reas Cerebrales Involucradas en la Regulacin del Estado de nimo

A. Corteza Prefrontal Ventromedial (VMPFC)1

Nuevos Avances en el Manejo Terap Teraputico de la Depresi Depresin

Jorge M Tamayo, MD, BMSS

Modula el dolor, agresin y los comportamientos alimentarios y sexuales2 Regula las respuestas neuroendocrinas y autonmicas

B. Corteza Prefrontal Orbitolateral (LOPFC)3

Su actividad se incrementa en depresin, TOC, TEPT y trastorno de pnico Corrige e inhibe las respuestas emocionales maladaptativas y perseverantes

C. Corteza Prefrontal Dorsolateral (DLPFC)4

Control cognoscitivo, resolucin de tareas memoria de trabajo Hipoactiva en depresin complejas y

1. ngur D, Price JL. Cereb Cortex 2000;10:206-219; 2. Swanson LW. In: Bjorklund A, Hokfelt T. eds. Handbook of Chemical Neuroanatomy; 1987:1-124; 3. Drevets WC. Annu Rev Med 1998;49:341-361; 4. MacDonald AW III et al. Science 2000;200:1835-1838
PFOL2007 PFOL2007

reas Cerebrales Involucradas en la Regulacin del Estado de nimo (2)

A. Amgdala: regula la respuesta cortical y neuroendocrina a estmulos sorpresivos y ambiguos1
Funcin en el aprendizaje y la memoria emocional Su activacin se correlaciona con la magnitud de la depresin2 Implicada en la tendencia a rumiar memorias negativas3

Anormalidades en el Flujo Cerebral Regional en Pacientes con Depresin Mayor

Comparacin de pacientes con TDM con antecedentes familiares (n=13) y controles sanos (n=33)

B. Hipocampo: memoria y aprendizaje episdicos y contextuales3,4

Rico en receptores de corticoesteroides5 Regulacin del eje HHA Su disfuncin es responsable de respuestas emocionales inapropiadas Los pacientes con TDM exhiben un incremento en el flujo sanguneo de la amgdala y las cortezas orbital medial izquierda, orbitolateral y ventrolateral
1. Davidson RJ. Psychophysiology 2003;40:655-665; 2. Drevets WC. Curr Opin Neurobiol 2001;11:240-249; 3. Squire LR et al. In: Gazzaniga MD ed. The New Cognitive Neurosciences; 2000:765-779; 4. Fanselow MS. Behav Brain Res 2000;110:73-81; 5. Reul JM, De Kloet ER. J Steroid Biochem 1986;24:269-272
PFOL2007

Drevets WC et al. J Neurosci 1992;12:3628-3641

PFOL2007

Correlacin entre el Volumen Hipocampal y el Tiempo de la Depresin sin Tratar

Pacientes femeninas con depresin recurrente en remisin
Volumen hipocampal total (mm3)

La Disfuncin Hipocampal Contribuye con la Disregulacin Neuroendocrina en el TDM

rCRF1 (acoplados con prot. Gs) median comportamientos ansiognicos. Antagonistas de rCRF como Antalarmina o R121919 exhiben respuestas ansiolticas y antidepresivas.

Das de depresin sin tratar

Sheline YI et al. Am J Psychiatry 2003;160:1516-1518
PFOL2007

Nestler EJ, et al. Neuron 2002;34:13-25

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Alteraciones del Eje HHA y del Sistema Inmunolgico. El Papel de las Citokinas en TDM

Fases del Tratamiento de la Depresin Mayor: Evolucin

Fase aguda del tratamiento (1-12 semanas)
Respuesta parcial o no respuesta Respuesta (reduccin 50% del puntaje basal de la HAMD, p.ej.) Remisin (puntaje final de la HAMD 7 o de la MADRS 10)

Tratamiento de continuacin (13-38 semanas)

Recuperacin Prevencin de recadas

Tratamiento de mantenimiento (usual/ indefinido)

Mantenimiento de la recuperacin Prevencin de recurrencias

Raison et al. Trends in Inmunol 2006;27:2431; Nestler EJ et al. Neuron 2002;34:13-25

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n =72

Probabilidad Acumulativa de Permanecer Controlado Con Tratamiento Profilctico

Redefiniendo Eficacia en Psicofarmacologa: Ms all de la Respuesta, la Remisin de Sntomas

Respuesta al tratamiento antidepresivo
50% de reduccin en sntomas basado en la escala de Hamilton (HAMD-17)1,2

Remisin
Reduccin en la HAMD-17 a 7 independientemente del puntaje inicial3
Pacientes (tratados o no tratados) con depresin unipolar controlados que fueron evaluados bimensualmente con la Comprehensive Psychopathological Rating Scale por un perodo de 20 a 108 meses (media = 66 meses). Maj et al, Am J Psychiatry. 1992 Jun;149(6):795-800
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Consecuencias por Ausencia de Remisin4,5

Riesgo 3 veces mayor de recurrencias Permanencia de la disfuncin laboral y social Uso elevado se servicios mdicos
1. Ballenger. J Clin Psychiatry 1999;60(suppl 22):29-34; 2. Nierenberg et al. J Clin Psychiatry 1999;60(suppl 22):7-11; 3. Fawcett et al. J. Clin Psychiatry. 1997;58 (suppl 6):32-38; 4. Thase ME. J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 22):3-6; 5. Hirschfeld RM, et al. JAMA. 1997;277(4):333-340. PFOL2007

Evolucin de los Antidepresivos

1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s

Inhibicin In Vitro de Potenas Transportadoras de Monoaminas Humanas por Antidepresivos (Ki, nM)

Fenelzina Tranilcipromina Isocarboxazida

Imipramina Clomipramina Nortriptilina Amitriptilina Desipramina

Maprotilina Amoxapina

Fluoxetina Sertralina Paroxetina Fluvoxamina Citalopram Buproprin

Nefazodona Mirtazapina Venlafaxina Milnacipram Reboxetina Tianeptina

Escitalopram Duloxetina Desmetilvenlafaxina

Adaptado de: Through the Hourglass: Antidepressants and their Mechanisms by Gen L. Stimmel, Pharm.D. BCCP, Psychatric Times, 2002
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Tatsumi et al. Eur J Pharmacol 1997;340:249-258; Brunello et al. Eur Neuropsychopharm 2002;12:461-475; Valdessarini RJ et al. The pharmacological basis of therapeutics.10th edn. McGraw Hill,2001;p431; Wong DT, Bymaster FP. Prog Drug Res. 2002;58:169-222; Owens et al. Biol. Psychiatry 2004;55:320322; Sanchez, Hyttel. Cell Mol Neurobiol 1999;19:467-489 PFOL2007

Tratamiento Antidepresivo se Asocia con la Atenuaci Atenuacin de los Circuitos del TDM
pCg31: posterior cingulate; Cg25: subgenual cingulate; hc: hippocamp us; F9: prefrontal; Ins: anterior insulaPFOL2007

Diferencia Estructural en el Hipocampo de Pacientes con TDM con o sin Remisi Remisin

Mayber HS et al. Biol Psychiatry. 2000;48:830-843

Frodl T et al. J Clin Psychiatry. 2004;65:492-499

PFOL2007

Mecanismo de Accin de los Antidepresivos Serotoninrgicos

Administracin Prolongada de AD Noradrenrgicos

activacin desensibilizacin bloqueo NE = norepinefrina U1 = recaptacin axonal de NE 2 = receptor alfa 2 adrenrgico

1B

Stahl, 2002
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Schildkraut: Am J Psychiatry, Volume 161(5).May 2004.909911

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Mecanismos de Accin de los AD duales

DA

Funcin de los Estmulos Neuromodulatorios en la Plasticidad Cortical

5-HT2C

D1,1

protenas transportadoras de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NE) (-) accin inhibitoria (+) accin excitatoria Blier P. J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl 4):711.
PFOL2007

Charney & Manji. Sci. STKE 2004 (225), re5

CRH, corticotropin-releasing hormone; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; MAPK, mitogen-activated protein kinase; CREB, cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein; PKA, protein kinase A
PFOL2007

Curvas de Respuesta del Cortisol al Test DEX/CRH

Efecto del Tratamiento Antidepresivo en los Niveles Sricos de BDNF

Antagonistas de receptores de glucocorticoides como mifepristona (600-1200 mg/da) u Org34517 (150-300 mg/da) reducen severidad del episodio depresivo mayor
Kunugi H et al. Neuropsychopharmacology (2006) 31, 212220
PFOL2007

Gonul AS et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (2005) 255 : 381386
PFOL2007

El Tratamiento Cr Crnico con Fluoxetina Incrementa la Neurog Neurognesis en el Giro Dentado del Hipocampo

Meta-Anlisis ISRS Vs. Placebo

*p<.05 vs. vehicle. **5-bromo-2-deoxyuridine (marker for production of new neurons)

V = vehculo; F = fluoxetina. *p<0.01; ** p<.05 Santarelli L et al. Science 2003;301:805-809
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Summary, Evidence Report/Technology Assessment: Agency for Health Care Policy and Research 2002

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Estudio Placebo Controlado con Tianeptina en TDM (6 Semanas)

Meta-Anlisis Bupropion vs. ISRS

Costa e Silva et al. Neuropsychobiology 35 (1997), pp. 2429

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Papakostas GI. European Neuropsychopharmacology (2006) 16, 391402

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Terapia Combinada con Fluoxetina y Desipramina Vs. Desipramina Monoterapia en Depresi Depresin Mayor
* p<.05
% Cambio en el Puntaje de la HAMD-17
30 FLX+DES

Meta-Anlisis en Pacientes Deprimidos Hospitalizados: ISRS Vs. ADT

Semanas
0 1 2 3 4

Puntaje de la HAMD-17

25 20 15 10 5 0 0 1 2

DES

- 20

- 40

* * * *
3 4

* *
FLX+DES DES

- 60

* *
RR: 0.22(95%CI 0.40 a 0.05)

- 80

Semanas

Estudio en pacientes hospitalizados con TDM Anderson IM. Depress Anxiety 1998;7(Suppl. 1):11-17
PFOL2007 PFOL2007

Nelson JC, et al. Arch Gen Psychiatry. 1991;48(4):303-307.

Anlisis Combinado de las Tasas de Remisin de Venlafaxina Sobre ISRS

Interacciones Gnero-Edad-Remplazo Hormonal y Remisin con Antidepresivos

P=.0003 P<.0001 P=.0003 P<.0001

P<.04 NS NS

NS

[RR: 1.3 (95%CI = 1.2 a 1.5)]

Meta-anlisis de 8 estudios clnicos dobleciego controlados.

PBO, placebo; SSRI, Inhibidor Selectivo de la Recaptacin de Serotonina; VEN, venlafaxina; HRT, Terapia de Remplazo Hormonal; NA, no aplicable

En Mujeres, la pobre respuesta a ISRS en el grupo de mayor edad (p<.04) es compensada con la adicin de la terapia de remplazo hormonal
Thase ME et al. Journal Of Womens Health 2005;14:609-616

Willard et al. APA Meeting 2003

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Mirtazapina: Mirtazapina: Mecanismo de Acci Accin Dual por Acci Accin Directa Sobre Receptores

Tratamiento de la Depresi Depresin At Atpica con IMAOs

monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) tricyclic antidepressants (TCAs) selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)

Sambunaris A et al. J Clin Psychiatry 1997;58(supll.6):40-53

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V. Henkel et al. / Psychiatry Research 141 (2006) 89101

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Niveles Plasm Plasmticos con la Administraci Administracin de 1 Parche de Selegilina

Selegilina Transd Transdrmica en TDM

Krishnan R. Presented at APA Meeting NY, 2004

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Bodkin AJ et al. Am J Psychiatry 2002;159:1869-1875

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Estudio PlaceboPlacebo-Controlado de Agomelatina en TDM

agomelatina, un agonista especfico de receptores de melatonina MT1 y MT2 y antagonista selectivo de receptores 5HT2C

Efectos Neuroqu Neuroqumicos de los Antagonistas CB1 en CPF de Ratas

*LOCF. **p <0.05

Kennedy & Emsley. European Neuropsychopharmacology (2006) 16, 93100

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Tzavara, E.T. et al. Br J Pharmacol. 2003;138, 544553

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Aprepitant: Antagonista Receptor de Neurokinina 1 (Sustancia P) en TDM

6 Weeks of Treatment with the Substance P Receptor Antagonist MK869, Paroxetine, or Placebo in TDM

P > 0.05

Keller M et al. BIOL PSYCHIATRY 2006;59:216223

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Zobel AW et al. J Psychiatric Res. 2000;34:171-181

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Estudio Controlado con Placebo de AcetilL-Carnitina vs. Amisulprida en Distimia

--o-- = amisulprida (baseline =22.0) = acetil-L-carnitina (=22.0)

cidos Grasos Omega 3 en TDM

Suplemento con cidos grasos omega-3 Puntaje en la HAMD placebo *p<0.045 Se ha sugerido que varias anormalidades enzimticas pueden ser la causa para las alteraciones en cidos grasos observadas en depresin (PLA2 y CoAIT).

N=80

Modulacin de la transmisin serotoninrgica y GABArgica por metabolismo de los lpidos en membrana celular

semanas
Zanardi & Smeraldi. European Neuropsychopharmacology (2006) 16, 281287
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Garland M et al. Br J Psychiatry. February 2007

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Nmero de Artculos Publicados Sobre Medicina Herbal por Aos

Medicinas Herbales con Posible Accin Antidepresiva

Nombre cientfico
Acorus tatarinowii Apocynum venetum Areca catechu Bacopa monniera Cissampelos sympodialis Curcuma longa Hypericum perforatum Raz de san Juan Mimosa puolica Morinda officinalis Ocimum sanctum Perilla frutescens

Parte usada
Raz Hojas Fruta Tallo/hojas Hojas Raz Tallo/hojas

Posibles comp. activos

Fenilpropanos Flavonoides Arecaidina Arecolina, Guvacina Bacosida A Warifteina Flavonoides Hiperforina Rutinoides Oligosacridos (MW-97) cido rosmarnico cido cafenico Apigenina DPHD Glicowitanoloides (WSG)

Posible MOA
Antioxidante, NA, DA Inhib. MAO-A Antioxidante Antioxidante Inhib. MAO-A Inhib. Recap. 5-HT,DA,NE Inhb. MAO-A y MAO-B

Hojas Raz Raz Hojas

Antioxidante Antioxidante Accin sobre DA

Rhazya stricta Siphocampylus verticillatus Withania somnifera Z.-J. Zhang / Life Sciences 75 (2004) 16591699
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Hojas Hojas Raz

Antioxidante Monoaminas y glutamato

Z.-J. Zhang / Life Sciences 75 (2004) 16591699

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Efecto del Hypericum Perforatum (Ra Raz de San Juan) en TDM

Terapia Antidepresiva de Aumento con Pindolol

Pindolol (2.5 mg TID) + fluoxetina (20 mg/da) condujo a un incremento promedio del 15% en la tasa de respuesta Pacientes (% acumulado) 75 Fluoxetina + pindolol Fluoxetina + placebo 50

Tanto el HP como la sertralina se comportaron igual que el placebo (HAMD). Pero en la escala CGI-I, sertralina fue estadsticamente superior que el HO y el placebo

25

0 <5 <10 <15 <20 <25 1-42

Das para respuesta sostenida

Davidson et al. JAMA. 2002;287:1807-1814

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Adapted from Perez, et al. J Clin Psychiatry. 1997

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Terapia de Aumento Luego de Falla Terap Teraputica con un ISRS en TDM

Bupropion SR se asoci a menores tasas de abandono debido a eventos adversos (12.5% vs. 20.6 %, P<0.009).

Terapia de Aumento con Litio y T3 Luego de 2 fallas Teraputicas en TDM. STAR-D

Despus de un promedio de 9.6 semanas de tratamiento (SD= 5.2) las tasas de remisin fueron de 15.9% con terapia de aumento conlitio y 24.7% con T3. Litio se asoci aun mayor nmero de eventos adversos (p=0.045) y a mayores tasas de descontinuacin por esta causa (23.2% vs 9.6%; p= 0.027).

Trivedi et al. N Engl J Med 2006;354:1243-52

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Nierenberg AA et al. Am J Psychiatry 2006; 163:15191530)

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Terapia de Aumento con un Antipsictico en Pacientes con DRT

0 Cambio Promedio desde Inicio.. -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 0 1 2 3 4 Semanas 5 6 7 8 OLZ + FLX fluoxetina olanzapina

(n=255) (n=129) (n=137) N=521

* * * * * * * *

* p < 0.05 vs. OFC

Dub et al. ACNP 2001

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