Los modelos de patognesis: la discriminacin de cepas patgenas y no patgenas los microbios por el sistema inmune innato

Russell E. Vance 1, Ralph R. Isberg 2, y Daniel A. Portnoy 1,3 1 Departamento de Biologa Molecular y Celular de la Universidad de California, Berkeley, CA 94720 2 Howard Hughes Medical Institute y el Departamento de Biologa Molecular y Microbiologa, Tufts University School of Medicine, 150 Harrison Avenue, Boston, MA 02111 3 Escuela de Salud Pblica de la Universidad de California, Berkeley, CA 94720

Abstracto
El marco conceptual predominante para la comprensin de la inmunidad innata ha sido que las clulas husped responder a evolutivamente conservados caractersticas moleculares de los agentes patgenos llamados 'asociado a patgenos patrones moleculares "(PAMP). PAMPs debe entenderse en el contexto de la forma en que son naturalmente presentada por patgenos. Esto puede ser experimentalmente difcil, puesto que los agentes patgenos, por casi definicin, eludir la defensa del husped. Sin embargo, en esta revisin, se explora la idea de que el sistema inmunolgico sistema responde a PAMPs en el contexto de seales adicionales que se derivan de los patrones comunes " de la patognesis 'empleado por los agentes patgenos que infectan, se multiplican en el interior, y difundir entre sus anfitriones.

Introduccin
Los mamferos sistema inmune innato proporciona una respuesta temprana y importante microbiana atacar. Durante la ltima dcada, se ha acumulado evidencia convincente de que la respuesta a microorganismos invasores es estimulada por el reconocimiento de varias estructuras microbianas distintas por receptores de acogida lnea germinal codificados del sistema inmune innato (Beutler et al, 2006;. Kawai y Akira, 2008; Medzhitov, 2007). En esta revisin, se considera evidencia de que la respuesta a la patgenos no se limita al reconocimiento de estas estructuras. Se sugiere que, adems, aloja puede reconocer distintos patgenos inducida por procesos que contribuyen a la progresin de la enfermedad. La razn para pensar a lo largo de estas lneas es que el reconocimiento de patgenos inducida por eventos proporcionara el anfitrin con estrategias para distinguir un organismo virulento de una que tiene inferior que causan enfermedades potenciales. El anfitrin entonces podra escalar la respuesta inmune a un nivel acorde con el ataque estando montado. Segn lo propuesto por Janeway (Janeway, 1989), se har referencia a las estructuras microbianas distintas reconocido por el husped como "patgenos asociados a patrones moleculares" (PAMP) y el anfitrin receptores que los reconocen como "receptores" Pattern Recognition (RRP), a pesar de algunas muy problemas reconocidos con esta nomenclatura (ver ms abajo). Los detalles de los PRRS y sus PAMPs afines han sido ampliamente examinado en otro lugar (Beutler et al, 2006;. Kawai y Akira, 2008; Medzhitov, 2007). Ejemplos de PAMPs de especial importancia para las bacterias patgenos incluyen el lpido A, un componente esencial del lipopolisacrido en la gramnegativos membrana externa, que es detectado por Toll-like receptor 4 (TLR4), flagelina bacteriana, una subunidad de la protena que se polimeriza para formar el flagelo, que es un ligando para TLR5; bacteriana lipoprotenas, de bacterias Gram positivas y Gram, que son reconocidos por TLR2; ADN bacteriano que contiene motivos CpG particulares que estimulan TLR9, y fragmentos de peptidoglicano bacteriano que se detectan en el citosol de la clula husped por la NOD1 y NOD2 receptores. Adems del reconocimiento de PAMP, se ha sugerido que el sistema inmune responde a otras seales comnmente asociados con la infeccin. En particular, se ha propuesto que los las clulas que mueren de una muerte necrtica "sucio", por oposicin a una muerte apopttica programada, puede liberan molculas tales como ADN, ATP, el cido rico, y las protenas de unin a ADN (HMGB1) en la medio extracelular (Kono y Roca, 2008; Matzinger, 1994). Estas molculas han sido amortigua diversos nombres (Daos patrones moleculares asociados), alarmins o endgenos '

adyuvantes ', y existe evidencia de que estas molculas derivadas host puede estimular inmune respuestas, quizs para explicar el "estril" inflamacin en modelos tales como isquemia-reperfusin lesin (Kono y Rock, 2008). Tambin hay evidencia de que el dao del ADN estimula innatas respuestas inmunitarias mediadas por el receptor NKG2D (Gasser et al., 2005). Lo que queda claro, sin embargo, es si el dao inducido por respuestas de desempear un papel significativo en el hospedador respuesta a los patgenos. Una cuestin importante es que mucho del dao que se produce en una infeccin puede ser debido a la respuesta del husped en lugar de al patgeno. Este dao autoinfligido puede amplificar la respuesta inmune, pero no puede ser usado para explicar el inicio de las respuestas inmunes a los patgenos, que es nuestra principal preocupacin. De hecho, muchos patgenos parecen ir a considerables esfuerzos para evitar el dao de acogida. Otra cuestin sin resolver con dao basado en modelos es si y cmo los anfitriones pueden distinguir el dao estril de patgenos inducida por dao con el fin de iniciar la curacin apropiada o respuestas inflamatorias a cada uno (Barton, 2008). La literatura inmunidad planta ha discutido durante mucho tiempo un modelo conceptual en relacin con el dao modelo, denominado la "Hiptesis Guard" (Chisholm et al, 2006;. Jones y Dangl, 2006), que propone que los tipos especficos de ruptura celular, por ejemplo de host determinado de sealizacin vas, pueden desencadenar respuestas de defensa del husped. En contraste con los modelos basados dao-, en que la lesin celular genrico inicia la respuesta inmune, la Hiptesis de la Guardia centra la respuesta inmune en las interrupciones causadas por patgenos especficos. An no est claro si las clulas de mamferos utilizan un similar "guardia" de estrategia. En esta revisin, se intentar ampliar estas ideas y preguntar si hay seales especficamente asociados con vivir, patgeno microbios que podran desempear un papel en el inicio de la respuesta inmune innata. Nos centramos exclusivamente sobre los agentes patgenos bacterianos, y considerar dos cuestiones principales: (1) vivir y morir bacterias producen PAMPs distintas, es decir, PAMPS post mortem (PAMPS-PM) y PAMPS provita (PAMPS-PV)? y si es as, estn diferencialmente reconocidos por el sistema inmune? (2) El sistema inmune iniciar respuestas basadas no slo en si PAMPs estn presentes, pero de dnde y en qu contexto celular los PAMP se presentan? Nuestra hiptesis general es PAMPs que se entregan junto con informacin adicional que puede ser utilizado por el anfitrin a distinguir patgena de microbios no patgenos y as guiar la innata subsiguiente respuesta inmune.

Patgenos asociados a patrones moleculares

Dual reconocimiento de PAMP Un grupo relativamente selecto de molculas bacterianas son capaces de funcionar como PAMPs, y de manera importante, PAMPs varios son reconocidos por al menos dos sensores diferentes, a menudo en contextos diferentes (Figura 1). Por ejemplo, la flagelina es un ligando para TLR5 en la superficie celular, pero se reconoce tambin cytosolically por un sensor totalmente distinta, el inflamasoma Naip5/Ipaf. La flagelina dos sensores parecen haber evolucionado de forma independiente ya que reconocen distintos dominios de la molcula flagelina (Lightfield et al., 2008). Del mismo modo, el ADN es reconocido en un especializado compartimento intracelular por TLR9 (Ahmad-Nejad et al, 2002;. Hacker et al, 1998;.. Honda et al, 2005), pero tambin se detecta en el citosol por varios sensores diferentes, algunas de las cuales permanecen ser identificados (Brckstmmer et al, 2009;. Fernandes-Alnemri et al, 2009;.. Hornung et al, 2009; Ishii et al, 2006;. Muruve et al, 2008;. Stetson y Medzhitov, 2006). ARN se reconoce por TLR3 dentro de una vacuola y por RIG-I y MDA5 en el citosol. El cido nucleico citoslica sensores de reconocer las caractersticas de sus ligandos distintos de las caractersticas reconocidas por TLRs (Yoneyama y Fujita, 2008). Es importante destacar que los mltiples receptores implicados en el reconocimiento de un PAMP solo no parecen ser redundantes, sino que a menudo conducen a la sealizacin nicas

resultados. Hay dos categoras principales de las respuestas producidas por PAMP son transcripcional y posttraduccional. Los receptores tipo Toll seal a travs de adaptadores de sealizacin varios MyD88 notablemente y Trif, que conduce a una respuesta transcripcional depende principalmente de la NF- B y IRF-3/7 familias de factores de transcripcin (Kawai y Akira, 2008). Varios citoslicas PRRS, por otra mano, parecen estimular la inflamasoma, un complejo multiproteico que desencadena una postraduccional respuesta, la escisin y activacin de la proteasa de cistena de caspasa-1 (Franchi et al, 2009;. Petrilli et al, 2007a).. La caspasa-1 en escinde a su vez y activa la secrecin de una variedad de sustratos, incluyendo pro-interleuquina-1 y pro-interleuquina 18-. La caspasa-1 es tambin requerida para una respuesta rpida, no apopttico de muerte denominada "pyroptosis" (Bergsbaken et al., 2009). Ejemplos de PAMPs que activan el inflamasoma flagelina de inclusin y de ADN, pero estos PAMPs slo activar el inflamasoma momento de la entrega al citosol, y no a partir de la clula superficie (Franchi et al, 2006;. Lightfield et al, 2008;. Miao et al, 2006;. Molofsky et al, 2006.; Muruve et al, 2008;. Ren et al, 2006).. As, el sistema inmune puede iniciar respuestas basadas no slo de si PAMPs estn presentes, pero en donde los PAMP se presentan. Las respuestas duales transcripcional y post-transcripcional de corriente abajo reconocimiento PAMP Puede ser de colaboracin en aspectos importantes. Por ejemplo, la sealizacin de TLR se requiere para la transcripcin de pro-IL-1 y pro-IL-18, y la respuesta inflamasoma post-traduccional Luego se requiere para la posterior escisin y secrecin de la citoquina activa (Franchi et al., 2009; Petrilli et al, 2007a).. Tal control dual puede ser un mecanismo de regulacin importante limitar la produccin inapropiado o innecesario de las citoquinas que activan respuestas potentes que son potencialmente perjudiciales para el husped. Es importante reconocer que no siempre existe una clara distincin entre las seales procedente de PAMPs extracelulares, vacuolar, o detectado cytosolically. Por ejemplo, ligandos de cido nucleico puede inducir la expresin de interferones de tipo I de un fagosoma o la citosol, y la superficie celular TLR y los sensores citoslicas NOD1 / 2 ambos activan NF- B (Ishii et al., 2008). Sin embargo, puede haber diferencias importantes en la cintica, la intensidad o celulares tipos implicados en la sealizacin de TLR citoslica frente, incluso si las vas fundamentales de sealizacin son similares. Por ejemplo, la mayora de tipos de clulas pueden producir IFN tipo I, principalmente a travs de citoslica deteccin de las vas, pero la liberacin rpida y potente de IFN tipo I en el suero por plasmacytoid clulas dendrticas se produce nicamente aguas abajo de sealizacin TLR. Tanto citoslica y TLRmediated produccin de IFN tipo I parecen jugar un papel esencial en contextos distintos (Delale et al, 2005;. Kato et al, 2005;. Krug et al, 2004).. En conjunto, numerosas observaciones apoyar la idea de que PAMPs individuales pueden desencadenar respuestas duales. Adems, las clulas husped parecen evaluar el contexto en el que se detectan PAMP, y que esta informacin contextual se utiliza para generar respuestas distintas. Las cuestiones que complican la hiptesis PAMP Una crtica frecuentemente odo de la hiptesis de PAMP es que PAMPs no se limitan a los agentes patgenos, sino que son producidos por todos los microbios. Por lo tanto, una sugerencia ha sido que deberan PAMPs realmente mAmps ser renombrados o "asociadas a microbios patgenos microbianos" (Benko et al., 2008; He et al, 2006;. Mackey y McFall, 2006; Sirard et al, 2006).. En efecto, el modelo de PAMP no puede por s solo explicar cmo los patgenos y no patgenos-podran ser distinguidos por la innata sistema inmune, e incluso podra dar lugar a la opinin de que los agentes patgenos y no patgenos-son indistinguibles. Nuestra opinin es que los microbios patgenos y no patgenos son distinguibles, pero el reto es entender cmo se distinguen. El modelo de PAMP se complica tambin por el grado en que los agentes patgenos pueden modificar su

PAMPs para evitar el reconocimiento de acogida. Aunque PMAP son generalmente se describe como invariante o muy estructuras limitados que son extremadamente difciles para los microbios para alterar, en la medida de PAMP plasticidad es apreciable, y es a menudo descuidado en los debates sobre el modelo PAMP. Casi por definicin, un patgeno es un microorganismo que causa la enfermedad por la evitacin o la manipulacin de acoger la inmunidad innata, y se presume que los agentes patgenos deben ser capaces de evitar la inmunidad innata hasta cierto punto (Hedrick, 2004; Hornef et al, 2002.). LPS proporciona varios ejemplos notables de variantes que parecen confundir el host. Por ejemplo, el patgeno oral de Porphyromonas gingivalis puede producir una variedad asombrosa de al menos 12 lpido A diferentes molculas (Reife et al., 2006), que pueden ser estimulantes, invisible (R. Darveau, comunicacin personal), o antagnica a TLR4 (Coats et al., 2007). Como ejemplo adicional, Yersinia pestis modifica su LPS a travs de acilacin especfica, que lo hacen un ligando pobre para TLR4 (Kawahara et al, 2002.; Montminy et al, 2006;. Rebeil et al, 2006).. Evitacin de reconocimiento PAMP no se limita a LPS. La flagelina de Helicobacter pylori, por ejemplo, no es eficientemente reconocido por TLR5 (Andersen-Nissen et al, 2005;. Gewirtz et al, 2004;.. Lee et al, 2003) y, adems, varios patgenos bacterianos tienen mecanismos eficientes para la regulacin negativa de la expresin dentro de flagelina hosts (Akerley et al, 1995;. Shen y Higgins, 2006;. Wolfgang et al, 2004). Los patgenos son tambin capaz de manipular vas de sealizacin posteriores para evitar respuestas de aguas abajo PAMP reconocimiento (Bhavsar et al., 2007). La presin selectiva para ciertos patgenos a eludir las respuestas a PAMPs evidencia a favor del modelo que el reconocimiento PAMP juega un papel importante en la estimulacin de la inmunidad innata del husped. Ms apoyo a esta idea es la evidencia de que las mutaciones en derechos y responsabilidades parentales con frecuencia (pero no siempre) dar lugar a aumento de la susceptibilidad del husped (Ishii et al, 2008;.. Puel et al, 2005). Aunque es poco probable que cualquier patgeno es capaz de hacer sus PAMPs totalmente invisible para el sistema inmune, se sospecha que en la medida necesaria para su replicacin y la transmisin, los patgenos pueden evitar el reconocimiento de sus PAMPs. Es una consideracin importante que nos lleva a considerar si los mecanismos adicionales de patgeno de deteccin pueden complementar PAMP-sensing. Estos mecanismos adicionales podran, por ejemplo, permiten el reconocimiento especfico de microorganismos que tienen potencial patognico alta. La hiptesis del cdigo de barras es un modelo que ha sido propuesto para explicar cmo las respuestas podran ser hecho a medida para ciertos microbios (Aderem, 2003). Este modelo sugiere que los diferentes combinaciones de PAMPs encontrados en diferentes especies microbianas podra interpretarse de una manera que permita respuestas nicas a las distintas clases de patgenos. Por ejemplo, un gramnegativos (Pero no de una bacteria Gram-positiva) patgeno estimular TLR4, que conduce a la nica respuesta transcripcional, dominada por la produccin de interfern- que est aguas abajo de TLR4. Sin embargo, muchos agentes patgenos desafan la categorizacin estricta de este modo, indicando que hay ms factores pueden entrar en juego. Por ejemplo, muchos patgenos Gram-negativos carecen de LPS que es estimulante para TLR4 (Munford y Varley, 2006), y mientras que las bacterias Gram-positivas carecen de LPS, muchos todava potentemente inducir interfern- travs de una va citoslica inmunovigilancia que sigue siendo completamente definido (Perry et al., 2005). As, mientras un cdigo de barras PAMP proporciona alguna utilidad informacin para el sistema inmunolgico, parece probable que las seales de PAMP se interpretan en el contexto de otras seales que se producen en el curso de la infeccin.

Los patrones de la patogenia

Concepto definido El marco PAMP ha sido til porque proporciona un sistema relativamente sencillo para categorizar las respuestas a los microbios sobre la base de los PMAP que se expresan. Sin embargo, la idea de que el sistema inmune innato ve patgenos como "bolsas de PAMPs 'meros ignora importante informacin contextual que acompaa PAMPs cuando se entregan por virulenta microorganismos. Aqu proponemos un marco complementario para la comprensin innata respuestas a patgenos que llamamos

"patrones de la patogenia" (Figura 2). Esta propuesta es basado en dcadas de investigacin que ha llevado al reconocimiento de que los patgenos utilizar algunos comn estrategias para causar la enfermedad (Finlay y Falkow, 1997). Como cada estrategia se encuentra en una amplia franja de patgenos, cada uno puede considerarse conceptualmente similar a un comn molecular patrn reconocido por los RRP. A continuacin se muestra una descripcin amplia y no exhaustiva de algunos de estos patrones. Ms tarde, vamos a analizar si el reconocimiento inmune de los hechos que resultan de estos patrones potencia la sealizacin inmune innata. I Patrn: Crecimiento Con la excepcin de un subconjunto muy pequeo de organismos productores de toxinas, los ms comunes patrn asociado con patgenos es su capacidad para crecer en sus anfitriones de la invasin. Se debe ser beneficioso para el sistema inmune para distinguir bacterias en crecimiento y acabado, en particular en el contexto de una infeccin aguda, con el fin de organizar la respuesta apropiada. Aqu nos preguntamos si hay molculas bacterianas que significan cada vez mayor frente a bacterias muertas y moribundas. Proponemos que una vida PAMP que significa ser nombrado PAMPs-PV (pro-vita) y uno que representa la muerte como PAMPS-PM (post mortem). Las molculas potencialmente asociados con la muerte y lisis bacteriana incluira cualquier macromolcula grande que slo se libera durante la bacteriolisis, tal como ADN o ARN. Las molculas pequeas que podran estar asociados con el crecimiento incluye a aquellos que podran ser secretada por las bacterias vivas, tales como fragmentos de peptidoglicano, el qurum de regulacin autoinductores (Zimmermann et al., 2006), pirofosfatos bacterianas tales como HMBPP (Hintz et al., 2001), o quizs bacterianas de nucletidos basadas en los segundos mensajeros tales como cdi-GMP (Karaolis et al., 2007). A continuacin, en la seccin relativa al reconocimiento inmune innato, trataremos de ilustrar la concepto de molculas generadas durante el crecimiento y la muerte mediante el examen de los factores que controlan la produccin de fragmentos de peptidoglicano reconocidos por los RRP. Modelo II: Acceso citoslico Una caracterstica principal de muchos patgenos es la habilidad para entregar las molculas microbianas en el citosol de la clula husped. Una de las mejores versiones que se caracterizan de esta estrategia es el despliegue de toxinas AB, en la que una subunidad B media la unin y translocacin de la Asubunit enzimtica en el citosol de acogida (Finlay y Falkow, 1997). Por ejemplo, la subunidad B de ntrax toxina, llamada antgeno protector (PA), media la entrega de las subunidades A (factor letal y edema factor) de un endosoma acidificado en el citosol de la clula husped (Young y Collier, 2007). Este no es el nico medio por el cual los agentes patgenos acceder al citosol de la clula husped. De hecho, otro mecanismos, tales como sistemas dedicados para la secrecin de protenas bacterianas en la clula husped citosol, son an ms estrechamente vinculado con la presencia de bacterias viables. El mejor caracterizado de estos sistemas de secrecin auxiliares son los sistemas de tipo III la secrecin (T3SSs) codificada por numerosos patgenos Gram-negativos bacterianas (Galan y Wolf-Watz, 2006). Estos sistemas de secrecin se describen a menudo como jeringas moleculares que proporcionan bacteriana protenas, generalmente enzimas, en el citosol de la clula husped. Las protenas secretadas se denominan "Efectores" y son anlogos a la subunidad A de toxinas AB. En efecto, se puede considerar auxiliar sistemas de secrecin como elaborados subunidades B que proporcionan toxinas directamente en las clulas diana. Una vez en clulas husped, los efectores de realizar una variedad de funciones que contribuyen a la patognesis. Patgenos extracelulares, tales como Yersinia, pueden utilizar sistemas de T3SS para entregar efectores que se bloquear la captacin de la bacteria en las clulas, por el contrario, patgenos intracelulares, tales como Salmonella, Puede utilizar T3SS para entrar en las clulas y establecer compartimentos intracelulares que soportan la replicacin (Galn y Wolf-Watz, 2006). Vale la pena sealar que mientras que el aparato de las T3SS es en s misma conservado entre las especies, los efectores y sus actividades son diferentes, y codifican veces inusuales funciones bioqumicas (Bhavsar et al., 2007). A T3SS es, pues, una solucin flexible que andamio

es compatible con una serie muy diversa de estilos de vida patgenas. Los patgenos bacterianos que carecen de sistemas de secrecin de tipo III suelen codificar sistemas evolutivamente relacionados que sin embargo cumplir la misma funcin bsica. Los ejemplos incluyen sistemas de secrecin tipo IV (T4SS, por ejemplo de Legionella, Coxiella, y Brucella) y el tipo ms recientemente descubierto sistema de secrecin VI (T6SS, por ejemplo, en Pseudomonas y Vibrio) (Pukatzki et al., 2006). Lo que todos estos sistemas tienen en comn es que promueven el acceso citoslica de molculas microbianas. El uso de sistemas de secrecin especializados no se limita a bacterias Gram-negativas. En grampositivas, microorganismos, incluidos los mecanismos de Micobacterias, funcionalmente similares parecen existir. El ESX-1 sistema de secrecin de Mycobacterium tuberculosis (Simeone et al., 2009) es evolutivamente distintas de las descritas anteriormente, pero cumple la misma funcin bsica de la entrega de productos bacterianos al citosol de las clulas husped. En el caso de organismos Gram positivos, algunas toxinas formadoras de poros tales como estreptolisina O puede servir como portales para la inyeccin de molculas bacterianas en el citosol de la clula husped (Madden et al., 2001). Una vez ms, en su entorno natural, la toxina formadora de poros parece funcionar como un elaborado subunidad B. Algunos de formacin de poros toxinas no entregar slo unos pocos efectores al citosol, sino que tambin participan en fagosoma interrupcin, lo que permite un patgeno entero para acceder al citosol. Este es el caso de listeriolisina O, una toxina formadora de poros requerido para Listeria monocytogenes para escapar del fagosoma, se replican en el citoplasma, y causar enfermedad en huspedes (Schnupf y Portnoy, 2007). Un punto clave es que los agentes patgenos que tienen acceso al citosol requieren acceso citoslico como un componente crtico de su estrategia de virulencia y, por tanto, los mutantes que carecen de sistemas de formacin de auxiliares o poros son tpicamente no virulenta. Patrn III: Secuestro y perturbar el funcionamiento normal del citoesqueleto de acogida Varias especies de bacterias muy divergentes no slo el acceso, sino que tambin se replican en el husped citosol, incluyendo Shigella Listeria, Mycobacterium marinum, y especies de Rickettsia (Gouin et al., 2005). Los eventos asociados con la replicacin citoslica destacar que una tercera mayor patrn puede marcar un patgeno para el reconocimiento por el anfitrin: muchos microorganismos pueden secuestrar o interrumpir la funcin del citoesqueleto de acogida. Estas cuatro especies bacterianas, as como poxvirus, explotar el sistema de clula husped de actina basada en la motilidad, lo que permite su movimiento dentro de las clulas y de clula a clula, con lo que la difusin de la infeccin sin salir de las clulas (Gouin et al., 2005). En cada caso, las protenas asociadas con la superficie de los reguladores clave de patgenos reclutan del citoesqueleto para iniciar rondas novedosos de la polimerizacin de actina en la clula husped. Un gran nmero de patgenos adicionales alterar el citoesqueleto de acogida para completamente distinto propsitos. Algunos patgenos, como Salmonella, manipular actina de acogida para invadir las clulas (Galn y Wolf-Watz, 2006), mientras que otros patgenos interrumpir actina acogida con el fin de bloquear fagocitosis (Viboud y Bliska, 2005). Los mecanismos moleculares por los que los patgenos modulan actina de acogida son tambin diversas. Una forma comn para dirigir el citoesqueleto es directamente manipular la funcin de la familia Rho GTPasas pequeas que controlan citoesqueleto celular procesos (Heasman y Ridley, 2008). Muchos patgenos bacterianos perturbar la funcin de estos protenas, ya sea por imitacin de los reguladores clave del ciclo o la modificacin qumica de la familia Rho miembros. Por ejemplo, mltiples patgenos bacterianos translocar protenas que causan GTP hidrlisis e inactivacin de la miembro de la familia Rho (Negro y Bliska, 2000; Fu y Galan, 1999; Goehring et al, 1999;.. Von Pawel-Rammingen et al, 2000). Tambin existen toxinas AB o translocado sustratos de sistemas de secrecin especializados que cambian el estado de activacin Miembros de la familia Rho por alteracin qumica, por lo general alterando la funcin de protenas (Aktories et al, 1989;. Chardin et al, 1989;. Just et al, 1995;. Schmidt et al, 1997;. Yarbrough et al, 2009).. Por ltimo, algunas protenas bacterianas actan ms directamente despus de acceder al citoplasma de acogida y de destino bien por s misma o una protena de actina asociada a actina, lo que resulta en una alteracin de la dinmica del citoesqueleto (Fullner y Mekalanos, 2000; Hayward y Koronakis, 1999;. Zhou et al, 1999). A pesar de la maneras muy diversas que afectan a los patgenos del citoesqueleto de acogida, el

punto clave de nfasis aqu es que la interrupcin del citoesqueleto husped es una comn "patrn" empleado por muchos patgenos (pero no los microbios no patgenos), y por lo tanto podra ser una pista importante para la sistema inmune del husped.

Reconocimiento de las Estrategias de patgenos por el sistema inmune innato

La discusin anterior presenta la idea de que a pesar de que hay numerosos mecanismos de patognesis, parece que hay un grupo relativamente selecto de dianas celulares, o hubs, que muchos patgenos explotar como puntos de vulnerabilidad. As como estructuras bacterianas son relativamente pocos dirigido como PAMPs, quizs es tambin el caso de que las vas de acogida relativamente pocas son adecuados puntos de vulnerabilidad que puede ser explotada por los patgenos. Si es as, tendra sentido que el sede para supervisar estas estructuras de acogida para los signos de peligro que pudiera indicar la presencia de un patgeno. Un modelo similar se ha denominado la hiptesis de guardia en la inmunidad innata planta literatura (Chisholm et al, 2006;. Jones y Dangl, 2006). Este sentido, ampliar esta idea a considerar cmo PAMP-deteccin y otras formas de inmunovigilancia podra ser coordinada. Deteccin de replicacin de patgenos y la Muerte Queda abierta la cuestin de si existen molculas cuya estructura significa o bien creciendo o muriendo microbios. Claramente, podra ser til para el sistema inmune si tales discriminacin fuera posible. Por ejemplo, la presencia de bacterias muertas podra indicar que la respuesta inmune ha sido un xito y por lo tanto ser una seal para comenzar la contratacin y la resolucin de la respuesta, quizs en conjuncin con seales adicionales (Harty y Badovinac, 2008). El crecimiento de patgenos o la muerte podra ser detectada por el anfitrin en una variedad de maneras. Por ejemplo, replicacin de patgenos podra alterar los niveles locales de acogida cidos aminados, otros nutrientes, oxgeno o (Rius et al., 2008). Aqu nos centramos en una sola va posible en algn detalle a examinar acoger las respuestas a la ms ubicua de PAMPs bacterianas, peptidoglicano (PGN), un elemento esencial, estructura conservada y abundante que se desprende durante el crecimiento bacteriano. PGN es una wellcharacterized PAMP, pero cuando se produce en el contexto de una infeccin natural, que puede proporcionar seales ms especficas, por ejemplo, significando la presencia de bacterias patgenas en vivo. En gramnegativos bacterias, aproximadamente el 60% del PGN derramada es reciclado (Park y Uehara, 2008), mientras que en bacterias Gram-positivas, que se libera (Cloud-Hansen et al., 2006). Las bacterias tambin remodelar su PGN durante el montaje de estructuras macromoleculares tales como flagelos y auxiliares sistemas de secrecin (Vollmer et al., 2008). Para adaptarse al crecimiento y la remodelacin PGN, bacterias utilizan una coleccin de PGN especficos de las enzimas de degradacin llamado autolisinas (Vollmer et al., 2008). El autolisina trmino es engaoso porque estas enzimas son esenciales para la PGN remodelacin y su actividad regulada evita la autlisis. Es su desregulacin, tales como durante el tratamiento con -lactmicos, lo que provoca la autolisis (bacteriolisis). Autolisinas se pueden dividir en familias basadas en su sitio de escisin y precisos mecanismos enzimticos. Las bacterias suelen expresar ms de una docena de autolisinas con muchas actividades distintas. Los animales tambin expresar las enzimas que degradan PGN, aunque con especificidad de sustrato limitada, incluyendo lisozima (N-acetil muramidasa) y PGRPs (actividad de amidasa). La lisozima y puede PGRPs ser bactericida y actan para limitar las propiedades antiinflamatorias de PGN (Ganz et al, 2003;. Royet y Dziarski, 2007). No es sorprendente, PGN de muchos patgenos es resistente a la lisozima (Boneca et al., 2007). Es razonable sospechar que PGN liberado por las bacterias en crecimiento pueden ser estructuralmente distintos de que no crecen las bacterias o los sometidos a bacteriolisis. Un ejemplo puede ser traqueal citotoxina (TCT) (Luker et al., 1995). TCT se compone de una nica unidad monomrica de PGN (GlcNAc, MurNAc, cido glutmico, cido diaminopimlico y alaninas dos). Los receptores para TCT incluyen Nod1 murinas (Magalhaes et al., 2005), y algunos PGRPs Drosophila (Aggarwal y Silverman, 2008; Chang et al, 2006).. Aunque la generacin de TCT requiere la escisin en un

enlace glicosdico que tambin est dirigido por la lisozima, TCT activo no se genera por la lisozima, sino ms bien requiere la actividad de una transglicosilasa ltica bacteriana especfica que deja un 1,6 anhidro-fianza tras la escisin (Cloud-Hansen et al., 2008). Autolisinas de esta clase son utilizados por las bacterias para PGN remodelacin durante la biosntesis y el ensamblaje de las estructuras macromoleculares tales como sistemas auxiliares de secrecin (Koraimann, 2003), y son por lo tanto necesario para la patognesis. TCT normalmente se recicla por bacterias Gram-negativas, pero su liberacin especfica est asociada con la induccin de la inflamacin y patognesis de la Bordetella pertussis y Neisseria gonorrhoeae. As, la produccin TCT significa crecimiento bacteriano y estimula la inflamacin, el cumplimiento de los requisitos de un PAMPS-PV. En contraste, otro fragmento PGN bioactivo puede cumplir los criterios de un PAMP-PM. Muramil dipptido (MDP), aislado originalmente mat a M. tuberculosis y un componente activo de Adyuvante completo de Freund (Ellouz et al., 1974), es reconocido por Nod2 (Benko et al., 2008). Generacin de MDP requiere la actividad de una endopeptidasa bacteriana especfica (y Humann Lenz, 2008). A diferencia de TCT, su presencia no es especfico para bacterias de crecimiento y, de hecho, el PGN divisin que genera MDP tambin destruye TCT. Destacando adems la conexin entre MDP y la falta de viabilidad, la generacin de ligandos para Nod2 (presumiblemente MDP) se produce en la fagolisosomas de los macrfagos activados, pero slo a bacteriolisis (Herskovits et al., 2007). Las consecuencias inmunolgicas de estimulacin Nod2 son objeto de controversia y el rango NF- de estmulo B, (Ferwerda et al, 2008;. Hsu et al, 2008;. Maeda et al, 2005;. MarinaGarca et al, 2008;. Pan et al, 2007) a la supresin de la sealizacin TLR (Watanabe et al, 2004..; Watanabe et al., 2006) para la promocin de la polarizacin Th2-como en el intestino (Magalhaes et al., Regulacin 2008) y hacia abajo de PGN colitis inducida (Yang et al., 2007). Por lo tanto, es concebible que la presencia de flora MDP representa o bien inofensivas o bacterias muertas y degradados: exactamente como se espera de un PAMP-PM. TCT o MDP llevar a RIP2 y NF- B activacin aguas abajo de Nod1 o Nod2, por lo que no es claro que la sealizacin anfitrin distingue como un PAMP-PV y el otro como un PAMP-PM (Benko et al., 2008). Aunque la TCT y el objetivo MDP Nod1 y Nod2 respectivamente, o bien puede tener receptores adicionales y / o respuestas se dirigen a otros, dando lugar a lecturas diferenciales de estos dos molculas. Por ejemplo, puede activar el MDP inflamasoma (Hsu et al, 2008;. Martinon et al, 2004;. Pan et al, 2007).. Adicional pistas contextuales es probable que sean crticos para el sistema inmunitario sistema para interpretar Nod1 / 2 seales. Como se ha sugerido aqu, es posible que en diferentes escenarios, los fragmentos especficos de peptidoglicano diferencialmente puede significar crecer o morir bacterias, dependiendo del contexto infeccioso en el que los fragmentos se generan. Otro complicacin es que la designacin de cualquier fragmento de un PAMP PGN-PM es difcil, ya que no hay fcil camino para material de un organismo muerto para acceder al citosol. Sin embargo, un papel para el pptido transportistas ha sugerido (Swaan et al, 2008;.. Vavricka et al, 2004), y fragmentos PGN pueden entrar en las clulas epiteliales intestinales por dao celular normal (Miyake et al., 2006). Sintiendo Acceso citoslico Aunque los sistemas de secrecin y AB / toxinas formadoras de poros proporcionar patgenos con la capacidad acceder al citosol y as controlar el funcionamiento interno de las clulas husped, la evidencia reciente mucho apoya la idea de que "la violacin de la santidad del citosol" tambin provoca anfitrin significativo respuestas (Lamkanfi y Dixit, 2009). Hay dos modelos mutuamente no excluyentes que describen cmo las clulas husped sentir acceso citoslica por sistemas de secrecin. El primero es que la secrecin sistemas se detectan a travs de reconocimiento citoslica de molculas bacterianas especficas translocados (PAMP), y sus actividades. Una premisa central de esta hiptesis es que las molculas bacterianas que se detectan no puede difundirse a travs de la membrana de plasma o phagosomal y por lo tanto slo alcanzar el citosol por la translocacin activa o involuntaria por el sistema de secrecin. La presencia de dichas molculas en el citosol es por lo tanto una fuerte indicacin de que un sistema de secrecin (o B subunidad) est presente. Una segunda hiptesis es que los sistemas de secrecin o formador de poros-se detectan por las clulas de acogida a travs de la deteccin del dao fsico asociado con las

estructuras bacterianas penetrando en el plasma o las membranas phagosomal. Por ejemplo, se ha producido la sugerencia que las toxinas formadoras de poros o las agujas de tipo III y tipo IV sistema de secrecin causar daos o un flujo de salida de iones cuando se inserta en las membranas de acogida (Kirby y Isberg, 1998; Shin y Cornelis, 2007; Viboud y Bliska, 2005). Ambas hiptesis tienen algn mrito y se discuten a su vez, ms adelante. La deteccin de PAMPs translocados como una seal para el acceso citoslica Uno de los agentes patgenos primera muestra de trasladar un PAMP en el citosol fue el extracelular patgeno, Helicobacter pylori, que entrega PGN derivados de ligandos para Nod1 a travs de su tipo IV sistema de secrecin (Viala et al., 2004). El formador de poros toxina neumolisina de Streptococcus pneumoniae (Ratner et al., 2007) tambin se ha demostrado para permitir que los fragmentos de bacterias peptidoglicano para acceder al citosol de la clula husped y Nod1 gatillo. Otro ejemplo bien caracterizado de un PAMP translocado que es detectada en el citosol es flagelina. Con el fin de ensamblar un flagelo, monmeros de flagelina se secreta normalmente por la sistema de secrecin flagelar, un aparato que comparte una homologa considerable con el tipo III sistemas de secrecin (Chevance y Hughes, 2008). Curiosamente, y tal vez por ello homologa, datos recientes han demostrado que la flagelina pueden ser trasladadas en la clula husped citosol a travs de los sistemas de secrecin de tipo III (Sun et al., 2007). Flagelina tambin parece ser alcanzar la citosol de la clula husped a travs del sistema de secrecin de tipo IV de L. pneumophila, aunque el mecanismo de la translocacin sigue siendo incierta (Molofsky et al, 2006;.. Ren et al, 2006). Una vez en el citosol, flagelina activa la inflamasoma Naip5/Ipaf, lo que lleva a la IL-1 / IL-18 de liberacin y pyroptotic la muerte celular (Franchi et al, 2006;. Lightfield et al, 2008;. Miao et al, 2006;.. Molofsky et al, 2006; Ren et al, 2006).. En este caso, es evidente que la presencia citoslica de flagelina es suficiente para activar el inflamasoma Naip5/Ipaf, y que la secrecin inducida por el sistemaporos o dao de la membrana no parecen jugar un papel esencial (Lightfield et al., 2008). Desde entrega de flagelina al citosol de la clula husped es estrictamente dependiente de la secrecin de tipo III o IV sistemas, la presencia citoslica de flagelina es una fuerte seal para el sistema inmune que una patgeno (en oposicin a un comensal) est presente, ya que presumiblemente slo los agentes patgenos codificar tales sistemas de secrecin. Curiosamente, trabajos recientes han establecido que el inflamasoma Ipaf Tambin es capaz de responder a la varilla componente interno conservado de la secrecin de tipo III propio sistema (E. Miao y Aderem A., comunicacin personal). Este componente conservado aparentemente se transloca en las clulas husped donde funciona como un PAMP que indica directamente la presencia de un patgeno con un sistema de secrecin. Factor letal del ntrax (LF) es otro ejemplo de una molcula que activa translocado un host respuesta en el citosol. La protena sensor host que responde a LF fue identificado recientemente como Nalp1b (Boyden y Dietrich, 2006), pero no queda claro cmo se detecta LF. La proteasa actividad de LF parece ser esencial con el fin de desencadenar una respuesta del husped, por lo que es probable que el actividad de LF se detecta a diferencia de la propia molcula o el poro formado por la Lethal Toxina subunidad B (PA). Otra va citoslica activa en respuesta al acceso patgeno del citosol es un TLRindependent va que conduce a la induccin de genes coregulated interfern- y otros. Esta va est aparentemente activada por un grupo extremadamente diverso de bacterias Gram-positivas y Gram negativo patgenos (Charrel-Dennis et al, 2008;. Henry et al, 2007;.. O'Riordan et al, 2002; Roux et al, 2007;. Stanley et al, 2007;. Stetson y Medzhitov, 2006). En cada caso ha sido demostr que la induccin de interfern- requiere la expresin patgeno de un auxiliar sistema de secrecin, pero la variedad de sistemas de secrecin es impresionante, que van desde multirresistencia transportistas (Crimmins et al., 2008) con el tipo III (Auerbuch y Isberg, indito), IV (Roux et al, 2007;. Stetson y Medzhitov, 2006), VI (Henry et al, 2007.) Y la secrecin de otra sistemas (Stanley et al., 2007). No est claro si la induccin de IFN tipo I en todo estos casos se realiza a travs del mismo mecanismo bsico. Aunque el ADN transfectadas pueden recapitular la respuesta (Ishii et al, 2006;. Leber et al, 2008;. Stetson y Medzhitov, 2006),

y la adicin exgena de poli I: C puede estimular la induccin de IFN tipo I depende del tipo III sistema (Auerbuch y Isberg, indito), la identidad del ligando (s) actual detectada y su receptor (s) no se conoce todava. Tipo de sistemas de secrecin IV son capaces de translocar ADN (Hamilton y Dillard, 2006; Segal et al, 1998;.. Vogel et al, 1998), pero esto no ha sido establecida para los otros sistemas de secrecin. Lo que est claro es que en todos los casos las respuestas son asociado con los sistemas de secrecin auxiliares de bacterias vivas y en crecimiento que acceden a la clula husped citosol, y por lo tanto pueden representar ejemplos de reconocimiento de host de un PAMP-PV. La deteccin de poros o dao de la membrana como una seal para el acceso citoslica La idea de que los poros formados por sistemas de secrecin o toxinas bacterianas pueden ser detectados por la innata sistema inmunolgico es atractiva porque podra proporcionar un mecanismo unificado mediante el cual diversos patgenos bacterianos podra ser detectada (Freche et al., 2007). Como se mencion anteriormente, la ms amplia idea de que el sistema inmune puede responder al dao celular (Matzinger, 1994) est soportado por algunos datos (Kono y Rock, 2008), pero no hay evidencia sorprendente lo poco que la secrecin sistemas propios causar dao cuando se expresa por las bacterias de tipo salvaje en fisiolgicamente multiplicidades de infeccin pertinentes. Por ejemplo, la muerte celular provocada por los macrfagos competentes de la secrecin de patgenos tales como Salmonella y Legionella, previamente se sospecha que debido a los daos inducidos por la "formacin de poros" actividad de los sistemas de secrecin, ha resultado que se debe principalmente a una respuesta del husped provocada por una molcula (flagelina) translocado por el sistema de secrecin (Franchi et al, 2006;. Miao et al, 2006;. Molofsky et al, 2006;.. Ren et al, 2006). En los casos en que la formacin de poros toxinas o sistemas de secrecin de la clula husped aparentemente desencadenar dao, a menudo es difcil saber si el dao aparente se inflige directamente por el toxina o sistema de secrecin, o si es el resultado de una serie de respuesta, tales como pyroptosis (Bergsbaken et al, 2009;. Fink y Cookson, 2005), que se activa en respuesta a un desconocido translocado PAMP. Las cepas de Yersinia expresin carente de todos los efectores conocidos trasladadas an desencadenar anfitrin respuestas dependientes del translocn tipo III sistema de secrecin [(Bergsbaken y Cookson, 2007, Shin y Cornelis, 2007; Viboud y Bliska, 2001) y Auerbuch y Isberg, no publicado], consistente con las respuestas hechas a la misma translocn o poros. Sin embargo, es muy difcil descartar la existencia de una unidad de efectos desconocidos o trasladadas PAMP. La aparente respuesta a la translocn Yersinia no requiere multiplicidades muy altos de infeccin. Multiplicidades Sin embargo, en otros casos, muy altos y no fisiolgica, posiblemente, de infeccin parece ser necesaria para los sistemas de secrecin bacteriana para provocar la formacin de poros. Para ejemplo, aunque la aplicacin excesiva extracelular de la listeriolisina toxina formadora de poros O puede conducir a la activacin de caspasa-1 husped y la secrecin de IL1 , Listeria se entrega en LLO una manera altamente regulada y parece ir a considerables esfuerzos para evitar daar la la clula husped en la que se debe replicar (Schnupf y Portnoy, 2007) .. Sin embargo, bajo ciertos escenarios, formacin de la membrana de poro parece desencadenar especfico respuestas inmunes del husped (Aroian y van der Goot, 2007). Por ejemplo, el tratamiento de clulas con formadores de poros toxinas tales como aerolysin, nigericina o maitotoxina conducir a la activacin de la caspasa-1 a travs de un inflamasoma que contiene la protena NLRP3 (Freche et al, 2007;.. Gurcel et al, 2006; Mariathasan et al., 2006). Nigericina proviene del organismo del suelo no patgena Streptomyces y por lo tanto no ha presumiblemente evolucion para dirigir las clulas de mamferos, por lo que su importancia fisiolgica y el mecanismo por el cual se activa NLRP3 sigue siendo incierto. Nigericina y otros activadores de la inflamasoma NLRP3, tales como la estimulacin de cationselective P2X 7 canales de concentraciones milimolar de ATP extracelular, inducir iones K + eflujo de clulas. Por lo tanto, una sugerencia es que K + flujo de salida es un mecanismo comn mediante el cual clulas puede detectar poros de la membrana y activar la inflamasoma NLRP3 (Mariathasan et al., 2004, Petrilli et al, 2007b).. Sin embargo, otros estudios han demostrado que la salida de potasio no es suficiente para activar Nlpr3 (Pelegrin y Surprenant, 2006) y han identificado una protena poro hemicanal Pannexin-1 como un elemento esencial y ms prximo activador de NLRP3.

Una vez ms, los poros grandes formados por Pannexin-1 no parece correlacionarse con NLRP3 activacin (Pelegrin y Surprenant, 2007). Por lo tanto, hay poca evidencia de que la mayor parte de forma natural entregado toxinas activar el inflamasoma a travs de la formacin de poros y el mecanismo fisiolgico mediante el que el inflamosoma NLRP3 se activa en el contexto de la infeccin sigue siendo muy mal entendido, y puede implicar la interrupcin lisosomal (Hornung et al., 2008) y / o la generacin de la de especies reactivas del oxgeno (Cassel et al, 2008;.. Dostert et al, 2008). Cualquiera que sea el mecanismo NLRP3 de activacin, sin embargo hay pruebas considerables de que pueden desempear un NLRP3 papel importante en la estimulacin de una variedad de respuestas inmunes in vivo (Eisenbarth et al, 2008.; Kool et al, 2008;. Li et al, 2008;. Sutterwala et al, 2006).. Deteccin de actina del citoesqueleto interrupcin Como se discuti anteriormente, un objetivo de husped comn de muchos agentes patgenos es el citoesqueleto de actina. Curiosamente, los agentes que la polimerizacin de actina bloque de promover la activacin transcripcional mediada por NF- B (Kustermans et al., 2008). Estructuras del citoesqueleto puede controlar NLR tanto las respuestas como Nod1 y Nod2 localizar a la actina regiones ricas cerca de la membrana plasmtica (Kufer et al, 2008;.. Legrand-Poels et al, 2007). Adems, la estimulacin de la va de NOD1 que conduce a respuestas transcripcionales se ve reforzada por la citocalasina D (Magalhaes et al., 2005). Hay por lo menos dos modelos de acuerdo con estas observaciones. Tal vez son NODs localizado en la membrana plasmtica, como este es el sitio de unin bacteriana invasin, y PGN liberacin (Kufer et al., 2008). En efecto, se sugiri que NOD1 es activado por PGN liberado a travs del sistema de Helicobacter pylori secrecin de tipo IV (Viala et al., 2004). Alternativamente, NODs pueden actuar como "guardianes" de la citoesqueleto de actina y puede ser puesto en libertad y activa al perturbaciones tales como los asociados con toxinas bacterianas y efectores (Legrand-Poels et al., 2007). Tambin puede haber un vnculo entre el citoesqueleto de actina y la activacin inflamasoma. Dos protenas asociadas con la inflamacin, Pyrin y ASC, se localizan en la membrana plasmtica en sitios de la polimerizacin de actina (Waite et al., 2009). An ms intrigante, ASC y pirina localizada en la cola de actina de L. monocytogenes durante la motilidad actina intracelular basada (Waite et al., 2009). Todava no es posible sacar conclusiones a partir de esta observacin nica, pero sugiere que los componentes de la asociada inflamasoma con las regiones de actina activo polimerizacin. Aunque no es el objetivo de esta revisin, se ha sugerido que citosol sensores de virus, tales como RIG-I, tambin estn asociadas con el citoesqueleto de actina (Mukherjee et al., 2009), aunque la importancia de esta observacin queda totalmente dilucidados.

Conclusiones
Aqu hemos considerado la hiptesis de que, adems de la deteccin de PAMP, la innata del husped sistema inmune es capaz de responder a "los patrones de la patognesis" - seales que se derivan de la estrategias que viven patgenos utilizar para invadir, manipular, reproducir en el interior, o spread entre su hosts. Nuestra discusin no ha sido claramente exhaustiva y sospechamos que puede haber patrones adicionales que no hemos discutido en detalle que tambin puede ser detectada por las clulas husped. Por ejemplo, la adherencia de los patgenos a las clulas husped es un comn "patrn de la patognesis" que as puede desencadenar respuestas especficas de acogida. La produccin de enzimas extracelulares (por ejemplo, proteasas, fosfolipasas) es otro "modelo de la patognesis" que puede liberar a ligandos de receptores que son detectados por el sistema inmune innato, o producir dao celular que desencadena anfitrin respuestas. Enzimas extracelulares pueden ser especialmente importantes para la deteccin de eucariotas cierto patgenos que carecen de molculas similares a PAMP (Sokol et al., 2008). Aunque los sensores de PAMPs es central para la generacin de respuestas inmunes eficaces, se Parece claro que PAMPs no se detectan en el vaco, y que la infeccin por patgenos vivos ofrece otras pistas contextuales que dan forma a la respuesta inmune. Sugerimos que estos

seales potencialmente puede permitir que el sistema inmune para distinguir los patgenos vivos de microbios muertos o inofensivo lo contrario. Debido a la complejidad de muchas interacciones husped-patgeno, puede ser experimentalmente difcil de utilizar agentes patgenos vivos para diseccionar las respuestas inmunes, pero es probable que sea crucial para hacerlo, y la disponibilidad de una variedad de husped y patgeno gentica sistemas se ha hecho un anlisis de la inmunidad innata a patgenos cada vez ms factibles (Persson y Vance, 2007). Una de las observaciones ms sorprendentes que subraya la idea de que la vida patgenos inducir respuestas inmunes nicas proviene del modelo de la listeriosis experimental. En este modelo, la inmunizacin con vivo L. monocytogenes proporciona proteccin contra un potente desafo posterior, mientras que la inmunizacin con muerto L. monocytogenes no confiere inmunidad protectora (von Koenig et al., 1982). Adems, L. monocytogenes cepas que fallan para acceder al citosol de la clula husped debido a mutaciones en listeriolisina O no slo no inmunizar contra la estimulacin subsiguiente con virulenta L. monocytogenes, que tambin parecen activamente suprimir la inmunidad del husped a travs de una va dependiente de IL-10 (KS Bahjat, N. Meyer-Morse, DG Brockstedt y DA Portnoy, no publicado). As, las respuestas inmunes del husped se forman no slo en respuesta a PAMPs, pero tambin en respuesta a seales contextuales - por ejemplo, los proporcionados por la creciente bacterias o bacterias que acceden al citosol de la clula husped como parte de su estrategia de virulencia. Vivas atenuadas patgenos han demostrado utilidad considerable como vacunas, pero no hay consenso terica de por qu patgenos vivos son especialmente inmunoestimulante, y no procedimiento generalizable, aparte de ensayo y error, para la mejor forma de atenuar patgenos para los su uso como vacunas. Basndose en las consideraciones que presentamos anteriormente, se podra esperar que una cepa de vacuna que ha sido atenuada a travs de la supresin de un inmunoestimulador sistema de secrecin puede fallar para obtener la inmunidad protectora. Un ejemplo de dicha vacuna puede ser la relativamente ineficaz la vacuna BCG para M. tuberculosis, en la que el sistema de secrecin de ESX (RD1 locus) se ha eliminado durante su generacin. A raz de nuestra prediccin conceptual marco por lo tanto sera que las cepas que carecen de efectores secretados ("A" subunidades), pero retener el sistema translocacin inmunoestimulante ("B" subunidades) funcionara como ms eficaces las vacunas vivas atenuadas. Hoy en da son pocas pruebas directas que apoyen esta idea especfica, pero la idea general de que los PMAP son interpretados por el sistema inmune en el contexto de otros derivados de la infeccin seales es probablemente un concepto importante para el futuro de