Copyright by $ta

Trzustka

TRZUSTKA Wewntrzwydzielnicza cz trzustki Zaburzenia rozwojowe

Pancreas divisum Trzustka piercieniowata Heterotopie Ostre zapalenie trzustki Przewleke zapalenie trzustki

Zapalenia trzustki

Torbiele trzustki Nowotwory zewntrzwydzielniczej czci trzustki

Nowotwory torbielowate Rak trzustki Inne nowotwory

Wewntrzwydzielnicza cz trzustki Cukrzyca Nowotwory

Insulinoma Gastrinoma Vipoma Glukagonoma Somatostatinoma

W ew nt rzw yd zie lnic za c z t rzust ki

Zaburzenia rozwojowe Pancreas divisum

o Przyczyn powstania tego zaburzenia rozwojowego trzustki jest cakowite rozdzielenie systemu przewodowego trzustki, w makroskopowo niezmienionym gruczole, w zwizku z czym dodatkowy przewd Santoriniego drenuje wiksz cz gruczo u.

Trzustka piercieniowata
o o o o o Wada ta wynika z nieprawidowej rotacji zawizka brzusznego trzustki. Moe wystpowa pojedynczo lub w po czeniu z innymi wadami przewodu pokarmowego. Jednym z czynnikw predysponujcych jest zesp Downa. Poniewa misz trzustki otacza dwunastnic, toczce si w nim zmiany patologiczne mog doprowadza do zamkni cia wiata jelita. Stan ten sprzyja powstawaniu zapalenia trzustki.

Heterotopie
o o o o Ogniska heterotopicznej tkanki trzustkowej s czsto spotykan anomali rozwojow. Najczstsze lokalizacje to dwunastnica, odek, jelito cienkie, uchyek Meckela, uchyki odkowe i jelitowe, pcherzyk i drogi ciowe, ledziona, sie i powoki brzucha. Histologicznie misz zawiera zarwno komrki zrazikowe i przewodowe, natomiast ilo komrek dokrewnych jest zmienna. W obszarach heterotopicznej trzustki mog toczy si takie same procesy patologiczne jak w prawidowym gruczole, zarwno zapalenia jak i nowotwory.

V1

-1-

 Copyright by $ta

Zapalenia trzustki

Ostre zapalenie trzustki

Pancreatis acuta To czste schorzenie i jego czsto wykazuje tendencje rosnc, szczeglnie u chorych z AIDS To zapalna choroba trzustki, spowodowana przez wewntrztrzustkowe uczynnienie enzymw trzustkowych i samotrawienie miszu. o Kluczowym zjawiskiem w patogenezie ozt jest wewn trztrzustkowe uczynnienie trypsyny, ktra potem aktywuje pozosta e enzymy Fosfolipaza A silne dzia anie cytolityczne; prawdopodobnie odpowiedzialna za uszkodzenie p uc Elastaza powoduje zniszczenie elementw sprystych cian naczy trzustki krwotoki Trypsyna Aktywuje uk ad dopeniacza i system kinin powoduje DIC, wstrzs, niewydolno nerek Aktywuje kallikrein zaburzenia sercowo-naczyniowe o Ciko OZT zaley od rwnowagi mi dzy aktywnoci uwolnionych enzymw proteolitycznych i czynnikw antyproteolitycznych ( 2-makroglobulina, 1-antytrypsyna) Morfologicznym wyk adnikiem OZT jest ogniskowa martwica enzymatyczna tkanki tuszczowej rdtrzustkowej, okootrzustkowej, tkanki tuszczowej jamy brzusznej, a nawet tkanki podskrnej W jamie otrzewnej obecny jest z regu y mtny, surowiczy, brzowawy pyn, z kulkami tuszczu

o o

Podstawowe zmiany morfologiczne w OZT: o Zwikszona przepuszczalno naczy powoduje obrzk o Martwica enzymatyczna tkanki tuszczowej o Ostra reakcja zapalna o Proteolityczna destrukcja miszu trzustki o Destrukcja ciany naczy powoduje rdmiszowe wylewy krwi

Czynniki etiologiczne o czste (90%) choroby drg ciowych (gwnie kamica ciowa) powoduje to niedrono przewodu trzustkowego alkoholizm alkohol zmienia przepuszczalnoc cian przewodw trzustkowych przejciowo stymuluje wzrost wydzielania trzustkowego powoduje precypitacje bia ek w wietle przewodzikw wywiera bezporedni wpyw toksyczny na misz trzustki idiopatyczne po ERCP

Pozosta e (10%) przeszkody w odpywie soku trzustkowego (inne ni kamica) Nowotwory, pasoyty, ciaa obce, Leki Urazy Hiperlipoproteinemia Infekcje Ostre niedokrwienie trzustki (wstrzs, zapalenie naczy w SLE, guzkowe zapalenie ttnic

Patogeneza o Nie do koca poznana o 3 grupy przyczyn Zamknicie przewodw W wyniku np. kamicy ciowej, skurczu zwieracza Oddiego, czy pod wp ywem alkoholu zamknicie przewodw trzustkowych (niezalenie od przyczyny) prowadzi do wzrostu cinienia w systemie przewodowym i nagromadzenia wydzieliny bogatej w enzymy. o Lipaza uszkadza tkank tuszczow i inicjuje miejscowy stan zapalny. o Zwikszona przepuszczalno naczy prowadzi do obrzku, ktry przyczynia si do niedokrwienia miszu i w konsekwencji powoduje uszkodzenie komrek zrazikowych

V1

-2-

 Copyright by $ta

Uszkodzenie komrki zrazikowej Wynik infekcji, urazu, lekw Uwalnienie proenzymw i hydrolaz Defekt wewntrzkomrkowego transportu proenzymw Wynik dziaania alkoholu, zaburze metabolicznych czy zamknicia przewodw W prawidowej komrce enzymy trawienne (transportowane w ziarnach zymogenu) i lizosomalne hydrolazy s transportowane oddzielnie po zsyntetyzowaniu ich w retikulum endoplazmatycznym i spakowaniu w aparacie Golgiego. Po uszkodzeniu komrki acinarnej proenzymy s uwalniane do przedziau rdkomrkowego zawierajcego hydrolazy lizosomalne, co powoduje uczynnienie enzymw trawiennych

Postacie, o ostre rdmiszowe zapalenie lejsza posta zmiany s ograniczone do obrzku zrbu gruczo u i ogniskowej martwicy enzymatycznej tkanki tuszczowej. o Posta martwiczo-krwotoczna Cika posta trzustka makroskopowo jest pstra pola ciemnoczerwonych wyleww krwawych s przemieszane z obszarami martwicy tkanki tuszczowej. zmiany martwicze obejmuj zraziki, przewody i wysepki Langerhansa. Rozlege ogniska martwicy tkanki tuszczowej ulegaj nacieczeniu przez neutrofile potem cz sto infekcja tych miejsc Wczesnym zjawiskiem jest odk adanie soli wapnia w obszarach martwicy.

Diagnostyka laboratoryjna OZT o wzrost poziomu amylazy w surowicy. Jest to objaw bardzo charakterystyczny, ale nieswoisty, gdy wystpuje rwnie w pknitym wrzodzie dwunastnicy, wg obieniu jelita, zgorzelinowym zapaleniu p cherzyka ciowego, pkniciu ttniaka aorty i w zakrzepicy ttnicy krezkowej. Poziom amylazy wzrasta w cigu pierwszych 12 godzin, a wraca do normy po 48-72 godzinach. o Podwyszony poziom lipazy w surowicy utrzymuje si po spadku amylazy do 7-10 dnia. Biako C-reaktywne w surowicy To te swoisty marker Hiperkalcemia U cz ci chorych jako wyraz odkadania si wapnia w obszarach martwicy to objaw rokowniczo niekorzystny. taczka, hiperglikemia i glikozuria u poowy chorych

Powikania ozt o Wczesne (w pierwszym tygodniu) one s przyczynami mierci posocznica Niewydolno wielonarzdowa Wystpuje g wnie w cigu pierwszego tygodnia Zapa sercowo-naczyniowa (wstrzs) o W wyniku krwotok, wysikw do przestrzeni zaotrzewnowej lub zawa u minia sercowego Powikania pucne o hipoksja, niedodma, p yn w opucnej, lub ARDS Niewydolno nerek o Bo spadek CTK lub ostra martwica cewek nerkowych DIC o Pne (w drugim tygodniu) pozapalna torbiel rzekoma. ropie trzustki krwawienia z wrzodw odka encefalopatia trzustkowa przetoki trzustkowo-okrnicze

V1

-3-

 Copyright by $ta

Przewleke zapalenie trzustki

Pancreatitis chronica Charakteryzuje si obecnoci cech przewlek ego zapalenia, postpuj cym zanikiem wewn trzwydzielniczego miszu trzustki, nieodwracalnym w knieniem i destrukcj aparatu wysypkowego Stany prowadzce do PZT o Gwnie alkoholizm o Choroby drg ciowych o Hiperkalcemia o Hiperlipidemia PZT nie jest jednolit jednostk chorobow, ale grupa co najmniej dwch chorb: o 95% przypadkw stanowi przewlek e wapniejce zapalenie trzustki Moe by nastpstwem naduywania alkoholu, hiperkalcemii, zaburze w odywianiu i defektw genetycznych Obraz morfologiczny charakteryzuje si nierwnomiernym rozmieszczeniem zmian, rnym nasileniem zapalenia w obrbie poszczeglnych zrazikw, zweniami i poszerzeniami wiata przewodw i zanikiem bd rozrostem nabonka przewodw i obecnoci w ich wietle kamieni Patogeneza mechanizmy Powstawanie czopw biakowych w wietle przewodw ulegaj cych wtrnie wapnieniu Niedobr litostatyny (ktra opnia tworzenie si jadra krystalizacji i wzrost kryszta w) Uszkodzenie b ony podstawnej przesikanie p ynu pozakomrkowego wzrost poziomu biaek i stenia soli wapnia w soku trzustkowym o 5% - zapalnie obstrukcyjne efekt zamknicia przewodu Wirsunga przez powoli rosncy nowotwr, pozapalne wknienie, wrodzone zwenie Morfologicznie zmiany s rozmieszczone rwnomiernie w obrbie gruczo u, nabonek przewodw nie wykazuje zmian patologicznych, a w wietle przewodw nie stwierdza si obecnoci kamieni ani precypitatw biakowych

Poalkoholowe PZT o Naduywanie alkoholu powoduje zwikszon koncentracj biaek w wydzielinie trzustkowej, co powoduje ich precypitacj i tworzenie czopw w wietle przewodw. Z czasem ulegaj one wapnieniu i tworz kamienie uszkadzajce nabonek przewodw. Nastpnie rozwija si okooprzewodowe zapalenie i wknienie, powodujce odcinkowe zwenia przewodw na przemian z poszerzeniami oraz zanik zrazikw. Rodzinne PZT o jest schorzeniem o pod ou genetycznym, dziedziczonym autosomalnie dominujco z 80% penetracj , wystpuj cym z rwn czstoci u obu p ci. o Pierwsze objawy choroby pojawiaj si w dziecistwie lub w okresie dojrzewania. o Klinicznie i morfologicznie nie r ni si ono od innych typw pzt. o Kluczowym zdarzeniem jest punktowa mutacja genu zlokalizowanego na dugim ramieniu chromosomu 7, kodujcego kationowy trypsynogen, powodujca podstawienie argininy do histydyny. Rzadsza mutacja N21I powoduje, e objawy choroby pojawiaj si pniej, a przebieg jej jest lejszy. Chorzy na rodzinne zapalenie trzustki cz ciej choruj na raka trzustki. Tropikalne PZT o Poudniowe Indie, Indonezja o Zwizane z diet ubogotuszczow i ubogobiakow oraz toksynami Idiopatyczne PZT o Wok przewodw redniego kalibru gromadz si nacieki zapalne z oone z limfocytw B i nielicznych T, plazmocytw, makrofagw i czasem neutrofili. o Powoduj one destrukcj nab onka przewodw i okooprzewodowe wknienie. o Przypomina to pierwotne cholangitis sclerosans i autoimmunologiczne zapalenie linianek. o Obliteracja przewodw doprowadza do zaniku czci wydzielniczej. o Nie obserwuje si zwapniaych kamieni, ognisk martwicy i pseudotorbieli jak w alkoholowym pzt.

Powikania PZT o Torbiele rzekome o Odcinkowa niedrono systemu przewodowego o Zespou z ego wchaniania o Biegunki tuszczowe o Wtrna cukrzyca

V1

-4-

 Copyright by $ta

Torbiele trzustki
Najczstsze s torbiele rzekome , o stanowi 75% zmian torbielowatych trzustki. o S one nastpstwem nagromadzenia pynu w jamie pozapalnej, pomartwiczej lub pokrwotocznej, dlatego te najcz ciej s powikaniem zapalenia trzustki. o Mog te by efektem urazu brzucha z bezporednim uszkodzeniem miszu trzustki i krwotokiem. o S na og pojedyncze, rednicy od 5 do 10 cm. o Lokalizuj si wrd tkanki gruczo owej, czciej jednak przy trzustce, szczeglnie w okolicy ogona. o ciana torbieli jest zbudowana z tkanki wknistej i ziarninowej zawierajcej nacieki zapalne, wylewy krwawe, hemosyderyn, z ogi wapnia i kryszta y cholesterolu. o Zawarto stanowi masy martwicze lub p yn bogaty w enzymy trzustkowe. Prawdziwe torbiele trzustki, o w przeciwiestwie do rzekomych, posiadaj wycik z nienowotworowego nab onka gruczo owego. o S wrodzone i towarzysz torbielom innych narzdw, jak wtroba i nerki. o W czci przypadkw s elementem zespo u von Hippel-Lindaua. Torbiel limfoepitelialna trzustki, o podobna do torbieli bocznej szyi, o jest wycielona przez nab onek wielowarstwowy p aski, z obfitymi naciekami limfatycznymi w cianie, z tworzeniem grudek chonnych.

Nowotwory zewntrzwydzielniczej czci trzustki Nowotwory torbielowate

5-15% torbieli trzustki ma charakter nowotworowy. Cz z nich jak cystadenoma serosum s prawie zawsze agodne, inne jak nowotwory luzowe torbielowate mog by agodne, o granicznej z oliwoci lub zoliwe.

Nowotwory surowicze torbielowate (cystadenoma serosum microcysticum, macrocysticum, oligocysticum) o S prawie zawsze agodne, zajmuj czciej g ow trzustki. o Objawiaj si niecharakterystycznymi dolegliwociami brzusznymi, blem, taczk, utrat wagi. W cz ci przypadkw mona wybada guz w nadbrzuszu. o To guzy dobrze odgraniczone, okrge, rnej wielkoci (rednio 11 cm), zbudowane z licznych ma ych torbielek. Na przekroju maj gbczasty charakter z centraln gwiazdkowat blizn i ogniskowymi zwapnieniami Nowotwory luzowe torbielowate. o posiadaj zbit wknist cian wy cielon przez walcowaty nabonek wydzielajcy luz. o Poniewa gruczolakotorbielaki luzowe s nowotworami potencjalnie z o liwymi, to dla ca ej tej grupy stosuje si termin mucinous cystic neoplasms (MCN). Objawy kliniczne s niecharakterystyczne (podobne do tych przy nowotworach surowiczych)

Wyrnia si tutaj: Gruczolakotorbielaki (agodne) nabonek nie wykazuje cech dysplazji Guzy o z oliwoci granicznej nabonek wykazuje cechy dysplazji znacznego stopnia, Gruczolakotorbielakoraki luzowe Tutaj dodatkowo cechy atypii i naciekanie podcieliska Rokowanie lepsze, anieli w raku przewodowym trzustki.

Lity rzekomobrodawkowaty guz trzustki (papillary cystic tumor) o Ronie w postaci torbielowatej i litej o Dobrze odgraniczony lub nawet otorebkowany. o o o o Bardzo rzadki Typowy dla modych kobiet. Zmiany torbielowate w jego obr bie s wtrne do krwotokw i martwicy. Charakteryzuje si powolnym wzrostem, nadaje do radykalnej resekcji i dobrze rokuje.

V1

-5-

 Copyright by $ta

Rak trzustki
To nowotwr o rosncej cz stoci i umieralno ci. Jest obciony wysok miertelnoci. o Wikszo chorych umiera w cigu kilku miesicy od rozpoznania. o Choroba w momencie postawienia diagnozy jest z regu y tak zaawansowana, e tylko 10-30% chorych mo e by poddanych operacji metod Whipplea . Rak trzustki jest chorob ludzi starszych. Rodzinny rak trzustki stanowi 5-10% przypadkw tego raka (moliwe skojarzenie z rodzinnym zapaleniem trzustki, zespo em Lyncha II, zespoem Gardnera, czy zespoem znamion dysplastycznych). U 80% chorych z rakiem trzustki wystpuje cukrzyca. o Jest ona skutkiem raka o A jej powodem jest prawdopodobnie AMF (amylin releasing factor) , czyli substancja stymulujca wydzielanie amyliny podwyszony poziom amyliny w surowicy, ktra dziaa antagonistycznie do insuliny i powoduje oporno na insulin 85-95% rakw przewodowych trzustki wykazuje punktow mutacj genu K-ras o Zjawisko to jest wysoce swoiste dla raka trzustki, a zwi zane jest z inicjacj procesu nowotworowego. o Ponad 70% rakw trzustki wykazuje mutacj genu supresorowego p53.

Typy rakw trzustki o Rak gruczoowy z nabonka przewodw trzustkowych Adenocarcinoma ductale Stanowi 80-90% nowotworw z oliwych trzustki stanowi Gwnie lokalizuje si w gowie trzustki. Rodzaje: To gwnie raki gruczo owe (adenocarcinoma) o wysokim, porednim, bd niskim stopniu zrnicowania. o Dominuje rnicowanie cewkowe, natomiast brodawkowate jest bardzo rzadkie. Okoo 10% przypadkw stanowi o raki anaplastyczne olbrzymiokomrkowe (carcinoma gigantocellulare), o mieszane gruczo owo-paskonabonkowe (carcinoma adenoplanoepitheliale) o luzotwrcze (carcinoma mucinosum, gelatinosum).

Makroskopowo s to guzy twarde, o niewyranych granicach. Cech charakterystyczn raka trzustki jest desmoplazja - tworzenie zbitego, w knistego podcieliska zawierajcego kolagen typu I i V (rzadko typ III) i fibronektyn . Ju we wczesnej fazie rozwoju rak trzustki nacieka okootrzustkow tkank tuszczow oraz przestrzenie okoonerwowe. Okoo 50% rakw gowy trzustki powoduje taczk spowodowana naciekaniem przewodu ciowego wsplnego. Raki gowy trzustki naciekaj tkank tuszczow zaotrzewnow otaczajc naczynia krezkowe i splot nerwowy. W rakach trzonu i ogona naciekanie miejscowe jest bardziej zaawansowane i obejmuje ledzion, odek, lewe nadnercze, jelito grube i otrzewn. Rozsiew odlegy zachodzi najpierw drogami limfatycznymi, (gwnie wzy chonne, potem puca i opucna), pniej drog krwionon do wtroby, p uc, nadnerczy, nerek, koci, mzgu i skry. Przerzuty wg cz sto ci wtroba puca nadnercza nerki koci

V1

-6-

 Copyright by $ta

Raki z komrek zrazikowych trzustki (carcinoma acinocellulare) wystpuj bardzo rzadko, gwnie w 5-7 dekadzie ycia. Ze wzgldu na uwalnianie do krwi lipazy u cz ci chorych pojawia si eozynofilia we krwi, martwica tkanki podskrnej i polyartralgia. Wyrnia si 4 typy histologiczne tego raka: acinarny, lity, gruczo owy beleczkowy. Raki te przerzutuj do okolicznych wzw chonnych, wtroby i puc. Rokowanie jest podobne jak w rakach przewodowych trzustki.

Rak drobnokomrkowy podobny jak w pucach, wykazujcy poronn czynno neuroendokrynn. Moe by skojarzony z ektopowym wydzielaniem ACTH lub hiperkalcemi. Wymaga rnicowania z pierwotnym trzustkowym PNET (primitive neuroectodermal tumor). Wymaga te wykluczenia ewentualnego przerzutu z p uc.

Objawy kliniczne raka trzustki o pne i niecharakterystyczne. o Bl w nadbrzuszu, okre lany cz sto bardzo silny, tpy, lub tzw. ppasiec rzekomy, spowodowany naciekaniem nerww, ze samopoczucie, depresja, utrata wagi, brak apetytu, osabienie pojawiaj si w zaawansowanych stadiach choroby. o U 10% chorych wystpuje objaw Trousseau, thrombophlebitis migrans, spowodowany wydzielaniem przez komrki raka PAF (platelet-activating factor) i prokoagulantw. Diagnostyka: o badanie w surowicy chorych takich markerw raka trzustki, jak CA19-9 i CEA , DU-PAN 2, M1, MUC1, jednak ze wzgldu na nisk specyficzno aden z nich nie nadaje si do rutynowego stosowania. Leczenie o Leczenie raka trzustki jest operacyjne i zaley od wielkoci guza i jego lokalizacji (dystalna pankreatektomia lub operacja Whipplea).

Inne nowotwory
Nowotwory nienabonkowe s bardzo rzadkie jak ju to najczciej leiomyosarcoma Pierwotne choniaki trzustki s rzadkie, w przeciwiestwie do wtrnego zaj cia narzdu przez proces nowotworowy o Wzy chonne zaotrzewnowe s zlokalizowane w bezpo rednim ssiedztwie trzustki, a nawet mog by w ni wtopione, co powoduje e procesy patologiczne toczce si pierwotnie w wzach chonnych z atwoci szerz si na trzustk Trzustka moe by rwnie siedliskiem nowotworw przerzutowych, najcz ciej: o raka sutka, o puca (gwnie anaplastycznego drobnokomrkowego), o nerki o czerniaka skry

V1

-7-

 Copyright by $ta

W ew nt rzw yd zie lnic za c z t rzust ki

Cukrzyca
Diabetes mellitus Cukrzyca jest grup chorb metabolicznych, ktrych objawem jest hiperglikemia, wynikajca z niedoboru insuliny lub opornoci narzdw docelowych na insulin Typy cukrzycy o Cukrzyca typu 1 (modziecza, insulinozalena) Etiologia Podoe immunologiczne o U niektrych chorych stwierdza si obok DMI inne schorzenia o pod ou immunologicznym (choroba Gravesa, Hashimoto, Addisona, anemia z oliwa) Idiopatyczna Czynniki genetyczne (infekcje wirusowe i zwizki chemiczne) o Choroba wykazuje zwizek z antygenami zgodnoci tkankowej (HLA-DR/DQ) Czynniki rodowiskowe (???) o wirusy z grupy Coxsackie typu B, winki, odry, cytomegalii, ryczki, mononukleozy zakanej o wpyw produktw mleka krowiego podawanych dziecku przed ukoczeniem 4-go miesicem ycia

Dochodzi tutaj do cikiego niedoboru insuliny wskutek immunologicznego uszkodzenia komrek trzustki (gdy zniszczenie 70-90% komrek ) przez autoprzeciwciaa skierowane przeciwko: o komrkom wysepek trzustkowych przeciwcia a cytoplazmatyczne przeciwko komrkom - ICCA przeciwcia a powierzchowne przeciwko komrkom - ICSA o insulinie - IAA o dekarboksylazie kwasu glutaminowego - GADA przeciwcia a te mog by wykorzystywane do identyfikacji chorych z DM1 ujawniajc si w wieku dorosym (LADA) u ktrych konieczne jest rnicowanie z DM2

Morfologia trzustki w DM1 W cz ci przypadkw cukrzycy typu 1, o szybkim przebiegu, stwierdza si zmniejszenie iloci i rozmiarw wysepek. Morfologicznym wyk adnikiem jest tzw. insulitis o To nacieki komrkowe w wysepkach, sk adajce si gwnie z limfocytw T CD8, z rn iloci limfocytw T CD4 i makrofagw. We wczesnej fazie cukrzycy typu 1 ultrastrukturalnie stwierdza si degranulacj komrek b. Pocztkowo pstrokaty wygld zmian, a do bardzo pnego etapy, w zwizku z obecnoci patw zawierajcych nacieczone wyspy, ktre wida w ssiedztwie niezmienionych patw Proces destrukcyjny jest swoicie ograniczony do komrek beta, za komrki wydzielajce glukagon i inne hormony pozostaj nienaruszone W tej postaci cukrzycy destrukcja komrek moe zachodzi: o gwatownie (gwnie u dzieci), o przewlekle (raczej u dorosych)

Cukrzyca typu 2 (insulinoniezalena) Cechuje si: zaburzeniami wydzielania insuliny przez komrki wzgldnym niedoborem insuliny o Poziom insuliny we krwi moe by prawidowy lub nawet podwyszony, jednak wydzielanie insuliny jest nieprawidowe i niewystarczajce do skompensowania insulinoopornoci. obnion odpowiedzi tkanek obwodowych na insulin , tzw. insulinoopornoci. Morfologia trzustki w DM2 stwierdza si nieznaczn redukcj masy wysepek, w przypadkach o d ugotrwaym przebiegu- zogi amyloidu w wysepkach, tworzonego z czsteczek amyliny. U noworodkw matek chorych na cukrzyc dochodzi do zwikszenia wielkoci i iloci wysepek w odpowiedzi na hiperglikemi w yciu p odowym.

V1

-8-

 Copyright by $ta

Wikszo chorych to ludzie otyli, szczeglnie z tzw. brzusznym typem oty oci. Redukcja masy ciaa i farmakologiczne leczenie hiperglikemii zmniejsza insulinooporno, jednak rzadko prowadzi do penej normalizacji. Kwasica ketonowa, ktra jest zjawiskiem typowym w przebiegu cukrzycy typu 1 rzadko pojawia si w cukrzycy typu 2, z reguy w zwizku ze stresem lub infekcj. Czsto tego typu cukrzycy ronie: z wiekiem, przy braku aktywno ci fizycznej, u kobiet, ktre chorowa y na cukrzyc ciow, u osb z nadcinieniem i dyslipidemi. Patogeneza: nie jest w peni wyjaniona udzia czynnikw genetycznych jest tu zdecydowanie wa niejszy anieli w typie 1 o U blinit jednojajowych skumulowane ryzyko wystpienia u obu osobnikw wynosi 60-80% o Nie stwierdza si natomiast zwizku z genami HLA. rozwaa si rwnie wpyw amyliny produkowana jest ona przez komrki i wydzielana razem z insulin w odpowiedzi na zmiany stenia glukozy. U chorych z typem 2 amylina odkada si w sinusoidach, w postaci zogw amyloidu

Inne typy cukrzycy Genetycznie uwarunkowany defekt funkcji komrek (cukrzyca MODY typ 1, 2, 3) o Tutaj defekt pojedynczego genu dziedziczony w sposb AD o Najcz stsze typy MODY 2 defekt glukokinazy (GCK) agodna hiperglikemia od urodzenia, stablna kontrolowana diet rzadkie powikania MODY 3 Defekt: o o

dobrze

wtrobowego czynnika jdrowego 1 alfa (HNF1-alfa) (najczstsza przyczyna MODY) czynnika transskrypsyjnego-1 (TCF-1)

cukrzyca ujawnia si w wieku modzieczym czste powikania

Genetycznie uwarunkowany defekt funkcji insuliny Choroby zewnrzwydzielniczego miszu trzustki (zapalenia, nowotwory, mukowscydoza, hemochromatoza) Choroby ukadu dokrewnego (akromegalia, zesp Cushinga, nadczynno tarczycy, pheochromocytoma, glucagonoma, somatostatinoma) Polekowa (glukokortykoidy, horony tarczycowe, dolantyna, -interferon) Poinfekcyjna (wrodzona ryczka, cytomegalia) Rzadkie postacie cukrzycy mediowanej immunologicznie Inne zespo y o podou genetycznym, mog ce przebiega z cukrzyc (zesp Downa, Klinefeltera, Turnera, Prader-Willi, ataksja Friedricha, plsawica Huntingtona, porfiria)

Cukrzyca ciowa

Powikania cukrzycy s konsekwencj zaburze metabolicznych, gwnie hiperglikemii. o Ale rwnie i inne czynniki winne by brane pod uwag: o zaburzenia hemodynamiczne, o zaburzona reaktywno cian naczy, o zmiany w metabolizmie tlenku azotu czy prostaglandyn.

W patogenezie rozwaa si udzia dwch mechanizmw: o szlak przemian glukoza - reduktaza aldozy sorbitol - fruktoza Zbyt wysokie stenie glukozy powoduje e zwikszone jej iloci (przekszta cona do sorbitolu) gromadz si w komrkach (w tych w ktrych do transportu glukozy nie jest potrzebna insulina) powoduje to duy wzrost osmolarno ci

V1

-9-

 Copyright by $ta

Rola reduktazy aldozy w metabolizowaniu glukozy do sorbitolu w tkankach niewymagajcych insuliny (nerwy, soczewka, nerki, naczynia krwiono ne) do transportu glukozy Nagromadzenie sorbirolu w soczewce oka, pericytach i nerwach powoduje zwikszenie rdkomrkowej osmolarnoci nap yw wody do komrki obnienie stenia mioinozytolu osmotyczne uszkodzenie komrki. Mechanizm ten jest prawdopodobnie odpowiedzialny za powstawanie cukrzycowej neuropatii i retinopatii,

proces nieenzymatycznej glikacji Proces ten zachodzi we wszystkich biakach eksponowanych na glukoz . Stopie glikacji jest bezporednio zwizany z poziomem glukozy we krwi. Z tego wzgldu test hemoglobinowy (badanie poziomu glikozylowanej hemoglobiny HbA1c) jest istotnym wskanikiem pozwalajcym kontrolowa postpy w leczeniu cukrzycy. Poziom HbA1c utrzymywany poniej 8,5% (warto optymalna wynosi 7,5%) u chorych z mikroalbuminuri zapobiega przekszta ceniu si jej w biakomocz Wczesne produkty glikacji kolagenu oraz biaek zrbu i ciany naczy ulegaj w miar upywu czasu serii chemicznych przekszta ce , w efekcie czego powstaj nieodwracalne kocowe produkty glikacji (AGE), ktre ulegaj kumulacji, np. w cianie naczy. W duych naczyniach wizanie przez AGE lipoprotein o niskiej gsto ci (LDL) przyczynia si do powstawania miadycy. W cianie kapilar biaka surowicy wi si z glikowan bon podstawn, co w czci jest odpowiedzialne z zjawisko mikroangiopatii cukrzycowej. Biaka zwizane z AGE s oporne na trawienie proteolityczne, co sprzyja odkadaniu biaek w tkankach. AGE wi si z receptorami rnych komrek (komrki rdbonka, monocyty, makrofagi, limfocyty), co z kolei powoduje migracj monocytw, uwalnianie cytokin i czynnikw wzrostu makrofagw, wzrost przepuszczalnoci rdbonka oraz zwikszenie syntezy substancji pozakomrkowej przez fibroblasty i komrki mini gadkich

POWIKANIA Uk ad sercowo-naczyniowy. o Cukrzyca przyspiesza i nasila miad yc. Najczstsza przyczyna mierci cukrzykw to zawa serca spowodowany miadyc naczy wiecowych. Zgorzel koczyn dolnych zwizana z zaburzeniami ukrwienia jest 100 razy cz stsza u cukrzykw ni w oglnej populacji. o Zmiany szkliste ciany ttniczek (arteriolosclerosis hyalinea)

Mikroangiopatia cukrzycowa o oznacza rozlane pogrubienie bon podstawnych. w bonie podstawnej stwierdza si koncentrycznie u oone warstwy substancji szklistej, gwnie kolagenu typu IV. o Jest ona najwyraniej widoczna w kapilarach skry, mini szkieletowych, siatkwce, kbkach nerkowych i rdzeniu nerek. Dotyczy rwnie struktur nienaczyniowych (cewki nerkowe, torebka Bowmana, nerwy obwodowe i oysko) o Mikroangiopatia ley u pod oa nefropatii cukrzycowej i niektrych postaci neuropatii.

Nerka o

Najpowaniejsze zmiany rozwijaj si w obrbie kbkw nerkowych. Bona podstawna kapilar kbka ulega rozlanemu pogrubieniu na ca ej d ugoci. Rozlane stwardnienie kbkw nerkowych (glomerulosclerosis diffusa) polega na rozlanym zwikszeniu iloci martrix mezangium z nieznaczn proliferacj komrek mezangium i pogrubieniem b on podstawnych. Wystpuje u wikszoci chorych na cukrzyc po okoo 10 latach trwania choroby. W miar postpu choroby rozwija si zesp nerczycowy. Guzkowe stwardnienie kbkw nerkowych (glomerulosclerosis nodularis, zesp Kimmelstiela-Wilsona) polega na obecnoci kulistych, szklistych, laminarnych tworw w mezangium k bka. Pocztkowo zajmuj one obwodowe cz ci kbka i s otoczone przez p tle kapilar. W miar postpu choroby guzki powikszaj si, uciskaj kapilary, co doprowadza do obliteracji k bka. Zmiany guzkowe s patognomoniczne dla cukrzycy i wystpuj u 15-30% chorych W konsekwencji zmian naczyniowych i kbkowych dochodzi do niedokrwienia nerek, zaniku cewek i wknienie rdmiszowego niewydolno nerek

V1

- 10 -

 Copyright by $ta

Zaawansowane zmiany kbkowe s zwizane z niedokrwieniem cewek. Jako wyraz mikroangiopatii wystpuje rozlane pogrubienie bon podstawnych cewek nerkowych. U chorych z nieleczon glikozuri dochodzi do resorpcji glukozy i spichrzania jej jako glikogenu w nabonku cewek (komrki Armaniego-Epsteina), co nie upo ledza jednak ich funkcji.

W ttnicach nerkowych stwierdza si nasilon miad yc. Ttniczki wykazuj szkliste zmiany stwardnieniowe, zarwno w ttniczce doprowadzajcej (zmiana nieswoista dla cukrzycy) jak i w odprowadzajcej, co jest swoiste dla cukrzycy. Ostre i przewleke odmiedniczkowe zapalenie nerek U cukrzykw wystpuje cz ciej i z wikszym nasileniem anieli w populacji. Cikim powikaniem tego zapalenia jest martwica brodawek nerkowych.

We wczesnej fazie cukrzycy typu 1 filtracja kbkowa jest zwikszona, towarzyszy jej mikroalbuminuria, a nastpnie jawny biakomocz.. Stopniowo dochodzi do spadku filtracji i po okoo 5 latach trwania choroby rozwija si niewydolno nerek. W niewa ciwie leczonych przypadkach cukrzycy typu 2 rwnie pojawia si biakomocz, ale zmiany nie przybieraj takiego nasilenia jak w typie 1.

Zmiany oczne o mog by przyczyn lepoty o przybieraj posta retinopatii cukrzycowej, zamy i jaskry. Czsto retinopatii cukrzycowej ronie wraz z czasem trwania choroby. Po 15-20 latach dotyczy ona oko o 60% chorych. ciana kapilar wykazuje cechy mikroangiopatii. Dochodzi do degeneracji pericytw i tworzenia mikrottniakw siatkwki. ciana naczynia w obrbie ttniaka ma zwikszon przepuszczalno, co powoduje ogniskowy wysi k surowiczy i krwotoki oraz wykrzepianie wewntrznaczyniowe z nastpow niedronoci naczynia. W naczyniach pozbawionych rdbonka i pericytw, ktre wygldaj jak cewy zoone tylko z b ony podstawnej, dochodzi do upoledzenia przepywu. Pociga to za sob niedokrwienie siatkwki, ogniskowe zmiany zwyrodnieniowe o wygldzie kaczkw waty oraz tzw. scotomata b dce skutkiem degeneracji w kien nerwowych i komrek zwojowych. Ttniczki szkliwiej w zwizku ze zwikszon przepuszczalno ci rdbonka, przesikaniem osocza i pogrubieniem bony podstawnej. Dochodzi rwnie do stopniowego powikszania si kalibru naczy ylnych siatkwki. Rzadszym powikaniem cukrzycy jest retinopatia proliferacyjna z neowaskularyzacj i fibroplazj, ktra moe prowadzi do odklejenia si siatkwki.

Centralny i obwodowy uk ad nerwowy. Najczstsz postaci jest obwodowa, symetryczna neuropatia koczyn dolnych, upoledzajca funkcj przede wszystkim czuciowa, rzadziej ruchow.

Objawy kliniczne cukrzycy o Cukrzyca typu 1 objawia si z reguy oko o 20 roku ycia zwikszonym apetytem, pragnieniem i zwikszonym wydalaniem moczu (polyuria, polydypsia, polyphagia ). Chorzy, pomimo zwikszonego apetytu, chudn, odczuwaj osabienie mini, s szczeglnie podatni na epizody hipoglikemii i kwasic ketonow Kwasica ketonowa o Przy braku insuliny dochodzi do nadmiernej stymulacji lipolizy, co prowadzi do nadprodukcji WKT, ktre nastpnie s przekszta cane w wtrobie do cia ketonowych Typowa dla DM1, cho moe by (ale rzadko) te w DM2 o Cukrzyca typu II Chorzy s starsi (powyej 40 roku ycia), czsto otyli (80%). Choroba moe objawia si zwikszonym pragnieniem i zwikszonym wydalaniem moczu, niewyjanionym os abieniem i utrat wagi. W tej postaci zaburzenia metaboliczne nie tak g bokie jak w typie 1 i atwiej poddaj si leczeniu. Chorzy mog wpa w piczk hiperosmolarn (nie-ketonow ) To ciki stan hiperosmolarnoci bez ketozy o Brak kwasicy ketonowej bo resztkowe wydzielanie insuliny skutecznie hamuje lioliz i ketogenez Typowa dla DM2

V1

- 11 -

 Copyright by $ta

Hiperosmolarno powoduje piczk, poniewa dochodzi do odwodnienia komrek mzgowych piczka pojawia si zwykle, gdy osmolarno osocza osiga 340 mOsm/l (norma 280-295) miertelno 10x wiksza ni w piczce ketonowej

W obu postaciach cukrzycy po d ugim okresie trwania choroby rozwijaj si skutki miadycy, tj. zaway mi nia sercowego, centralnego systemu nerwowego, zgorzel koczyn dolnych niewydolno nerek. Szczeglnie czste s: infekcje skry, grulica, zapalenie puc, odmiedniczkowe zapalenie nerek. Do zgonu cz ciej doprowadzaj powikania cukrzycy typu 1, najczstsz przyczyn zgonu jest zawa minia sercowego i niewydolno nerek.

Nowotwory
Okrela si je mianem wyspiakw Cz nowotworw nie wykazuje czynnoci hormonalnej. W obrbie tego samego guza mog wystpowa uk ady mieszane. Wikszo wyspiakw lokalizuje si w trzonie i ogonie trzustki, tj. tam, gdzie w warunkach fizjologicznych wystpuje najwiksza koncentracja wysepek. Zoliwe wyspiaki przerzutuj do okolicznych wzw chonnych i wtroby. o Przerzuty pozaw trobowe s rzadkie. Wielko guza nie wykazuje zwizku z czynnoci hormonaln, jakkolwiek guzy powodujce zespo y hormonalne maj rednic ponad 5 mm. Nieczynne hormonalnie guzy objawiaj si albo przez swoje rozmiary, albo inwazj otoczenia czy przerzuty. Obraz histologiczny nie ma zwizku ze stanem czynno ciowego, ani z typem wydzielanego hormonu, z wyj tkiem: o amyloidu w zrbie sugerujcego insulinoma o struktur gruczo owych z ciakami piaszczkowatymi w somatostatinoma. Kryteria zoliwoci to przede wszystkim inwazja otoczenia, przerzuty lub wysoki stopie atypii jder komrkowych. Cechy sugerujce zo liwo w wysoko zrnicowanych wyspiakach to wielko guza, wysoka aktywno mitotyczna, indeks proliferacyjny Ki-67, martwice, mikroinwazja naczy i nerww. o Okoo poowa wyspiakw wykazuje aneuploidi, co jednak nie jest jednoznacznym kryterium z oliwoci, ale w przypadkach z oliwych koreluje z agresywnoci przebiegu.

Insulinoma
Jest to najcz stszy wyspiak trzustki, wystpujcy w kadym wieku, najcz ciej w 4-5 dekadzie ycia 99% przypadkw jest zlokalizowanych w trzustce i w 90% s to guzy pojedyncze i agodne. Poniej 10% insulinoma kojarzy si z zepo em MEN typu 1. W obrazie klinicznymi insulinoma manifestuje si triad Whipplea skadajc si z: o osabienia, mczliwoci, drgawek, hipoglikemii na czczo i po wysiku, o poziomem glukozy na czczo poniej 50mg% o ustpowaniem tych objaww po doylnym podaniu glukozy. Ze wzgldu na powtarzajce si epizody hipoglikemii u chorych w miar postpu choroby dochodzi do obnienia zdolnoci intelektualnych i zmian charakterologicznych. Leczeniem z wyboru jest resekcja czci trzustki z guzem. Rokowanie w przypadku guzw niezoliwych jest bardzo dobre.

Gastrinoma
Jest to drugi co do cz stoci wyspiak trzustki 80-85% guzw lokalizuje si w trzustce (gwnie w gowie), a okoo 20% w bonie luzowej bliszej cz ci dwunastnicy, rzadziej czci odwiernikowej odka o Guzy zlokalizowane w dwunastnicy s ma e (poniej 1 cm), bardzo aktywne wydzielniczo, przez co s wykrywane wczeniej ni gastrinoma w trzustce.

V1

- 12 -

 Copyright by $ta

Dwunastnicze gastrinoma przerzutuj we wczesnej fazie rozwoju, w zwizku z czym przerzuty w wzach osigaj wiksze rozmiary ni guz pierwotny. tych nowotworw jest zrnicowana guzy pojedyncze s w 70% z oliwe, mnogie w ponad 90% przypadkw, natomiast kojarzce si z zespoem MEN (10-15% kojarzy si z zespoem MEN) poniej 50%.

Biologia o o o

w przypadkach zoliwych przerzutuj drogami limfatycznymi do w zw chonnych i z krwi do wtroby. Guzy z komrek G powoduj zesp Zollingera-Ellisona (ZES), b dcy efektem nadmiernego wydzielania gastryny. o ZES manifestuje si chorob wrzodow odka i dwunastnicy (w 1/3 przypadkw owrzodzenia lokalizuj si ponadto w prze yku, zaopuszkowej cz ci dwunastnicy, jelicie cienkim) oraz biegunkami tuszczowymi. o Poziom gastryny jest stale podniesiony. o U po owy chorych wystpuje ponadto hiperkalcemia spowodowana gruczolakiem przytarczyc.

Leczenie gastrinoma polega na usuni ciu narzdu docelowego dla gastryny, tj. odka. o Zgon gwnie z powodu niewydolno ci wtroby.

Vipoma
Komrki D1 wydzielajce VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) s w trzustce nieliczne i wystpuj zarwno w wysepkach jak i w obrbie pcherzykw wydzielniczych. (Poza trzustk hormon ten jest produkowany w zwojach sympatycznych i rdzeniu nadnerczy). 90-95% guzw lokalizuje si w trzustce i w 100% s to guzy pojedyncze. 80% to nowotwory z o liwe. Vipoma powoduje powstawanie zespou WDHA (Vernera-Morrisona). o Za powstawanie objaww jest odpowiedzialny g ownie VIP, ale rwnie prostaglandyny i neurotensyna. o Zesp wystpuje cz ciej u kobiet. o Jego objawy to: wodniste biegunki do 6 l na dob, znaczna hipokaliemia poniej 2,2 mEq/l, u okoo poowy chorych hipo- lub achlorhydria, hiperkalcemia u 60% chorych u 45% chorych hiperglikemia.

Glukagonoma
Jest nowotworem rzadkim, z regu y wystpuje u kobiet po menopauzie. Pojedyncze i osigaj due rozmiary (4-10 cm). Czsto s zo liwe (60%), ale nawet w przypadkach nie leczonych wykazuj powolny wzrost. Wyrnia si na dwa typy glukagonoma o Guzy skojarzone z zespo em glukagonoma s pojedyncze, due, czsto z oliwe. o Glukagonoma nie zwizane z zespoem s ma e, przewanie agodne, mog by mnogie, Zesp glucagonoma o wystpuje prawie wy cznie u doros ych kobiet i jest bezpo rednim wynikiem nadmiaru glukagonu. o Skada si z: nieprawidowego testu tolerancji glukozy, normochromicznej anemii, zmian skrnych typu erythema necrolyticum migrans, Zmiany skrne zajmuj nogi, krocze i pachwiny. bolesnego zaczerwienionego jzyka, stomatitis angularis, znacznej utraty wagi, depresji, zakrzepicy y gbokich zwikszonej tendencji do infekcji. o Faza pocztkowa ma charakter rumienia, na podou ktrego powstaj pcherze, ktre szerz si obwodowo i goj w cigu 7-14 dni bez pozostawienia blizny.

V1

- 13 -

 Copyright by $ta

Somatostatinoma
Guzy z komrek delta s pozornie guzami nieczynnymi, poniewa somatostatyna jest hormonem o funkcji inhibitora wydzielania trzustkowego. U chorych stwierdza si cukrzyc, kamic ciow, biegunki tuszczowe, hipochlorhydri i anemi . S to nowotwory bardzo rzadkie, osigaj due rozmiary. Lokalizuj si w g owie trzustki, niektre w cianie dwunastnicy. Guzy z komrek PP s bardzo rzadkie, wiele z nich jest skojarzonych z zespo em MEN 1. W trzustce mog rwnie rozwija si karcinoidy, takie jak w przewodzie pokarmowym. o Ich rdem s komrki Kultschitsky'ego produkujce serotonin. Niektre z nich mog powodowa objawy zespou rakowiaka

V1

- 14 -