MECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

SISTEMA COMPLEMENTO

VIA CLASICA
Complejos
Ag -Ac

VIA DE LAS LECTINAS

Azcares Azucares (manosa ) MBP

VIA ALTERNA
Polisacridos Polisac ridos De alto PM Endotoxina Cadenas J IgA IgA

C1

C4 a b C2 a b

C3
QUIMIOTACTICO QUIMIOTACTICO

C3

ANAFILACTOIDE ANAFILACTOIDE OPSONIZANTE

b
a

INFLAMACION INFLAMACION

C5

b + C6 + C7 + C8 +C9
COMPLEJO DE ATAQUE ATAQUE LITICO LITICO (CAM)

L IL S I I SS I S C E CL EU LL UA LR A R

VIA CLASICA DEL COMPLEMENTO

C4a C4 C2 C2a C3 C3a

C4b

C4b,2b

C4b,2b

C3b

C6

C7 C8 C9

C5b

PATOGENO

ComplejoC5b,67

De Immunobiology, Charles Janeway

Accin del Sistema Complemento Contra una bacteria

complemento

bacteria

Fluidos, sales

FUNCIONES DEL COMPLEMENTO

FUNCIN INFLAMGENA Quimiotaxis: C5a, C3a Opsonizacin: C3b

Ataque ltico: - Complejo de Ataque Ltico Potenciacin de la estimulacin de LB

RESPUESTA INMUNE HUMORAL

ANTICUERPOS INMUNOGLOBULINAS
SON PROTEINAS SERICAS PRODUCIDAS POR EL SISTEMA INMUNE, QUE SE PUEDEN COMBINAR ESPECIFICAMENTE CON EL ANTIGENO
FUNCIONES: 1.NEUTRALIZACION 2.ACTIVACION DE COMPLEMENTO (VIA CLASICA) 3.DESTRUCCION CELULAR 4.CITOTOXICIDAD DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS

ANTICUERPOS

SITIO DE UNION A ANTIGENOS

SITIO DE UNION A COMPLEMENTO

Anticuerpos
Estructura
Fab

Forma secretada del BCR

Regin de unin al Ag (vara entre diferentes molculas de Acs)

Fc

Dos funciones:
Regin de interaccin con molculas/Clulas efectoras)
- Unin especifica a molculas del patgeno que dispara la RI - Atraer otras clulas y molculas para destruir al patgeno una vez que el Ac est unido a l.

Rearreglos de las cadenas H y L durante el desarrollo de los linfocitos B

Regulacin de la expresin del BCR en la ontogenia B

Cambio de isotipos en el centro germinal

La enzima AID es crtica en el proceso de recombinacin

Dominios de las inmunoglobulinas

Dominio VH y VL: 3 regiones hipervariables (CDR)

Puentes disulfuro intracatenarios = loops Dominios

Dominios CH: 5 clases de Ac segn secuencias de aac

La regin constante de la Ig determina el isotipo de Ac: diferentes fragmentos Fc

El switch de isotipo de las Igs involucra recombinacin irreversible del ADN Se produce durante el desarrollo de la RI, posterior a la activacin del LB por el Ag.

Variabilidad en el Reconocimiento Antignico

Las CDR de cadenas H y L se disponen espacialmente muy prximas definiendo el sitio de reconocimiento Ag (paratope) La mayor variabilidad en la cadena polipeptdica entre las diferentes Igs en regiones determinantes de complementariedad (CDR)

Conformacin espacial de secuencias aminoacdicas de regiones variables correspondientes a cadenas H y L

ANTICUERPOS
INMUNOGLOBULINAS

CARACTERSTICAS
IgG
ESTRUCTURA UBICACIN MONOMERICA SANGRE, ESPACIOS TISULARES SI RESPUESTA 2ia, FAGOCITOSIS OPSONIZACION PROTECCION FETAL + + SI -

IgM
PENTAMERO TORRENTE SANGUINEO NO RESPUESTA 1ia

IgA srica
MONOMERICA SANGRE

IgA secretoria
DIMERO MUCOSAS, SECRECIONES NO ANTIADHERENTE

IgE
MONOMERICA SANGRE (UNIDA A MASTOCITOS) NO ANTIPARASITARIA

IgD
MONOMERICA SANGRE

PASAJE PLACENTA FUNCIONES

NO

NO DIFERENCIACION LB

LISIS BACTERIANA ANTI-VIRAL ACTIVA COMPLEMENTO AFINIDAD A MASTOCITOS

+++ + SI -

+ +++ SI -

? ? NO

? ? SI +

RESPUESTA INMUNE ESPECIFICA HUMORAL

COOPERACION T-B Anticuerpos

Linfocito B Linfocito Th2

Y Y Y

Y Y
BCR Ag

Clula plasmtica

BCR

ANTICUERPOS

LB

SECRECIN

MHCII
CD4 TCR

MITOSIS Y DIFERENCIACIN

CLULA PLASMTICA

CITOQUINAS

CLULA Th2

LB SE ACTIVA CUANDO ENCUENTRA EL ANTGENO QUE RECONOCE LB CAPTURA AL ANTGENO Y LO DIGIERE

PROCESA EL AG EN FRAGMENTOS QUE SE UNEN A SU MHC

EL COMPLEJO CON MHC ATRAE A LT MADURO COMPATIBLE (CD4+)

LT SECRETA CITOQUINAS QUE AYUDAN AL LB A MULTIPLICARSE Y A MADURAR A CLULA PLASMTICA PRODUCTORA DE AB

LIBERA ANTICUERPOS A LA SANGRE DONDE SE COMBINAN CON LOS ANTGENOS CORRESPONDIENTES. LOS COMPLEJOS AG-AB LUEGO SON DEPURADOS POR LA CASCADA DE COMPLEMENTO O A TRAVS DEL HIGADO Y EL BAZO

RESPUESTA INMUNE HUMORAL

De Immunobiology, Charles Janeway

Funciones de los anticuerpos

Neutralizacin

Respuestas celulares inducidas va RFc

Activacin SC

RESPUESTA HUMORAL

De Immunobiology, Charles Janeway

RESPUESTA INMUNE CELULAR

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CMH) O SISTEMA HLA

CMH: Son protenas de la superficie celular, que posee cada persona (completamente individuales), codificadas por genes del cromosoma 6.

CLASE I

PRESENTAN PEPTIDOS A LT CD8 SE EXPRESAN EN MEMBRANA DE CASI TODAS LAS CELULAS, EXCEPTO EN NEURONAS GLOBULOS ROJOS, NEURONAS Y TROFOBLASTO PRESENTAN PEPTIDOS A LT CD4

CMH
CLASE II

SE EXPRESAN EN SUPERFICIE DE LB, MONOCITOS, CELULAS DENDRITICAS, CELULAS DE LANGHERHANS, EPITELIO TIMICO, CELULAS DE KUPFFER Y LT ACTIVADOS

INJURIA (EJ: Patgeno)

Procesamiento
CPA CPA
CD80/86 CD28 CD80/86 CD28

LT LT

Cmo regula la Cmo sese llega a tener Activacin linfocitaria? clulas efectoras?
MHC TCR

al Se cfica spe e Ag MHC TCR

coe Se stim al ula tor i

ICOS

CD40L

SAP

Clulas Efectoras
Activacin/ Diferenciacin

SLAM PD-1

Respuesta inmune efectiva

LT Activados
IL-2 IL-2

Ingreso ciclo celular/ Rpida divisin

Progenie de LT
Diferenciacin

LT Efectores Armados

LINFOCITOS T EFECTORES
Los linfocitos T derivados de timo son efectores de la Clulas T los efectoras especializadas que: respuesta inmune del husped.
Nos defienden contra diferentes patgenos/injurias y/o participan en la homeostasis del sitema inmune

LT SE MOVILIZA CUANDO ENCUENTRA UN LB O UNA CLULA DENDRTICA QUE DIGIRI UN ANTGENO LOS FRAGMENTOS DE AG SE UNEN A MHC

LA LIBERACIN DE CITOQUINAS MADURA AL LT EL COMPLEJO MHC-AG ACTIVA AL TCR Y EL LT SECRETA CITOQUINAS

Clulas infectadas

Algunas Clulas T se vuelven helper y secretan ciertas citoquinas que atraen macrfagos, neutrfilos y otros linfocitos y tambin otras citoquinas que reclutan clulas una vez que llegan a la escena

Algunas citoquinas desencadenan la proliferacin de ms LT Algunos LT se vuelven citotxicos y atrapan clulas infectadas con virus

LINFOCITOS T LTh1 LTh2 LTh17 LTh9 LT citotxicos T regulatorias

LINFOCITOS T EFECTORES Para combatir diferentes clases de patgenos:

Segn el Ag que reconozcan:
PEPTIDOS DE PATOGENOS QUE MULTIPLICAN EN CITOSOL PRESENTADOS A LTCD8 POR CPA EN CONTEXTO DE MHC CLASE I MUERTE DE CELULA BLANCO INFECTADA

LT CITOTOXICOS

PEPTIDOS DE PATOGENOS QUE MULTIPLICAN EN COMPARTIMIENTO VESICULAR O MICROORGANISMOS ENDOCITADOS PRESENTADOS A LTCD4 POR CPA EN CONTEXTO DE MHC CLASE II

LTH1

RI CELULAR

LTH2

RI HUMORAL

LT citotxicos: LTCD8 efectoras que producen

Citotoxinas almacenadas en grnulos lticos especializados y liberadas. Inespecficas, penetran bicapa lipdica y disparan un programa muerte celular: APOPTOSIS

clula blanco presenta Ag-CMHI al LTCD8

CLULA PRESENTADORA DE ANTGENO

MOLCULA DE HISTOCOMPATIBILIDAD I PPTIDO RECEPTOR CLULA T

CLULA T CITOTXICA CD8+

CLULA INFECTADA

NCLEO

PPTIDOS VIRALES

MOLCULA DE HISTOCOMPATIBILIDAD I PPTIDO RECEPTOR CLULA T

CLULA T CITOTXICA CD8+

LT CD4 efectoras que producen

-Citoquinas

sintetizadas de novo por clula efectora. Unin a Receptores especficos sobre clula blanco.

Secrecin de Citoquinas y actividades biolgicas de sub-poblaciones TH1 y TH2

Rol crucial en balance de la Respuesta Inmune

LTh1
Respuesta Inmune Mediada por clulas (organismos intracelulares)

LTh2
LT
Respuesta Humoral (Parsitos, Organismos extracelulares)

IFN- TNF

IL-4 IL-5 IL-3 IL-9 IL-13

FUNCIONES FUNCIONES EFECTORAS EFECTORAS DE DE CELULAS CELULAS T T

LT CD8: p ptido +MHC I
LT citot citot xico ( ( killer ) LTH1
TH1 ACTIVA ACTIVA

LT CD4: p ptido +MHC II

LTH2
TH2

INTERACCION INTERACCION DE DE CELULAS CELULAS T T EFECTORAS-CELULA EFECTORAS-CELULA BLANCO BLANCO EXPRESANDO EXPRESANDO Ag Ag

CTL MATA

TOXINA CELULA INFECTADA POR VIRUS MACROFAGO

BACTERIA INTRACELULAR

LB AgAg-ESPECIFICO

Ac antianti -TOXINA

CELULA APOPTOTICA

De Immunobiology, Charles Janeway

BACTERIA INTRACELULAR MUERTA

LINFOBLASTO B

Surge la hiptesis de Th17

Se descubre una sub-poblacin IL-23 dependiente Productora de IL-17 (no IFN- o IL-4)

Se define un brazo previamente desconocido de las respuestas T CD4+ efectoras: el linaje Th17. -Se caracterizan por produccin de IL-17 - Rol crucial en patognesis de enfermedades autoinmunes (AR, alergias, Lupus).

IL-17
-Citoquina altamente inflamatoria -Produce dao tisular -Produce autoinmunidad -Produce proliferacin de osteoclastos causando reabsorcin sea (rol destructivo) -Asociada con dao tisular en cerebro, articulaciones, corazn, pulmn e intestino (modelos experimentales) -Dao en modelos de infeccin microbiana

IL-17 -Seis miembros, seis ligandos (A-F) y cinco Receptores -Induce expresin de mediadores inflamatorios, incluyendo IL-6, protenas fase aguda, prostaglandina E2. -Es la rama de la inmunidad adaptativa que comunica con la innata para promover la INFLAMACION - Estimula la movilizacin de neutrfilos -Potencial relacin con clulas T regulatorias

Red IL-17-TGF--IL-23

Nuevo linaje efector CD4+= LTh17 con fuerte potencial patognico

Las citoquinas controlan la diferenciacin de LT efectores y la respuesta inmune IFN-

ClulasTh1

IFN-

Patgenos IntracelularesEnfermedades Autoinmunes

IL-12 IL-6 +TGF- IL-23

LT CD4+ Nativo

Clulas Th17

IL-17

Infecciones por patgenosEnfermedades Autoinmunes

TGF-
Clulas Treg

IL-4

ClulasTh2

IL-4

Infecciones Parasitarias

Tolerancia Perifrica Previenen Enfermedades Autoinmunes Inmunosupresin

Clulas T efectoras participantes de la Respuesta Inmune

Clulas T citotxicas Clulas Th1 Clulas Th2 Clulas Th17 Clulas Th9 Clulas Tregulatorias

Homeostasis del SI

Control de Mecanismos de destruccin de RI frente a procesos infecciosos

Mecanismos Reguladores para evitar dao tisular

Respuesta de clulas T

Control de expansin clonal: Expresin de molculas en LT activados (CTLA-4, FasL)

La Respuesta de clulas Th1, Th2, Th17, Th9 y TCD8 est regulada por clulas T Regulatorias

Biologa Molecular

Diferentes tipos

T supresoras
Concepto de sub-poblaciones de clulas T
Comportamiento de poblaciones de clulas T Clulas T Regulatorias Clulas T Efectoras

Poblaciones opuestas de clulas T

LT Reguladores:
Suprimen RI patolgicas y fisiolgicas contribuyendo a tolerancia y homeostasis inmune -Rol central en mecanismos de tolerancia perifricos inhiben a clones T autorreactivos
"

- Inhiben expansin clonal T - Inhiben produccin de citoquinas por LT efectores

Regulacin de respuesta Inmune antimicrobiana, alergias, rechazo transplantes, control de embarazo y anti-tumoral

Tipos de LT Regulatorios
Clula T reguladora: CD4+ CD25+ FOXP3+ TIMO Clula Th3

LT reguladores Naturales

Clula T CD4+CD25-

ANTIGENO AN TI G EN O

LT reguladores Inducibles

Clula reguladora: Tipo 1: Tr1

Actividad de LT Regulatorios

Actividad supresora por 2 mecanismos: - Produccin de citoquinas inhibitorias IL-10/ TGF- - Establecimiento de interacciones directas (clula-clula) con LT efectores

Tipos y Funciones de LT Regulatorios

- Th3: secretan principalmente TGF- y cantidades variables (menores) de IL-10 e IL-4 - Tr1: secretan principalmente IL-10

INDUCIBLES

-Tregs CD4+CD25+Foxp3+: NATURALES su eliminacin lleva a enfermedad autoinmune. Su actividad inhibitoria requiere contacto clula-clula

LT Reguladores: TReg
-Producidas en timo, emigran como poblacin madura a periferia, donde constituyen un 10% en sangre -Fenotipo: CD4, CD25, CD62L, CD103, CTLA-4, CCR4. FOXP3: gen que codifica para escurfina (represor de transcripcin y regulador de activacin T)

LT Reguladores: TReg
-Inhiben activacin, expansin y produccin citoquinas por clulas Th1, Th2, Th17 y CD8+ citotxicas. -Inhiben maduracin de CD y proliferacin de LB. -Necesitan IL-2 para su sobrevida y activacin. -Necesitan TGF- para mantenerse e inducirse. -Para actuar deben ser estimuladas va su TCR (reconocer un Ag especfico), pero ejercen luego su accin en forma no especfica (inhiben activacin de CD4+ CD25- con diferente especificidad): La induccin de la supresin es antgeno-especfica, pero las supresin no.

LT Reguladores: TReg
Mecanismos de Supresin: -Inhiben expresin del gen de IL-2 y modulan las molculas coestimulatorias sobre las CPA. -Secretan citoquinas inmunosupresoras -Inducen catabolismo del triptofano -Inducen citotoxicidad -Mecanismo nico y desconocido?? Combinacin de varios mecanismos segn tipo de RI y microambiente?

LT Reguladores: Tr1/Th3: Inducibles Tr1

-Adquieren su perfil supresor luego de activarse por el antgeno en rganos linfticos secundarios. -Para actuar producen IL-10 y TGF- -Su induccin es dirigida por DC semi-maduras en rganos linfticos 2rios.

Th3

-Generadas por administracin de Ag oral o estimulacin in vitro de LT CD4+CD25- en presencia de TGF-. -Producen TGF-