Vet Clin Small Anim 38 (2008) 787797

NICAS VETERINARIAS CLI

OS ANIMALES PEQUEN

Virus del moquillo canino

Vito Martella, DVM, Gabrielle Elia, DVM, Canio Buonavoglia, DVM
Department of Animal Health and Wellbeing, Faculty of Veterinary Medicine, University of Bari, Strada per Casamassima km 3, 70010 Valenzano, Bari, Italy

nero Morbillivirus, familia l virus del moquillo canino (CDV) pertenece al ge cidos, el virus del saramParamyxoviridae, junto con el virus del moquillo de los fo n, el virus de la peste bovina, el virus de la peste de los pequen pio os rumiantes y los ceos [1]. morbilivirus de los ceta gico de una enfermedad siste mica grave de los perros que se El CDV es el agente etiolo ntomas, que incluyen ebre, signos respiratorios e intestinales, caracteriza por diversos s gicos. La enfermedad cl nica que causa el CDV se conoce desde y trastornos neurolo voca en libros del siglo XVII, en los que se informa hace siglos y se describe de forma inequ de grandes epidemias en toda Europa [2]. n de vacunas vivas modicadas (VM) para el CDV en los an La introduccio os cincuenta y su uso extensivo han ayudado mucho a mantener la enfermedad controlada cadas ha aumentado la incidencia de la ltimas de [3,4]. Sin embargo, parece que en las u enfermedad relacionada con el CDV en las poblaciones caninas de todo el mundo, y se han observado varios episodios de la enfermedad en animales vacunados [5,6].

CAUSA n con cubierta que contiene un genoma de ARN de cadena El CDV tiene un virio na asociada a la cubierta u nica (M), dos negativa no segmentado que codica una prote n F), dos prote nas (hemaglutinina H y prote na de fusio nas asociadas a glucoprote na P y prote na grande L) y la prote na de la nucleoca pside (N), transcriptasa (fosfoprote rico [1]. El gen H es una prote na fundamental para el propio que encapsula el ARN v spedes animales [3], porque el virus utiliza esta prote na para unirse a los CDV y sus hue n. Una respuesta inmunitaria lula en el primer paso de la infeccio receptores sobre la ce n por el CDV [7]. sped contra la prote na H puede impedir la infeccio adecuada del hue n de las membranas celulares con la envoltura na F fomenta la fusio Tras unirse, la prote n de las membranas de las ce na F tambie n fomenta la fusio lulas del del virus. La prote n de sincitios [8]. sped que da lugar a la formacio hue n del virus a los Las cepas de campo del CDV no se replican bien in vitro, y la adaptacio fagos caninos o de huro n lulas tisulares es exigente. Pueden utilizarse macro cultivos de ce

*Autor para correspondencia. Direccio n electro nica: c.buonavoglia@veterinaria.uniba.it

(C. Buonavoglia).
r 2009. Elsevier Espan a, S.L. Reservados todos los derechos.

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lulas Vero infectadas por el CDV. Se han formado ce lulas gigantes (sincitios) con Figura 1. Ce n eosinif smicos e intranucleares. licos intracitopla cuerpos de inclusio

lulas Vero infectadas por el CDV. La inmunouorescencia revela el foco de la Figura 2. Ce n del virus. replicacio

n del CDV para su crecimiento in vitro, mientras que para las cepas del para la adaptacio lulas (que se utilizan en las vacunas) se han utilizado l neas de CDV adaptadas a las ce n de los lulas renales caninas o ce lulas Vero. Puesto que la mole cula de activacio ce n (SLAM) actu a como receptor para el CDV, se han modicado linfocitos de sen alizacio lulas Vero que expresan SLAM canino (VeroDog SLAM tag) para poder aislar ece n del CDV en las cazmente las cepas de campo del CDV [9]. Generalmente, la replicacio n de ce n lulas induce la formacio lulas gigantes (sincitios) con cuerpos de inclusio ce ilicos intracitopla smicos e intranucleares (v. guras 1 y 2). eosinof

A EPIDEMIOLOGI n en spedes, y se han obtenido pruebas de infeccio El CDV tiene un amplio rango de hue feros de las familias Canidae, Mustelidae, Procyonidae, Ursidae y varias especies de mam n en grandes fe n se ha descrito la infeccio lidos que viven en libertad o Viverridae. Tambie es de en cautividad [1012], en primates japoneses que viven en cautividad [13], en pecar collar [14] y en focas siberianas [15].

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pidamente en el Como ocurre con otros virus con cubierta, el CDV se inactiva ra n se produce principalmente por contacto directo entre un animal entorno y la transmisio n a aerosoles infectados. Pueden detectarse t tulos elevados del y otro o por exposicio virus en las secreciones y excreciones, incluyendo la orina [16]. La infectividad del virus n. cilmente utilizando los me todos habituales de limpieza y desinfeccio puede inhibirse fa Se han observado uctuaciones temporales de la prevalencia de la enfermedad, y su n relacionada as. La susceptibilidad a la infeccio frecuencia aumenta en las estaciones fr s susceptibles que los perros mayores) se con la edad (los cachorros de 3 a 6 meses son ma n de la inmunidad materna, porque los cachorros jo venes relaciona con la disminucio n protegidos por la inmunidad pasiva y la mayor a de los perros adultos esta n esta n vacunal. protegidos por la inmunizacio pico, como se ha denido por el antisuero policlonal, El CDV es un virus monot genos [17]. Las aunque existen varios biotipos que se diferencian en sus patrones pato cnicas moleculares son u a de los virus y para tiles para estudiar la epidemiolog te n de las distintas cepas en los animales susceptibles. mica de la circulacio investigar la dina sujeto a Los estudios comparativos de las cepas del CDV han revelado que el gen H esta n gene tica y antige nica que otros genes del CDV. La secuencia de una mayor variacio cidos de la prote na F tiene una variabilidad aproximada del 4% entre las distintas aminoa en el rango de la variabilidad de otras prote nas estructurales, cepas del CDV, lo que esta n de nas H del CDV tienen una variabilidad del 10%. La variacio mientras que las prote n na H puede afectar a los sitios relacionados con la neutralizacio la secuencia en la prote topos importantes. Basa ndose en la elevada diversidad gene tica del gen H, alterando ep a de las cepas de campo del CDV en seis linajes gene ticos es posible clasicar la mayor rtico [1822], y que rica 1 y 2, Asia 1 y 2, Europa y A principales, que se denominan Ame n con las cos, pero sin relacio n los patrones geogra se distribuyen de forma variable segu tica y antige nica mayor se encuentra entre las especies de origen. La diversidad gene rica 1) y los dema s linajes del CDV [5,2327]. Los sueros cepas vacunales (linaje Ame tulos hasta 10 veces creados contra los aislados del CDV de campo pueden neutralizar t logos que de las cepas vacunales [10]. Aunque es poco probable superiores de virus homo n inducida por la inmu nicas puedan afectar a la proteccio que estas variaciones antige n de la vacuna, es posible que las sustituciones de aminoa cidos cr ticos en nizacio topos clave de la prote na H puedan permitir la fuga desde el repertorio de los ep venes, anticuerpos limitado de origen materno de los cachorros no vacunados jo n por las cepas de campo del CDV. Al parecer, algunas aumentando el riesgo de infeccio s virulentas o se asocian a tropismo diferente, pero esto se basa en cepas del CDV son ma s que en propiedades especiales variaciones individuales entre las distintas cepas ma inherentes a un linaje determinado del CDV [17,28].

GICOS NICOS Y HALLAZGOS PATOLO SIGNOS CLI sped por las v as nasal u oral y comienza inmediatamente a El virus entra en el nuevo hue n grave. Afecta ma s a las replicarse en el tejido linfoide [29], produciendo inmunosupresio n de los linfocitos CD4 es ra lulas T que a las ce lulas B [30]. La disminucio pida y ce n no esta n claros, ya persiste durante varias semanas. Los mecanismos de inmunosupresio que el porcentaje de linfocitos infectados por el CDV es bajo. Se ha observado que la n tiene actividad inmunosupresora, y es probable que el na N del virus del sarampio prote n en la infeccio n por el CDV [31,32]. mismo mecanismo desencadene la inmunosupresio n puede variar de entre 1 a 4 semanas o ma odo de incubacio s. La ebre El per n y se asocia a la ximo a los 3 a 6 d as tras la infeccio transitoria alcanza un nivel ma n inicial del virus en el organismo. Pueden observarse pe rdida de apetito, diseminacio

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n por el CDV. Se observa conjuntivitis con descarga periocular. Figura 3. Perro con infeccio

n ligera, descarga ocular y nasal, y amigdalitis (v. gura 3). En los d as 6 a depresio n, el CDV se extiende hasta las ce s de la infeccio lulas epiteliales de la mayor a de 9 despue rganos mediante viremia asociada [33,34]. los o n y la gravedad de los signos var an mucho En esta fase, el resultado de la infeccio dependiendo de la virulencia de la cepa, la edad del animal y el estado inmunitario. Si el perro desarrolla una respuesta inmunitaria intensa, el virus se elimina de los tejidos y el n completamente. Cuando los perros desarrollan una animal se recupera de la infeccio bil, el virus puede alcanzar los tejidos epiteliales y el sistema respuesta inmunitaria de nicos iniciales desaparecen, pero el virus persiste nervioso central (SNC). Los signos cl odos en la u vea, las neuronas, o el urotelio y algunas zonas de la piel durante largos per (almohadillas plantares). Los signos del SNC se retrasan y en algunos perros se observa hiperqueratosis. En los perros que no pueden generar una respuesta inmunitaria, el virus ndose y disemina ndose masivamente por todo el organismo. Cuando se sigue replica n aguda, y la mayor a de los perros localiza en el SNC, produce una desmielinizacio n [34,35]. s de la infeccio mueren de 2 a 4 semanas despue n epitelial se producen signos respiratorios, intestinales y Debido a la localizacio gicos 10 d n. Los s as despue s de la infeccio ntomas suelen exacerbarse debido dermatolo a infecciones bacterianas secundarias, e incluyen descarga nasal purulenta, tos, disnea, mitos y pu a, diarrea, vo rmicas. La hipoplasia del esmalte y la hiper stulas de neumon n por el picos de la infeccio queratosis de las almohadillas plantares y la nariz son signos t nicas o CDV y pueden observarse en los perros que sobreviven a las infecciones subcl subagudas (v. guras 4 y 5) [36]. n pueden observarse signos neurolo gicos, como dar a 20 de la infeccio A partir del d n de la cabeza, nistagmo, para rculo, inclinacio lisis parcial o completa, vueltas en c dicos involuntarios o la contracconvulsiones y demencia. Los movimientos espasmo n de los mu sculos y las convulsiones precedidas por movimientos masticatorios se cio n por el CDV. Tambie picos de la infeccio n pueden observarse signos consideran t gicos a los 40 a 50 d n como consecuencia de la desmielinizacio n as tras la infeccio neurolo nica inducida por el CDV. El virus persiste en el SNC, y la enfermedad evoluciona de cro

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n por el CDV. Se observa hipoplasia notable del esmalte. Figura 4. Perro con infeccio

n por el CDV. Se observa hiperqueratosis de las almohadillas planFigura 5. Perro con infeccio tares (A) y la nariz (B).

a pueden recuperarse, pero forma discontinua, pero progresiva. Algunos perros todav n de la cabeza, deambular continuo, hiperlos movimientos compulsivos (p. ej., presio a descoordinada) tienden a persistir [36]. metr lulas epiteliales de la piel, los bronquios, el aparato intestinal, el aparato En las ce ndulas salivares, las gla ndulas adrenales, el SNC, urinario, los conductos biliares, las gla n eosinof ticos y el bazo se observan cuerpos de inclusio licos intracilos ganglios linfa smicos [36]. topla n es la lesio n principal del cerebro de los perros infectados por el La desmielinizacio n aguda, la desmielinizacio n primaria no se relaciona con la inaCDV. En la infeccio n [37], puesto que los manguitos perivasculares no son visibles, pero es probable macio n metabo lica, con disminucio n de la s ntesis de mielina que se relacione con la disfuncio n de las ce lulas en los oligodendrocitos infectados por el CDV, y con la activacio microgliales inducida por el virus [38]. nicas de la enfermedad, las lesiones por desmielinizacio n pueden En las formas cro n inamatoria provocada por una respuesta inmunitaria atribuirse a una reaccio

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n por el CDV en los tejidos. ca frente al CDV y por la persistencia de la infeccio espec n inamatoria cro nica puede Los experimentos in vitro indican que la desmielinizacio n entre los atribuirse a un mecanismo espectador inocente debido a la interaccio fagos y los complejos virus-anticuerpo [39]. En las a n se reas de desmielinizacio macro lulas plasma ticas y monocitos. observan manguitos con linfocitos, ce n por el CDV es la encefalomielitis cro nica de los Un resultado raro de la infeccio perros maduros, denominada encefalitis de los perros ancianos (EPA) [40]. La EPA se presenta n cortical progresiva con un amplio rango de signos cl nicos como una desorganizacio n completa. Las que generalmente afectan a perros con antecedentes de vacunacio tica perivascular lesiones que suelen asociarse a la EPA son encefalitis linfoplasmoc multifocal y parenquimatosa de los hemisferios cerebrales. Parece que la enfermedad se n aguda por el CDV cuando el virus adquiere la desarrolla en los perros tras una infeccio capacidad de persistir en el tejido nervioso. Experimentalmente, se ha reproducido una tico infectado con una cepa del CDV enfermedad parecida a la EPA en un perro gnotobio neurovirulenta [41]. Los mecanismos moleculares que desencadenan la persistencia del nas H, F y M, o sus CDV en el SNC no se conocen bien. Los cambios de las prote n interacciones, pueden afectar a la fusogenicidad del CDV in vitro y probablemente esta nesis de la EPA [42,43]. relacionadas con la ge

STICO DIAGNO stico de CDV en los cachorros con cualquier trastorno febril Debe considerarse el diagno ntomas multisiste micos. Existen varias pruebas de laboratorio para conrmar la y s n por el CDV. La inmunouorescencia (IF) de los frotis conjuntivales, nasales infeccio lo puede detectar ant genos del CDV en las y vaginales (v. gura 6) no es sensible y so n, cuando el virus todav a esta presente en las ce lulas 3 semanas siguientes a la infeccio cil aislar el virus en l neas celulares procedentes de muestras cl nicas epiteliales [3]. Es dif nicos y o de necropsias (p. ej., raspados conjuntivales, de la capa leucocitaria, tejidos esple n en cadena de la polimerasa con pulmonares). Los ensayos moleculares, como la reaccio transcriptasa inversa (RT-PCR) [4447] y la RT-PCR en tiempo real [16], son sensibles y cos. Un sistema de RT-PCR anidado con detectores espec cos permite clasicar espec los distintos linajes del CDV y diferenciar las cepas de campo de las cepas vacunales [48].

Figura 6. Examen del CDV mediante IF de un frotis conjuntival de un perro.

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tulos elevados de anticuerpos contra el CDV durante varios Pueden detectarse t n o despue n subcl s de la infeccio nica o cl nica mediante ELISA, meses tras la vacunacio n v rica o pruebas de IF indirecta. La inmunoglobulina M (IgM) espec ca neutralizacio n y puede reconocerse espec camente del virus persiste al menos 3 meses tras la infeccio n reciente por mediante ELISA [49,50] y utilizarse como un marcador de la infeccio el CDV.

N TRATAMIENTO Y PREVENCIO ticos, y se dirige a prevenir las El tratamiento consiste en cuidados de apoyo y antibio infecciones bacterianas secundarias que son frecuentes en los animales con inmunosu n. Ribavirina, un ana sido purina, puede inhibir la replicacio n del logo del nucleo presio rmacos antiv ricos. CDV in vitro [51], pero no se comercializan fa n de los perros. Las Las vacunas VM se han recomendado para la inmunizacio n. Se han utilizado varias vacunas provocan una inmunidad protectora de larga duracio cepas vacunales (p. ej., Onderstepoort, Rockborn, Snyder Hill) [3]. Algunas cepas vacunales del CDV pueden conservar la patogenicidad cuando se utilizan en los animales salvajes [52] o cuando se administran junto con adenovirus canino de tipo 1 n inmunitaria inducida por el estre s, la depresio s o por enfermedades [53,54]. Adema n de la virulencia de la vacuna [55,56]. Aunque concomitantes puede producir la inversio a sido provocada por la vacuna en los siempre se ha sospechado que la enfermedad hab n, en la mayor s de la inmunizacio a de los casos perros que tienen moquillo poco despue la causa de la enfermedad es un CDV de tipo salvaje que infecta a los cachorros antes de n activa. Los fracasos de la vacuna pueden atribuirse que aparezca la inmunizacio n incorrectos o a alteraciones de la principalmente al uso de protocolos de vacunacio vacuna por almacenarse de forma inadecuada. n se ha sintetizado una vacuna v rica recombinante para el CDV [57]. Se ha Tambie demostrado que la vacuna es ecaz y segura, porque el vector del virus no se replica de feros. forma ecaz en los mam n contra el CDV en los Un problema principal que se observa en la vacunacio venes es la persistencia de la inmunidad pasiva de origen materno que cachorros jo n activa. Puesto que el virus del sarampio n esta muy puede impedir la inmunizacio n hetero loga con el morbilivirus relacionado con el CDV, se ha adoptado la vacunacio humano para inmunizar a los cachorros con inmunidad derivada de la madre. Parece geno humano en el que la vacuna tiene una ecacia limitada [58] e introduce un pato disponible en Estados entorno. La vacuna no se ha autorizado en Europa, aunque esta Unidos. Para superar la interferencia de los anticuerpos derivados de la madre, los cachorros deben vacunarse con una vacuna contra el CDV VM a las 6 u 8 semanas de edad y otra n anual. Puesto s de 2 a 4 semanas. Generalmente, se realiza la revacunacio vez despue s de que la inmunidad protectora inducida por las vacunas VM persiste durante ma 3 an os [59], se recomienda revacunar a los animales cada 3 an os. RESUMEN La prolaxis basada en las vacunas ha ayudado mucho a controlar la enfermedad del cadas ha aumentado la inci ltimas de moquillo [3,4]. Sin embargo, parece que en las u dencia de la enfermedad relacionada con el CDV en poblaciones caninas de todo el mundo y se han observado varios episodios de enfermedad en animales vacunados [5,6], ses enteros en algunos casos [60]. A la vez, en las u cadas se ha ltimas de afectando a pa

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ses europeos el comercio no controlado de animales dome sintensicado en varios pa ses con normativas sanitarias ticos de razas de alto valor y bajo coste procedentes de pa n o reaparicio n de amenazas infecciosas insucientes, lo que ha dado lugar a la aparicio n de cepas para la salud de los perros [61]. Recientemente, se ha observado la diseminacio rticas por su similitud con las cepas del CPV ideninusuales del CDV (denominadas a rtico) en Europa, y en Norteame rica se han identicadas en animales del ecosistema a ticado cepas del CDV parecidas [22,62,63]. No se conocen las causas ni los efectos de a del CDV. Es fundamental aumentar la vigilancia para estos cambios en la epidemiolog mica de la epideidenticar las nuevas variantes del CDV y para comprender la dina a del CDV. Adema s, es importante evaluar si la ecacia de las vacunas contra miolog estas nuevas cepas puede estar afectada de alguna forma.

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