Cap 4 e 5

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4 - Anlise Retrossinttica II: Polaridade Latente e Molculas Cclicas
INTRODUO
COMO VISTO AT AQUI, NOTA-SE QUE OS COMPOSTOS CARBONLICOS DESEMPENHAM PAPEL FUNDAMENTAL EM SNTESE ORGNICA: SAO INTERMEDIRIOS CHAVES TEIS
OH Ph 1 Ph Ph
O Ph
LITERATURAS ESPECFICAS 1.Larock, C. Comprehensive Organic Transformations, VCH, 2 Ed. 1999. 2.Serratosa, F. Organic Chemistry in Action: The design of Organic Syntheses, 2d edition, Elsevier,1996.
1
Laboratrio 2228 http://www.ufsm.br/lab2228
PRINCIPAIS REAES DE COMPOSTOS CARBONLICOS i) ADIO DE NUCLEFILOS

O O:
OH
EM MEIO BSICO
Nu:
H
Nu
H O
Nu
H O
EM MEIO CIDO
O:
Nu :
Nu
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ii) DESPROTONAO DE CARBONO EM SEGUIDO POR REAO COM ELETRFILOS
O H
: base
O:
O E
REAO SIMILAR PODE SER REALIZADA VIA ENOL (meio cido)
Exerccio: Mostre como essa reao ocorre em meio cido
REAO DE COMPOSTOS CARBONLICOS INSATURADOS

i) Adio de Nu seguido por reao com Eletrfilos (Reao Tanden)
O Nu O Nu O Nu
E+ E
ii) Desprotonao em seguido por reao do enolato resultante em ou

O- : O O- : E+ O
ou
: base
E+
E
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Baseado nos synthons provenientes de cetonas visto anteriormente, um modelo em que cargas positivas intercaladas com cargas negativas poderia ser proposto para facilitar a atribuiao de deficincia ou no de cargas em um synthon: POLARIDADE LATENTE
O Ph Ph
Ketone
Note que esses smbolos: e representam apenas sugestes de onde as cargas, positiva ou negativa, seriam melhor alocadas em uma eventual desconexo de uma molcula: no confundir com deficincia ou no de eltrons.
Polaridade Latente: modelo em que cargas positivas e negativas so alternadas: recurso utilizado em disconeco de synthons
O Ph Ph
OH Ph Ph
Br
Ketone
NR Ph Ph
Ph
Ph
Alcohol
NHR Ph Ph
Bromide
Imine
Amine
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Molculas Alvo com dois grupos funcionais

Compostos 1,3-Dissubstitudos
TM 1
OH
Anlise retrossinttica do 1,3-cetoalcool (TM 2)

Ph Polaridades latentes dos grupos carbonila e hidroxila se reforam (superpem)
O O O OH Ph
OH Ph H
O Ph
Sntese de TM (2)
O
i) base ii) PhCHO
O Ph
H3O+
OH Ph
O H3O+ Ph
Reaes de 1,3-cetolcoois
1,3-cetolcoois pode dar origem a 1,3-dicetonas e 1,3-diois por FGI
OH
OH
OH
oxidao
Ph
reduo
Ph Ph
1,3 - dicetonas desidratao

O
1,3 - diis
Ph
enonas
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Compostos 1,5-Dissubsttudos
O O
Retrossntese de compostos 1,5-dicarbonlicos (TM)

O O
Desconexo prxima ao centro da molcula: simplificao
Polaridades latentes em 1,5- dicarbonlicos so reforadas
baseado na polaridade latente
O
+
Sntese de compostos 1,5-dicarbonlicos

O
i) NaOH
O-Na+
H+/H2O
ii)
TM
1,4-Compostos 1,4-Dicarbonlicos e Reviso de Polaridade (Umpolung)
i) Em relao a carbonila a
O
a
ii) Em relao a carbonila b

Oa
i)
Ob
ii)
Ob
Retrossntese de compostos 1,4-dicarbonlicos (TM)

O
O O O
+
O
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a) Epoxidos: alternativa para equivalncia do synthon A via FGI

Synthon A FGI O OH Synthon Reagent O
USO DE EPXIDOS NA SNTESE DE COMPOSTOS 1,4-DIOXIGENADOS

O i) NaOH ii) OH O H
+
O CrO3/H
+
TM
11
a) -HALOCETONAS E STERES NA SNTESE DE 1,4-DICETONAS

Reagent Br O O Synthon Reagent OR Br O Synthon OR O
Nem sempre uma -halo cetona ou -halo ester so equivalente sintticos apropriados por no permitir, algumas vezes, reaes quimiosseletivas
O i) NaOH ii) Br O
O Base Cl Cl Cl
Nesse caso o produto obtido em baixo rend.: reao de Darzens
O:
:O
Reao de Darzens
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1,3-Ditianas
Reagent
S S
Synthon
polaridade invertida
Dithiane anion
Acyl anion
1,3-Ditianas como equivalentes de nions acila

S S H B
S S O
H+
Hg(II),H2O
S OH O
OH
pKa = 31
Exerccio: D o mecanismo de hidrlise de um tioacetal por Hg(II)

13
SNTESE TOTAL DO FEROMNIO DO BESOURO BARK

H+ (-H2O) O H Br BuLi S S
SH
SH
S H
Li+
HgCl2 H2O
NaBH4 OH
Feromnio
Exerc.: Propor outra retrossntese para esse feromnio usando os mesmos reagentes, porem sem til
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d) A adio de Cianeto
Reagente C N
nion cianeto
Synthon O C OH
nion carboxila
USO DE ANIONS CIANETOS COMO EQUIVALENTE DE CIDO CARBOXLICO (meio cido)

O R
H + : CN HCN
HO R
CN H3O+ H
HO R
CO2H H
cianohydrina
-hidroxi cido
15
CONDENSAO BENZONICA (uso de cianeto em meio bsico)
O Ph O Ph Ph H OH H
+
: CN
:O Ph
CN H
O HO CN Ph
:
Ph
prototropia
:O CN Ph
Ph H OH
HO CN Ph
Ph H O:
-
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e) O grupo nitro
Reagente
O
-O
Synthon
O C H
nion formila
OH
CH2
nion nitrometano
O
-
N+ CH3 NaOH O
O
-
EtOH
CH2
O
-
n-C8H17CHO 80%
O2N
C8H17
REAO DE HENRY
i) base
OH
OH O H C8H17
H3O
O O N+
O N+ O
C8H17
REAO DE NEF (reao com base seguido por c. forte)

17
f) Alcinos
Reagente
H
- Li+
Synthon O
H3C
nion acila
nion acetileto
NION ACETILETO COMO EQUIVALENTE DO NION ACILA
BuLi
Li+
RCH2Br
H HgSO4
preparao de metilcetonas
R O
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EXERCCIOS: USANDO ANLISE RETROSSINTTICA , SUGERIR SNTESES PARA OS COMPOSTOS ABAIXO, USANDO MATERIAIS DE PARTIDA COM NO MXIMO SETE TOMOS DE CARBONO
O Ph
O Ph
O OH OH
O O
19
5 Sntese de Molculas Cclicas

Condesao de Dieckmann para a formao de anis de 5 e 6 membros
O CO2Et CO2Et NaOEt benzene 80C 80% CO2Et
O EtO O O
O C OEt NaOEt benzene 80C O
O CO2Et
54%
20
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CONDENSAO ACILONICA
O OH
CO2Et CO2Et
i) Na, xylene ii) H2O 66%
21
Efeitos Estereoeletrnicos
preciso conseguir um alinhamento apropriado dos orbitais para a reao intramolecular ocorrer
HO base MeO O (NaOMe) O O
O base HO MeO O (NaOMe) O OMe
Para uma discusso mais aprofundada sobre efeito estereoeletrnico ver: J. E. Baldwin, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734
22
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TENSO ANELAR Guia de Energia de Tenso em anis carbocclicos saturados no substitudos: anis pequenos (3,4) > anis mdio (8-12) > anis comuns (5, 6, 7) = anis grandes (13 ou mais)
H H HO H
cholesterol
23
Anelao de Robinson na sntese de Esterides

OMe NaOMe O MeOH OMe OMe O Michael addition O O MeOH Intramolecular aldol reaction OMe O (repeated annelation) O cido OMe HO -H2O H O O OMe
24
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REAO DE DIELS-ALDER
Um dos mais importantes mtodos de construo de anis de 6 membros contendo uma ligao dupla: ocorre em um processo concertado (ligaes quebradas e formadas ao mesmo tempo) entre um dieno e um dienfilo.
Premio Nbel - 1950 "for their discovery and development of the diene synthesis"
CO2Et
CO2Et
dieno
dienfilo
aduto de Diels-Alder
Qum. Nova 1999, 22, 382-395.

25
Dienfilo
-Os melhores dienfilos so os que contm grupos que apresentam efeito -M, tais como C=O, NO2, CN. Nesses casos a reao ocorre em condies mais suaves e com bons rendimentos. -A reao , as vezes, catalisada por cidos de Lewis, tais como BF3, que complexam com o grupo de efeito -M.
CO2Et
CO2Et CO2Et 100%
+
CO2Et
dieno
dienfilo
26
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Sntese da Cantaridina
O O + O
OMe
O CO2Me CO2Me
O O O O
OMe
Acetilenos tambm podem ser utilizados como dienfilos
-Usado como afrodisaco na idade mdia (extraido da mosca espanhola); -Feromnio e toxina de defesa produzida por besouros machos urticantes da regio Amaznica.
27
Dieno
-Para que a reao ocorra o dieno deve adotar a conformao cis. -Com dienos acclicos isso sempre possvel. -Dienos cclicos s reagem se forem cis.
Grupos eltron-doadores aumentam a reatividade do dieno.
>>
>>
Reatividade diminui
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Estereoqumica das reaes de Diels-Alder As cicloadies so estereoespecficas.

O H OMe + OMe OMe OMe H O cis O H MeO + OMe OMe H O O trans OMe O O O
cis
trans
29
Reserpina (controle da presso arterial)

O O H + O OH H OO
cido vinil-acrlico
O benzoquinona
H OH
OMe H OMe H MeO
Exemplo 1a etapa na sntese da reserpina (R.B. Woodward, 1956).
O O OMe O
OMe
30
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Na construo de anis de seis membros poderia se pensar em:
FG +
31
Exerccios
OH OH o
CO2Et from an acyclic starting material
from an acyclic starting material
o from an monocyclic starting material
OH OH
H O O
from an acyclic starting material
H O
Propor retrossntese para esse biciclo: observar a estereoqumica cis
Fieser, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 802.
32
16
5 - Anlise Retrossinttica III: FGIs, FGIs, Estratgia e Planejamento
FGI Functional Group Intercoversion (Interconverso de Grupos Funcionais): Processo de converter um grupo funcional em um outro por meio de reaes de substituio, adio, eliminao, reduo ou oxidao.
OH Ph Ph
FGI
Ph
O Ph
ANLISE RETROSSINTTICA DE ENONAS
O Ph Ph
FGI Ph
OH Ph Ph
O +
OH Ph
POLARIDADE LATENTE REFORADA
O Ph
O
O H Ph
O Ph Ph Ph
Ph OH
POLARIDADE LATENTE ANTAGNICA
Alternativa: reverso de polaridade

cidos carboxlicos e seus derivados Transformao de cidos carboxlicos e derivados

O R OR 1 ester H +/R1 OH O O R1 OO R Cl Cloreto de cido H2 O SOCl2 H2 O ou PCl5 O H2O OH R c. Carboxlico R-C N nitrila NH 3 R NH 2 amida O
H2O
R O R' anidrido
H2O = hidrlise cida ou alcalina

Aldedos, Cetonas e seus derivados

FGI
R O
1
OR
O R H
FGI
HS(CH2)3 SH/H + S R S H
H R acetal
2 R 1OH / H +
-H2O
aldedo
- H2 O
tioacetal
R 1 NH 2, (-H 2 O)
+H 2O
R1 N R H
R1 = alquila, arila (imina) R1 = NMe2 (hidrazona) R1 = OH (oxima)
lcoois e seus derivados Uso de steres sulfonatos como grupo abandonador

R OH R1SO2Cl base
R1 = Me (mesilato) R1 = 4-MeC6H4- (tosilato)
OSO2R1
Nu
Nu + R1SO3
Nu = Br , RS , RSe , R2NH Ph3P, RO
Interconverso de lcoois e haletos

HO R Br HBr
R OH
SOCl2 or PCl5 HO
Cl
Oxidao lcoois primrios

R OH PCC or PDC R O H CrO3/H
+
R
O OH
PCC Cloro cromato de piridnio
PDC Dicromato de piridnio
lcoois secundrios
OH PCC or PDC R R R O R
Oxidao de lcoois a aldedos Mecanismo

O complexo de cromio reage para formar um ster de cromio com o lcool
R R H OH R
R O H B Cr lento
R C R O
JACS 1951, 73, 65.
A etapa lenta a abstrao do prton; os menos impedidos reagem mais rpido, portanto, o lcool mais impedido reage mais lentamente.
Reduo steres para lcool

O R OR1 LiAlH4 R OH
O R NH2
Amidas para aminas

+
R1OH
LiAlH4 R NH2
Nitrila para amina

LiAlH4
NH2
R-CN
nitrila
1 eq. DIBAL-H Low temperature R
AlR2 H
H+ /H2 O R
O H
Nitrila para aldedo

Reduction Remoo de Grupos Hidroxila

R OH R1SO2Cl Et3N
R
OSO2R1
LiAlH4
OH i) NaH ii) CS2/MeI
SMe n-Bu3SnH AIBN
S Xanthate
Azo-bis-isobutyronitrile
Remoo de Carbonila
O
A partir de 1- NH2NH2,NaOH (Wolff-Kishner reaction); ou 2- Zn / HCl (Clemmensen reaction); ou 3- From thioketal, then reduce with Raney Nickel;
Hidrocarbonetos Insaturados REAO DE ALCENOS
OH
BH 3 - NaO H/ H 2O
HO H2 , Pd/C
O sO 4
OH Diol
lcool
RCO 3H Peracido H HBr Br
ozonlisis redutiva O3 CHO CHO Composto Dicarbonlico Brometo de Alquila
Epxido
10
REDUO DE COMP. AROMTICOS Reduo de Birch

A posio da ligao dupla no produto depende da natureza do substituinte
X Na/MeOH X = electron donating group e.g. Me, OMe X or X = electron withdrawing group e.g. CO2H, NO2 X
OCH3 Na H
OCH3 H Na H
OCH3 H
EtOH
H H
OCH3 H H
2 EtONa
11
Exerccios
1. Mostre o mecanismo da reduo de Clemensen 2. Para cada uma das equaes abaixo encontrar uma literatura original dos ltimos 5 anos. D a equao especifica que mostra a reao, produto (os), rendimento, todos os reagentes e condies reacionais. Inclua, tambm, a citao completa do peridico e autores nos moldes da ACS (no pode coincidir com a dos amigos). a).. RX + NaN3 b) RX + KCN c) ROSO2CF3 + Nu 3. Para cada esquema reacional abaixo providenciar uma sntese apropriada. Mostrar todos os intermedirios, produtos e reagentes
OH
a)
b)
Me
12
Estratgia e Planejamento
13
Representao esquemtica de caminhos sintticos:
Convergente X Linear
A B C D C B D C B D +E C +D B A B E F E +F
D C
F
A
E D E D
F
A
A+ B C
C+D E+F
Convergente: o caminho + longo tem 3 etapas
A+B
+C
Linear: 5 etapas
14
Representao esquemtica de caminhos sintticos:

R=
A B C D 90% A B 90% A+B C D 90% C+D C D 90% E F 90% E+F E F E F
Ri
100
x 100
A B A B A
C D C D
E F 90% E +F 90% C
n= nmro de etapas
B A B
D +E 90% C +D 90%
Convergente: o caminho + longo tem 3 etapas
A+B
90%
A B
+C
Linear: 5 etapas
R= (0,9)3 x 100= 72,9 %
R= (0,9)7 x 100= 47,8 %

15
O Ph O
Exerccio: Proponha uma sntese convergente para a molcula ao lado usando os princpios comentados anteriormente
16
Objetivando simplificaes: Se possvel desconectar em pontos de ramificao (boa chance de ser reagente comercial)
O Me CO2Et
Ph
O Me CO2Et
+
Ph
O Me CO2Et Br Ph
17
Usar a simetria intrnseca da molcula alvo para desconexo

OH O
O
OH
2X
Sntese
O H O
OH
: base
18
Importncia da observao de simetria em molculas

FGI O O O OH OH
Exerccio: Levando em considerao a simetria da molcula abaixo, propor uma retrossntese e sntese usando MP com no mximo 4 tomos de carbono
OH
19
INTRODUZIR GRUPOS FUNCIONAIS MAIS REATIVOS NO LTIMO (NOS LTIMOS) ESTGIOS DA SNTESE
Me N DIBAL-H
Me N m-CPBA H O OH O
Me N H OH
20
10
Adicionar grupos funcionais quando e onde requerido para facilitar ou permitir a construo de ligaes C-C
O CO2 H O + CO2Et
no um equivalente sinttico apropriado
CO2 Et
FGA
O CO2Et
2 GF dirigem
21
adicionar esse GF
O CO2Et O
CO2Et
NaOEt EtOH
CO2Et
CO2Et
H3O+ , heat
O CO2H
-CO2
O CO2H CO2H
remover esse GF
22
11
H
OH Patchouli
molcula pouco funcionalizada: FGA como realizar retrossntese
OH
Esqueleto carbnico complexo Usado em perfumaria: importncia econmica

OH
Diels-Alder Intramolecular
23
Adicionar grupos funcionais quando e onde requerido para facilitar ou permitir a construo de ligaes C-C Sntese do Patchouli
OH
H H2 Pd/C OH OH Patchouli
t-BuOK decalina
230 C
24
12

Cap 4 e 5

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4 - Anlise Retrossinttica II: Polaridade Latente e Molculas Cclicas

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PRINCIPAIS REAES DE COMPOSTOS CARBONLICOS i) ADIO DE NUCLEFILOS

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ii) DESPROTONAO DE CARBONO EM SEGUIDO POR REAO COM ELETRFILOS

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Exerccio: Mostre como essa reao ocorre em meio cido

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REAO DE COMPOSTOS CARBONLICOS INSATURADOS

ii) Desprotonao em seguido por reao do enolato resultante em ou

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Molculas Alvo com dois grupos funcionais

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i) base ii) PhCHO

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1,3 - dicetonas desidratao

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Retrossntese de compostos 1,5-dicarbonlicos (TM)

Polaridades latentes em 1,5- dicarbonlicos so reforadas

baseado na polaridade latente

Sntese de compostos 1,5-dicarbonlicos

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1,4-Compostos 1,4-Dicarbonlicos e Reviso de Polaridade (Umpolung)

ii) Em relao a carbonila b

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a) Epoxidos: alternativa para equivalncia do synthon A via FGI

USO DE EPXIDOS NA SNTESE DE COMPOSTOS 1,4-DIOXIGENADOS

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a) -HALOCETONAS E STERES NA SNTESE DE 1,4-DICETONAS

Nesse caso o produto obtido em baixo rend.: reao de Darzens

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1,3-Ditianas como equivalentes de nions acila

Exerccio: D o mecanismo de hidrlise de um tioacetal por Hg(II)

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SNTESE TOTAL DO FEROMNIO DO BESOURO BARK

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USO DE ANIONS CIANETOS COMO EQUIVALENTE DE CIDO CARBOXLICO (meio cido)

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CONDENSAO BENZONICA (uso de cianeto em meio bsico)

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REAO DE NEF (reao com base seguido por c. forte)

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NION ACETILETO COMO EQUIVALENTE DO NION ACILA

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