La evidencia de la respuesta inmune innata como un correlato de proteccin en el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) -1 altamente expuestos seronegativos (HESN)

La descripcin de los individuos altamente expuestos que sigan siendo seronegativos (HESN) a pesar de la exposicin repetida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) -1 ha aumentado el inters en la identificacin de los posibles mecanismos de resistencia del VIH-1. Especficas del VIH humoral y mediada por clulas T respuestas se han identificado de forma rutinaria en los sujetos HESN, aunque se desconoce si estas respuestas son una causa definitiva de proteccin o simplemente un marcador para la exposicin. Aproximadamente la mitad de HESN carecen de cualquier detectables VIH especficos de las respuestas inmunes adaptativas, lo que sugiere que otros mecanismos de proteccin contra la infeccin VIH-1 tambin probablemente existen. En apoyo de la respuesta inmune innata como un mecanismo de resistencia, aumento de clulas asesinas naturales (NK) se ha correlacionado con la proteccin de la infeccin en varias cohortes de alto riesgo de sujetos HESN, incluyendo los usuarios de drogas intravenosas, VIH-1 parejas discordantes y perinatal expuestos los nios. La herencia de proteccin de receptores NK KIR3DL1 alelos de alto y KIR3DS1 Tambin se han observado a ser sobre-representados en un grupo de alto riesgo de los usuarios de drogas por va intravenosa HESN y socios HESN del VIH-1-infected temas. Otros mecanismos intrnsecos de la proteccin inmune innata correlacionado con la resistencia en sujetos HESN incluir aumento de las respuestas de clulas dendrticas y aumento de la secrecin de anticuerpos antivirales factores tales como -quimiocinas, pequeos factores anti-virales y defensinas. Esta revisin resaltar la evidencia ms actual en sujetos HESN apoyan el papel de microambiente epitelial y el sistema inmune innato en el mantenimiento de la resistencia contra la infeccin VIH-1. Vamos a argumentar que como una defensa de primera lnea de la respuesta inmune innata determina el umbral de la infectividad del VIH-1 que debe superar para establecer una infeccin productiva. Palabras clave: clulas dendrticas, el VIH-1 seronegativos expuestos, intravenoso de drogas usuario, clulas asesinas naturales Go to: INTRODUCCIN Desde los primeros das del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) -1, evidencia anecdtica de alto riesgo expuestos al VIH pero no infectados persistentemente individuos generados Esperamos que la resistencia natural al VIH-1 existido en algunos individuos. La descripcin de las prostitutas seronegativas persistentemente en Nairobi, Kenia, que mantiene la resistencia a la infeccin VIH-1 a pesar de muchos aos de actividad de alto riesgo confirma que la resistencia al VIH-1, aunque raro, es posible [ 1 ]. Este temprano inters llev a la contratacin de los expuestos al VIH-seronegativos pero los individuos en diversos geogrficamente cohortes de sujetos de alto riesgo en base a la forma de

exposicin al VIH-1 ( Tabla 1 ). Exposicin de la mucosa al VIH-1 en ausencia de infeccin fue documentada en numerosas cohortes de todo el mundo, incluidos los trabajadores sexuales [ 1 , 2 ] y las personas que practican relaciones sexuales sin proteccin homosexual o heterosexual con una pareja VIH-1-infected [ 3 - 7 ]. Es importante destacar que el fenotipo de vaginal [ 8 ] y rectal [ 8 , 9 ] resistencia de la mucosa a la infeccin en ausencia de respuestas adaptativas de clulas T se ha recapitulado en dosis bajas de virus de inmunodeficiencia simia (SIV) estudios de macacos rhesus, macacos donde permanecieron sin infectarse incluso despus de mltiples exposiciones a la mucosa a SIV, y todava podran estar infectados si el virus se administra por va intravenosa (iv). La ausencia de la transmisin vertical se ha observado en los nios nacidos de madres VIH-1 de madres infectadas y expuestas al VIH-1 a travs de parto natural y / o la lactancia materna [ 10 - 13 ]. La resistencia a la infeccin a pesar de la exposicin a sangre transmitidas directamente al VIH-1 tambin se observaron entre las personas VIHseronegativos expuestos ocupacionalmente trabajadores de la salud [ 14 ], los hemoflicos que recibieron productos sanguneos contaminados [ 15 , 16 ] y los usuarios de drogas intravenosas que comparten agujas [ 17 - 20 ]. La diversidad potencial de las vas de exposicin y antecedentes variados epidemiolgica de VIH-1 en individuos expuestos no infectados, inicialmente complicado la creacin de una definicin unificadora de estos individuos aparentemente resistentes [ 21 ]. Recientemente, en el Taller de VIH-1 resistentes expuestos y sujetos a cabo en Rockville, Maryland, EE.UU., en julio de 2010, el mutuo acuerdo de designacin de alto riesgo expuestos al VIH, las personas no infectadas fue cambiado a "muy expuestos seronegativos '( HESN) sujetos [ 21 ]. HESNs fueron definidos colectivamente como los individuos que carecen de anti-VIH-1 seropositividad IgG o evidencia de infeccin a pesar de la frecuente exposicin al VIH-1 y / o repetido con conductas de alto riesgo en zonas con alta prevalencia de VIH-1. La descripcin seronegativos aborda la posibilidad de que algunos sujetos pueden tener HESN mucosa inmunoglobulina (Ig) A las respuestas al VIH-1, pero, por definicin, todos los sujetos HESN debe ser anti-VIH-1 seronegativos IgG y son a menudo tambin para detectar la presencia de VIH- 1 por ultra-sensible reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). En cuanto a la documentacin de la exposicin al VIH-1, los estudios de VIH-1 en parejas discordantes y hemoflicos han tenido la ventaja de las exposiciones conocidas a cantidades cuantificables de VIH-1 [ 21 ]. Sin embargo, los estudios de los trabajadores sexuales y usuarios de drogas intravenosas han inferido la exposicin al VIH-1 basados en modelos matemticos de la frecuencia de la actividad de alto riesgo y la prevalencia del VIH-1 en la comunidad objeto de estudio [ 1 , 18 , 22 ]. Tabla 1 Los mecanismos celulares de control inmunitario en la resistencia a virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) -1 A lo largo de esta revisin, vamos a comparar y contrastar la evidencia de respuestas adaptativas e innatas como correlatos de resistencia en sujetos HESN de alto riesgo. Tambin exploraremos cmo mecanismo (s) de resistencia innata

a VIH-1 en sujetos HESN intersectan o difieren con mecanismos de control sobre la replicacin del VIH-1 durante la infeccin crnica. HIV-1-ESPECFICOS DE LAS RESPUESTAS DE CLULAS T EN SUJETOS HESN Desde la identificacin primera de VIH-respuestas especficas de clulas T en sujetos HESN [ 23 ], el VIH-respuestas especficas de clulas T se han identificado en un nmero de individuos de alto riesgo no infectados de mltiples cohortes [ 3 5 , 14 , 24 ]. Informes posteriores confirmaron la presencia de antgenos especficos de las respuestas de clulas T a VIH-1 en sujetos HESN mientras que la caracterizacin de la capacidad funcional y proliferativa de VIH de clulas T especficas en estos temas [ 7 , 25 - 27 ]. Genticamente, tanto del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I [ 28 ] y el antgeno leucocitario humano (HLA) de clase II [ 29 ] alelos se han asociado con un riesgo reducido de infeccin con el VIH-1. En trminos de proteccin, los mecanismos anti-virales utilizadas por las clulas T contra el VIH-1 puede aparecer en la forma de la lisis directa de las clulas infectadas por virus o a travs de la secrecin de anti-virales factores tales como quimioquinas / citoquinas u otros CD8 no citoltica anti-virales factores (CNAR) [ 30 ]. Junto con la descripcin de anti-VIH especficos de las respuestas en infectados por VIH de largo plazo no progresores sujetos control de la replicacin viral [ 31 , 32 ], estos hallazgos plantean esperanza de que la generacin de antgenos especficos de respuestas de clulas T inmunes al VIH-1 tras de alto riesgo de contacto podra resultar en la proteccin contra el VIH-1 en exposiciones posteriores. A pesar de la fuerte generacin de CD4 CD8 y respuestas a los antgenos del VIH-1 [ 33 ], el fracaso del ensayo STEP muy publicitado utilizando un T mediada por clulas Merck vacuna para proteger contra la infeccin VIH-1 [ 34 , 35 ] plante dudas sobre el papel de las clulas T VIH-1-especficos en la mediacin de la resistencia contra la infeccin VIH-1. Recientemente, un estudio ciego utilizando un mtodo altamente sensible en la expansin in vitro para detectar las respuestas de CTL pudo identificar respuestas especficas al VIH de clulas T en los socios HESN entre parejas serodiscordantes de Zambia [ 36 ]. Entre los individuos con HESN detectables respuestas de clulas T a los antgenos del VIH-1, la amplitud y magnitud de las respuestas especficas al VIH a menudo ha sido significativamente menor que las respuestas comparables observados en el VIH-1infected personas [ 25 , 37 ], debido probablemente a la claras diferencias en la exposicin antignica entre estos temas. Trabajo de varios grupos que muestran que las respuestas de CTL preexistentes contra el VIH-1 no garantizan una resistencia sostenida contra la infeccin en algunos temas HESN persistentemente expuestos que ms tarde seroconversin [ 38 - 40 ] adems humedecido inters en el papel potencial de las clulas T en la inmunidad esterilizante . Actualmente, el papel potencial de antgenos especficos de las respuestas de clulas T a VIH-1 en la resistencia natural de la infeccin sigue siendo objeto de debate, y actualmente se desconoce si HIV-1-respuestas especficas de clulas T representan un mecanismo activo de proteccin o

simplemente un marcador de exposicin para el virus, como sugiri recientemente [ 41 ]. El hecho de que el 30-60% de los sujetos HESN carecen detectables respuestas de clulas T a VIH-1 (crtica elegantemente por Piacentini et al. Miyazawa y col. En anlisis complementarios de estudios HESN hasta la fecha [ 42 , 43 ]) sugieren que la presencia de adaptacin anti-VIH respuestas de clulas T no ha sido un atributo funcional unificador de HESNs. Ms bien, la evidencia colectiva apoya la nocin de que no mediada por clulas T respuestas inmunes tambin pueden estar implicados en la proteccin contra el VIH-1 en un subgrupo de sujetos HESN. Go to: LAS RESPUESTAS HUMORALES CONTRA EL VIH-1 EN INDIVIDUOS HESN Similar a las respuestas adaptativas de clulas T, especficos para VIH respuestas de IgA han sido identificados en la mucosa y los sueros de sujetos de alto riesgo seronegativos expuestos al VIH de cohortes HESN mltiples [ 5 , 44 48 ]. VIH especficos de las respuestas de IgA tambin se han documentado en la ausencia de infeccin despus de la exposicin oral a VIH-1 a travs del sexo oral sin proteccin [ 49 , 50 ] y la alimentacin de mama [ 51 ]. Aunque ha habido cohortes donde no IgA especfica para el VIH se ha evidenciado [ 52 ], las cohortes ms HESN con exposicin de la mucosa documentados han evidenciado niveles detectables de IgA especfica de VIH (vase la Tabla 2 ) [ 42 , 43 ]. Varios informes han demostrado que el VIH-IgA especfica puede neutralizar el VIH en ensayos ex vivo [ 47 , 53 ], con la mayora de los eptopos neutralizantes encontrados en gp41 y gp120 [ 53 ]. VIH-IgA especfica de sujetos HESN Tambin se ha demostrado que inhiben la transcitosis a travs de barreras epiteliales, lo que sugiere un mecanismo de accin funcional en la proteccin contra la infeccin VIH-1 [ 54 , 55 ]. Adems de neutralizacin directa de partculas virales, VIH especficos de las respuestas de IgA tambin pueden desencadenar anticuerpos citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) de clulas diana infectadas en relacin con las clulas inmunes que llevan el receptor de IgA especfica de Fc, CD89 [ 56 , 57 ].

Tabla 2 La evidencia de factores secretados en la resistencia a la mucosa virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) -1 Aunque estos hallazgos tienen una esperanza renovada para una mucosa con sede humoral vacuna contra el VIH, todava hay un debate abierto sobre si estas respuestas son verdaderamente protectora. Algunos estudios longitudinales han encontrado una fuerte correlacin entre la resistencia del VIH y las respuestas de IgA [ 48 , 58 ]. Por el contrario, un estudio reciente realizado por varios laboratorios ciego [ 59 ] encontr que el VIH especficos de las respuestas de IgA fueron o bien ausente o incompatible detectado en el plasma o el lavado

cervicovaginal de muchos trabajadores sexuales HESN de Tanzania. En la mucosa oral, la investigacin sobre los nios HESN en Kenia demostr que la frecuencia o el ttulo del VIH especficos de IgA en saliva fue similar en los nios no infectados expuestos, y los nios que contrajeron el VIH-1 [ 51 ]. Un estudio ms amplio de las trabajadoras sexuales kenianas tampoco encontraron correlacin entre el VIH y la resistencia a las respuestas de IgA [ 60 ]. En resumen, la presencia de VIH especficos de las respuestas de IgA en el sitio de la infeccin puede constituir un mecanismo potencial de la resistencia contra el VIH1, pero su relevancia en la proteccin de los sujetos de HESN sigue siendo VIH-1 transmisin altamente controvertida. Geogrficas sexo diferencias prcticas de trabajo, tales como el uso de blanqueo / secado duchas vaginales en mujeres profesionales del sexo de algunos pases africanos [ 61 ], tambin puede alterar en gran medida el riesgo de transmisin y debe ser controlada para el fin de establecer ms claramente la eficacia de inmune mediada por mecanismo de proteccin tales como el VIH-IgA especfica. Go to: PAPEL DE LOS FACTORES EPITELIALES Y SE SECRETA EN LA PREVENCIN DE LA TRANSMISIN MUCOSA DEL VIH-1 Adems del VIH especficos de las respuestas de IgA mucosales muchos factores secretados se han asociado con la reduccin de la transmisin mucosa de la infeccin por VIH-1, como se resume en varias revisiones generales sobre el tema [ 62 , 63 ]. La CC ()-quimiocinas de la familia de las quimioquinas en particular, incluyendo la protena inflamatoria de macrfagos (MIP)-1, MIP-1 y regulado a la activacin de clulas T normales expresadas y secretadas (RANTES), se supone que juegan un papel importante en la resistencia a infeccin por competicin con el VIH-1 para el uso de la co-receptor CCR5 en clulas diana. Espontnea e inducida antgeno-CC-quimiocinas por las clulas mononucleares de sangre perifrica (CMSP) de los socios expuestos pero no infectados de HIV-1infected individuos fueron observados en cohortes independientes de parejas serodiscordantes de la India del norte [ 64 ] y Francia [ 65 ] . Niveles de VIH-1 en hombres expuestos no infectados que tienen sexo con hombres han aumentado de varios salivales CC-quimiocinas asociadas con la frecuencia de la conducta sexual oral [ 66 ]. Adems de la mucosa oral, la expresin de RANTES elevada tambin se observ en la mucosa genital de VIH-1-resistentes a los trabajadores kenianos sexo [ 67 ]. En el SVIH (virus de la combinacin de las partes del VIH y SIV genomas) modelo de macacos de desafos repetidos de virus, la resistencia a la infeccin por el VIH simio tambin se asoci con los niveles plasmticos elevados de RANTES, as como otros factores solubles, como la interleucina (IL) 8 y eotaxina [ 8 ]. Sin embargo, los niveles plasmticos elevados de RANTES tambin se ha observado en la infeccin por VIH-1 durante la infeccin primaria y puede constituir un marcador de bajo nivel de replicacin viral [ 68 ]. Varias otras protenas de bajo peso molecular se han descubierto en las secreciones de la mucosa de sujetos HESN de cohortes independientes. El

leucocitaria secretora inhibidor de la proteasa, SLP1, es una protena de la saliva humana exhibe actividad anti-VIH [ 69 ] que puede constituir parte de la barrera de la mucosa al VIH-1 en la resistencia a la cavidad oral. La lactoferrina, un componente de la leche materna y secreciones genitales, tambin se ha demostrado que inhiben la replicacin del VIH-1 y la transmisin de las clulas dendrticas (DC) a las clulas T in vitro [ 70 - 72 ]. Sin embargo, los niveles de lactoferrina cervicovaginales, RANTES y SLP1 se ensayaron en el VIH-1 seronegativos mujeres en un alto riesgo de transmisin heterosexual de la infeccin por VIH y se encontr que se asocia a la vaginosis bacteriana y la inflamacin en lugar de la exposicin al VIH-1 [ 73 ]. Por el contrario, elafin/trappin-2 se encontr elevada en el tracto genital de la mujer de los trabajadores HESN sexo kenianas y se asoci con la proteccin contra la adquisicin del VIH-1 [ 74 ]. Las defensinas son una familia de pequeos pptidos catinicos expresadas en el epitelio de la mucosa con amplias propiedades antimicrobianas contra el VIH-1 y otras enfermedades de transmisin sexual relacionadas con el VIH-1 transmisin [ 75 ]. Ambos -defensinas y -defensinas se han asociado repetidamente con proteccin en varios estudios independientes de sujetos HESN [ 76 - 80 ]. Esto incluye la descripcin de alfa-defensinas en la prevencin de la transmisin del VIH entre los lactantes alimentados con leche materna [ 76 ] y la identificacin de niveles elevados de alfa y beta-defensinas en sexual del VIH-1 pero expuestos los individuos no infectados [ 79 , 80 ]. A pesar de una potente actividad inhibidora de VIH, sin embargo, los niveles cervicovaginales de -defensinas tambin se han asociado con un aumento de la transmisin del VIH debido a su asociacin con las infecciones bacterianas de transmisin sexual [ 81 ]. El papel de las -defensinas en el VIH-1 transmisin vertical sigue siendo polmica, con un estudio que demostr ninguna asociacin entre la concentracin de -defensinas en la leche materna y el riesgo de transmisin del VIH-1 [ 82 ], mientras que otro estudio demostr lo contrario [ 76 ]. En general, las protenas secretadas variadas identificados en la mucosa de sujetos HESN (resumidos en la Tabla 2 ) pueden representar verdaderos factores asociados con la reduccin de la transmisin de la mucosa del VIH-1. Ms bien, se puede reflejar la respuesta inmune innata a la inflamacin del tracto genital debido a las continuas infecciones bacterianas o enfermedades de transmisin sexual, que puede ser endmica en el caso de las cohortes de trabajadores sexuales. Tomando los datos en su conjunto, se interpreta que factores solubles innatos son probablemente para modular el umbral de infectividad para el VIH-1 tras la exposicin. Sin embargo, anti-virales secretadas factores por s solo no es probable que rinda una barrera completa a la infeccin, y las clulas inmunes, tales como clulas asesinas naturales (clulas NK) y DCS tambin puede reforzar el umbral a la infeccin por VIH-1 que debe superar. Go to: LA EVIDENCIA GENTICA PARA EL CONTROL DE LAS CLULAS NK EN SUJETOS HESN

Clulas NK representan un componente crtico de la respuesta inmune innata del husped contra la infeccin viral y servir como una primera lnea de defensa contra una amplia gama de patgenos. A diferencia de antgenos especficos de las clulas T CD8 'asesinas', las clulas NK utilizar la interaccin coordinada de los receptores de ambos inhibidores y activadores para reconocer las clulas diana que presentan signos de estrs y tienen baja regulado MHC de clase I (MHC-I) protenas para escapar CD8 T de reconocimiento celular. De los tipos principales de receptores inhibidores NK, el receptor inhibidor killer (KIR) familia exhibe un patrn restringido de expresin y de interactuar con slo un subconjunto limitado de ligandos de MHC de clase I [ 83 , 84 ]. Sin embargo, la herencia de alelos KIR especficos tiene profundas implicaciones para la susceptibilidad individual a las enfermedades infecciosas [ 85 , 86 ]. Como se muestra en la Tabla 3 , el locus KIR3DL1/S1 se ha asociado tanto con una progresin lenta a SIDA y la resistencia a la infeccin VIH-1. La herencia de alelos protectores KIR3DL1 receptor de altas que conducen a una alta expresin de superficie celular y un mayor otorgamiento de licencias NK se observ que se sobre-representados en un grupo de alto riesgo de los usuarios de drogas por va intravenosa HESN de Montreal en comparacin con el VIH-1-infected sujetos de la misma regin geogrfica rea (68,3% frente a 57,0%, respectivamente) [ 28 ]. KIR3DS1, un alelo de la activacin de la misma locus KIR3DL1, fue identificado tambin para ser enriquecido en sujetos HESN dentro de la misma cohorte de Montreal (13,8% frente a 5,3%, respectivamente) [ 17 ]. Un estudio ms pequeo de alto riesgo, los profesionales del sexo femeninas HESN de Costa de Marfil no encontr tal asociacin [ 2 ], aunque este ltimo hallazgo est limitada por la baja frecuencia del alelo KIR3DS1 en las poblaciones africanas en comparacin con los caucsicos [ 87 ]. En apoyo de un vnculo funcional con estos alelos de proteccin, las clulas NK que expresan KIR3DS1 se han demostrado para producir ms interfern (IFN)- [ 88 ] y mediar fuerte inhibicin de la replicacin del VIH-1 [ 89 ].

Tabla 3 Papel de alelos de proteccin en el control de / y la resistencia a virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) -1 Evidencia adicional para la funcin protectora de las clulas NK en la resistencia al VIH-1 se deriva de un estudio gentico que une las variantes en la no-clsicas de MHC de clase I HLA-E y HLA-G molculas con menor susceptibilidad a la infeccin heterosexual por VIH-1 [ 90 ] . Entre los receptores inhibidores NK, el complejo receptor CD94/NKG2A es nico en que interacta especficamente con la protena MHC no clsica, HLA-E, que presenta los pptidos lder de la otra clsica MHC de clase I HLA-A, B, C molculas [ 83 , 84 ]. Herencia de la HLA-E * 0103 variante gentica, que conduce a la expresin superficial creciente de protenas de HLA-E y aumento de la vigilancia NK de las clulas infectadas por virus que regulan por disminucin del MHC de clase 1 protenas, se asoci con una disminucin del riesgo de virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) infeccin en mujeres de Zimbabwe [ 90 ]. Del mismo modo, las mujeres que llevan

el HLA-G * genotipo 0105N, resultando en un valor nulo HLA-G protena inhibidora que no pueden inhibir las clulas NK, tambin tienen un riesgo significativamente menor de infeccin VIH-1 [ 90 ]. Si bien estos datos genticos sugieren que los alelos estimulantes NK se asocia con la proteccin de la infeccin en algunos sujetos HESN, un buen nmero de temas HESN carecen de estos alelos protectores. Se propone aqu que la exposicin repetida de VIH-1 y otros patgenos durante actividad de alto riesgo podra reflejar un mecanismo independiente de la resistencia que induce cambios en el microambiente del tejido que conducen a la activacin innata similares a los provocados en los sujetos HESN que heredan los genotipos objetivo de la resistencia se ha descrito anteriormente. Go to: PRUEBA FUNCIONAL PARA EL AUMENTO DE LA ACTIVIDAD DE LAS CLULAS NK EN SUJETOS HESN En 2003, Scott-Algara et al. fueron los primeros en investigar el papel funcional de la respuesta natural en la proteccin contra el VIH-1 en HESNs [ 19 ] mediante el estudio de una cohorte bien descrita de alto riesgo usuarios de drogas HESN iv de Vietnam [ 18 ]. Sus resultados demostraron convincentemente que las clulas NK de los usuarios de drogas intravenosas HESN exhibi un aumento significativo en su capacidad para mediar en la citotoxicidad y secretar citoquinas antivirales en comparacin con el control no infectadas o los donantes HIV-1-sujetos infectados [ 19 ]. Modulacin funcional de las respuestas de NK tambin se ha informado despus de la exposicin de la mucosa en un informe de Montoya et al., Que muestra que el IFN- produccin por las clulas NK fue elevado en una cohorte de individuos HESN expuesto al VIH-1 a travs de las relaciones sexuales con un VIH conocido -1-infected socio [ 6 ]. Mayor marcador NK activacin (CD69) y el aumento de expresin desgranulacin de las clulas NK (CD107a) son dos cambios NK superficie celular asociadas con la resistencia a la infeccin en varias cohortes independientes de sujetos HESN, incluidos los nios expuestos perinatalmente nacidos de HIV-1-madres infectadas [ 10 ] HESN y los usuarios de drogas IV desde Ho Chi Minh City, Vietnam [ 91 ]. Recientemente, tambin ha confirmado que las clulas NK de los sujetos mostraron un mayor HESN activacin y degranulacin NK, medido por CD69 y CD107a en un alto riesgo de compartir agujas cohorte de usuarios de drogas por va intravenosa de Filadelfia [ 20 ]. Aunque no se observ un aumento estadsticamente significativo en la funcin citotxica de clulas NK de sujetos HESN contra dianas tumorales K562, hemos confirmado que mayor activacin de los NK no se asoci con una prdida de actividad o cualquier signo de agotamiento funcional. Hemos demostrado previamente que CD107a clulas NK degranulated retener la capacidad para lisar objetivos mltiples en sucesin sin una prdida en la

citotoxicidad o la viabilidad y que la expresin CD107a representa un indicador estable de la desgranulacin de clulas NK en el tiempo [ 92 ]. En base a estos hallazgos, se especula que la mayor expresin CD107a observada en sujetos HESN de nuestra cohorte y otros reflejan la evidencia de actividad citotxica in vivo sostenida, como se recoge en la tincin con CD107a ex vivo. Junto con los datos genotpicos que muestran un enriquecimiento de proteccin alelos del receptor NK en sujetos HESN como se discuti anteriormente [ 17 , 28 ], estos resultados sugieren que la actividad NK se asocia con aumento de la proteccin contra el VIH-1 durante la actividad de alto riesgo (que se resumen en la Tabla 1 ) . La investigacin adicional ser determinar cul es la relacin, si la hay, entre aumento de la activacin de NK y la presencia de genotipos de proteccin del receptor de NK KIR o si las exposiciones repetidas a los patgenos durante actividad de alto riesgo puede sostener activacin innata a travs de la activacin de DC de las clulas NK tal como se describe a continuacin. Go to: PAPEL DE LAS CLULAS ACCESORIAS EN EL CONTROL DE LA REPLICACIN VIRAL NK Adems de la sealizacin por receptores inhibidores y activadores, la actividad NK se ve influenciada directamente por las citocinas solubles secretadas por las clulas accesorias que pueden aumentar la lisis por NK tales como IFN-, IL-2, IL12, IL-15, IL-18 y IL -21 [ 93 - 95 ]. En particular, las DC plasmacitoides (PDC), a travs de la secrecin de IFN-, se ha demostrado ser esencial para orquestar primeros mecanismos de resistencia contra la infeccin viral aguda [ 96 - 98 ]. PDCs reconocer patgenos ssRNA y dsDNA mediante el uso de sus intracelulares receptores tipo Toll (TLR) TLR-7 y TLR 9-, y comprenden el IFN- principal tipo de clula secretora en la sangre. In vitro, PDC secrecin de IFN- Se ha demostrado que es necesario para la lisis mediada por NK contra varios infectadas viralmente tipos de clulas diana infectadas por el virus del herpes incluyendo fibroblastos [ 99 - 103 ] y VIH-infectadas CD4 + autlogas primaria clulas T [ 104 ]. La secrecin de IFN- por PDC tambin puede limitar la propagacin del VIH -1 en el sitio de la infeccin antes de que el reclutamiento de clulas NK de forma directa o indirecta la actividad antiviral de IFN de tipo 1 y la induccin de defensas intracelulares contra los lentivirus tales como APOBEC3G y tetherin [ 105 - 108 ]. De hecho, el reclutamiento uniforme de clulas capaces de expresar PDC IFN- en la capa subepitelial del endocrvix despus de la exposicin vaginal al VIS plantea la hiptesis de un papel antiviral para este subconjunto celular en la mucosa resistencia a la infeccin [ 109 ]. Recientemente, hemos confirmado los informes anteriores de aumento de la activacin de NK en sujetos HESN y mostr por primera vez que una mayor maduracin PDC tambin es un indicador de la elevada activacin inmune innato estado en una cohorte de usuarios de drogas por va intravenosa de Filadelfia [ 20 ]. A pesar de un estado de activacin persistente, ambos PDC y clulas NK de los usuarios de drogas por va intravenosa HESN mantiene fuerte funcin de clulas

efectoras y no muestran signos de agotamiento. En un estudio paralelo con trabajadoras sexuales comerciales de Puerto Rico, tambin hemos observado que la maduracin PDC aumento fue mayor en los sujetos expuestos a travs de HESN alto riesgo de contacto sexual (Shaheed y Montaner, resultados no publicados), el apoyo a un papel potencial para la activacin PDC / maduracin en el mantenimiento de estados HESNs. Recientemente, la estimulacin de TLR y las respuestas fueron estudiadas en una cohorte de sujetos HESN de alto riesgo que practican relaciones sexuales sin proteccin [ 110 ]. Los datos de Biasin et al. sugiere que la estimulacin a travs de TLR-3, TLR-4 y TLR-7/-8 en individuos HESN dio lugar a una versin ms robusta de factores inmunolgicos, incluyendo IL-1, IL-6, TNF y CCL3 [ 110 ]. Si se confirma, la estimulacin TLR mayor en los individuos HESN puede mantener la resistencia al VIH-1 a travs de la liberacin de factores inmunolgicos que pueden influir en la induccin de fuertes anti-virales innatos mecanismos de participacin de CC y subconjuntos de macrfagos por igual. Tomados en conjunto, estos datos apoyan la nocin de que DC-mediada por la activacin inmune innato puede cooperar con DC-mediada por la activacin de clulas T en la reduccin de la infectividad viral en el perodo inicial entre la exposicin y la infeccin productiva. Cabe sealar, sin embargo, que una interpretacin inversa tambin se ha propuesto mediante el cual el reclutamiento inicial de PDC y la activacin inmune innata generada por el VIH-1 la exposicin es un paso necesario para reclutar clulas CD4 + objetivo y establecer un sitio permisiva para la replicacin viral [ 109 , 111 ]. Aunque los datos ms experimentales son necesarios para resolver esta cuestin, los datos epidemiolgicos que documentan la resistencia de los trabajadores del sexo HESN sugiere que la exposicin repetida mucosa y los infiltrados de clulas asociadas no se traducir en una mayor infectividad, sino ms bien una resistencia sostenida contra la infeccin VIH-1 [ 1 ]. La investigacin adicional utilizando modelos animales de exposicin de la mucosa SIV sera til para elucidar si patgenos inducida por la activacin de DC en el sitio de la exposicin est asociada con el reclutamiento de la actividad de clulas NK y la proteccin contra la infeccin por VIH-1 a pesar del reclutamiento de clulas T CD4 + objetivos. Go to: ACTIVIDAD NK COMO UNA CORRELACIN DE LA RESISTENCIA A LA INFECCIN VIH-1, AS COMO UNA CORRELACIN DE CONTROL PARA LIMITAR LA REPLICACIN VIRAL DESPUS DE LA INFECCIN La mayora de los anti-virales mecanismos se espera que acten tanto en la prevencin de la infeccin durante la exposicin y en la reduccin de la replicacin viral despus de la infeccin. Sin embargo, las respuestas adaptativas de clulas T puede ser ms eficaz en el control de la replicacin viral despus de la infeccin, como las respuestas de memoria se amplific probablemente como efectores de clulas T CD8 slo despus de la infeccin se establece. En contraste, las clulas

NK siendo un tipo de clula inmune asociada tanto con la resistencia a la infeccin VIH-1 en sujetos HESN y el control de la replicacin viral despus de la infeccin. El caso de la capacidad anti-viral de los subconjuntos NK durante la infeccin es sugerida por la prdida de su funcin en la infeccin crnica. Progressive enfermedad por VIH se asocia claramente con discapacidad cada vez ms respuestas NK y el agotamiento selectivo de las clulas NK CD56 dim durante crnico infeccin VIH-1 [ 112 - 115 ]. La prdida de clulas CD56 dim NK, la principal circulante subconjunto NK que median la citotoxicidad, da como resultado el enriquecimiento de clulas CD56 NK nulos con disminucin de la funcin [ 113 , 116 - 118 ]. VIH-1 de replicacin tambin resulta en la expresin alterada de los receptores inhibidores y activadores de clulas NK reducido an ms el potencial ltico de la piscina restante NK [ 119 - 121 ]. Los defectos en el compartimiento de clulas NK han sido propuestos para ser parte de la inmunodeficiencia profunda crnica observada durante la infeccin por VIH-1 y la susceptibilidad del husped a infecciones oportunistas [ 122 ]. En contraste, NK frecuencia y IFN- produccin se han demostrado para ser retenido en el VIH-1 a largo plazo no progresores [ 123 ]. Controladores de lite del VIH-1-infected que suprimen la replicacin viral en ausencia de terapia anti-retroviral tambin presentan actividad NK que es comparable a los donantes de control no infectadas [ 124 ]. En conjunto, estos resultados se correlacionan un compartimiento de clulas NK cada vez ms disfuncional despus de la infeccin con prdida en el control de la replicacin del VIH-1 durante la infeccin crnica. Los estudios genticos del locus KIR3DL1 en los estudios de progresin de la enfermedad indican que la herencia de KIR3DS1 y KIR3DL1 alelos del receptor de alta junto con sus ligandos HLA puede retrasar la progresin de la enfermedad [ 87 , 125 ]. Estos genotipos son los mismos que los observados para ser sobrerepresentado en una cohorte de alto riesgo de los usuarios de drogas intravenosas HESN y socios HESN de HIV-1-sujetos infectados [ 17 , 28 ]. Como genotipos asociados con mayores respuestas de clulas T CD8 tambin se asocian con aumento de la actividad NK (es decir, HLA-B * 57, etc), se interpreta que las clulas NK pueden contribuir tanto a la resistencia contra la infeccin viral y para el control de una vez infectados ( Tabla 3 ) . Junto con los datos que ilustra aumento de la activacin [ 10 , 20 , 91 ] y la funcin [ 6 , 19 ] de las clulas NK en HESNs, estos resultados sugieren que las clulas NK se ajustan al modelo de un tipo de clula candidato cuya funcin retenido y estado de activacin elevada puede contribuir a tanto el control de la replicacin del VIH-1 y la resistencia al VIH-1 en sujetos HESN. Go to: CONCLUSIONES La identificacin de individuos muy expuestos pero no infectados persistentemente que mantienen la resistencia a la infeccin VIH-1 a pesar de

exposicin de alto riesgo ha generado esperanzas de que los mecanismos de resistencia natural al VIH-1 puede algn da ser traducido en una vacuna para prevenir la infeccin de esterilizacin. El fracaso de las estrategias de vacunas de clulas T [ 34 , 35 ] y pre-existentes respuestas de CTL en sujetos HESN a VIH-1 para proteger contra la infeccin VIH-1 [ 38 - 40 ] ha humedecido inters en el papel potencial de las clulas T en inmunidad esterilizante . De manera similar, un estudio reciente de frica documentar la ausencia de constantes especficas del VIH respuestas de IgA en el plasma o el lavado cervicovaginal de trabajadores sexuales HESN [ 59 ] es de acuerdo con resultados previos que indican la falta de una correlacin directa entre el VIH y la resistencia a las respuestas de IgA [ 60 ]. Colectivamente, la presencia de VIH especficos de las respuestas humorales o celulares no ha sido un atributo funcional unificadora entre los sujetos HESN, poniendo de manifiesto el papel potencial de no adaptativos mecanismos de inmunidad en la proteccin contra el VIH-1. Asociacin genotpica y funcional entre el aumento de la actividad NK y la resistencia a la infeccin VIH-1 en mltiples cohortes de sujetos HESN sugiere que la respuesta inmune innata puede jugar un papel ms importante que el propuesto hasta la fecha en el mantenimiento de la resistencia natural a la infeccin en sujetos de alto riesgo. Alternativamente, las respuestas sinrgicas que involucran tanto a los compartimientos inmune innata y adaptativa contra el VIH-1 puede actuar en concierto para resistir la infeccin por el VIH-1. Ejemplos de la respuesta de cooperacin entre el sistema inmune adaptativo y innata incluyen la focalizacin de MHC de clase I altamente clulas que expresan por clulas T CD8 y la focalizacin de MHC de clase I-regulado por clulas de las clulas NK. Del mismo modo, el VIH-anticuerpos IgA especficos pueden actuar solos en la neutralizacin de VIH-1 (IgA dimrica), o puede elevar el VIH-1 aclaramiento mediante la unin a macrfagos o neutrfilos a travs del receptor de IgA monomrica Fc, CD89 [ 56 , 57 ]. Durante la infeccin crnica, las IgG especficas contra el VIH son conocidos para mediar en la neutralizacin de las partculas virales, mientras que tambin complementa bien con las clulas NK para desencadenar anticuerpos mediada dependiente de anticuerpos citotoxicidad de las clulas diana infectadas. En el futuro, los estudios no humanos primates modelado HESN resistencia a la infeccin ser fundamental en la investigacin del papel complementario de la inmunidad innata y adaptativa en la resistencia a la infeccin VIH-1. Como se muestra en la figura. 1 , se expone que, junto con las barreras fsicas y de la mucosa del VIH-1 entrada, las clulas inmunes pueden interceder como defensa de primera lnea contra el establecimiento de una infeccin productiva y la difusin del VIH-1. Como se desprende de la lnea de tiempo de la fase uncharacterized 'eclipse' de la infeccin aguda (de 0 a 6 das despus de la exposicin mucosa perodo antes de que el ARN viral detectable en la circulacin [ 126 - 129 ], el VIH-1 tiene que superar muchas inmune intrnseco e innato mediada por anti-virales mecanismos para establecer una infeccin productiva. tal como se resume elegantemente en varios artculos de revisin recientes [ 41 , 43 , 62 , 63 , 130 ], anti-virales secretadas factores son probablemente ms eficaz en la infeccin temprana (etapa 1) y en el sitio de la infeccin en lugar de despus de la difusin viral. En contraste, las barreras intracelulares a infeccin tales como

APOBEC3G y Tetherin pueden limitar la produccin viral y salida en los pasos posteriores de la infeccin (paso 4). clulas inmunes, incluyendo clulas NK y PDC, estn probablemente ms poderoso en la unin de la exposicin (etapa 2) en lugar de despus de que el virus ha alcanzado la diseminacin sistmica (paso 5). Durante la infeccin crnica, la respuesta NK pueden contribuir al control viral, pero se espera que la respuesta de clulas T CD8 se el relevo de la respuesta NK en la aplicacin de presin a la replicacin viral, aunque los mltiples mecanismos de escape viral del VIH-1 emplea eventualmente harn que sean a la vez ineficaz [ 131 - 134 ]. medida que el virus se sube hacia la infeccin productiva, el reclutamiento de clulas CD4 y macrfagos activados a el sitio de la infeccin (paso 3) puede proporcionar clulas diana para alimentar la replicacin viral En ltima instancia, el virus necesita para modular objetivos infectados contra la muerte celular, mientras que la promocin de la activacin y la replicacin dentro de las clulas T activadas [. 135 - 138 ]. Un oculta local, o abortivo infeccin puede sobrevenir durante la fase de eclipse, caracterizado por transitoria de bajo nivel de viremia y la muerte celular. bolsas localizadas de replicacin viral probablemente desencadenar especficas del VIH adaptativas respuestas de clulas T en algunos individuos HESN en la ausencia de una respuesta sistmica humoral IgG. Sin embargo, el VIH -1-respuestas especficas de clulas T slo puede ser capaz de limitar la replicacin viral en la unin antes de la difusin (etapa 5), en lugar de en las etapas anteriores de la entrada viral. En el modelo de SIV / macaco rhesus de transmisin intravaginal, un virus fuerte especfico CD8 respuesta de clulas T se document en los tejidos cervicovaginales, pero slo varios das despus del pico de produccin de virus [ 139 ]. Como resultado, los autores describen la respuesta celular inmune adaptativa como "demasiado tarde y demasiado poco 'para eliminar la infeccin y prevenir CD4 + T prdida de linfocitos [ 139 ].

La figura. 1 Modelo de umbrales progresivo de la resistencia en la limitacin de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) -1 y diseminacin viral sistmica. Tomando todos los datos en conjunto, creemos que la evidencia apoya un papel importante para el microambiente epitelial y el sistema inmune innato en el mantenimiento de la resistencia contra la infeccin VIH-1. Clulas NK y clulas PDC, especficamente, puede representar tipos de candidatos de clulas cuya funcin retenido y estado de activacin elevada puede contribuir a la resistencia continuada al VIH-1 en algunos sujetos HESN. Colectivamente, la respuesta inmune innata acta como una defensa de primera lnea que determina el umbral de la infectividad (debido en parte a genotipo) que el VIH-1 debe superar para difundir y establecer una infeccin productiva. VIH-1 puede superar estos mecanismos innatos de resistencia en el caso de inculo viral alta, trauma de la mucosa o co-infecciones locales que inducen infiltrados de clulas T activadas. En consecuencia, las estrategias encaminadas a aumentar la resistencia a factores innatos o la actividad de las clulas NK pueden reforzar las barreras naturales a la infeccin VIH-1 independientemente del genotipo. Enfoques profilcticos destinado a aumentar DC / NK diafona dentro de los sitios de la

exposicin o el aprovechamiento de la capacidad de las clulas inmunes Fccojinete para activar la ADCC como un mecanismo innato / adaptativa de investigacin requerir de la proteccin adicional. El objetivo final de estos enfoques es entender la mejor forma de reclutar a los factores innatos y adaptativos ms adecuadas para prevenir la infeccin por VIH-1 antes de que llegue a su objetivo final de la difusin y la activacin de las clulas T / agotamiento. Una vez que el inicio de la sistmica replicacin del VIH-1 en las clulas T activadas comienza en el intestino / periferia durante la fase posterior al eclipse de la infeccin aguda, es probable que sea demasiado tarde para interceder ante innata o adaptativa inmune mediada por mecanismos de resistencia que son fundamentales en el sitio de la exposicin.