O O () c\

a .
=

,f ,rr

d*'"

;'

E-ffiTI
Une rtotrrrelle prsentatlon

de l'efiicacit d'tllte th erapeutlque

E. DETAHAYE* ;8.DE GEUIGI{EY*
a prsentation le plus souvent faite de l'efficacit d'une thrapeutique est la rduction relative du risque. Cette prsentation, si elle est exacte, est aussi fallacieuse. Une autre prsentation, toujours disponible ou presque dans les articles, est celle du taux de ltalit dans chacun des deux groupes, dont on dduit
facilement le bnfice absolu. Cette prsentation permet d'avoir une ide bien meilleure de l'efficacit, et d'en apprcier I'impoftance en termes cliniques. Une troisime prle "groupe placebo" tait de 44 % 6 mois ! Gain qui, de plus, est trs probablement

une sous-estimation, puisque, la fin de l'essai, de l'nalapril a t prescrit aux patients du "groupe placebo".
ll

e$ probable que ce type de prsentation sera de plus en plus souvent retenu (en

tout cas dans les affections dont la ltalit impofiante)

prsentation trs utile car

elle permet de mieux apprhender l'efficacit d'une thrapeutique.

sentation, souvent faite, est celle du nombre de sulets traiter pour viter un nement, ou du nombre d'vnements vits pour , ooo I'inconvnient de fluctuer d'un moment l'autre (Figure).

v- ,,

rrirtri,ier,

,r r,r

BihliOgfaphie
1. Torp-Pedersen C., Kober

l.

Effect of ACE inhibitor trandolapril on life expec-

Les investigateurs de I'tude TRACE proposent une nouvelle prsentation : "la dure

tancy of patients with reduced left-ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet, 1 999 ; 354', 9-12.
2. Kober 1., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angiotensin

de vie gagne" (1). Cela en mesurant l'cafi de temps entre le groupe trait et le groupe placebo pour obtenir la suruie mdiane (50 % des patients sont dcds), TRACEeslun des huit grands essais des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine aprs infarctus du myocarde (2). C'est, auec SAVE,

convefting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1995; 333 : 1670-6. 3. Swedberg K., Kjekshus J., Snapinn S., for the CONSENSUS investigators.

et//BE

un des

essais raliss chez des patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche. Le produit utilis tait
le

long

trandolapril, 4 mg, en une prise par jour. Le critre de jugement

term suruival in severe heaft failure in patients treated with enalapri| Ten year fol-

principal tait la ltalit globale. Le suivifut de 24 50 mois, en moyenne 37 mois.

La ltalit globale fut de 42,3 % dans le groupe placebo et de 34,7 % dans le groupe

low-up of C2NSENSUS /. Eur. Heart J. 1 999; 20 : 136-9.

trait, soit une rduction relative du risque de 22o el une rduction absolue du
risque de B %. Le nombre de "vies sauves" (expression laquelle nous prfrons
celle de "dcs retards") pour
1

Figvre : L'tude TRACE.

,,0
no
0,8 o,7 0,6 .o
-l

000 patients traits est indiqu sur la figure. Le taux

de 50 % de ltalit a t atteint aprs 55,2 mois dans le groupe placebo et aprs 70,5 mois dans le groupe trandolapril. La diffrence est de 15,3 mois (intervalle de confiance 95 % : 7 51 mois).

Nombre de vies sauves pour 1000 patients traits

32

55

87

66

64

64

pe de prsentation pose le mme problme que les autres : celui de l'adaptation d'une observation faite dans un groupe un individu. Mais elle fournit une
Ce

information supplmentaire par rappoft aux prcdentes, mme s'ilfaut tre trs pru-

dent dans son interprtation, et surtout dans son utilisation vis--vis du patient (tous les patients ne "gagneront" pas quinze mois : cefiains gagneront de nombreuses annes quand d'autres ne gagneront pas un jour, dcderonttrs prcocement). Dans de trs rares cas, le concept peut tre pouss jusqu'au bout : au dbut de
l'anne 1999, les investigateurs de l'tude C1NSENSUS lont publi la courbe de sur-

= i6
.0)

0,5 0,4 0,3

15,3 mois

vie des patients 10 ans (3). Dans cet essai p0rtant sur l'nalapril dans l'insuffisance cardiaque de classe lV de la NYHA chez 253 patients, 10 ans, il y avait un patient perdu de vue, et seulement cinq patients vivants, tous dans le "groupe na-

nt
0,1
'Hpttal caio-vasculaie
et

lapril". Puisquetous les patients du "groupe placebo" taientdcds, il tait possible de calculer la survie moyenne : elle tait de 17,2 mois. La survie moyenne
estime dans le groupe nalapriltait de 25,7 mois. Soit un gain de 8,5 mois, ce qui est impressionnant pour un essai d'une dure de 6 mois dans lequel la ltalit dans

0.0

pneunologique

BP Lyan Montcha)

69394 Lyon cedet

Cardioscopies, mars 2000, n'75

&

'

.&

'%,.

". #*s,st/
Atacarrd

EtlrT0

57 Une nouvelle prsentation de l'efficacit

d'une thrapeutique F. DELAHAYE ; G. DE GEVIGNEY
BREUES

60 Hypokalimie et mort subite

J.P. BOUNHOURE

62 Nouveaux critres diagnostiques du diabte

B. GUERCI

applications pratiques et consquences cliniques

64 Uinsuffisance rnale aigu observe aprs

le traitement d'une dcompensation cardiaque

M. KESSLER
MI$E AU Pt}INT

66 Hyperkalimie dans l'insuffisance cardiaque

causes et conduite tenir
J.P. GRNFELD

69

Des antibiotiques dans le traitement

de I'infarctus du myocarde ? La thorie infectieuse de la maladie coronarienne E. DONAL ; J. ALLAL

74 Limites des extrapolations des rsultats

des essais cliniques dans I'insuffisance cardiaque
P.

DUC; M.C. AUMONT

ACTUALIT
78

59

brbans

'r'1'll'!ii;:,;,, -..

",.

-".

.-

Hypohlilnle et tnort suhlte

risque atteints de dysfonction ventriculaire et traits par des diurtiques. 43 7o des patients inclus

H ;,,1:"# i,11",'.i'; ##',tJi:,ii,,l" i; de mort arythmique chez les patients

Les patients ayant une dysfonction ou une hypertrophie ventriculaire gauche, et, a fortiori,
une insuffisance cardiaque, sont des candidats aux arythmies ventriculaires, ce risque tant augment par les effets arythmognes de la dpltion potassique et de 1'hypomagnsmie.

dans SOLVD- "Prvention et Traitement" reurent un traitement diurtique, comportant, pour 37 7o d'entre eux, un thiazidique ou un diurtique de l'anse. 6 7o fiirent traits par un diurtique d'pargne potassique venant s'ajouter au

Les apports majeurs de cette

de SOLVD sont les suivants
:

analyse

traitement diurtique hypokalimiant et, dans

1 Vo des cas seulement, le diurtique d'pargne potassique fut employ seul. 27 7o des dcs furent classs comme tant d'origine arythmique, sans aggravation de 1'IC. L'incidence de la mort arythmique fut, dans prs de 80 7o des cas, plus leve chez les patients traits

par des diurtiques. En tude univarie,

1'emploi des diurtiques hypokalimiants est trs significativement associ au risque de dcs d'origine arythmique. Par contre, ce risque est trs faible chez les patients recevant un diurtique d'pargne potassique ou ne prenant pas de diurtique et il n'y a aucune diffrence du point de vue de ce risque entre les deux groupes. En tude multivarie, aprs une correction tenant compte des facteurs confondants lis la gravit de l'insuffisance cardiaque et la comorbidit, la relation entre le

- ni les IEC, ni la supplmentation potassique n'assurent une protection suffisante l'gard des effets dltres des diurtiques hypokalinmiants. Contrairement aux esprances mises dans ces deux classes thrapeutiques, I'apport de sels de potassium, la prescription d'nalapril ne diminuent pas ce risque malgr les notions classiques. En tude multivarie, le risque de mort arythmique sous diurtiques hypokalimiants ne varie pas entre ceux qui sont traits

par nalapril (RR = 1,40) et par placebo (RR = 1,43); cette analyse renforce donc la position dans I'IC des diurtiques d'pargne potassique. L'emploi des diurtiques d'pargne potassique protge du risque de mort arythmique, en dpit du fait que les patients de ce
groupe recevaient dj un diurtique hypokalimiant. On n'a pu analyser f impact des diurtiques d'pargne potassique prescrits seuls, puisque le nombre de patients tait trs faible. RALES a dmontr que l'addition de spironolactone un diurtique de l'anse et un IEC tait bien tolre et rduisait d'hypokalimie. Ce fait acquis s'associe aux effets bnfiques de la spironolactone sur l'volution des insuffisances cardiaques svres

diurtique, les hypokalimiants et la mort arythmique demeure trs significative (p:0,009), et I'emploi d'un diurtique d'pargne potassique n'est pas associ au
risque de dcs d'origine arythmique. Fait important, l'introduction de 1'nalapril n'a pas d'effet significatif sur ce risque. Dans une analyse multivarie stratifie, le risque de mort arythmique associ aux diurtiques hypokalimiants n'est pas diffrent pour les sujets assi-

- l'auteur, en conclusion, rappelle une notion

classique : une minorit de patients prsentant une dysfonction ventriculaire sans surcharge

de volume ou hypertension peut tre traite

gns qui on a administr de l'nalapril (RR = 1.40) et pour les sujets qui ont reu un
placebo (RR

par IEC sans adjonction de diurtiques.

= 1,43). De mme, l'adjonction de sels de potassium ne modifie pas significativement ce risque. Bref, I'analyse rtrospective des essais SOLD dmontre les dangers chez l'insuffisant cardiaque du traitement diurtique hypokalimiant, alors que l'emploi
isol ou l'association de diurtiques d'pargne
potassique n'est pas associ au risque de dcs

Quelques-uns peuvent tre traits seulement avec la spironolactone. Chez un patient ayant une rtention hydrosode, c'est la dose minime

efficace de diurtique hypokalimiant qu'il faut prescrire; les patients ayant une fonction rnale normale bnficient d'une association
de diurtiques d'pargne potassique; la kalimie de tous les patients insuffisants cardiaques traits par diurtiques doit tre surveille et il

ne faut pas hsiter associer ceux-ci

doses faibles de spironolactone.

des

par torsade de pointe ou

J.P. BOUNHOIJRE-Service de Cardiologie A,

autre. Cette

analyse

Bien des conclusions sur les limites de cette

tude sont videntes
:

Hpital de Rangueil,
1,

(2) et les conclusions de Mrfit (3) issues des tudes des diurtiques chez les
patients hypertendus qui prsentent une hypertrophie ventriculaire gauche.

conforte les conclusions de l'article de Siscovic et coll.

- les objectifs de l'essai SOLVD n'taient pas

d'analyser les risques arythmognes des diurtiques ; - on ne peut tablir de relation entre la dose et

avenue Jean Poulhs,

31403 Toulouse cedex 4

1'effet, puisque seule la notion de traitement diurtique fut prise en compte f inclusion, sans autre prcision par la suite; on sait que la

Cardioscopies, mars 2000, n'75

BRE'I,IS

essai est la condition ncessaire de validation.

dfinition a priori de I'objectif d'un

sa

tecteur des diurtiques d'pargne potassique quand on les associe un diurtique hypokalimiant. Il rappelle que la surveillance de la kalimie est obligatoire chez tous les insuffi-

sants cardiaques et hypertendus recevant

Toutefois ce travail rtrospectif a 1e mrite de mettre en lumire l'effet proTablesu I

un diurtique. Enfin, ce travail conforte la place privilgie de la spironalactone dont les effets neuro-hormonaux, antifibrosants, anti-arythmiques bnfiques,

ont dj t dmontrs par 1'tude

RALES.

Etude multvare de

l'efet des diurtiques

RR (95 % tC)

sur le Risque Relqtif

Sons diurtioue
Tous

de mort po,r arythmie

p
1,00

Bibliographie
1. Cooper H.4., Dries D., Davies C.E. et al. Diuretics and risk of arrythmic deatlt in patients with left venTicular dysfunc-

diurildues confondu s

- Diurlique'n'porgnon.t pos le potossium - Diurtique porgnont Ie potossium

0,90 (0,6 r-r ,3 r )

1,37 (1,08-1,731 1,33 (1,05-,l,69)

0,009 0,02 0,6

tion. Circulation, 1999; 100 : 131 1-15. 2. Siscovic D.S. Raghanatham T., Psaty

(nolooril versus olqcebo) en fonction de l'oe. du sexe. de lo clossificotion NYHA. es ontcdents 'onoin, de revosculorisoti'on, d'hypeitension, de diobte ou de tobogisme - et de troi-tements de bose portir de biqbloqueurs, de digoxine, d'ognts onti-orythmiques, d'ospirine ou 'onticoogulonts,'etc.

Le modle multivori Cox incluoit oussi une tude de l'effet de certoins mdicoments

B. Diuretic therapy for hypertension and the risk of cardiac arrest. N. Engl. J. Med. 1994;330 : 1852-1
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.

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En

Jtlouuealttl critres diaottostiuues

du diabte : applicatios prailques et consquencs cliniqueb

I
ll'Atnericon
e comit intemational d'experts cr I'initiative de Diabete,s Association (ADA) a publi en

1991 de nouveaux critres diagnostiques du diabte (1). Comparativement ceux de l'Organisation Mondiale de la Sant (OMS) tablis en 1985 (2), I'abaissement du seuil de la glycmie jeun de 1,40 gll 1,26 gll (7,8 7,0 mmol/L) pour porter le diagnostic de diabte constitue la modification principale. L'ADA recommande galement l'abandon de I'HyperClycmie Provoque par voie Orale (HGPO) en routine clinique. Enfin, une nouvelle catgorie de troubles de la glycorgulation appele Hyperglycmie Modre Jeun (HMJ) est dfinie par une glycmie comprise entre 1,10 et 1,25 gI (6,1 6,9 mmol/L). Elle constitue une des tapes physiopathologiques pdisposant au dveloppement du diabte, comme l'InTolrance au Glucose (ITG) dont le diagnostic tait pos I'HGPO pour comprise entre I ,40 et I .99 g/l (7.8 I 1,0 une -ulycmie mmol/L). L'OMS a entrin ces nouveaux critres mais reste par contrc trs prudente quant la suppression systmatique de I'HGPO (3). En effet, parmi les individus tiquets comme diabtiques selon les critres de l'ADA, 46 % seulement taient diagnostiqus diabtiques sur la base d'une glycmie suprieure 2,0 g/1 aps une charge orale en glucose. En appliquant les modiflcations du seuil de glycmie jeun, on peut s'attendre une augmentation de la prvalence du diabte de l'odre de 20 70, En revanche, si la supprcssion de I'HGPO est systmatise, cette prvalence sera alors duite (4). Ces nouveaux critres sont justifis par l'augmentation de l'incidence de la rtinopathie et de la nphropathie observe pour des valeurs de glycmies comprises entre 1.10 et 1,30 g/l (5). Les sensibilit et spcificit

de mortalit totale li la glycmie jeun dpend d niveaux de glycmie, deux heures aprs la charge ora en glucose (8). En revanche, les niveaux de glycm deux heurcs aprs la charge orale en glucose sont ass cis une augmentation du risque de dcs, mais ind pendamment du niveau de glycmie jeun (Tableau L'analyse des courbes de survie montre que les critr diagnostiques de IADA et de I'OMS dfinissent d populations dont les risques relatifs de dcs ne so

pas quivalents (Figure

l). En d'autres termes,

risque est sous-estim par le seul critre diagnostiqi de glycmie jeun de I'ADA, alors qu'il est similai pour les populations diabtiques connues et celles di gnostiques par une glycmie, deux heures aprs ur charge en glucose d'au moins 2 g/1.

L'HMJ et 1'ITG sont deux entits physiopathol,

giques de troubles de la glycorgulation qui ne dl nissent pas non plus les mmes catgories d'indir

dus. Les sujets du groupe HMJ on|" un ge ph avanc et un indice de masse corporelle plus le, que les sujets du groupe ITG. L'HMJ n'est prsen que chez 48 o des individus classs dans le groul ITG par les critres de I'OMS. L'HMJ est moins pr

dictive que I'ITG du point de vue du risque de dv lopper un diabte de type 2 (26 7o vs 50 lo) (9), et risque relatif de dcs global du groupe HMJ est inf rieur celui du groupe ITG (1,20 ys 1,50) (Tableau (Figure 1 ). Le nombre de dcs attribuables des an malies de la glycorgulation est particulireme lev chez les sujets du groupe ITG dont la glycm jeun est de 6,0 mmol/L au plus, et dont I'authenti cation, impossible sur les seuls critres diagnostiqu de glycmie jeun, est lie la ralisation d'ur
HGPO. Chez des sujets de plus de soixante-cinq ans (Cardi vascular Health Stucly), la suruenue et la progressir

pour dpister une rtinopathie sont par ailleurs quivalentes pour des glycmies jeun au-del de 1,22 1,25 gll comparativen.rent une glycmie de 2 g/l ou plus deux heures aprs la charge orale en glucose (6). L'impact de ces nouveaux critres sur la morbi-mortalit cardiovasculaire et totale mritait aussi d'tre analys. les maladies cardiovasculaires tant responsables de 58 Vc de la mortalit totale chez la personne diabtique. L'analyse de tous les stades d'anomalie de la glyco-gulation est justifie par une prvalence accrue de la coronaB. GlJER(l- ropathie ds le stade de dcouvefie du diabte, mais galement .Mdecin, chez les patients prsentant une intolrance au glucose (7).
Service de Diabtologn, Hpital Jeanne d Arc,
CHU de Nancy

des maladies coronaires, des accidents vasculair

crbraux et des dcs, sont estimes de faon quiv lente par les critres del'ADA et de I'OMS (10). Mt la prvalence de maladies cardiovasculaires pouva tre attribues des anomalies de la glycorgulati,

est plus faible avec les critres de l'AL

(53 pour 10000 contre 159 pour 10000), puisq

Selon l'tude DECODE (Diabetes Epidentiolog' Colloborativc otwlysi.t OI Diagtto.ris crite-

ceux-ci dfinissent un nombre rduit de patients affe ts d'anomalies de la glycorgulation. Alors que I risques relatifs de dveloppement de maladies cardi vasculaires associs aux anomalies de la glycorgu tion sont similaires en utilisant les critres del'AI ou ceux de I'OMS (Tableau II),les critres del'Al sont en revanche moins sensibles que ceux de l'ON

ria in Europe), le risque relatif

pour prdire la mortalit cardiovasculaire (28 Vo 54 %). En d'autres termes, en appliquant les critr de l'OMS, un nombre plus important de patier

Cardioscopies, mars 2000, n"75

BRE\IIS

atteints de maladies cardiovasculaires est

caractris par des anomalies de la glycorgu-

seille en routine clinique, elle permet de dia-

lation.

Les critres ADA prsentent l'avantage

d'ajuster les seuils glycmiques de diabte et de supprimer l'HGPO, ce qui simplifie et
allge les procdures de dpistage du diabte.

gnostiquer les ITG, dont la prvalence est plus leve que celle des HMJ, et dont le risque relatif de diabte et d'atteinte vasculaire est particulirement lev. Son maintien chez des individus courant un fort risque de dvelopper un diabte (en particulier les sujets du groupe HMJ) ou associant plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire, peut paratre justifi sur le plan pidmiologique.

L.T.H.. Pettitt D.J.. Bennett P.H.. Knowler W.C. Conrynrison oJ tests.fitr ghatetl lwennglobirt cnrl Jirstirt.a, arrl nro Itour plosnw glut:ose concenrutious (ts tliugnostic nrctltotls for diaberes. BMJ. I 994 I 308 : I 323-28. 6. Engelgau M.M.. Thompson T.J., Herman W.H., Boyle J.P., Aubert R.E., Kenny S.J., Badran A.. Sous E.S.. Ali
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M.A. Contptrison

L'objectif est de dtecter et de prendre

en

ttrttl peionnurce rzlr.iterl. Diabetes. 1997 :20 :785-91.

charge plus prcocement les patients affects d'une anomalie de la glycorgulation. Pourtant, Ia sensibilit des critres de l'ADA apparat comme tant trop faible pour prdire les vnements cardiovasculaires, en particulier chez la personne ge de plus de soixantecinq ans. La seule glycmie jeun ne suffit pas dpister les sujets risque cardiovasculaire, et 1'tude UKPDS insistait dj sur le

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diseose in older vt'onrcn

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u

rle jou par tous les stades prcoces de l'hyperglycmie chronique dans l'apparition
et le dveloppement des complications micro-

et macro-angiopathiques du diabtique de
cardiovasculaire reste dmontrer. comme cela a t fait pour l'intolrance au glucose. Les donnes actuelles ne permettent pas de conclure sur ce point, cela d'autant plus que les sujets du groupe HMJ ne constituent pas un groupe homogne d'individus. En dfinitive, bien que I'HGPO soit dcon-

type 2 (l l). Nanmoins, le rle spcifique de I'HMJ comme facteur ou marqueur de risque

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I

parcd vitlr l'eriond treotmeil

I

url

risk of

rtltlittr

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fableau I : Risque relatl de dcs (ntervalle de confance 95 %) aius] sur l'Age,le sexe,le centre tudi, selon le nveau de glycme ieu,n ou 2 heures aprs charge oro,le en glucose chez les ndivdus indemnes de dabte connu (8) Glycmie ieun (gl) Glycmie 2 heures (g/l) < l.4u t,?9 >'2,Ot) loutes cotqories ,40
<
1

l,l0

,UU

,5y ( l,JU- l,u2)

,3811 ,09-1 ,74)

'2,QO

I
(

46:2,/ 5l
35-3,09) 59-3,23]| 80-3,09) 79-2,521

l,UU
1

,10-l ,25 1,26-1,39

,19{1,00-1,421 ,60 (1 ,04-2,47)

,00

> 1,40
Toutes cotgories

,41 -0,59-3,421

,59 t1,05-2,41l,
,66{(0,85-3,211

,50 (,l,33-1,69)

2,04 2,27 2,36 2,13

,20 {.1,04-1,38)
,9411 ,52-2,471

| | |

1,67 (1,32-2,11l,
1

(')

(*) nombre de dcs insuffisont pour colculer le risque relotif

fobleau ll : Risque relalif de coronaropathe, o,ccdent vasculaire crbral ou dcs de couse vasculare (8)
Risque relatif (inbrvalle

de confiance 95

7.)

Aiust sur le sexe, l'ge, et l'ethnie

Aiust sur le sexe, l'ge, l'ethnie, et les qutres focteurs de risque cordiovosculoire

OMS Normoux communs (*) Normoux lntolronts ou olucose

Diobtioues

,l,00
1 ,14 (0,77-1 ,69 1

,l,00 1,09
1

,0,73-1,651
.1,01-1,98)

ADA
Normoux communs (*) Normoux
Hvoerolvcmie ieun I

1,67 11,34-2,09
'1,00

,2411,03-1,50

1,56 (l ,23-1 ,981 1,00

,201r0,99-1 ,471 (1 ,09-1 ,771

,23

Diobeilciues

,00-1 ,47 1 ,4811 ,17-1 ,86 1,67 11,26-2,21

1

,21

11

1,39

I,58 (l ,17-2,131

(-) glycmie ieun < 1 ,10 g/1, et deux heures oprs une chorge orole en glucose < 1 ,40

g/l

Cardioscopies, mars 2000, n"75

linsutfisaltce rnale aigu

ohserue aprs le trailement

d'tttte dcotnpettsatiolt cardiaqlte

Weinfeld M.S., Chertow G.M.. Warner Stevenson L. Aggruvated reneil dysftmction tlu'irtg intensive theropt,.fbr aclvcmc'ed c'hronic heurt fctilure. Am. Heart J. 1999; 138 : 285-90.

I lne dsradation de la fonction rnale est 1i'Uqr.ril.nt observe au cours du traitement

intensif des pisodes de dcompensation cardiaque. Elle peut avoir pour consquence un

arrt du traitement avant I'obtention d'r.rn

contrle optimal des pressions de remplissage et peut limiter l'usa-ee des IEC. Cette tude r'alise chez 48 patients conscutifs, hospitaliss pour une insuffisance cardiaque volue, vise dtelminer la frquence et les

retrouve chez l0 7o des patients ayant une DFR et chez 29 % des patients sans DFR seulement est un point trs important; 1es auteurs en discutent les mcanismes possibles : sont-ils hmodynamiques, lis une diminution du dbit cardiaque, ou neuro-hormonaux ? - la plupart des patients ont reu une association d'IEC et de fortes doses de diurtiques. et

- le rle de la fibrillation auriculaire

qu'on

l'influence de ce traitement sur l'hmodyna-

facteurs prdictifs d'une Dgradation de la Fonction Rnale (DRF), dfinie par une augmentation de la cratininmie d'au moins 25 7o et d'an moins 177 prmols/L. 10 patients, soit2l a/c. ont prsent une DFR. Ce petit nombre d'vnements doit inciter interprter prudemment les rsultats et interdit toute analyse multivarie.
Les rsultats sont nanmoins intressants ; - les patients prsentant une DFR sont significativement plus gs et ont une fonction rnale plus altre 1'admission; on retrouve ici la notion selon laqLrelle l'ge et l'existence d'une

mique intra-g1omrulaire est difficile

apprcier : dans celtains cas. ce traitement est bnfique pour le rein et s'accompagne d'un

maintien de la filtration glomrulaire; dans d'autres cas, il peut induire une chute importante de la pression capillaire glomrulaire qui
mne l'insuffisance rnale aigu;

- la relation entre DFR et survie est difficile interprter; f insuffisance rnale aigu n'est pas
suffisamment svre pour influencer directement le pronostic et il est plus probable que la survenue d'une DFR soit en fait associ d'autres facteurs de risque susceptibles d'avoir
une influence sur la survie.

insuffisance rnale prexistante sont des facteurs de risque de DFR au cours d'agressions
aigus; - la clairance de Ia cratinine, mesure ou calcule selon la formule de Cockroft et Gault, permet une meilleure estimation de la fonction qr.re la simple mesure de la cratininmie. Il s'agit l

Fgvre I : Courbes de surve selon Kaplan Meer chez les patients

avec

el

sans DFR.

d'un point particulirement important, d'autant

plus

qu'il s'agit d'une popLrlation de sujets gs, vraisemblablement dnutris. et dont la masse
musculaire est faible:

1,0
O,B

- I'admission de produits de contraste

l\,l. I(ESSLER*
-Professeur,
CHU,

iods administrs de faon srmilaire dans les deux gr-oupes ne semble pas tre un facteur favorisant la DRF; - de mme, la proportion de

c) '5

=
.(

c)

0,6 o,+ 0,2 0,0

Scrvice de Nphrologie, Hopitaux de Brabois, Hpital d'Adultes,

Rue du Morvan,

patients prenant des IEC est

similaire dans les deux

groupes, mais ar.rcune information n'est fournie sur la

100 200 300

Temps coul aprs la fin du traitement intensif (en jours)

400

dose quotidienne administre

:

5451 1 Vanduvre cedex

Cardioscopies, mars 2000, n'75

mina dose

bisoprolol - hydrochlorothiozide

u'"

association MINIDOSEE bta-bloquant

/ diurettque

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filiale du groupe

MERCK

llyperhliemie
datts l'insuffisattce cardiaqlte
cattses et conduite tenir
ourquoi s'expliquer sur 1'hyperka-

limie dans l'insuffisance cardiaque, alors que pendant longtemps cette anomalie n'a pas reprsent un
souci majeur pour les cardiologues, fort

[)eux tnots sur la rgulation de la kalimie

I a kalimie normale est comprise entre 3.5 let 4,5 mmol./L. dose dans uh prlvement
sanguin non hmolys. Trois facteurs principaux dterminent le niveau de la kalimie : les apports de potassium (K), alimentaires ou non, la distribution du potassium entre les secteurs intra- et extracellulaire, et l'limination du potassium, avant tout rnale.

justement plus proccups d'viter

I'hypokalimie dans cette situation ? En fait, les traitements de l'insuffisance cardiaque et la population des malades traits ont volu et cela doit sensibiliser les

tE3 APPORfS ATIMENTAIRES

DE POTASSTUi'I
Ils sont d'environ 50 120 mmol par jour. Les aliments les plus riches sont les fruits secs, les lgumes secs, le chocolat, les pommes de terre, les potages, certains fruits, mais galement les sels de rgime riches en potassium utiliss par certains patients
soumis un rgime pauvre en sodium.

cardiologues et les non-cardiologues

au

risque d'hyperkalimie : les Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion de l'angiotensine (lEC) et la spironolactone dont I'usage est plus rcent, tendent lever

la kalimie ; l'lnsuffisance Cardiaque (lC) atteint des sujets de plus en plus

gs, du

tE POTASSIUTI ET SUROUI DAN tE CEI.IULES

On trouve environ 3 000 mmol de potassium dans les cellules chez l'adulte; le potassium extracellulaire ne correspond qu' environ 2 % du potassium total. Les
changes (transferts) entre les secteurs intraet extracellulaires sont essentiels au maintien

fait du vieillissement

de la

population, et l'insuffisance rnale est de plus en plus frquente; le diabte sucr

de type 2 qui touche

1,5 million

de

Franais prdispose tout spcialement

de la kalimie. Aprs un repas riche

l'hyperkalimie quand les facteurs

risque prcdents sont runis, Bref,

de est

il

en potassium, l'absorption est rapide alors que l'limination rnale est plus lente; le transfert du potassium ingr vers le compartiment intracellulaire vite le dveloppement d'une hyperkalimie.

temps de rappeler ce risque

J.P. GRNFELDr D

et les moyens de l'viter chez les insuffisants cardiaques.

Le transfert de potassium est dtermin par les lments principaux suivants : \'tat
acido-basique (l'acidose entrane le transfert de potassium de la cellule au secteur extrcellulaire; I'alcalose produit f inverse et tend

parte m ent de Nphrol o gie,

Hoprtal Necku, 161, rue de Svres, 75743 Parn cedex 1 5

Cardioscopies, 2000, No7 5, pp.66-68,

abaisser 1a kalimie), I'insuline (qui entrane le passage de potassium dans la cellule) et le systme adrnergique (les B,-sti-

Cardioscopies, mars 2000, n'75

I,IISIS AU P(]III
mulants notamment stimulent I' entre
du potassium dans la cellule).

kalimiques; dans cet essai, le traitement de base associait digitaline et furosmide, mais
prs de 50 7o des malades recevaient galement de la spironolactone. Dans 1'tude SOLVD (2),2,5 Vo des malades recevant le placebo (en plus du traitement standard) et

quand la masse musculaire varie, chez

1'obse, etc.

L'ELIMINAION DU POATUI'I ET AVANT TOUT IENA]E

L'limination du potassium est avant tout rnale (90 7o) et accessoirement digestive (10 7o) l'tat normal. L'excrtion rnale du potassium dpend en premier lieu du dbit de potassium filtr par les glomrules,
c'est--dire du Dbit de Filtration Glomrulaire (DFG) : 600 700 mmol de potassium sont filtrs chaque jour chez 1'adulte nor-

D'autre part, la fonction rnale varie au cours de l'IC. Dans l'IC svre. la fonction
rnale est habituellement diminue. Au
dbut du traitement par IEC, le dbit de filtration glomrulaire s'abaisse car les rsistances postglomrulaires diminuent ; par la suite, les rsistances vasculaires priphriques diminuent aussi et le dbit cardiaque et la perfusion rnale s'amliorent. L'hypotension artrielle est - ce stade - le facteur

qui on administrait de l'nalapril avaient une kalimie exc6,4

7o de ceux

mal. Ceci explique pourquoi la plupart des hyperkalimies - et certainement les plus graves - apparaissent quand la fonction rnale (c'est--dire le DFG) est diminue
par une maladie ou par le vieillissement. La plus grande partie du potassium filtr est rabsorbe dans le tube proximal et I'anse de Henle. Cette rabsorption est peu adap-

dant 5,5 mmol/L. Enfin, dans l'tude prliminaire de RALES (3), 5 Vo des malades du groupe placebo avaient une kalimie d'au moins 5,5 mmol/L, mais ils recevaient la fois IEC et diurtiques, et, ventuellement, de la digitaline; la spironolactone 12, 5, 25,50 et 70 mg par jour, ajoute au traitement de base, entrane une hyperkalimie chez respectivement, 5, 13,20 et 24 lo des malades. I1 est intressant de noter que dans le groupe placebo, l0 7o des malades ont une kalimie basse infrieure 3,4 mmol/L, alors que l'hypokalimie est quasiment inexistante dans le groupe recevant

qui peut compromettre le rtablissement

d'une perfusion rnale optimale.
GE

RTAI N

E1EVENT

tA

IUIE

DIGAi,IENT

KATIEIUIIE

table. L'limination rnale du potassium

dpend avant tout de la scrtion tubulaire distale du potassium, tout spcialement par les cellules du canal collecteur cortical, sensibles 1'aldostrone (l'aldostrone stimule 1a scrtion donc 1'excrtion urinaire du potassium; toutes les substances qui inhibent ce mcanisme la diminuent). D'autres

la spironolactone (et ceci pourrait expliquer en partie le rsultat de l'tude RALES

Certains mdicaments lvent la kalimie en rduisant l'excrtion urinaire. surtout si la fonction rnale est diminue, mme lgrement, s'ils sont associs entre eux et si le malade est diabtique. La liste de ces mdicaments est donne dans le Tableau I. Le

dans laquelle la spironolactone pourrait

mcanisme d'action est diffrent d'un

mdicament l'autre ; par exemple, l'hpa-

viter les effets rythmiques dltres

l'hypokalimie).

de

facteurs que l'aldostrone interviennenL aussi, comme l'quilibre acido-basique systmique ou le dbit de fluide tubulaire et de chlorure de sodium dlivr au nphron distal. Je ne dirai rien des canaux et des transporteurs qui dterminent les mouvements
transtubulaires du potassium.

DE NOII'IBREUX }ACIEURS DANS 1'INSUFFISANCE GARDIAOUE CONTRIBUENT A L'ABAI33E'NEilT

DE

IA

comme 1'amiloride, sur le canal collecteur cortical, en inhibant le canal sodium pithlial;la spironolactone s'oppose 1'action
de 1'aldostrone, etc.

rine diminue la synthse surrnalienne d'aldostrone ; le trimthroprime agit

KA1IEMIE

Les apports alimentaires sont diminus; le systme adrnergique est stimul; l'hyperaldostronisme est habituel; enfin, les diur-

Que sait-on de la frquence "relle" de administr les mdicaments prcits, en dehors de tout essai thrapeutique? On dispose d'une tude cas-tmoins concernant les

1'hyperkalimie chez des malades qui on a

Le diabte prdispose l'hyperkalimie. On

conoit facilement le rle jou par la carence en insuline ou la rsistance tissulaire cette hormone. En cas d'hyperglycmie importante, l'hyperosmolarit plasmatique qui en rsulte favorise le transfert du potassium hors des cellules. Souvent la fonction rnale est rduite ou le diabte s'accompagne d'une rnine basse, responsable d'une production
abaisse d'aldostrone.

tiques, thiazidiques etlou diurtiques de l'anse, sont ncessaires, souvent dose

forte. Le risque de l'hypokalimie est maximal en cas de coprescription d'un digitalique. Les tudes prcdemment cites montrent que 10 7o des malades deviennent hypokalimiques malgr un IEC ;2,5 4 Vo des malades deviennent hyperkalimiques sans IEC, et 5 7 7o avec un IEC. Mais ces tudes, comme tous les essais thrapeutiques, incluent des malades attentivement slectionns et hautement surveills.

IEC faite partir des rsultats du Laboratoire de Biochimie de 1'Hpital de Pittsburgh aux Etats-Unis. L'hyperkalimie (> 5,1 mmol/L) se retrouve chez 1l Vo des

patients recevant un IEC

194 patients affects d'une hyperkalimie, 3J ont eu une kalimie d'au moins 5,6 et 3

; parmi les

une kalimie d'au moins 6,0 mmol/L. L'hyperkalimie est associe la prsence d'une insuffisance rnale (ce qui ne surprend gure), d'un diabte sucr, d'une
insuffisance cardiaque (probablement par

Hyperkalimie dans
l'

insulfisaltce cardiaqtte

!,INUFFISANGE RENALE, FAGEUN DE RISQUE D'HYPERKAI.IETt[IE DAN 1'INSUF}IANGE GARDIAOUE

L'insuffisance rnale reprsente probablement le facteur de risque prdominant (et peut-tre mme indispensable) d'hyperkalimie dans I'IC. Mais la fonction rnale est difficile valuer et elle varie au cours du traitement de I'IC. La qatininmie doit tre apprcie en fonction de la masse musculaire souvent rduite de ces malades, indpendamment du poids major par les

l'insuffisance rnale concomitante) et l'utilisation d'un IEC longue dure d'action (lisinopril surtout, dans cette

L'IIYPERKAT.IETUIIE ET R.ARE

DANS !'INUFFIANGE
GARDIAQUE
faut reconnatre que l'hyperkalimie est rare dans l'insuffisance cardiaque. Dans beaucoup d'essais thrapeutiques publis rcemment, on ne retrouve pas d'informa-

A I'inverse, le risque d'hyperkalimie est rduit par la co-administration

enqute).

d'un diurtique, thiazidique ou diurtique de l'anse selon le niveau de l'insuffisance

rnale (4).

Il

L'analyse a t complte par le suivi

de 148 patients hyperkalimiques mais chez lesquels l'administration d'IEC a cependant t poursuivie. Dix pour cent d'entre eux

tion sur la kalimie ou la frquence

de

l'hyperkalimie. Trois d'entre-eux cependant fournissent des donnes dtailles sur la kalimie : dans l'tude CONSEI/SUS (1), 4 Vo des malades dans le groupe placebo et 7 Vo dans le groupe nalapril taient hyper-

ont dvelopp une hyperkalimie plus

svre (d'au moins 6 mmol/L) au cours du suivi, alors que cette complication n'est survenue que chez 4 7o des tmoins (qui n'avaient pas t initialement hyperkalimiques). Ce risque d'hyperkalimie plus

dmes. La formule de Cockcroft et Gault (*) permet de calculer la clearance de

la cratinine mais ce calcul est approximatif ou entach d'errreur, chez les sujets gs,

Cardioscopies, mars 2000, n'75

ment peut tre considr comme un facteur

prdictif puissant et indpendant du risque

cardiovasculaire. Plusieurs travaux ont mis protine C-ractive (CRP) dans le syndrome coronarien aigu (3-7). Ridker a bien dmontr que dans la population gnrale le risque de dvelopper un infarctus dans les huit ans de suivi est significativement plus important

en vidence le rle pronostique de la

dans le groupe de patients ayant le taux

de CRP les plus hauts (CRP > 2 mg/l) (8). Des travaux similaires ont t mens avec les interleukines (autres protines de I' infl amma-

tion), en particulier l'interleukine 6 permettant de retrouver le mme rle pronostique

que la CRP (9).

De plus, le lien entre lipides et inflammation

existe certainement. Par exemple, la concentration de LDL oxyds chez le fumeur favo-

Capsule

rise le dveloppement et l'accumulation de cellules inflammatoires au niveau de la

plaque d'athrome coronarienne. De mme, dans un sous-groupe de patients de I'essai thrapeutique CARE (Cholesterol And Recurrent Events) (10), il a t dmontr que le traitement par pravastatine au long cours chezle coronarien avr diminue les valeurs de protine C-ractive ce qui tmoigne d'un rle anti-inflammatoire potentiel de la pravastatine en marge de son effet sur le cholestrol. Ainsi la plaque d'athrosclrose prsente toutes les caractristiques d'un foyer inflammatoire chronique, et, d'un individu I'autre,

Fgvre

I:

Les controinles

au

nvesu de

lo plaque.
culaires actives). Les macrophages retrouvs en grand nombre au-dessous de la chape fibreuse au voisinage immdiat de la zone d'paulement des plaques vulnrables jouent un rle cl dans la gense de la rupture, et ce
pour plusieurs raisons : - leur capacit accumuler le cholestrol;

d'une plaque une autre, ce processus

inflammatoire est plus ou moins intense. Nous ignorons jusqu' prsent ce qui
dclenche et entretient cette raction inflammatoire. Il a t suggr que certains germes pounaient favoriser et entretenir cette inflam-

teurs intrinsques comme la raille et la composition du cur lipidique, de l'paisseur de la capsule fibreuse (infine,le risque de dchi-

rure est important), du degr d'activit

inflammatoire et d'autre part de facteurs extrieurs qui regroupent tous les facteurs pouvant entraner une augmentation des contraintes
mcaniques au niveau de la plaque (exercices physiques intenses, pousses de tension, pisodes de tachycardie, forces hmodynamiques
du

flux sanguin...) (l).

Davis et ses collaborateurs (2), dans une tude autopsique de patients dcds de causes vasculaires, retrouvent qu'une plaque d'athrome

est d'autant plus risque de complications que le cur lipidique est volumineux, la couvefture fibreuse fine, les cellules musculaires plus rares, et f infiltrat en macrophages de la

ouverture fibreuse plus abondant. Ces

macrophages constituent un facteur aggravant pour plusieurs raisons que nous allons dvelopper.

Le caractre inllammatoire

lastases (cathpsines S et O, enzymes capables de dgrader la chape fibreuse); - leur capacit fixer des produits toxiques (radicaux libres altrant l'endothlium et fixant les plaquettes) ; - dans la plaque complique, ils augmentent la thrombognse par libration de PAI-I ou des facteurs thrombogniques (le facteur tissulaire); - enfin, les cytokines produites par les macrophages activs empchent la rparation du tissu conjonctif. Au-del des facteurs locaux, il a t dmontr un lien entre le dosage systmique des protines de l'inflammation et le pronostic des coronaropathies, qu'elles soient stables ou
instables (3-6).

- leur capacit laborer des

mation (11). Ces microbes incrimins dans l'athrosclrose ont plusieurs caractristiques, une large distribution pidmiologique, un tropisme artriel, une capacit de
rmanence, de latence et rcurrence (12).

Iinllammation
athrosclrosettse
:

ttlte origilte inlectieuse

Etio'n. il

In

oarallle des travaux sur l'inflammaa donc t voqu que certains

micro-organis mes, Chlamy diae Pneumoniae notamment, Cytomgalovirus, Helicobacter Pylori, Herpes virus (13), pourraient favori-

ser et entretenir cette inflammation; ces germes peuvent avoir galement une action locale directe sur l'endothlium vasculaire,
sur les cellules musculaires lisses de la paroi

de la plaque

L'tude ECAT (European Concerted Action

on Thrombosis) (7) tmoigne d'une augmen-

I L

a plaque d'ATS est donc iragilise par la

prsence d'un

infiltrat inflammatoire

tation significativement plus importante du fibrinogne chez les patients en angor instable qui vont dvelopper un infarctus ou
une mort subite. Un taux de fibrinogne aug-

vasculaire, ainsi qu'une action systmique en induisant l'laboration de cytokines et un

tat d' hypercoagulabilit.

En effet, des inclusions de ces diffrents

germes, notamment

(macrophages, lymphocytes T, cellules mus-

dl

Chlamidia Pneumo-

Cardioscopies, mars 2000, n"75

UISES {L POI\T

nioe, ont t observes sur des fragments d'athrectomie ou sur des pices anatopiqu.es de vaisseaux athrosclreux - et jamais sur un vaisseau sain. La premire association entre srologie du Chlamiclia Pneumoniae et maladie coronarienne a t rapporte par une quipe finlandaise en 1988 (14); la recherche d'anticorps antiChlamidia Pneuntoniae tait plus souvent positive chez les hommes ayant un antcdent d'infarctus que chez les tmoins sains.

Tableau I

: Les vnements cliniques de l'essai ROXIS p Evnemenls Plocebo Roxis n=150 n-102
2
I

Angor instoble
IDM

30J

Dcs

Critres combins Angor instoble IDM 180

J

2 9

7
2

0 0 0 6

0.032

0
2
8

D'autres tudes sro-pidmiologiques ont retrouv des titres d'anticorps anti Chlamidia Pnetunoniae deux fois plus frquents chez les coronariens que chez des sujets sains. Cependant, Wong (15), dans une
mta-analyse des travaux mens sur le Chla-

Dcs

Critres combins

5 14

0.259

IDM : inforclus du mvocorde oiou Critres combins t ngo, insnble + IDM

dcs

d'origine cordioque

mydia Pnewnoniae dprslr. par srologie, conclut que l'association srologie Chlamydia positive et coronaropathie risque

Tableau
Angor instoble
IDM
Dcs

ll :

Les vnements cliniqves

de l'essai
4
2 I ,l
I

ACADEMI,C

n'est pas vidente et que des facteurs

confondants comme le tabagisme, le niveau socio-conomique. ont pu parasiter certains rsultats. Pour ce qui est de l'Helicobacter siopathologie de l'athrome coronarien (16).

pylori,

il semble que seul le phnotype "CagA"-positif soit impliqu dans la phy-

AVC
Revosculorisotion non progromme

Mme si les tudes srologiques donnent

des rsultats incertains des essais thrapeutiques avec des antibiotiques chez le coronarien ont t entrepris au mme titre que le

traitement de l'ulcre gastrique avec des

antibiotiques. Nous connaissons en fait que
depuis peu de temps l'implication de l'Helicobacter dans cette pathologie nlcreuse.

ailleurs. le traitement conventionnel tait administr par ailleurs aux patients de

chaque groupe. Les critres de jugement sont

Les essais thrapeutiques

Lmiers essais cliniqiies pilotes utiliant un macrolide dans la maladie coronarienne ont confort la thse d'une ventuelle responsabilit du Chlamidiae Pneumoniqe

la

survenue

d'un infarctus du myocarde, d'un dcs de cause cardiaque ou d'une rcidive de

1'angor instable. Les rsultats prliminaires (18) ont montr une rduction significative des accidents coronariens dans le groupe macrolide; trente jours, on trouve en effet neuf vnements (critre combin) dans le "groupe placebo" contre un seul dans le "gloupe macrolide" (18). Mais, six mois, il n'y a pas de diffrence clinique entre les deux groupes (Tableau I) (19). Les auteurs attribuent 1'absence de diffrence entre les

interleukine I et 6, TNF) alors qu'aucune diffrence n'est observe sur le titre d'anticorps anti-Cftlamidiae Pneumoniae, ni sur les vnements cliniques (dcs de cause cardiaque, infarctus du myocarde, angor

es rsultats encourageants des deux pre-

me, accident vasculaire crbral)

(Tableau

instable. revascularisation non program-

II). Les auteurs incitent toutefois ne pas se dcourager et conseillent la

mise en route d'essais thrapeutiques une plus grande chelle.

Le premier essai anglais ( l7)

dans 1'athrosclrose (l 7, 1 8).

men

chez 213 patients en postinfarctus avec un suivi de dix-huit mois a montr que le pronostic est quatre fois meilleur chez les patients srongatifs que chez les patients sropositifs, avec un titre d'anticorps antiChlantidioe Pneumoniae suprieur ou gal 1164; chez les 80 patients les plus sropositifs aprs un tira-se partiel, un traitement par azithromycine (Zithromax') a t compar un placebo. Le traitement a amlior

Conclusion
d'athr'osclrose joue un rle prpondrant plaque. L'origine prcise de cette inflammation reste encore mconnue. Des arguments exprimentaux, anatomo-cliniques et sro-

deux groupes 1a courte priode

de

Il est actuellement admis que le processus Iirflurrutoire au sein'd'un plaque

l'tude, une possible r-infection par le

Chlandiae Pneumoniae et au nombre trs restreint de complications. Les rsultats d'une autre tude prospective,

dans la fragilisation et 1a rupture de la

trs nettement le pronostic cardiovasculaire, le plaant au mme niveau que celui

du groupe des patients srongatifs.

La deuxime tude pilote s'appelle ROXIS; il s'agit d'un essai multicentrique argentin effectu chez 202 patients ayant prsent

en double aveugle, randomise, de plus grande envergure, avec 1'azithromycine, nomme ACADEMIC (20) (The Azithronrycin in Coronort,Artery Disease : Elimination of Myocardial Infection with Chlantl,dia study) ont t publies rcemment.

pidmiologiques, plaident en faveur de la participation de certains micro-organismes, notamment le Chlamydia Pneumoniae dans

la

gense et I'entretien de

f inflammation

des plaques d'athrosclrose. Si les premiers

302 patients coronariens sropositifs

thromycine.

un syndrome coronarien aigu (angor

Chlomidiae Pneumoniae ont t randomiss pour recevoir un placebo ou de I'azi-

instable ou IDM sans onde Q). Aprs tirage au sort, 102 malades ont reu le macrolide,

rsultats des essais thrapeutiques avec les macrolides sont encourageants, les publications les plus rcentes temprent cet enthousiasme. De nombreuses incertitudes subsis-

la roxithromycine (Rulido 300 mg par jour

A six mois, on assiste dans le groupe

macrolide une baisse significative
des

tent. d'autres travaux sont encore ncessaires et il est encore bien tt pour envisager un quelconque vaccin "anti-athrosclrose".

per os) et les 100 autres un placebo.

Par

quatre marqueurs de f inflammation (CRP,

Cardioscopies, mars 2000, n"75

Limites des extrapolatiotts

des rsultats des essais cliniqrtes dans l'insutlisattce cardiaqtle
t
lles
dernires annes, de nombreux
ete

rrru,, crnrques Inerapeurques

tort une diffrence qui n'existe pas, et que cinq autres concluront une absence de diffrence qui existe bien.

publis sur l'insuffisance cardiaque, qui

fournissent aux cliniciens d'incomparables
donnes. Malgr le grand nombre d'tudes, les mdecins sont amens extrapoler leurs

'nr

Il faut

prendre garde l'interprtation des faits observs au cours des tudes et se mfier des analyses en solrs-groupes lorsque ceux-ci

n'ont pas t dfinis pralablement. La

constatation a posteriori d'un effet bnfique d'un mdicament doit tre considre comme une piste intressante mais qu'il reste valider. Les rsultats de 1'objectif principal sont

rsultats. Leur pratique s'effectue en effet dans des conditions diffrentes de celles
des essais cliniques, Nous allons tenter de

confirmatoires, alors que ceux-des dbjectifs

montrer quelles sont les limites de

clinique quotidienne.
Cardinscopits, 2000, N'75, pp, 74-77,

ces

extrapolations, indispensables la pratique

secondaires sont exploratoires. Ainsi de 1'effet favorable du bisoprolol dans l'tude CIBIS II. L'effet positif du losaftan sur la survie dans f insuffisance cardiaque semblait tre suprieur celui du captopril dans
1'tude ELITE, mais celle-ci n'tait pas de taille suffisante pour que ce point soit analys valablement. L'tude ELITE 11 incluant un plus grand nombre de patients n'a d'ailleurs pas confirm cet effet sur la survie.

Les problmes

mthodologiques
cliniques sont menes sur la base Id'hypothses qui conduisent habituellement prendre des risques de premire et deuxime espce, des risques dits "alpha" et "bta", 5 % voire parfois 10 7o en ce qui concerne le risque bta. Ce qui signifie que l'on peut, dans 5 7o des cas, conclure tort une diffrence qui n'existe pas - ou inversement conclure une absence de diffrence alors qu'elle existe. De ce fait la Food and Drug Administration, autorit rglementaire
es tudes

L es d es

patie|lts
tudes cliniques

les tudes cliniques. Par exemple. dans l'tude SOLVD teatnrcnt (1) 39924 patients avec une fraction d'jection infdeure 35 7o ont t slectionns, dont seulement 6,4 7a onl t inclus dans l'tude. La slection des patients est donc source d'un biais important. Et ce type de slection est opr dans la plupart des tudes (sur I'angor, I'infarctus du
myocarde, par exemple).

Ild.nt

Geule une minorit de patients est incluse

amricaine, exige habituellement que les L'AGE tudes dites "pivots" soient au moins deux conclure la positivit d'une D nllf* mme hypothse ou, en cas Les tudes pidmiologiques montrent que l. UUL d'tude isole, qu'elle soit trs la moyenne d'ge des patients est de significative. La multiplicit des soixante-dix ans (2), alors que, dans la plu-

lJl.[. A[JlJloI\lTService de Cardiologie A,

CHIJ Bichat_Claude

prenants du fait de ces risques (Tableau I). L'extrapolation des rsultats "alpha" et "bta". En effet, pour une population plus ge doit tre faite avec cent tests statistiques effectus, prudence du. fait des diffrences. pharmacoBernard. on sait, statistiquement toujours, logique et pharmacocintique : insuffisance Puis que cinq rsultats concluront rnale physiologique. masse maigre plus

[if:i,;:'?ffi,riffi""Ti 33ili'JfJil:iJ".i,li,i."Iit':,i;s;

?+

Cardioscopies, mars 2000, n"75

]I ISES

\L P(]I\T

faible, catabolisme rduit, conduction auriculo-ventriculaire altre. eic.

Tqbleau I

tA

SOU.REPRESENTATION DES FEMMES La prvalence de f insuffisance cardiaque

augmente avec l'ge (3,4) dans des proportions similaires entre les sexes (Figure 1).

Age ef sexe dans les tudes cliniques dans l'nsufisance cc,rdiaque

Nombre
de polients Age moyen
(annes)

% de [emmes

SOLVD treoiment (1)

2 s69
6 800

61

Nanmoins, les femmes sont notablement

sous-reprsentes, avec en moyenne seulement 20 % de femmes dans les essais c1iniques (Tableau I). Il n'est pas certain que les

DtG 122) MDC (z) crBrs il (B)

MERrT-HF (e) RALES (,l 3)

383

64 49

22

27
19
B

rsultats globaux observs puissent tre

applicables aux femmes. A cette fin, les auto-

2647 399t I 663

6t
63,

22

65

27

rits amricaines recommandent d'inclure

pius de femmes dans les tudes cliniques.

Tableou Il
Motifs cardioques
1

: Etiologies ou comorbidts

hsbituellement exclues des tvdes

. Volvulopothies
%) ou insuffisonce cordioque

ETIO1OGIES EXCTUES DES ETUDE

Dans 1a majorit des tudes cliniques, de nombreux patients sont exclus en fonction de leur tiologie ou de leur comorbidit (Tableau II), afin d'obtenir une homognit de l'effet des mdicaments. d'viter un suivi difficile, des interactions entre le mdicament et certaines maladies associes. etc. Or le praticien, lui, traite ces populations, et il est souvent amen, faute d'essais plus prcis, leur appliquer le rsultat de ces tudes. C'est le cas des insuffisances cardiaques chez 1'alcoolique, des patients atteints de cancer, etc. Encore une fois, 1'extrapolation peut parfois tre dlicate.

2. lnsuffisonce cordioque du post-portum 3. Dysfonciion systolique modre (t > 40-45

fonction systolique normole

4. HTA mol contrle

Motif s exlra
-

co

rdi o qu e s

I . lnsuffisonce respirotoire svre

A FONCTION SYSTOTIOUE
CONSERVE

L'INSUf FISANCE CARDIAQUE

2. lnsuffisonce rnole importonte 3. lnsuff isonce hpotique 4. CEnolisme 5. Molodie outo-immune 6. Noplosie
Z. Trouble psychiotrique grove B. Anomolies hmotologiques ou ioniques songuines
pas sr qu'une stricte extrapolation de cette tude soit bnfique. En effet, mme si dans cette tude il n'y a pas eu plus d'insuffisance

Peu d'tudes portent sur cette forme d'insuffisance cardiaque car la majorit des essais

qu'il faut plus d'une dcennie pour qu'un ffaitement soit adopt. Les IEC en sont un exemple. Mme si leur utilisation a augment ces dernires annes, ils restent encore sous-utiliss. En Angleterre, ils sont prescrits chez seulement 50 60 7o des insuffisants cardiaques (6).

concernent i'insuffisance cardiaque fbnction systolique altre. Certaines tudes en cours, notamment 1'tude CHARM permettront nanmoins d'apporter des rponses dans le domaine du traitement de ce type d'insuffisance cardiaque.

rna1e ou d'hyperkalimie, les patients taient hlperslectionnds et avaienl un suivi trs strict. I1 est possible qu'en administrant un IEC une trs forte dose en dehors d'un essai clinique, les effets iatrognes observs
contrebalancent le bnfice observ.

Les btabloquants et la spironolactone ont

rcemment montr leurs effets bnfiques mais sont encore trs peu utiliss (7-13). Or, un nouveau mdicament est test chez des patients qui on a administ un traitement de base "opti-

Thrapeutiques des essais cliniques

POOtOGIE DES It'IEDICAMENS
En pratique, les posologies des Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC) sont malheureusement moindres que celles utilises dans les tudes cliniques. Les rsultats de 1'tude ATIAS (5) ont montr que les fortes doses de lisinopril diminuaient de manire significative le critre combin "hospitalisations cardiovasculaires et mortalit" par rapport aux faibles doses (32,5 35 mg/j verstts 2,55 mg/j). Ces rsultats nous incitent donc utiliser des doses plus leves que celles prescrites habituellement. Nanmoins, il n'est

INTERACTIONS
MEDICATVTENTEUSES

mal" (Tableau III). Si le praticien ajoute

sa

Dans la pratique quotidienne, un grand

nombre de mdicaments sont coprescrits (en cas de polypathologie, lorsque le sujet est plus g, etc.). Le praticien devra garder prdsent l'esprit que ces intelactions sont potentiellement dellres.

prescription un mdicament ayant dmontr son efficacit, sans que le traitement de base coresponde celui des essais cliniques, le patient peut ne pas en bnficier. Cela pose le problme de l'extrapolation de rsultats qui supposent un tlaitement "optimal"

comprenant des diurtiques et des IEC

(Tableau

III)

quand les patients qui reoivent

Utilisation partielle
des essais cliniques I olsqu'un traitement a monlle son elllcacit, Lon pounait s'atlendre ce que son usugc sc
repande rapidement. Or, force est de constater

tous ces traitements sont encole minoritaires.

MEDICAiNENTS ASSOGIE
Dans la plupart des tudes, 1e mdicament test vient s'ajouter un traitement de rfrence. Or, celui-ci peut changer et rendre ainsi les tudes caduques : les btabloquants

Cardioscopies, mars 2000, n'75

:,.#:

ableau lll r Traitemenls de base auquel est aioui le traitement tudi

Troitement tudi
Etude

fraitement de bose (en 74

Diurtique
IEC

Dig.

Blobloquont 8,3
NC

Enolopril Digoxine Bisoprolol

soLVD

(1)

de l'onse 85,6
81,2 98

NA
94,1

DtG (221 crBrs il (8)

MERrT-HF (9) RALES II 3)

65,7 NA
53 63 75

96
B9

Mtoprolol
Soironoloctone

9t
100

NA NA

95

ll

NA : Non Applicoble; NC : Non Communiqu

commencent tre des mdicaments de rfrence, er dans l'tude RALES (13), seulement I I 7o des patients prenaient des btabloquants (Tableau III). Peut-on alors extrapoler le bnfice de la spironolactone aux
patients prenant des btabloquants
?

seulement mdicaux mais aussi conomiques interviennent - dans un contexte de restriction de l'of,fre de soins.

et de degr d'insuffisance cardiaque, etc.

Ces biais amnent habituellement tudier des patients dont le cas est moins grave, ayant une bonne observance mdicamenteuse et un bon suivi mdical, tous ces 1ments concourent slectionner de patients

LEg RESEAUX DE SOINS

Plusieurs tudes ont montr qu'une

approche globale et concerte passant par I'utilisation des rseaux de soins permet de diminuer les rhospitalisations et leur dure (19,20). Mme si 1'on peut penser que cette dmarche ne peut qu'apporter une amlioration, ces tudes ont t effectues aux EtatsUnis ou dans des pays nordiques ayant des systmes de soins trs diffrents du systme

dont le pronostic est bon.

Il

a mme t

tES DEF!BRIttATEUR
IIYIPTNTABtES
Plusieurs tudes ont montr I'effet bnfique des dfibrillateurs implantables chez les patients qui ont des troubles du rythme ventriculaires, ayant ou non une altration de la fonction systolique (14, 15). D'autres tudes sont actuellement en cours afin de dterminer la place de ces dfibrillateurs dans la prvention des morts subites (Klein et a1., Aurichio et a/.) (16,17). Une tude a mme montr le bnfice des dfibrillateurs
chez des patients ayant eu une syncope sans

montr que les patients du "groupe placebo"

dont l'observance mdicamenteuse tait bonne couraient un risque d'vnements coronaires moindre que les patients qui
n'avaient pas observ le traitement (21).

franais

d'approche avec les particularits du systme de soins franais (place importante du

systme libral, systme peu coercitif, etc.).

; il

reste valider ce type

Conclusion

Ltuir.

e oraticien doit constamment tenter de des rapprochemenrs judicieux entre

les tudes cliniques menes sur une minorit d'insuffisants cardiaques (en raison de

trouble du rythme dclench lors d'une

exploration lectrophysiologique (1 8). Les difficults extrapoler ces donnes tien-

La ralit est loigne

des essais cliniques

nent d'une part I'extrme slection des

patients et, d'autre part, au faible nombre de

dfibrillateurs implants en France. En ce qui concerne ce traitement, des motifs non

Ifrquent. une slection importante

es essais imposent un suivi strict. plus

des

patients en termes de motivation, d'tiologie

Figure I : Prvalence de l'insufsance cardiaque selon l'ge el Ie sexe dans l'tude de Framinghom (3).
90

l'amne traiter de cas plus varis. L'extrapolation est donc constamment ncessaire. Cette extrapolation doit se fonder sur des donnes indiscutables. mais elle sera forcment le fruit d'une construction physiopathologique qui se fonde parfois sur des hypothses qui n'ont pas t vrifies. Par exemple, les insuffisances cardiaques d'origine nolique sont habituellement traites

l'effet "entonnoir" de la slection) d'une part, et sa pratique d'autre part - qui

avec un diurtique, un IEC, un btabloquant... Or, une intoxication nolique plus

ou moins stoppe entrane des perturbations importantes : la diminution du catabolisme hpatique, une observance moindre, une

o80 o o70 r
L

o60 350 840 c

o

interaction entre l'alcool et les mdicaments, etc. L'utilisation sur ce terrain des IEC, des btabloquants, ne relve pas stric-

tement d'une mdecine fonde sur des

preuves.

La mthodologie impose une slection draconienne des patients pour pouvoir dmontrer l'efficacit des mdicaments. Une fois celle-ci dmontre sur ces populations peu reprsentatives, il serait souhaitable que de nouvelles tudes plus pragmatiques soienl menes partir d'un recrutement plus large. afin de dterminer si les rsultats sont extra-

'9
o-

cJU
20
10
tt

50-59

60-69 Age (annes)

polables la majorit des patients. Ur

assouplissement des critres de slectior

Cardioscopies, mars 2000, n"75

UISIS AT POIIT

devrait s'effectuer pour obtenir en priorit

des patients plus gs, une fminisation plus importante et une plus grande diversit des formes d' insuffi sance cardiaque.

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from near-fatal ventricular anhyth-

defibrillator in patients with coronary

disease at high

riskfor ventricular athyth-

Cardioscopies, mars 2000, n"75

"2010

du cur"
de nouvelles molcules mieux adaptes au traitement; pour d'autres, la mise disposition de molcules de plus en plus efficaces amliorera la performance globale du traitement au point d'aflranchir les mdecins de toute prise en charge individuelle. Pour les gnralistes, I'objectif consistant maintenir chez I'hypertendu une pression artrielle infrieure

de certaines connaissances : - lorsqu'on constate le dcalage certain et volontaire - semble-t-il - entre les recommandations officielles et le niveau de pression artrielle partir

La cailiologie est un des donaines de la

duquel les praticiens estiment devoir traiter

mdecine qui progrese avec ane telle rapidit qu'il parat nisonnable, si l'on souhaite faire une investigation prospective, de se cantonner ane dure nodels/ie : dix annes

avant et dix annes aps la date de la llexion. C'est sur cette dwe qu' t conau, l'initiative da Laboratoire Pfizer, le proiet "2010, fsee du ceu/'. Au courc

lW, la parule a t donne aax cardiologues et aux mdecins gnralistes de chaque gion de France en lear proposant une analyse de leur pratique aatour
de I'anne

140/90 mmHg est loin de faire encore I'unanimit, malgr les rsultats probants de deux grandes tudes multicentrique rcentes ( SYST-EUR er HOT). Quatre rgions mettent en avant la difficult d'atteindre cet objectif tensionnel dans la pratique
quotidienne.

deux thnes principaux : les acquis cliniqa, diagnNiqu et thnpequ d dix dernircs annes dans les donaines de
l'hypertension artrielle, des coronatopathi et de l'insuisnce cadiaque, et l'vo-

lon

de c pathologies dans les dix annes

venir.

difhcult actuelle, et probablement future, aboutir un consensus, tant sur les chiffres tensionnels que sur la prise en charge thrapeutique. Notion confirme par des tudes pidmiologiques laissant apparatre que 30 7o seulement des traitements administrs aux hypertendus sont coffectement quilibrs.
Ces rponses illustrent la

Lenqutes - l'une auprs des mciecins gnralistes et I'autre auprs des cdiologues -, ainsi que sur des runions-dbats et des'tyberconfrences" sur Internet. Comment les praticiens apprhendent-ils 1' avenir de la cardiologie ? Pour proposer des pistes de rflexion. les runions qui ont trait de I'avenir des pathologies cardiovasculaires - en 2010 - ont propos des QCM sur une vingtaine de thmes, qui autorisent une comparaison des reponses manant des cdiologues et des gnralistes.
Dans les annes venir, le calcul du risque cardiovasculaire absolu du patient hyperlendu deviendra-t-il une habitude? Dans les six rgions o la question a t dbattue, les cdiologues ont pondu positivement, sauf dans une region o une majorit

e recueil de I'information s'est appuy sur deux

En 2010, le traitement des coronaropathies sera-

t-il purement mdicamenteux ou mdicamenteux

instrumental ? Pour les cardiologues, notamment ceux du Sud de la France, il est draisonnable de penser qu'on pouna, d'ici dix ans, se passer de tout traitement ins[umental. lur opinion contrte avec celle des mdecins gnralistes, lesquels considrent, dans la moiti des rgions, que grce aux progrs de la gntique qui permettent de prvenir les lsions coronaires, le traitement mdicamenteux devrait rsoudre la quasi-totalit des problmes. Cette diftrence entre les deux groupes peut s'expliquer par le fait que les gnralistes suivent des patients coronariens moins svrement atteints que ceux que les cardiologues prennent en charge, ce
e,

une HTA; - et que le calcul du risque absolu pour un patienl donn est rarement effectu: - et enf,n, lejugement parfois dsabus sur la qualit de I'information dlivre au public comme sul l'aptitude des patients suivre des rgles hyginodittiques. Omnipraticiens et spcialistes semblent privilgier une prise en charge commune et concerte des patients, qu'ils soient hypertendus, coronariens ou insuffisants cardiaques; mme si, en pratique, ils ne suivent pas tout fait les mmes patients. L'un des sulas les plus suprenants decette investigation est la sous-estimation nette par les gnralistes de I'augmentation de f insuffisance cardiaque dans les dix prochaines annes. Cependant, la majorit se dit @te s'impliquer davantage aux cts des cardiologues, pour assurer le suivi de ces patients dans des structures spcialises qui restent organlser. Le laboratoire Pfizer a cltu "2010, I'Odysse du cur" par un symposium "Prendre de l'avance sur le risque cardiovasculaire", organis dans le cadre

du congrs intemational MP (Risk And Prevention),le24fvi'er 2000 Paris. Un Livre Blanc, "Quel avenir cardiaque en 2010?", regroupant l'ensemble des informations recueillies, sera prsent aux mdecins dans Ie courant de fanne 2000.

]tl!icltelPloin

D'aprs un communiqu de presse du Laboratoire Pfizer

"non" s'est dgagee, avec comme principalejus tification que, dans la pratique quotidienne, un bon interogatoire appuy sur quelques paramtres biode

logiques suffisait au cardiologue pour "se faire une opinion" sur le patient. Pour les cdiologues qui ont vot "oui", le calcul du risque cardiovasculaire absolu de l'hypertendu a un double avantage : utile pour orienter le choix thrapeutique, il permet de mieux informer le patient et d'obtenir une meilleure observance du traitement. Chez les gnralistes, l'unanimit est loin d'tre atteinte. Diffrentes tendances se dgagent : pour les gnralistes de trois rgions, le calcul du risque cdiovasculaire absolu du patient hypertendu permet de mieux adapter son traitement. Dans les cinq autres, on y voit un moyen d'inciter le patient une meilleure obser.',ance thrapeutique. Dans les deux demires, on le considre comme "encombrant pour la pratique, voire inutile". - En 2010, parviendra-t-on cibler le mdicament anti-hypertenseur le mieux adapt un hypertendu
donn ? Sur les neuf rgions concemes par ce vote,

que suggraient les rsultats des enqutes. En 2010. les rseaux ambulatoires seront-ils monnaie courante pour traiter les insuffisants cardiaques ? lrs cardiologues qui ont rpondu positivementjustifient cet avis en invoquant deux arguments essentiellement : l'accroissement inluctable du nombre des insuffisants cardiaques va contraindre les soignants opter pour les rseaux ambulatoires o les mdecins gnralistes seront plus largement impliqus qu'aujourd'hui; des seaux de ce pe existent dj dans d'autres pays europens o ils ont fait la preuve de leur efficacit et de leur rentabilit. Ceux qui pondent'hon" pensent qu'en l'espace de dix ans de nouvelles molcules permettront une bien meilleure maise des tout premiers stades de cette pathologie, rendant inutile la mise en place de telles structures. Si les gnralistes ne se sentent pas encore directement concems par I'afflux des insuffisants car-

Une hource en

llans le cadre de la promotion de projets de I recherche dans b ddmaine de l'angiologie. les

Laboratoires Piene Fabre, en partenariat avec la Socit d'Angiologie de langue Franaise (SALF) ont remis, le 16 mars 2000, la Bourse en Angiologie de la SALF au Docteur Nicole Feneira-Maldent.

Cette bourse, d'un montant de 50000 francs est dote depuis de nombreuses annes par les Laboratoires Piene Fabre-CardioVasculaire.
Cette anne, lejury et son Prsident, le Professeur Christian Boissier (Saint-Etienne) ont choisi d'atribuer la bourse cejeune chercheur pour son projet d'tude intitul : "Amlioration du transfert de gnes aux cellules de la paroi artrielle I'aide d'un notueau vecteur base de particules de papil-

deux se sont distingues; Les cardiologues bretons ont rpondu "oui" 100 Vo etles cardiologues du Languedoc-Roussillon au contraire "non" 100 7o. Ceux qui ont rpondu "oui"justifient leur rponse de deux faons diffrentes : en 2010, on disposera pour certains de paramtres biologiques nouveaux qui permettront de mieux "typef' l'hypertension afirielle d'un patient donn et on pouma proposer

diaques, ils sont cependant conscients que, si la situation empire, il leur faudra s'impliquer davantage dans le suivi de ces patients; et ils votent, souvent une forte majorit, en faveur de cette participation accrue. Au total, plus de deux-cents spcialistes, et un trs grand nombre de gnralistes, se sont investis dans I'opration "2010, l'Odysse du cur". Au vu des rsultats, on peut dire que le risque de mortalit cardiovasculaire, comme les principaux facteurs de risques, est globalement bien apprhend, mme s'ils ont tendance tre sous-estims par les omnipraticiens. On peut parfois s 'intenoger sur I'impact pratique

lomnvirus humnin". Le Docteur Feneira-Maldent vient de valider le huitime semestre du DES de Mdecine inteme au CHU de Tours et sera prochainement Chefde Clinique de I'Unit de pathologie Vasculaire du Professeur Guilmot au CHU de Tours. Cette boune lui a t remise par les Laboratoires Piene Fabre-CardioVasculaire dans le cadre du XXXN"Congrs du Collge Franais de Pathologie Vasculaire, qui s'est tenu Paris sous la psidence du Professeur D. Mellire.

Communiqu de presse des Laboratoires Pierre Fabre

Cardioscopies, mars 2000, no75

PnilSE

ll : contrmation

de

la bonne tolfiance de l'amlodipine ilans l'insuttlsnce caffiaque

tre entre l'tiologie de l'insuffisance cardiaque et l'effet du traitement : un bnfice statistiquement significatif tant observ sous amlodipine dans le sous-groupe des insuffisants cardiaques

La scarit d'enploi des inhibiteurc calciques dans l'insulfisance cardiaque est une question qai se pose souvent en pratique chez des patients hypertendus ou coronailens, sasceptibles de dveloppu une dys' onction ventriculaire gauche, que celle-ci soit oa non synptonatique. Les proits pharnacologiques oilginales de l'anlodipine, dihydropyridine dure d'action prolon' ge, ont suscit son valaation dans finsat-

montre des rsultats similaires

RR=0,98;p=0,81. PRAISE II ne confirme

avec

479/1408 dcs dans le groupe placebo uersus 46611397 dans le groupe amlodipine :
pas la rduction significative de mortalit observe dans PRA/SE l dans

non ischmiques (mortalit-morbidit cardiovasculaire de -31 70, p = 0,04; mortalit totale de -46 0, p < 0,001). Cette premire dmonstration large chelle de la scurit d'emploi d'un inhibiteur calcique dans

le sous-groupe des cardiopathies non-ischmiques. L'volution de la prise en charge des

insuffisants cardiaques entre les deux tudes (optimisation des doses d'IEC, adjonction de btabloquants...) pounait expliquer 1e meilleur
pronostic des patients (reflt par le taux de dcs annuels dans le groupe placebo) de PRAISE (13 lo) par rappofi PRAISE I (29 7o). Une analyse dtaille des rsultats permettra probablement de rpondre plus prcisment aux hypothses que ces rsultats suscitent. PRAISE II confirme donc la bonne tolrance tle l'amlodipine cpi est crctuellement le seul inhibiteur calcique avoirfait I'objet d'wte taluutiort

f insuffi

sance cardiaque soulevait simultanment

lisance cardiaque travers le progtanne PBAISE qai a concern au total prs de 30(Npatients.

la question du bnfice ventuel apport par l'amlodipine dans l'insuffisance cardiaque non ischmique, question laquelle l'ude PMISE II
s'est propose de rpondre. Les rsultats de cette tude ont t prsents par Milton Packer le 15 mars dernier au cours d'une session "Late Breaking Clinical Trials" de l'American College of Cardiologl qui s'est tenu

II

'tude PRAISE,I. oublie dans le Nerv LEngtanct lourtnl of Meclecine en 1996 at

1 153 patients prsentant une insuffisance cardiaque svre (classe NI/1A III-IV) avec une fraction d'jection moyenne de21 7o. Ces patients recevaient, en plus d'un traitement conventionnel (digitaliques, diurtiques et inhibiteurs de l'enzyme de conversion), soit de l'amlodipine raison de 5 puis 10 mg/j, soit du placebo de faon alatoire. La randomisation du traitement tait en outre stratifie en fonction de l'tiologie, ischmique ou non, de I'insuffisance cardiaque, apprcie par I'investigateur. Aprs un suivi moyen de quatorze mois, le rsultat principal de cette tude a t une rduction de 9 7o (p = 0,31) du critre primaire combin "mortalit toutes causes" et "morbidit cardiovasculaire" (42 Vo dansle groupe placebo versus 39 Vo dans le groupe amlopidine) et une rduction de 16 7o (p = 0,07 Vo) dela "mortalit

conduite chez

Anaheim. Un total de l'752 patients prsentant une insuf

toutes causes" (38 7o dans le groupe placebo ver-

33 7o dansle groupe amlodipine). Une interaction statistiquement significative a t monsus

fisance cardiaque exclusivement non ischmique "classe II-IV de laNYHA", avec une fraction d'jection moyenne de21 7o et traits de faon optimale par un traitement de fond comprenant des digitaliques, des diurtiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion depuis au moins deux mois, ont reu en double-aveugle et de manire alatoire, soit de I'amlodipine raison de 5 purs de l0 mg/j, soit du placebo, et ont t suivis en moyenne pendant trente mois. L'incidence de la mortalit toutes causes, critre principal de l'tude, a t comparable dans les deux groupes avec262 dcs (31,5 %) sous placebo versus 218 (33,7 7o) sous amlodipine, RR = 1,09 ; p = 0,32. La mortalit cardiaque tait galement comparable dans les deux groupes. La combinaison des donnes des deux tudes

dans l'insuf.fisance cardiaclue aussi grande chelle (prs de 3 000 patients) chez des patients fonction ventriculaire gauche trs alt re. Cette caractristique unique est valide par son libell d'AMM : "Endehors de l'ffircns dunryocarde rcent, l' amlodipine peut-tre ttdtninistre quel
que soit le degr d'altration de lo fonction ven-

triculaire gauche".
Auj ourd' hui, c es nou eaux r sultats clinique s appoftent de nouvelles preuves de lo bonne tolrance d'Amlof dans la prise en charge au long cours des hypertendus et des ptuients ongoreux, mme en cas de dysfonction venriculaire gauche
svre.

Communiqu de presse des Laboratoires Pfizl;,

2000"
La naladie eorunairc, principale cause de dcs dans les pays dvelopps, est sarrs aucun doute l'un des domaines thrapeatiques qui connat I'volution scientiique la plas rupide.

dont les nouveaux rsultats ont t dvoils en avant premire lors du symposium. L'tude PREVENIR I, ralise en 1998, est la premire tude pidmiologique franaise analyser la prise en charge des coronariens l'hpital aprs un infarctus du myocarde ou un angor instable - et en ville six mois plus tard. Ses rsultats montrent que la prescription des statines reste un niveau modeste et que les leons des rcents essais thrapeutiques ne sont pas compltement appliques en pratique mdicale. Ainsi, en 1998, seuls 35 7o des patients coronariens sortent de

braux. Les rsultats sont attendus en 2001.

Le Professeur Alain Castaigne a de son ct prsent 1'tude PPP (Pravastatin Pooling Project), mta-analyse des tudes WOSCOPS, CARE et

LIPID ralise sur 20000 patients avec

des rsultats sur des sous-groupes de patients encore peu tudis tels que les diabtiques, les femmes et les personnes ges.

Enfin, les nouvelles perspectives d'utilisation

des statines ont t abordes grce la prsentation de l'ude PROVE IT (Pravastatin or Ator-

Dgulirement.

de nouvelles tudes cliniques

particulirement cel les ralises ces dernires annes avec Elisor@ (pravastatine), inhibiteur de I'HMG-CoA rductase, viennent enrichir les connaissances et modifier la

lf,eiepiae*iologiques.

l'hpital avec une statine, alors que I'aspirine

est prescrite 90 Vo d'enrre eux, et un btabloquant 68 7o des patients. En 1999, Bristol-Myers Squibb poursuit son programme d'valuation de la prise en charge des coronariens en France avec PREVENIR II, dont les rsultats montrent une amlioration notable de la prescription des statines la sortie de l'hpital, avec des chiffres qui progressent, passant 60 o. La prescription des btabloquants augmente lgrement, passant '75 7o, et celle de l'aspirine reste similaire (81 7o). Ce programme pidmiologique se poursuit avec le lancement en mai 2000 de l'tude PREVE-

pratique clinique. Aprs les tudes I4UOSCOPS, CARE

eT

LIPID,

la pravastatine est nouveau au cur de I'actualit avec plusieurs grandes tudes en cours. C'est pour faire le point sur ces avances que BristolMyers Squibb, expefi en cardiologie, a rassemtl le 24 mars Paris prs d'un millier de car-

liologues lors du symposium "PREVENIR,

rbjectif 2000", organis dans le cadre des Jourres de la Socit Franaise de Cardiologie. -e Professeur Eric Bruckert (Hpitalde La Pitiialptrire) a ainsi communiqu les rsultats de

vastatin Evaluation and Infection Therapy) qui sera lance d'ici fin 2000 par Bristol-Myers Squibb chez les coronariens en post-infarctus. Il s'agit de la premire tude comparative entre deux statines qui portent sur l'valuation des vnements cliniques. Son objectif est galement d'valuer le rle jou par le facteur infectieux dans la maladie cardiovasculaire et d'tudier l'effet bnfique de I'association d'un antibiotique (la gatifloxacine) et d'une statine sur les principaux vnements cardiovasculaires. L'tude PROSPER, premire tude valuer spcifiquement I'intrt de la pravastatine chez les sujets de plus de soixante-dix ans, a galement t prsente.

leux tudes pidmiologiques rcentes inities ,ar Bristol-Myers Squibb : PREVENIR I, prente lors du demier Congrs de la Socit Euroenne de Cardiologie (ESC), et PREVENIR II,

NIR

III

qui valuera en pratique de ville

l'influence d'une association d'un antiagrgant plaquettaire et d'une statine sur les rcidives
d'vnements ischmiques coronaires ou cr-

M. Ploin au Symposium "PREVENIR, objectif 2000", organis Paris par les Laboratoires Bristol-Myers Squibb

iardioscopies, mars 2000, n"75

Recommandations aux auteur

es articles soumis peuvent tre : - accepts sans modifications; - accepts une tbis corrigs selon les
modilications pLoposes aux auteurs par le Comit
crit les conections qu'ils ont apporres);
de

Direrleur de la mbliro el dc h rdorlion

N. H. ATAU

Direrleur rdioinl
(demier ou deux demiers chitles si la dizaine change). Pour un
chapitre ti d'un ouvrage : - Norn et initiales des auteuls: Titr"e du chapitre suivi de la rnention

el de h rdrilion
M.
PLOIN

"ln"; - Nom

et initiale de l'auteur du

Rdaction aprs avis des experls (les auteurs doivent expliciter par

livre: - Numro de l'dition (s'il y a lieu): - Ville (s) de publication; - Nom de la maison d'dition: - Anne de
publication, pages correspondant la citation. En dehors d'ditoriaux. aucune rfrence ne pourra tre faite des
communications personnelles. des dossiers d'expertises.
des

fldrrlsr sn

*sf

t. ZANIIIAD (Nonry) (ornit ds rdulior

E. ALIOT (Nonqy)

- refuss, un avis motivd tant alors

auteurs sont pris
:

adress aux auteurs. Les

- d'envoyer le texte et l'icono-rraphie en triple exemplaile l'adresse suivante: Docteur Faiez Zannad, Centre
d'Investigation Clinique, INSERM CHU, Hpital Jeanne d'Arc,54035 Nancy Cedex - de classer I'article dans l'ordre
suivant:
1. page de

l. AZANCOT (Porisl

travaux non publis. des manuscrits soumis ou en prparation. La rfrence aux thses est stlictement limite aux travaux n'a1,4n1

c.

BAUIERS (I./le)

pas fit I'objet d'unc publication dans une revue ou dans un

ouvragc, elle apparat uniquement dans le texte entre parenthses avec le nom de l'auteur. la ville de la facult et l'anne. Figures
:

N. DANCHIN lVanbuvre-l'
S. TAURENT (Ponsl

tile, titre court

et auteurs;2. rdsurn et mots cls:

A. IEIZOROVICZ {L/on}
P. MENASCHE (Poris)

3. texte; 4. rfrences: 5. figures, avec leur titre et Ieur l-tende sur une feuille spare: 6. tableaux. - de dactylographier I'alticle sur

Leur qualit doit tre excellente afin de permettre une

reproduction correcte en photogravure.

Il

R. ROUDAUI

peut s'agir soit

lordeoux'Pe

de

papier format

2l

S. WEBER (Porrs)

x29.7 en double interligne au seul recto

(2-5

photographies de qualit professionnelle. soit de figures obtenues

lignes par page, 65 signes par ligne) en rcspectant une niarge de

cm sur le ct droit. de 4 cm suL les trois autres cts: - de

se

partir d'une imprirnante laser. Les schmas, courbes. graphiques, en dehors des systmes informatiques avec
impression laser. sont excuts par des procds de dcalque ou

terrhriat
I. MARIEN

soumettre aux rgles de fond et de forme rappeles ci-apLs afin

d'acclrer le processus de publication.

page

Titre et auteurs : La

tlacs 1'encre de chine. Les figuns sont adresser en triple

exemplaire. Le nombre total des hgures et des tableaux est

(ervice du docteur Zonnc

I comporte : - le titre de l'article

aussi concis et explicite qLre

linit

possible mais sans abrviation; - les auteurs : initiale du prnom,

(onrit rientiliqua
P. BEAUFILS (Pons) P. BASSAND (Besonon

8, 5 pour les faits cliniques. Chaque illustration quivaut une

nom (correctement accentu); - le titLe court : appel apparatre en haut de chaque page en altemance avec le nom du premier
auteur. il rsume le titre de l'arlicle en 3 5 mots: des abrviations usuelles comme HTA. ECG,

figuLe. La reproduction en couleur de l'iconographie est possible pour les documents d'chographie, les Dopplers couleur. ainsi que

A.

BERTRAND (Noncy)

pour les documents anatomiques ou histologiques. IdentifieL

chaque figure au dos, au clayon, pal le nom du premier auteuL. le

IDM...

peuvent tre utilises.

M. BERTRAND {Lil/e}
J.P. BOISSEL (l,yon)

en

bas de page : I'adresse et la localisation du groupe de travail.

ventuellement la mention des organismes finanant le travail,

l'adresse prcise et actuelle du premier auteur qui devront tre adresss les tirs--part. Rsum

titre de l'article. le numro de la figure. Spcifier l'orientation (haut, bas, dLoite, gauche). Les lettres ou symboles utiliss ne
doivent pas tre manuscrits. Utiliser des caractres transfrer de dimension suffisante de faon ce que la figure reste lisible aprs

M. BOISSEAU lordut
J. BONNET (Bordeouxl

G. BREITHARDT llvlunsterAlbmognel
H.R. BRUNNER (lousonne-r
R.W.f . CA4PBEU {Na,rcostle'Gronc P. COUMEL (Pors) P. DOUSTE-BI AZY (Ioulor P. DROUIN (Noncy) B. DUPUIS (t,'llel

sa longueur sera comprise

entre 350 et 400 mots. Destin tre traduit.

prcis que possible et indiquer le but de

il

doit tre

aussi

rduction: utiliser des flches pour prciser les dtails. La lgende doit tre intelligible sans le secours du texte et tre prcde du

l'aricle. la mthodologie

suivie, les principaux resultats, en particulieL numLiques;

il

se

termine par une conclusion de poile pratique. L'utilisation

d'abrviation et de tableau est interdite. Le rsum est suivi d'une

liste de mots cls (2 6 pour les articles originaux. 2 5 pour les

titre de la fi-sure. (Elle sera tape en double intelligne sui'une feuille spare, qui sera clairernent identifie par le nom du plenrier auteur). Les abrviations utilises sur la figure y seront dlinies dans l'ordre alphabtique. Tableaux : Taper chaque
tableau avec son titre et sa lgende sur une page. Le titre sera bref et descriptif. La lgende situe en bas du tableau comprendra en

A. CHOUSSAT (Bordeou.

faits cliniques). Texte : sa longueur est limite 8 pages

dactylographies double interligne. rsum. rfrences et ligures non compris. Les abrviations non courantes doivent tre vites.

outre toutes les abrviations utilises dfinres par ordre

alphabtique. Les niveaux et les compa'aisons statistiques lorsque

G. FONTAINE

(Pons)

cependant un petit nombre d'abrviations facilernent

conprhensibles peut tre utilis. Elles doivent tre dtlnies lors de leur premire utilisation, Toutes les rfrences sont appeles
dans le texte

H. GESCHWND {Crre
R. GOURGON (Porul W.B. IGNNEL (Fro minghor.

p;r ordre chronologique. ainsi que les fi-uures et

les

ceux-ci sont infrieurs quatre seront prciss en utilisant les symboles dans l'ordre suivant : 'r' 'l' T . Au-del de ces quatre symboles seront utilises les lettres par ordre alphabtique.
L'appeler dans le texte. Le numroter en chiflies romains. Eviter
les _trands tableaux trop dtaills. prfrer rsumer les donnes en

tableaux. Les remerciements ventuels sont placs la fin du texte. Rfrences : Le nombre des rfrences est limit 30 ( l0 pour les faits cliniques). Elles sont classes par ordre chronologique d'anive dans le texte. Les rfrences biblio-uraphiques doivent comporter (normes de Vancouver) pour un anicle de periodique
:

M. KORNIIZER {Bruxellere J.M. IABIANCHE (1.,,1(

T.H. Le iEMTEL {New'Yor/< S. LEVY (Morse//e) D. LOISANCE (Ponsl J.M. ,1ALL|ON (Grenol

plusieurs petits tableaux beaucoup plus lisibles. Les tableaux

doivent tre explicites en eux-mmes. Corrections : Les

corrections des preuves doivent porter exclusivement sur les
eneurs typographiques. I'exclusion de toute autre conection 0u remaniement. Lettre aux auteurs : Commentaire ou critique d'un

- Nom (f initiale seule en majuscule), initiale(s) du prnom (en majuscule): - s'il y a plus de 6 auteurs. seuls les trois premiels
sont pris en compte (suivis de "et al."). entre

A. MIMRAN l//'onrr/l,
J.P. MOMSSIER (Coln

6 auteurs. ils

figurent tous: - Titrc de I'article dans la langue originale; - Nom du priodique (suivant les abrr'iations de I'lndex Medicus):

article publi, la lettre aux auteurs ne doit pas constituer une publication parallle. Sa lon-eueur es limite 300 mots. La lettre est soumise l'auteur de l'article concem dont la rponse est
publie la suite.

G.

MoII lChmad

A.

NITEMBERG (Pori

- Anne, tome, page initiale de l'article, page finale de l'article

A.F. RICKARDS lLdres'Granc O. PAULSON (tund'Su

J. ROEINDT (Ro tterdom't

M. SAFAR {Pons}
P,W. SERRUYS lRaterdomP.
M.Sr.

5;qY{

(Poris}

(lere&' "t3llN SLilIO{ B. SWYNGHEDAUW(

P. TOUBOUL

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P.A. VAN ZWETN fiAmsbrdr

j.P. VI[IEMOT (Nor:

B. WAEBER lLausanneH.J.

J. WELTENS {loostrrclr
R. ZELIS {Hersey-U