INTERACCIN HORMONAS ESTEROIDEAS/RECEPTOR: MECANISMO DE ACCIN

Dr. Sergio Ghersevich Laboratorio de Estudios Reproductivos Fac. de Cs. Bioqumicas y Farmacuticas Universidad Nacional de Rosario

GNADAS

SUPRARRENALES

PLACENTA

SNC

HORMONAS ESTEROIDES

TEJIDOS PERIFRICOS

SNC

COLESTEROL (C27)

C21: PROGESTGENOS Y CORTICOSTEROIDES

(PREGNANOS)

C18: ESTRGENOS (ESTRANOS)

C19: ANDRGENOS (ANDROSTANOS)

Testculos

Ovarios

Suprarrenales

ESTEREOISMEROS: DIFIEREN EN LA DISPOSICIN ESPACIAL DE SU ESTRUCTURA

DISTINTA ACTIVIDAD BIOLGICA

Testosterona

17-hydroxy-androst-4-ene-3-ona

MECANISMOS DE ACCIN SOBRE TEJIDOS BLANCO:

-Directo a travs de unin a receptor. -Conversin previa a metabolito activo. -Otros mecanismos.

Receptores esteroideos
RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDES: Pertenecen a la superfamilia de proteinas receptoras de esteroides y hormonas tiroideas. Se localizan a nivel citoplsmico o nuclear.

Clulas endometriales con el ncleo marcado con progesterona radioactiva

Subfamilias de receptores de esteroides segn su funcin: Clase I: receptores relacionados a hormonas tiroideas (T3R, RAR, VDR y peroxisome proliferator-activated receptors o PPARs). (HETERODMEROS) Clase II: RXR, HNF-4 y algunos receptores hurfanos. Clase III: receptores esteroideos clsicos. Incluyen GR, AR, MR, PR y ER. (HOMODMEROS)

Mecanismo de activacin receptores esteroides Clase I

H libres Vit D + Receptores nucleares

T3 Nuevas proteinas DNA

mRNA

Mecanismo de activacin receptores esteroides Clase III

Heat shock proteins H libres

Hormona esteroide unida Receptores citoplsmicos Nuevas proteinas

DNA

mRNA

Dominios funcionales de los receptores esteroideos:

Dominio A/B: regin N-terminal. Contiene el dominio de transactivacin AF-1 independiente del ligando. Dominio C: regin zinc-finger de unin al DNA (reconocimiento de secuencias especficas: HRE). Dominio D: regin eje o bisagra. Dominio E/F: regin C-terminal que contiene el dominio de unin al ligando y la superficie de dimerizacin. Contiene el dominio de transactivacin AF-2 dependiente del ligando.

Cromatina nuclear

APERTURA DE LA CROMATINA

Interaccin Zinc-finger protein-DNA

Cistena Histidina o cistena

Sitios de unin del ER

Unin de los receptores a los HRE

Pal: palndromos DR: repeticiones directas IP: palndromos invertidos A/T: secuencias 5 ricas en A/T

Aranda and Pascual. Physiol Rev, Vol. 81, 2001

Activacin del ER

Activacin de receptores nucleares

Interaccin receptor-cromatina

ATRA

Coactivacin y correpresin: acetilacin de histonas

Desacetilacin Ligando

Acetilacin

Represin

Activacin

Aranda and Pascual. Physiol Rev, Vol. 81, 2001

Activacin de receptores nucleares

Sobre-expresin del coactivador AIB-1 en cncer de mamas

Clulas mamarias normales

Clulas de cncer de mama

Mecanismo de accin no transcripcional de los esteroides

Acciones rpidas no compatibles con sntesis previa de ARN o protenas. Accin en presencia de inhibidores de sntesis de ARN o protenas. Accin de esteroides acoplados a protenas de membrana. Acciones sobre clulas con cromatina super compacta. Acciones en clulas con receptores mutados inactivos.

Sitios de unin en membranas para testosterona:

Osteoblastos Macrfagos Linfocitos T Clulas prstata Clulas vasculares

Sitios de unin en membranas para progesterona:

Espermatozoides Osteoblastos Clulas granulosas Ovocitos

Sitios de unin en membranas para estrgenos:

Clulas endometriales. Osteoblastos Neuronas Clulas musculares vasculares. Adipocitos.

Mecanismo de accin no genmico de las hormonas esteroideas Regulacin de receptores acoplados a protena G. Regulacin de canales inicos. Regulacin de quinasas: -MAPK, ERK , p38, etc -Tirosinas quinasas.

Mecanismo de accin no genmico de las hormonas esteroideas

Activacin de MAPK por E2

Eur J Endocrinol (2003), 148

Mecanismo de accin no genmico de las hormonas esteroideas

Activacin de la NOS por E2

Mecanismo de accin no genmico de las hormonas esteroideas

Accin sobre los vasos sanguneos

Mecanismo de accin no genmico de las hormonas esteroideas

Accin sobre las neuronas

Accin anestsica y ansioltica por modulacin receptor GABA Tipo A Neuroproteccin

Mecanismo de accin de las hormonas esteroideas Clula blanco

Mecanismo de accin genmico Mecanismo de accin nogenmico

Expresin de genes y sntesis de nuevas protenas. Mecanismo de comienzo relativamente lento. Programa celular de medio y largo plazo. Organizacin de redes celulares para funciones complejas.

Activacin/represin de protenas celulares preexistentes. Mecanismo de comienzo rpido. Adaptacin rpida a los cambio en los niveles hormonales. Modificaciones dinmicas del programa celular de largo plazo.

Mutaciones hereditarias en receptores nucleares

Resistencia a E2 (recesiva) Resistencia a T (crom X) (Reifenstein, feminizacin testic, Sndrome Kennedy) Resistencia a Glucoc. Resistencia a h. Tiroidea (dominante) VDDR II (recesiva)

RECEPTOR DE ANDRGENOS

Gelmann J, Clin. Oncol., 2002; 20

Defectos moleculares del receptor de andrgenos

Feminizacin testicular

Atrofia muscular espino-bulbar

Clnica: -Comienzo retrasado (30-50 A) de atrofia progresiva msculos espinales y bulbares -Resistencia leve a los andrgenos. Etiologa: -AR con funcin alterada. -Acumulacin de una protena txica ? (solo en hombres) Expansin de reticiones de Gln en la regin N-terminal del dominio de transactivacin

Polimorfismos del ER en humanos

BLANCOS MOLECULARES PARA FARMACOTERAPIA

RECEPTORES NUCLEARES COMO BLANCOS PARA FARMACOTERAPIA AGONISTAS: T3, Prednisona, E2, Progesterona, Testosterona, Vitamina D, Raloxifeno, tamoxifeno, Glitazonas, etc. ANTAGONISTAS: Flutamida, ciproterona acetato, RU486, raloxifeno, tamoxifeno

Las progestinas son modificaciones sintticas de la progesterona.

Se utilizan para: Pastillas anticonceptivas. Terapia de reemplazo hormonal (HRT) para reducir sntomas de la menopausia. Tratamiento de mujeres jvenes con ciclos menstruales alterados. Prevencin de nacimientos prematuros. Ej: Norgestrel Levonorgestrel Norethindrone

TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.24, September 2003

MODULADORES SELECTIVOS DE LA RESPUESTA A ESTRGENOS

(SERMs)

AGONISTA

ANTAGONISTA

Mecanismo de los SERMs

+++
++ +

Hgado, hueso

Endometrio, mamas

Otras clases de SERMs: disruptores endocrinos

Txico A Txico B HORMONA

Accin hormonal +

Accin hormonal bloqueada

Seal ambiental

Mecanismos posibles para la accin de los SERM

Diferencia en afinidad U al receptor. Accin diferencial de los dominios de activacin del receptor. Interaccin del receptor con ERE diferentes. Interaccin con diferentes co-activadores y co-represores. Efectos no genmicos. Patrones de expresin tejido especfica de los receptores.

Muchas gracias por su atencin !!!