Fivre et infection chez les patients hmato-oncologiques

ANTIBIOTHERAPIE DES EPISODES FEBRILES CHEZ LES PATIENTS NEUTROPENIQUES

Benot SCHLEMMER Hpital Saint-Louis Universit Paris-7 Denis Diderot

DESC-DURPI-2008

Quelles questions pour le ranimateur ?

(pas obligatoirement spcialiste!)

Quels sont les risques infectieux encourus ? Y a-t il urgence ? Quelles sont les probabilits diagnostiques ?
Maladie aigu Maladie sous-jacente Traitements reus ...
UN MALADE DONNE NE FAIT PAS N'IMPORTE QUOI !!!

Quelles modalits thrapeutiques ?

PIEGES ET PROBLEMES
Prsentation trompeuse Dficit des moyens de dfense
complexes et souvent intriqus (maladie + trt) parfois inconnus (infection rvlatrice )

Multiplicit des tiologies

toute T est a priori infectieuse (T > 383) ! Mais elle ne l est pas toujours Une cause peut en cacher une autre

Les immunodprims font AUSSI (SURTOUT ?) les mmes infections que les immunocomptents +++ !

En quoi y a-t il urgence ?

Du fait de la gravit = dfaillances viscrales ? Du fait du terrain =
neutropnie : profondeur (<1000 - <500 - <100) dure splnectomie (ou asplnie fonctionnelle)

L URGENCE ET LA GRAVITE NE DISPENSENT PAS DE LA RIGUEUR ! L ESCALADE THERAPEUTIQUE N EST PAS UN SUBSTITUT AU RAISONNEMENT !!

Associer le(s) agent(s) infectieux le(s) plus frquemment impliqu(s) chacun des mcanismes daltration des dfenses de lorganisme ci dessous

a. b. c. d. e.

Barrire cutane barrire intestinale Aplasie chimio-induite Splnectomie Immunit cellulaire (corticothrapie) f. Immunit humorale (mylome, LLC) g. Mucite h. Allogreffe de moelle

1. Levures 2. Herps virus, CMV 3. Pneumocoque 4. Entrobactries 5. Pseudomonas 6. Streptocoques 7. Mycobactries 8. pneumocystis

Associer le(s) agent(s) infectieux le(s) plus frquemment impliqu(s) chacun des mcanismes daltration des dfenses de lorganisme ci dessous

a. b. c. d. e.

Barrire cutane barrire intestinale Aplasie chimio-induite Splnectomie Immunit cellulaire (corticothrapie) f. Immunit humorale (mylome, LLC) g. Mucite h. Allogreffe de moelle

1. Levures 2. Herps virus, CMV 3. Pneumocoque 4. Entrobactries 5. Pseudomonas 6. Streptocoques 7. Mycobactries 8. pneumocystis

Neutropnie et risque infectieux

50

40

Infections Infectionspour pour1000 1000journes journes de neutropnie. Daprs Schimpff de neutropnie. Daprs Schimpffet etcoll. coll.

30

20

10

0-99

100-499

500-1000

>1000

PNN /mm3

Neutropnie et risque infectieux

50

40

Infections Infectionspour pour1000 1000journes journes de neutropnie. Daprs Schimpff de neutropnie. Daprs Schimpffet etcoll. coll.

30

20

DUREE ?
0-99 100-499 500-1000 >1000

10

PNN /mm3

Neutropnies haut vs bas risque

Haut risque Cancer Dure neutropnie Pathologies Associes LA, Transplantation > 14 jours Bas risque TS ou Hmopathie en RC < 7 jours

Hypotension, trouble de aucune conscience, Insuffisance rnale ou cardiaque ou hpatique Pneumonie, bactrimie, cellulite Prsente Lente Infections possibles mais non documentes Absente rapide

Type dinfection Mucite Rponse ATB

T + Neutropnie < 500 PN/mm3

Fivre infectieuse
Microbiologiquement documente 30 % 50 % Cliniquement documente 20 % 40 % 10 %

FOI (FUO)
Aucun point dappel

Fivre non infectieuse

PSL, mdicaments, maladie

Parmi les sites infectieux suivants, citer dans lordre dcroissant de frquence, les trois sites les plus souvent identifis en aplasie

a. b. c. d. e. f.

Peau et cathters Tube digestif Bouche et pharynx Nez et sinus Voies urinaires Appareil respiratoire

SITES INFECTIEUX (EORTC 3295 pts)

SITE DINFECTION % ____________________________________________ Oro-pharyngo-laryng 25 Respiratoire 25 Peau et PM, catheter 15 Voies urinaires 5-10 Nez-sinus 5 Tube digestif 5 Autre 5-10 ____________________________________________

Quels sont les germes les plus frquemment en cause ? Et les plus dangereux ?

Epidemiologie des infections documentes

Gram positifs : 60-70% Gram ngatifs : 30-40%

Staphylocoques
SCN : 80% des cas, souvent mtiR S. aureus : 20%

E coli :
54% des HC BGN des neutropniques de Mondor (2000)

Streptocoques
5-15% cas selon terrain Surtout viridans

Klebsiella Pseudomonas aeruginosa

5% des HC # 25% HC BGN Mais morbi-mortalit ++

Entrocoques : rares corynebactries

Acinetobacter : rare S.maltophilia : rare, pidmio locale ++

Hughes, CID 2002;34:730

Mortalit selon le germe

3534 bactrimies de patients donco-hmatologie

Germe SCN S. aureus Streptocoques Entrocoques Entrobactries Pseudomonas sp Anarobies Levures

Nb patients 1591 361 401 91 736 137 170 47

RR dcs 1 2.8 2.1 1 3.2 5 1.7 3.4

Herbrecht, in Ranimation en Onco-Hmatologie, 1998, Ed Elsevier

Neutropnie et infections Gram +

2/3 des infections microbiologiquement documentes SCN = catheters Streptocoques : S. viridans +++
Porte dentre oro-pharynge SDRA et choc (1/3) ; mortalit 4-22 % pisode prcoce FDR : mucite - Aracytine forte dose anti-H2

NEUTROPENIES FEBRILES
Malgr et dans lurgence, il faut chercher documenter linfection +++ :
cliniquement (FR, peau, oropharynx, prine, orifice d'insertion du KT) et limagerie (rpter ++) microbiologiquement : HC, prlvements orients

orientation du traitement empirique adaptation secondaire du traitement facteur pronostique

Petit foyer gros soucis

H0

H 12

H 30

Parmi les lments suivants, quels sont ceux qui vous paraissent importants pour le diagnostic microbiologique prsomptif et les choix dune ABT empirique de 1re ligne chez un neutropnique fbrile ? Pour quel risque microbien (bactrie,virus, champignon) ?

a. b. c. d. e. f. g. h. i. j. k.

Diagnostic hmatologique Chimiothrapie par anthracyclines Chimiothrapie par aracytine tat de la bouche Vaccination anti-grippale KTC longue dure Lsions cutanes maculo-papuleuses/ncrotiques Corticothrapie Antibiotiques reus Signes abdominaux Instabilit hmodynamique

Retard lantibiothrapie efficace

Kang, CID 2003,37:745-51 n = 136 79% nosocomiales 64% noplasies 29% neutropniques Mortalit Globale J30 = 39%

NEUTROPENIES FEBRILES :
principes gnraux de lantibiothrapie initiale

Urgente = dans l'heure +++ large spectre : anti Gram- et Gram+ bactricide toxicit acceptable faible pouvoir de slection de mutants rsistants

Parmi les ATB suivants, quels sont ceux qui vous apparaissent adapts/pas adapts la prise en charge initiale, en association avec un aminoside, dune pisode fbrile chez un neutropnique vu aux Urgences

a. b. c. d. e. f. g. h. i.

Augmentin Tazocilline Rocephine Axepim Fortum Tinam Azactam Oflocet Ciflox

CONDUITE TENIR INITIALE (IDSA 2002)

Fivre (temprature > 38,3C) + neutropnie (< 500 PNN/mm) Risque faible Antibiothrapie P.O. chez l'adulte seulement : ciprofloxacine + amoxicilline-clavulanate Antibiothrapie I.V. Monothrapie : cfpime (ou ceftazidime ou imipnme) R-valuer J 3-5 Glycopeptide non indiqu Bithrapie : aminoside + pipracilline-tazobactam ou cfpime (ou ceftazidime ou imipnme) Haut risque Glycopeptide indiqu vancomycine + cfpime ou ceftazidime (ou imipnme) +/- aminoside

-lactamines le plus souvent utilises chez le neutropnique fbrile

DCI cfotaxime ceftriaxone ceftazidime cfpime spcialit CLAFORAN ROCEPHINE FORTUM AXEPIM Posologie
(AMM, FR Nle)

1-2 g x 3/j 1-2 g x 1/j 1-2 g x 3/j 2 g x 2-3/j 4 g / 0,5 g x 3-4/j 0,5-1 g x 3/j

pipracilline, TAZOCILLINE tazobactam imipenem, TIENAM cilastatine

monothrapie possible + ++

ANTIBIOTHERAPIE INITIALE CHEZ LE NEUTROPENIQUE FEBRILE : 3 questions-cls

(1. une prise en charge ambulatoire de cet pisode infectieux est-elle envisageable ?
ncessit de stratifier le risque de complication)

2. un glycopeptide est-il indiqu demble ? 3. la -lactamine doit-elle tre associe un aminoside, voire une fluoroquinolone ?

QUID DE LA VANCO ?

CID, 2003;37 : 382-9

Vancomycin versus placebo in neutropenic pts

Cometta, CID, 2003

859 pts slectionns, neutropnie + T, monothrapie P-TZ 763 ligibles H 48-60 :598 non inclus (dont 422 apyrtiques et 90 avec HC + BGN) 165 inclus randomiss T persistante et FUO/CDI/inf. doc. G+ P-TZ S P-TZ + Vanco n=86 P-TZ + placebo n=79

Vancomycin versus placebo in neutropenic pts - Cometta, CID, 2003

RESULTS

Quid de la vancomycine ?
Etude de lEORTC Cometta CID 2003;57:382 RCT Vanco vs placebo chez 165 pts neutropniques 100 % dhmopathies malignes Neutropniques fbriles sous Tazocilline (J2 ou J3), 72% FUO

Vancomycine en 1re intention chez le neutropnique fbrile (IDSA 2002)

suspicion clinique dinfection sur KT (signes locaux) bactrimie Gram+, dans lattente de l antibiogramme Choc septique ou sepsis svre colonisation connue
SDMR Pneumocoque pni-R et cphalo-R

Mucite svre (aracytine forte dose) MAIS ATTENTION AUX POSOLOGIES +++ Variabilit PK - dose de charge - dosages +++

Mono ou bithrapie ?
Parmi les lments suivants,, quels sont ceux qui plaident en la faveur ou en dfaveur de lutilisation des aminosides en association chez le neutropnique fbrile ? a. Leur intrt a t dmontr dans les fivres du neutropnique tous types confondus b. Leur intrt a t dmontr chez lanimal neutropnique infect c. Lintrt de la synergie antibactrienne a t dmontr dans les septicmies BGN du neutropnique d. Ils sont plus efficaces en traitement long quen traitement court (3 jours) e. Leur maniement est facile chez le neutropnique en respectant les schmas posologiques de lAMM

Q12 : Mono ou bithrapie ?

Parmi les lments suivants,, quels sont ceux qui plaident en la faveur ou en dfaveur de lutilisation des aminosides en association chez le neutropnique fbrile ? a. Leur intrt a t dmontr dans les fivres du neutropnique tous types confondus b. Leur intrt a t dmontr chez lanimal neutropnique infect c. Lintrt de la synergie antibactrienne a t dmontr dans les septicmies BGN du neutropnique d. Ils sont plus efficaces en traitement long quen traitement court (3 jours) e. Leur maniement est facile chez le neutropnique en respectant les schmas posologiques de lAMM

MONOTHERAPIE vs BITHERAPIE comportant un aminoside: mta-analyse

(Furno et al, Lancet Infect Dis 2002, 2: 231) 29 tudes randomises 4795 pisodes de neutropnies fbriles, dont 1029 bactrimiques chec clinique = modification ABT ou Dcs pas de bnfice de ladjonction daminoside, y compris chez les patients bactrimiques

MAIS Donnes peu informatives Bactriologie ? Posologies ? Dosages ?

Monothrapies ou associations ?

Paul, BMJ, 2003

NEUTROPENIES FEBRILES : place des aminosides?

patients haut risque (P. aeruginosa, entrobactries multi-R,
streptocoques non groupables)

signes de gravit amikacine > netromicine - gentamicine (si BGN) administration en dose unique quotidienne ?
+: +/- : PK incertaine - efficacit C-dpendante altration EPA - risque de recroissance prcoce

Posologies leves / importance des dosages rguliers limiter la dure ? : pas de documentation - bactrie sensible - volution favorable

Place des fluoroquinolones

Monothrapie : non
Un essai avec Levofloxacine vs Tazo : 34 pisodes
Comely, Int J Hemato 2004;79:74

Un seul essai dquivalence avec clinafloxacine vs Cetfa-AMK (n=419) : pas commercialise

Glauser, CMI 2002;8:14

Bithrapie : un cadre restreint d'utilisation

Importance de lactivit anti-Pseudomonas (ciprofloxacine) Chez lallergique svre aux B-lactamines (avec aztreonam, ou aminosides et vanco) Chez linsuffisant rnal (avec une B-lactamine) PO en association ave une B-lactamines pour les neutropnies ambulatoires bas risque (Recommandations IDSA 2002)

Problmes de rsistance croissante / BMR et E. coli Prophylaxie : lvofloxacine ???

(Bucaneve et al., N Engl J Med 2005; 353 : 977-87)

Bucaneve et al. 760 pts < 1000 PNN/mm3 Dure prvue > 7 j. L vs placebo induction dure de T en aplasie infection microb. doc. bactrimies Mortalit =

Ann Intern Med, 2005; 142:979-95 95 essais, dont 52 avec des FQ FQ = RR mortalit 0.52 (IC 95: 0.35-0.77)

Effect of quinolone prophylaxis in afebrile neutropenic patients on microbial resistance : systematic review and meta-analysis
Gafter-Gvili A, Paul M, Fraser A, Leibovici L J Antimicrob Chemother 2007; 59: 5-22

56 essais, dont 22 avec FQ vs placebo ou rien 27 essais avec analyse de la colonisation

RR colonisation par bactries FQ-R = 1.68 (IC95 0.71-4) RR infections bactries FQ-R = 1.04 (IC95 0.731.50)

As quinolone prophylaxis reduces the risk of death in neutropenic pts, the risk associated with colonization and infection caused by FQ-R organisms does not outweigh the gain .

Conduite tenir secondaire RE-EVALUATION A J 3-5 +++ r-valuation clinique prise en compte de tous les rsultats microbiologiques analyse de limagerie peut-on simplifier lantibiothrapie initiale ?
(arrt de la vancomycine et/ou de laminoside)

CONDUITE TENIR SECONDAIRE I (IDSA 2002)

Apyrexie dans les 3-5 jours suivant

la mise en route de l'antibiothrapie Fivre non documente Risque faible Effectuer un relais oral par : ciprofloxacine + amoxicilline-clavulanate (adultes) ou cfixime (enfants) Retour domicile Haut risque Poursuivre la mme antibiothrapie Fivre documente Adapter l'antibiothrapie

CONDUITE TENIR SECONDAIRE II (IDSA 2002)

Fivre persistante non documente J 3-5 du dbut de l'antibiothrapie R-valuation du patient J 3-5 Patient stable Patient instable, volutif Critres de mise sous glycopeptide runis Modifier l'antibiothrapie Fivre persistante J 5-7 et sortie d'aplasie non imminente Traitement antifongique +/- modification de l'antibiothrapie

Poursuivre la mme antibiothrapie (envisager l'arrt du glycopeptide)

Neutropnie fbrile persistante: le vrai dfi

Simple question de patience Infection lie une bactrie multirsistante
Corynebacterium jeikeium Bacillus sp. Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter sp. Entrobactries BLSE

Virus respiratoires, surtout VRS Infection fongique profonde mconnue +++