Universidade Federal de Mato Grosso Instituto de Cincias Exatas e da Terra Departamento de Qumica Bioqumica Aplicada Prof. MsC.

Mayara Peron

Diabetes Mellitus

Maxsuel Ribeiro Rafael Viana Alonso

Cuiab, maio de 2013.

Introduo
Diabetes Mellitus (DM) compreende um grupo heterogneo de distrbios crnicos do metabolismo, devido deficincia absoluta ou relativa de insulina. caracterizado por hiperglicemia nos perodos ps-prandial e/ou de jejum que, em sua forma mais grave, se acompanha de cetose e protelise. A importncia do conhecimento do DM est no fato de ser provavelmente a doena endcrinometablica mais importante no Brasil, com grande impacto na sade publica do pas. A prevalncia de diabetes na populao brasileira, urbana, adulta (30 a 69 anos) de 7,6%, comparvel de vrios outros pases, incluindo aqueles mais desenvolvidos. A grande maioria dos pacientes diabticos pertence a uma das duas classes etiopatognicas: diabetes mellitus tipo1 (DMT1) e diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). No Brasil, como como na maioria dos outros pases, o DMT2 o estado hiperglicmico mais comum dessas duas classes, constituindo cerca de 90% dos diabticos.

Classificao 1. Diabetes mellitus tipo 1 (destruio das clulas deficincia absoluta insulina) a. Doena autoimune b. Idioptico 2. Diabetes mellitus tipo 2 (associao de vrios graus de resistncia insulina e de deficincia insulnica) 3. Outros tipos especficos a. Defeitos genticos da funo das clulas : Tipos de MODY; DNA mitocondrial; outros. b. Defeitos genticos da ao insulina: Resistncia insulnica tipo A; diabetes lipoatrfico. c. Doena do pncreas excrino: Pancreatites (alcoolismo); hemocromatose; fibrose cstica; pancreatopatia fibrocalculosa. d. Endocrinopatias: Sndrome de Cushing; Acromegalia; feocromacitoma; Hipertireoidismo. e. Induzido por drogas ou agentes qumicos: Glicocorticoides; Agonistas -adrenrgicos; tiazdicos; -interferon; cido nicotnico; difenilhidantona.

Desenvolvimento
1. Diabetes mellitus tipo 1 O processo autoimune lentamente progressivo tornando-se o DMT1 clinicamente manifesto somente depois que mais de 90% das clulas foram destrudas. Anticorpos a varias protenas podem ser demonstrados no citoplasma e na superfcie das clulas antes da manifestao clinica do DMT1. A insulite que leva destruio das clulas envolve a imunidade celular. Linfcitos T interagem com as clulas apresentadoras de antgeno, o que culmina coma secreo de citolisinas e apoptose das clulas , macrfagos produzem citosinas: interleucina-1 e o fator de necrose tumoral que tm efeitos destrutivos sobre as clulas . Indivduos geneticamente susceptveis iniciam suas vidas sem qualquer alterao detectvel. Um evento precipitante (ex. infeco viral), que diretamente causa destruio mnima das clulas , desencadeia o processo autoimune. Tal processo expresso pela deteco de anticorpos.

2. Diabetes mellitus tipo 2 uma doena ou sndrome frequentemente associada a uma grande predisposio gentica, onde 38% dos irmos e um tero dos filhos de diabticos tipo 2 tem diabetes ou tolerncia glicose diminuda e a concordncia de DMT2 entre gmeos uni vitelnicos geralmente de 70 a 80%. Entretanto, a gentica desta forma de diabetes complexa, provavelmente polignica

e no est bem definida. O DMT2 envolve dois defeitos: resistncia insulina e deficincia de secreo de insulina para compensar a menor ao insulnica. Se um ou ambos os defeitos so primrios, e, portanto, geneticamente herdados, permanece controverso. A manifestao do componente gentico est sujeita a importante influncia de fatores ambientais. Assim, o risco de desenvolver o DMT2 aumenta com a idade, obesidade e sedentarismo. 3. Fisiopatologia Os nveis de glicose plasmtica so normalmente mantidos numa faixa relativamente estreita, aproximadamente 70 a 150 mg/dL, apesar das grandes variaes de entrada e sada de glicose como as que ocorrem aps refeies e durante exerccios fsicos. A manuteno dos nveis glicmicos critica para a sobrevivncia porque a glicose plasmtica o substrato energtico principal utilizado pelo sistema nervoso central; a hiperglicemia crnica exerce efeitos degenerativos sobre os vasos que culminam coma morte dos tecidos e rgos envolvidos. Para a manuteno da glicemia na faixa de normalidade de fundamental importncia o sistema hormonal, assim constitudo: de um lado a insulina e do outro, o glucagon, as catecolaminas, o cortisol e o hormnio do crescimento GH. A insulina liberada nos perodos ps-prandiais e o glucagon nos perodos de jejum. As clulas so estimuladas pela glicose, principalmente, mas tambm por aminocidos, cidos graxos livres e medicamentos como as sulfonilurias e as glinidas. A glicose transportada de forma eficaz para o interior das clulas pelo GLUT2 e imediatamente fosforilada em glicose -6P pela glicoquinase, que considerada o sensor de glicose para clulas . A glicose-6P oxidada aumentando o a relao ATP/ADP com fechamento dos canis de K+ sensveis ao ATP das clulas . H ento despolarizao da membrana destas clulas com abertura dos canais de Ca++, aumento da concentrao de Ca++ citoplasmtico, ativao provvel de cinases, com extruso dos grnulos secretores e liberao da insulina (pr-insulina insulina + peptdeo C).

Podemos observar os principais passos da secreo da insulina estimulada pela glicose, na figura abaixo:

A secreo de insulina bifsica. A 1 fase ocorre nos primeiros 10 minutos aps o estimulo, sendo aguda e de curta durao. constituda pela insulina pr-formada. de fundamental importncia para o controle dos nveis glicmicos ps-prandiais e a primeira a ser alterada no DM. Persistindo

o estimulo glicmico, ocorre a 2 fase, que menos intensa e mais prolongada.

A insulina liberada na circulao atinge seus receptores em seus rgos-alvo sem necessitar de transportador. O receptor de insulina e um htero-tetrmero constitudo de duas subunidades , extracelulares e duas subunidades , transmembrana celulares e intracelulares: ---. A ao da insulina comea com sua ligao s subunidades , que muda de conformao e ativa a subunidade , que tirosina quinase. Assim, inicia-se a fosforilao em cascata de substratos e enzimas, que culmina com as aes da insulina: anabolismo, estimulo do transporte da glicose pelo GLUT4 e crescimento celular. As principais aes metablicas da insulina so: estimular a captao de glicose e sua utilizao produzindo energia e/ou armazenando-a; estimular o depsito de cidos graxos livres no tecido adiposo; estimular a captao de aminocidos e sntese proteica.

As clulas so estimuladas quando os nveis glicmicos esto abaixo do limite inferior de normalidade, por aminocidos e por vrios hormnios: catecolaminas, cortisol, GH, -endorfina,

vasopressina. Nas ilhotas de Langerhans, as clulas localizadas na regio cortical, recebem fluxo sanguneo direto da regio medular, rica em clulas , com concentrao de insulina a mais elevada do organismo. A insulina, pelo contrario, exerce efeito inibitrio sobre o secreo de glucagon. O glucagon ento liberado na circulao e, sem necessitar de transportador, atinge seus receptores nos rgos. A ligao glucagon-receptor causa acumulo citoplasmtico de AMP cclico (AMPc). Os efeitos do glucagon ocorrem principalmente no metabolismo intermedirio heptico por meio dos segundos mensageiros antes citados, que ativam as protenas quinases A (dependente de AMPc). Estas quinases, por sua vez, afetam um amplo espectro de processos enzimticos, incluindo ativao da glicogenlise e da neoglicognese com aumento da produo heptica de glicose, da oxidao de AGL com a produo de corpos cetnicos pelo fgado e da sntese de ureia. Assim, no estado ps-prandial importante que os alimentos sejam aproveitados seja para a produo de energia ou para seu armazenamento, seja para fins plsticos, o que ocorre sob as aes da insulina. Por outro lado, no estado ps-absortivo importante que o organismo produza glicose e que os tecidos perifricos utilizem AGL como principal fonte energtica, poupando a glicose, como substrato energtico, para o sistema nervoso central, o que realizado pelas aes do glucagon. Temos ento, os hormnios insulina e glucagon interferindo nas vias metablicas de formas opostas: Por meio de controle rpido dos complexos enzimticos por fosforilao-desfosforilao e por meio de controle de longa durao por regulas a sntese das varias enzimas. Os hormnios liberados em situao de estresse: catecolaminas, cortisol e GH atuam metabolicamente aumentando a liplise e a produo heptica de glicose e diminuindo a captao e a utilizao perifrica da glicose. Portanto, intensificam as aes metablicas do glucagon. No DM, o mecanismo fisiopatolgico fundamental a diminuio da razo: insulina/glucagon, que mais intensa no DMT1 que no DMT2. Tal ocorre por diminuio de secreo de insulina, que grave no DMT1 e menos intensa e associada a resistncia a insulina no DMT2, e por secreo aumentada de glucagon. Consequentemente, ocorrero, em grau varivel de intensidade, os distrbios metablicos apresentados na tabela 2, que caracterizam um estado catablico.

Com essas alteraes ocorre os seguintes sintomas: poliria (glicosria e diurese osmtica), polidipsia (desidratao pela diurese osmtica), polifagia e emagrecimento (estado catablico), que frequentemente evoluem para a cetoacidose (descompensao metablica mxima).

Concluso
A insulina atua em diversas vias metablicas: aumento da capitao de glicose no msculo, enzima-alvo transportador de glicose, aumento da capitao de glicose no fgado, enzima-alvo; glicoquinase, aumento sntese de glicognio, enzima-alvo; glicognio sintase, aumento da glicolise, enzimas-alvo; fosfofrutoquinase-1 e complexo piruvato desidrogenase, aumento da sntese de acido graxo e triacilglicerol, enzimas alvo; acetil-CoA carboxilase e lipoprotena lpase e a reduo da degradao de glicognio enzima alvo; glicognio fosforilase, a sua secreo induzida pelo aumento da concentrao de glicose no sangue , provocando sua queda a nveis de concentraes normais. A insulina pode ser vista com um dos integradores das vias metablicas, no estudo dos efeitos causados pela sua deficincia necessrio uma perspectiva ampla, uma anlise integrada das vias de atuao da insulina.

Referencias bibliogrficas Ceriello A. New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to a causal antioxidant therapy. Diabetes Care 26:1589-1596, 2003. Gross JL, Ferreira SRG, Franco LJ, Schimidt MI, Motta DG, Quinto E, Netto AP. Diagnostico e classificao do diabetes melito e tratamento do diabetes melito Tipo 2. Arq Bras Endocrinol Metab 44 (supl 1): 5-32, 2000