiter lexposition de la population aux fibres minrales artificielles. Laction 23 : rduire les expositions professionnelles aux agents cancrognes mutagnes et reprotoxiques, notamment celles concernant les poussires de bois, le benzne, le plomb et les FCR en renforant et en modernisant les moyens de contrle et les services de sant et scurit au travail. Les FMA sont dans le collimateur de la prvention et jusquau niveau national.

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Valeurs Limites dExposition Professionnelles (VLEP) : Pour les FMA, contrairement lamiante, ce qui fait lobjet de demande pour certains (Pzerat, 1998 et 2005.), les VLEP sont indicatives et non contraignantes. Le ministre charg du Travail a fix des VLEP en loccurrence des Valeurs Moyennes dExposition (VME) sur 8 heures.

Tableau 7 : VLEP indicatives des FMA en France Produit de substitution VME Etiquetage/Classification Fibres de LV 1 fibre/cm3 R40-R38-Carcinogne catgorie Fibres de LR 1 fibre/cm3 R40-R38-Carcinogne catgorie Fibres de LL 1 fibre/cm3 R40-R38-Carcinogne catgorie Fibres de FCV 1 fibre/cm3 Fibres de FCR 0,6 fibre/cm3 R49-R38-Carcinogne catgorie Signification des phrases de risque R38 Irritant pour la peau R40 Effet cancrogne suspect. Risque possible d'effets irrversibles R49 Peut provoquer le cancer par inhalation

3 3 3 2

On rappellera que pour lamiante, la VME est fixe 0,1 fibre/cm3, et quelle est rglementaire.

On a limpression que 0,1 fibre/cm3, ce nest rien. Cest une ide fausse. On considre que dans les conditions de repos, le volume courant, cest dire le volume dair que lon inspire chaque inspiration, est gal 0,4 0,6 litre. On considre galement que la frquence respiratoire de base est de 16 inspirations par minute. On va calculer le nombre de fibres inhales pour 8 heures de travail et pour une semaine (de 35 heuresFrance oblige) par un salari expos pour

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cette VME de 0,1 fibre/cm3. Les rsultats sont donns dans le tableau 8 cidessous

Tableau 8 : calcul du nombre de fibres inhales en fonction du volume courant (VT) et dune VME de 0.1 fibre/cm3 Temps dexposition Pour un VT de Pour un VT de Nombre de fibres 0,4 litre en cm3 0,6 litre en cm3 inhales pour 0.1 3 f/cm VT=0.4 l VT=0.6l 6400 9600 640 960 384 000 576 000 38400 57600 3 072 000 4 608 000 307 200 / 460 800 13 440 000 20 160 000 1 344 000 /2 016 000

1 minute 1 heure 8 heures 35 heures

On voit bien quen 8 heures de travail, pour une VME de 0,1 fibre/cm3, on inhale quand mme pour un volume courant*(VT = Tidal Volume) au repos entre 0.4 et 0.6 l, entre 300 000 et 450 000 fibres.

Avec un VME de 1 fibre/cm3, on multiplie par 10. Cela fait un nombre important de fibres. Et si la ventilation doit augmenter du fait defforts (avec une demande en oxygne accrue), on va augmenter encore le nombre de fibres inhales (pendant leffort, la ventilation va atteindre 60 70 litres/minute, selon la taille, le sexe, lge.les possibilits musculaires). Toutes ces fibres vont mettre contribution de faon intense les possibilits dpuration mcanique (escalator muco-ciliaire) et cellulaires (macrophages) et parfois les dborder. Donc, contrairement limpression initiale, aprs calcul, 0,1 fibre/cm3, cest au final beaucoup de fibres inhalesmme si toutes narriveront pas au niveau du poumon profond. Et 0,6 fibre/cm3 a fait 6 fois plus et 1 fibre/cm3 a fait 10 fois plus. Il est intressant et mme primordial de quantifier les niveaux dexposition aux FMA tant dans les usines de production, quaux endroits ou elles sont utilises. Il faut galement penser lexposition domestique (Carter CM, 1999). Dans un travail de Kauffer (Kauffer et al., 1997) il est not que les concentrations en

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nombre de fibres mesures lors de la pose de matriaux disolation en laines minrales sont suprieures celles mesures dans les usines de production.

Lexpertise Inserm retient galement que : -lors de travaux de calorifugeage avec des laines disolation en vrac dans un espace confin, des niveaux dexposition suprieurs 1 fibre/ml peuvent tre observs - Et que donc, en prenant en compte lensemble des donnes actuellement disponibles, on peut raisonnablement estimer quune partie des utilisateurs de fibres minrales artificielles est actuellement soumise des concentrations comparables celles ayant prvalu dans lindustrie pendant les priodes de production anciennes et intermdiaires ou les valeurs taient leves. Il y a peu de donnes disponibles sur les niveaux de pollution par les FMA dans la population gnrale. Dans les quelques tudes retrouves dont ltude de lInserm et celle de Carter (Carter CM et al., 1999), les concentrations en fibres retrouves dans lair des btiments publics et privs montrent des valeurs basses, infrieures 0,01 fibre/ml. On note malgr tout des valeurs qui sont un peu plus leves lors de la mise en uvre de travaux disolation.

On peut donc se demander si les VLEP actuellement en cours, et uniquement indicatives, sont suffisantes pour assurer la scurit des utilisateurs. On remarquera galement quil ny a pas de VLE (valeur limite sur 15 minutes, ne jamais dpasser plus dune fois par tranche de 4 heures) et il serait important de faire respecter la valeur limite de 0,1 fibre/cm3 sur 1 heure car la VME sur 8 heures ne prend pas en compte les pics dexposition qui entranent une forte contamination en un temps court, (donc le dbit de dose et la saturation des possibilit dpuration), ceci impliquant que le mesurage soit fait dans la priode o lempoussirement est maximum. Dj que ces valeurs ne sont quindicatives, on voit mal comment faire pratiquer de telles mesures sur lheure la plus empoussire aux industriels concerns

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Des voix slvent (Pzerat, 1998 et 2005) pour rappeler que : il ny a aucun justificatif scientifique ces valeurs (toujours le problme de leffet seuil.) les valeurs pour les FMA doivent devenir contraignantes la valeur limite de 0,1 fibre/cm3 choisie par lamiante est celle quimplique la mthode de mesure 4-2 Prvention : Il en dcoule quil faut pour les FMA : des mesures de prvention collectives et individuelles identiques celles qui ont t retenues pour lamiante (reprage, confinement des chantiers, quipements de protection individuels (EPI) adapts, essai des EPI avant le chantier), interdire ou rduire drastiquement lutilisation des fibres en vrac et interdire la vente au grand public de produits susceptibles de librer des FCR, les mmes mesures de suivi mdical (visite, radiographie initiale, ralisation dEFR) les mmes mesures dlimination des dchets (et dinertion). Des VLEP contraignantes et, en plus de la VME, une valeur limite dexposition sur 1 heure Il semblerait galement intressant, au niveau des mesures de suivi mdical, dappliquer aux FMA ce qui a t dcid lors de la Confrence de Consensus sur lamiante avec la ralisation en particulier de scanner thoracique en acquisition spirale. Ces examens auraient mon avis un double intrt : bien sur la meilleure surveillance des salaris ayant t expos aux FMA mais surtout, la ralisation dun examen qui est la rfrence, le gold standard pour le suivi des affections thoracopulmonaires, chez tous les salaris exposs aux FMA. On a dj not que, dans les critiques des diffrentes tudes ralises, labsence de ralisation de scanner thoracique est souvent mise en avant. La ralisation dun tel examen grande chelle, ds maintenant, pour tous les salaris exposs aux FMA, linstar de ce qui doit se faire pour lexposition lamiante, permettrait sans doute daffiner les donnes des tudes pidmiologiques et dj de mieux cerner limpact pulmonaire des FMA (si tant est que lon puisse le sparer des effets de lamiante souvent retrouv en co-

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exposition). Et parmi les salaris exposs aux FMA, il faut prendre en compte les salaris de production mais aussi et surtout les utilisateurs du BTP, que lon sait exposs des concentrations suprieures. Pour la reconnaissance et la rparation des maladies lies aux FMA, il faudrait largir les tableaux 30 et 30bis des maladies professionnelles du Rgime Gnral aux FMA.

Le mme auteur (Pzerat, 1998 et 2005) voudrait galement que dautres mesures rglementaires soient prises : Abaissement des VME 0,5 fibre/cm3 pour la LV et LL Abaissement de la VME 0,2 fibre/cm3 pour la LR et pour toutes les situations de travail o la nature de la laine est inconnue Incitation forte pour une modification du conditionnement des laines dans les rouleaux pour obtenir un confinement plus important des fibres dans une membrane, ce qui, outre limpact respiratoire, rsoudrait galement partiellement le problme des affections dermatologiques. Dautres (Pairon et al. 1999 ; Dumortier et al., 2001 ) vont dans ce sens en demandant une meilleure identification des salaris exposs aux FCR, une valuation des niveaux dexposition et la prise de mesures prventives pour minimiser lexposition de ces salaris.

Il faut galement appliquer dautres mesures : le principe de substitution : ds lors que les FMA ne sont pas indispensables, il faut les remplacer par dautres produits moins dangereux, et mme, il faut interdire lusage de certaines fibres sauf cas rglementairement fixs, en particulier pour les FCR, ce qui est soulign par Bignon (Bignon, 2000). poursuivre les recherches sur des produits de substitution pour les fibres les plus dangereuses faire voluer les formulations des fibres vers les produits les moins dangereux mais se mfier de la synergie daction avec les produits non fibreux, ce qui pourrait, linstar de ce qui se passe avec lamiante, potentialiser leffet cancrogne des fibres inhales

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Si on applique strictement les rgles dfinies pour les FMA par la CEE et la France, on protge les salaris. Des recommandations ont t publies (Catani J, 2003) Mais lapplication de la rglementation souffre de nombreux manques que lon a en partie dvelopps : -ces mesures sont loin dtre appliques et dj elles sont loin dtre connues de tous, mme si nul nest cens ignorer la Loi. Il faut donc dj fournir un effort considrable dinformation et de formation auprs des employeurs et des salaris des secteurs concerns. Linspection du travail et le mdecins du travail doivent tre les principaux acteurs de cette information sur le terrain et doivent ensuite tre relays sur ce terrain par la hirarchie de lentreprise qui prendra en charge la protection de ses salaris (ce nest que lapplication du Code du Travail). -ces mesures sont sans doute insuffisantes pour certains points. La classification des diffrentes FMA est sujette critiques et on se souvient des remarques de Pzerat (Pzerat , 1998 et 2005). Il semble licite et ncessaire de classer au mme niveau les FCR et les fibres damiante. Il faut donc appliquer aux FCR considres, jusqu preuve du contraire, comme potentiellement aussi dangereuses que les fibres damiantes, des rgles similaires celles dictes pour lutilisation et la manipulation de ce matriau. Il faut dj limiter rglementairement lutilisation des FCR aux usages ou elles ne peuvent pas tre substitues par des matriaux de moindre nocivit. Et les FCR doivent tre interdites dutilisation pour le grand public. Il faut prconiser rglementairement lutilisation des mmes moyens de protections collectives et individuelles que pour lamiante lors de lutilisation des FCR (recourir des techniques automatises, travailler lhumide, utiliser des outils vitesse lente, capter les poussires la source, proscrire les travaux de nettoyage lair comprim, la soufflette, si la dcoupe des matriaux est ncessaire elle doit tre effectue lextrieur du chantier, sous aspiration adquate, avec les EPI ncessaires, utiliser les mmes quipements de protection individuels (EPI) que pour lamiante soit des combinaisons jetables, masque respiratoires adapts. -il faut les mmes VLEP que pour lamiante et veiller ce que les niveaux dexposition soient les plus bas possible ce qui ncessite la mise en place de mesures de contrle de ces niveaux dexposition fiables et rgulirement rpts.

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-il est ncessaire de bien classer les laines minrales dont la toxicit est diffrente, en faisant remarquer que la laine de roche (LR) est plus dangereuse que la laine de verre (LV) elle-mme plus dangereuse que la laine de laitier (LL). Pour Pzerat (Pzerat, 1998 et 2005) ce fait impliquerait que la LR soit classe en cancrogne catgorie 2 (catgorie 3 actuellement), la LV reste en catgorie 3 et la LL soit classe parmi les composs non cancrignes. Il faut imprativement dvelopper des matriaux encore moins nocifs. Pour les fibres, tout le monde semble saccorder associer biosolubilit et innocuit mais encore faut il prouver que lon ne va pas dplacer la toxicit sur dautres sites de lorganisme par le fait de cette biosolubilit qui entrane alors une distribution distance par le flux sanguin, lymphatiquede diffrents composs de solubilisation. Ceci implique donc une poursuite de la recherche pour mieux cerner la mcanistique de la toxicit des fibres et mettre en place des tests fiables, in vitro, pour valuer la toxicit des nouvelles fibres. Et il est impratif, avant autorisation de mise sur le march de nouvelles fibres ou matriaux de substitution, que des tudes toxicologiques approfondies, avec des exprimentations animales court et long terme soient faites pour ne pas rpter les mmes erreurs.

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5 CONCLUSION
La toxicit des FMA et leurs effets sur la sant, sils ne sont pas encore compltement valus et lucids ce jour, sont quand mme assez bien cerns au vu de la littrature. Les donnes des tudes pidmiologiques et des tudes toxicologiques in vivo et in vitro permettent davoir un avis assez prcis sur ce sujet. Le principe de prcaution doit sappliquer, surtout avec le prcdent de lamiante (mieux vaut passer pour un imbcile que pour un criminel.) et cest un peu ce que la rglementation de la CE a mis en place. Mais encore faut il que cette rglementation soit applique. Ne pas prendre en compte ce que lon sait dj, ne pas prendre en compte la rglementation, cest jouer aux apprentis sorciers.avec la sant des travailleurs et de la population gnrale. Les FCR doivent tre considres comme aussi dangereuses que les fibres damiante. Les tudes pidmiologiques doivent tre poursuivies pour bien conforter ce fait. On doit appliquer pour les FCR les mmes mesures prventives que celles mises en place pour lamiante. La laine de roche doit tre considre comme un carcinogne de catgorie 2 et on doit appliquer le principe de substitution chaque fois que cela est possible et rserver son utilisation aux situations o il est impossible de la remplacer, mais avec des mesures de prcaution renforces. La laine de verre et la laine de laitier semblent les FMA les moins dangereuses mais la laine de verre doit tre considre comme un cancrogne de catgorie 3. La laine de laitier serait la moins dangereuse, sans doute non cancrigne, mais elle est classe cancrogne de catgorie 3. La moindre biopersistance peut ventuellement dplacer la toxicit des lments solubiliss vers dautres sites que le site pulmonaire et nest donc peut tre pas une caractristique obligatoirement rassurante. Tout doit tre mis en uvre pour que la prvention soit rellement mise en place. Cette prvention passe galement par une formation et une information des utilisateurs.

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Glossaire : dfinitions issues pour la plupart du dictionnaire des termes de mdecine, Garnier Delamare, Maloine, 26me dition Asbestose : varit de pneumoconiose due linhalation de poussire dasbeste (amiante) Bronchite chronique : survenue de toux et expectoration au moins 3 mois par an depuis 2 ans (dfinition clinique). Bronchite chronique obstructive : bronchite chronique avec altrations des dbits respiratoires donnant un trouble ventilatoire obstructif (TVO). Emphysme pulmonaire : tat pathologique du poumon caractris par la dilatation et la destruction des bronchioles respiratoires et des lments conjonctivo-lastiques de la paroi des alvoles. On distingue lemphysme centrolobulaire (localis aux bronchioles respiratoires), pan-lobulaire (touchant de faon diffuse toutes les structures des acini pulmonaires : bronchioles respiratoires, canaux et sacs alvolaires) et paracicatriciel (lsions limites autour dun ancien foyer pulmonaire fibros). Escalator muco-ciliaire : ltat normal les particules inhales sont transportes hors du tractus respiratoire par la clairance muco-ciliaire. Les cils de lpithlium bronchique battent de manire synchronise dans une couche liquidienne priciliaire, revtue dune couche de mucus visco-lastique, lensemble formant le systme muco-ciliaire, lescalator muco-ciliaire. Les particules inhales, poussires, micro-organismes, allergnes carcinognes et les dbris cellulaires se fixent sur le mucus, qui est propuls par les battements des cils sou-jacents vers le pharynx, o il est dgluti ou expector. Fibrose pulmonaire : dveloppement de tissu conjonctif (fibroblastes et collagne) dans le parenchyme pulmonaire, localis ou gnralis, anarchique et mutilant ou systmatis ; La fibrose peut tre cicatricielle et fixe ou bien volutive et extensive. Elle peut tre secondaire une maladie connue ou apparatre primitive ; Les fibroses volues entranent la survenue dune insuffisance respiratoire, le poumon nassurant plus normalement sa fonction respiratoire (extraction de loxygne et rejet du dioxyde de carbone) ni sa fonction ventilatoire (la fibrose rigidifie le parenchyme pulmonaire qui devient moins souple ).

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Fibrose pulmonaire idiopathique : le terme idiopathique cache notre ignorance quant lorigine de la maladie..du grec idios , homme du commun, ignorant. Msothliome : tumeur maligne ou bnigne drive des cellules tapissant les sreuses (plvre, pritoine, pricarde, vaginale testiculaire). Le msothliome pleural est un cancer primitif de la plvre dvelopp aux dpens de lendothlium pleural (ou msothlium), caractris cliniquement par un panchement pleural hmorragique rcidivant et trs douloureux, lenvahissement frquent du pricarde et du pritoine et une volution mortelle en quelques mois. Pneumoconiose : ensemble des altrations causes par linhalation et la fixation dans le poumon des particules solides rpandues dans latmosphre (charbon, silice, fer,.) Volume courant : volume gazeux mobilis lors dune inspiration ou dune expiration normale. Chez ladulte normal,au repos, il varie de 400 600 ml.

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