CALCIUM, VITAMINE D et PTH

Docteur Valrie AUBERT Endocrinologue Metz AMMPPU Valle de la Nied

Crhange le 20 avril 2011
Lauteur dclare navoir aucun conflit dintrt et autorise lAssociation Mdicale Mosellane de Perfectionnement Post Universitaire publier cette prsentation sur le site internet de lassociation

Cas clinique
Mr W. Jean Daniel 28/04/1959 ATCDS P: polyarthrite rhumatode traite par corticodes 5 mg/j, lithiases rnales rptition pour lesquelles il a bnfici dun bilan phospho-calcique, dun chographie cervicale et dun bilan hormonal par son nphrologue. ATCDS F: Notion de kystes rnaux chez une sur, de calcul rnaux chez sa mre

Calcmie: 91 mg/l (81-104) Phosphormie: 33 mg/l (26-45) Calciurie : 750 mg/24h PTH: 110 ng/l ( 15-65) Echographie cervicale: glande multinodulaire bilatrale. Pas de lsion parathyrodienne

Que pensez vous de ce bilan?

 liminer une fausse calcmie normale?

Calcium corrig: calcium total + 0.8 x (40 alb)

Sagit il dune hypercalciurie?

calciurie > 4 mg/KG/J

Sagit il dune hyperparathyrodie?

Primaire, secondaire, tertiaire?

Quel bilan simple souhaitez vous pour avancer dans le diagnostic? - poids : 100 Kgs pour T 185 cm - albuminmie: 40 mg/l - ure et cratinine normales. Clairance creat> 100 ml/mn - vitamine 25 (OH) D3: 4 ng /ml (Nl>30)

 Que proposez-vous?
Substitution en vitamine D? Quelle vitamine D? et quelle posologie? - Mesures dittiques? - Contrle du dosage de la PTH? - Contrle de la calciurie?

 Vit D aprs substitution: 29 ng/ml Calciurie: 395 mg/24 h PTH: 70 ng/l(15-65 ) Atcds Familiaux probables dhypercalciurie
Dosage magnsium: syndrome gntique dhypomagnsemiehypercalciurie sur mutation du gne de la claudine.

Cas clinique
Mme P. Rene ne le 02/03/0925 Adresse par le MT de sa maison de retraite pour une hypercalcmie 130 mg/l associe une confusion. (17/12/2010) ATCDS: HTA, Diabte de type 2 sous rgime seul, artrite des Mi, syndrome dpressif, poly-arthralgies, prothse de genou droit et hanche gauche.

 Son traitement habituel

Cacit vit D3: 1/J A eu 2 ampoules 15 jours dintervalle de vit D Uvedose: 100 000u en raison dosage de vit D bas.(dernire injection le 07/12/2010) Kardegic , Hyperium, Corenitec, Citaprolam,

 Cliniquement: TA: 10/6, saturation 95%, apyrtique, nauses sans vomissement mais inapptence, signe dartrite, examen cardiaque normal, petits signes de dshydratation Biologiquement: calcmie 130 mg/l protidmie: 73 g/l albuminmie: 36g/l, phosphore 24 mg/l ( 26-45), PTH: 72 ( 15- 72), vit D: 16 ng/ml ECG: RRS, BBD

 Arrt traitements hypercalcmiants:

Thiazidiques, Vitamine D en journalier

Rehydratation par perfusion Mise sous furosmide de faon temporaire Calcmie baisse 106 mg/l Quel est votre diagnostic?

 Patiente sort avec consignes de boire suffisamment. Sa calcmie est 106mg/l. Surveillance calcique montre une raugmentation rapide ds le retour en maison de retraite +/- contrle par perfusions sous cutanes nocturnes. Revient le 03/01/2011 Ca: 135 mg/l bien tolre

 Bilan hyperparathyrodie primaire

Adnome parathyrodien droit la scintigraphie au mibi chographie cervicale: GHMN, pas de lsion parathyrodienne visible chographie rnale: pas de lithiase visible Possibilits thrapeutiques?

Quelques rappels
Calcium Vitamine D PTH

CALCIUM

Apports calciques recommands

( femmes) (AFSSA)
900 mg 1500 mg 1200 mg 1200 mg 1500 mg Adulte Grossesse allaitement > 65 ans > 75 ans

Une alimentation varie peut couvrir les besoins en calcium!

Apports calciques recommands

4 produits laitiers /J Eaux minrales calciques: Talians, Contrex, Hpar Si 1 ou 2 produits laitiers /J + 500 mg/j calcium per os en dehors des repas Si pas de produits laitiers: 500 mgx2/J en dehors des repas NB: absorption du calcium diminu par les fibres, les phytates (pain complet, riz complet) les alginates (algues), le phosphore

VITAMINE D

VITAMINE D

VITAMINE D

Cause dhypovitaminose D
Latitude Priode de lanne Sexe ge Tenue vestimentaire Habitudes culturelles Couleur de la peau

VITAMINE D: cause de lhypovitaminose

VITAMINE D

Causes de lhypovitaminoseD
Diminution de la production endogne avec lge
Diminution du prcurseur dans lpiderme (r = - 0,89) (19) Production cutane :

2,3 fois moins

que chez ladulte jeune
(20)

19. MacLaughlin J et al. Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D3. J Clin Invest 1985; 76(4): 1536-38. 20. Holick MF et al. Age, vitamin D, and solar ultraviolet. Lancet 1989; 2(8671): 1104-5.

Cause hypovitaminose D

Pourcentage de la population dficient en vitamine D (<28 ng/mL) en fonction du sexe et de la couleur de peau Sorenson M., Vitamin D3 and solar power for optimal health, 2008. USA

Causes de lhypovitaminose D
Trs peu daliments contiennent de la vitamine D en quantit significative
Ration quotidienne Ration hebdomadaire ncessaire pour couvrir ncessaire pour couvrir les besoins (6,8) les besoins (6,8) Huile de foie de morue 1,5 cuillre caf Girolles Harengs au vinaigre Sardines lhuile uf dur Foie de veau Beurre 12 portions de 60 g 2 portions de 60 g 20 sardines 22 ufs moyens 50 tranches de 100 g 5 plaquettes de 250 g 10,5 cuillres caf 84 portions de 60 g 14 portions de 60 g 140 sardines 154 ufs moyens 350 tranches de 100 g 35 plaquettes de 250 g

6. AFSSA. Les apports nutritionnels conseills pour la population franaise. 3e dition. Paris : Editions TEC & DOC ; 2001. 8. INRA. Rpertoire gnral des aliments. Table de composition. 2e dition. Paris : Editions TEC & DOC ; 1995.

VITAMINE D
cest la 1,25(OH)2D3 qui est active sur os: minralisation osseuse: augmentation de la synthse du collagne, de lostocalcine, rsorption ostoclastique de los ancien sur lintestin: absorption duodnale du Ca et du P hypercalcmiante et hyperphosphatmiante cest la 25(OH)D3 quil faut doser ncessit dun stock normal mme si forme active suffisante

VITAMINE D
Quel seuil est considr comme normal?
Seuil dfini par rapport 95% de pop dite normale ?
Paris hiver: 3.5 30 ng/ml (280 sujets) Paris t: 7 40 ng/ml Amsterdam: 9 40 ng/ml (250 donneurs de sang) St Louis (USA): 30 90 ng/ml

Seuil partir duquel la PTH augmente? Seuil partir duquel il existe des consquences cliniques?

VITAMINE D
Quel seuil est considr comme normal?
Seuil partir duquel la PTH augmente

VITAMINE D
Quel seuil est considr comme normal?
Seuil partir duquel il existe des consquences cliniques?
-rachitisme, ostomalacie: 10 ng/ml? -risque -risque -risque -risque de de de de fracture: 30 40 ng/ml chute: 30 40 ng/ml (min: 24 ng/ml) cancer: valeur de base 28 ng:ml chute des dents: valeur de base 28 ng/ml

Inadapt Insuffisance Carence

0 10

Serum 25(OH)D, ng/mL

20 30

Optimale
40ng/ml

25

50

75

100nmol/l

Serum 25(OH)D, nmol/L

30ng/ml = 75nmol/l reprsente la valeur seuil de 25(OH)D dans le serum pour limiter le risque de fracture
Vitamin D deficiency <9 ng/mL; vitamin D inadequacy <30 ng/mL Adapted from Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. Institute of Medicine, National Academy Press; 1997; Friedman PA. Agents affecting mineral ion homeostasis and bone turnover. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division; 2006:16471678; Lips P, et al. J Intern Med. 2006;260:245254; Thomas MK, et al. N Engl J Med. 1998;338:777783; Binkley N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:31523157; Grant WB, et al. Altern Med Rev. 2005;10:94111; Chapuy MC, et al. Osteoporos Int. 1997;7:439443; Malabanan A, et al. Lancet. 1998;351:805806; Bischoff-Ferrari HA, et al. Am J Clin Nutr. 2006;84:1828; Dawson-Hughes B, et al. Osteoporos Int. 2005;16:713716 Bischoff-Ferrari, et al.Osteoporos Int 2007: 18:401-407.

Consquences de lhypovitaminose D (22-26)

PTH = parathormone ; DMO = densit minrale osseuse 22. Parfitt AM et al. Am J Clin Nutr 1982;36:1014-31 ; 23. Allain TJ, Dhesi J. Gerontology 2003;49:273-78 ; 24. Holick MF. Osteoporos Int 1998;8(suppl 2):S24-29 ; 25. DeLuca HF. Metabolism 1990;39(suppl 1):3-9 ; 26. Pfeifer M et al Trends Endocrinol Metab 1999;10:417-20 ; NS. Lips P. In: Draper HH, ed. Advances in Nutritional Research. New York, Plenum Press, 1994:151-165.

VITAMINE D
Vitamines D naturelles
D2: ergocalcifrol: Strogyl* D3: colcalcifrol: Uvdose*

Vitamine D hydroxyles
25 hydroxyle: Ddrogyl* 1 alpha hydroxyle: Un-Alpha* 1 et 25 hydroxyle: Rocaltrol*

Protocole de substitution vitamine D

Correction du dficit:
Hoolick et al: NEJM 2007; 357:266-81
Taux initial de 25(OH)D Ampoules de 100 000UI Vit D3 2 semaines dintervalle

< 10 ng/ml De 10 20 ng/ml De 20 30 ng/ml

4 3 2

liminer une hypercalcmie avant de commencer la substitution.

Protocole de substitution vitamine D

Phase dentretien du stock de Vit D:
Ncessite que la correction soit obtenue: doser la 25(OH)D 1 semaine aprs la fin du protocole Si insuffisant poursuivre le protocole de recharge

Si objectif atteint
Soit dose journalire de Vit D2 ou D3:
800 1200 UI/j

Soit doses espaces de Vit D3:

100 000 UI de vit D3 tous les 3 mois 200 000UI de vit D3 tous les 6 mois

Protocole de substitution vitamine D

Objectifs:
25(OH)D > 30 ng/ml Pas de risque de surdosage si taux < 150ng/ml

PTH
Synthtise au niveau des cellules principales des parathyrodes, rgule par la calcmie. Action sur os:
augmentation rsorption ostoclastique

Action sur le rein:

Augmentation de la rabsorption du Ca Diminution de la rabsorption du P Activation de la 1 alpha hydroxylase.

hypercalcmiante et hypophosphatmiante

3 situations classiques
Hypocalcmie Hypercalciurie Hypercalcmie

Hypocalcmie
Hypoparathyrodie:
Iatrogne: chirurgie, chimiothrapie, I131 Destruction tissu glandulaire: Wilson, hmochromatose, amylose, cancer Auto-immune: isole au syndrome polyautoimmun Congnitale: syndrome de DiGeorge Familiales: mutation du gne du rcepteur au Ca (mutation activatrice) Hypomagnsmie: alcoolisme,malabsorption Rsistance la PTH: type 1a, 1b, 1c, type 2 (mutation du rcepteur de la PTH) Congnitales

Pseudo-hypoparathyroidie

Hypocalcmie
Dficit en vit D ou mtabolites:
Carence alimentaire, densoleillement Malabsorption digestive Insuffisance rnale chronique Cirrhose (dfaut 25 hydroxylation) Dficit hrditaire en 1 alpha hydroxylase

Surcharge en phosphates:

Mdicamenteuses:
Anticonvulsivants Biphopshonates Calcitonine Laxatifs

Insuffisance rnale aigu Rhabdomyolyse, chimiothrapie (hyperphosphormie prcipite les sels de Ca)

Autres causes

Pancratite aigu (saponification des graisses) Choc septique ?

Traitement des hypoparathyrodies

BUT: Corriger lhypocalcmie sans engendrer dhypercalciurie+++ Vitamine D augmente labsorption digestive et augmente la rabsorption tubulaire de calcium. Plus petite dose possible de traitement vitamino-calcique permettent dobtenir une calcmie la limite infrieure de la normale Privilgier les formes 1 alpha hydroxyles. Corriger lhypomagnsmie si elle existe car rsistance laction de la vit D et ses mtabolites.

Traitement des hypoparathyroidies

Prendre le calcium distance des repas pour augmenter la biodisponibilit digestive Ne pas dpasser 2.5 microg/ J de 1 alpha ou 1.25 de Calcitriol car augmente la calciurse et stimulation de la rsorption osseuse pour le calcitriol Penser diminuer les apports sods viter toute dshydratation En dernier recours diurtiques thiazidiques avec normment de prcaution.

Hypercalciurie
Dfinition: > 4 mg/kg/24h Nombreuses tiologies 2 risques potentiels
Lithiases rcidivantes, nephrocalcinose voluant cers IRC Risque dostoporose reste dbattu, faible si pas dautres facteurs de risque (hypercalciurie dite idiopathique)

Hypercalciuries secondaires
Dittiques:
Selon apport calcique: 6 7 % de la charge alimentaire (x2 3 dans hypercalciurie idiopathique) Apport sod inhibe rabsorption tubulaire calcique: 6g/j augmente calciurie de 25 mg Apports protins: catabolisme des aa sulfurs provoque apparition dacides fixes et de sulfates qui sont tamponns par le carbonate de Ca et relargage du Ca et limination rnale et limitent la rabsorption calcique tubulaire rnale. Ingestion de sucre et dalcool: augmentation de linsulinmie qui diminue la rabsorption tubulaire de Ca Rduction des apports potassique accrot excrtion urinaire de ca (mcanisme?)

Hypercalciuries secondaires
Par augmentation absorption intestinale:
Intoxication vitamine D Excs de synthse de 1,25(OH)D: sarcodose, hyperparathyrodie

Par acclration de la rsorption osseuse: Par dfaut de rabsorption tubulaire du Ca:

mtastases, mylome, Paget, fracture rcente, hyperparathyrodie, hyperthyrodie Hyperparathyrodie, hyperthyrodie, diurtique de lanse, syndrome de Bartter, tubulopathie, excs de magnsium, acidose mtabolique, dpltion phosphate, mutation activatrice du rcepteur au Ca

Hypercalciurie
Avec hypercalcmie:
Immobilisation Excs de vit D Cancer Hyperparathyrodie sarcodose

Sans hypercalcmie

Immobilisation Furosmide Dittique Corticothrapie prolonge Tubulopathie

Acidose tubulaire distale,syndrome de fanconi, Hypomagnesemie-hypercalciurie

Diagnostic Hypercalciurie
Interrogatoire:
Prise de Ca, vit D, glucocorticode, ostopathie connue (mylome, Paget, fracture), sarcodose

Biologie:
NF, CRP, lectrophorse des protines, iono sanguin, fonction rnale, Ca, Ph, Phosphatase alcaline, PTH, 25 (OH)D,TSH, enzyme de conversion (sarcodose)

Hypercalciurie
valuation de la participation dittique:
Dosage aprs 2 jours de rgime:
Suppression des produits laitiers, des eaux minrales riches (Contrex, Vittel, Badoit, ) Une seule ration protine /J Suppression charcuterie et du sel rajout dans assiette Suppression alcool

Hypercalciurie
Si tout le bilan est ngatif:

Cest une hypercalciurie idiopathique

 Ne pas supprimer le calcium:

Hypercalciurie: Traitement
car dltre pour la masse osseuse et risque de lithiase oxalique!!! (rgime pauvre en Ca augmente loxalurie!)

Ration sode pour avoir Natriurse < 200 nmol/24h Apports protins de 1 mg/kg/j Rduction pondrale si besoin, Limiter alcool et sucres rapides Hydratation > 2l/j par eau riche en Ca si pas de produits laitiers ( Contrex, Vittel) , pauvre en Ca si produits laitiers ( Volvic, Evian) Thiazidiques sous surveillance potassique (diminue calciurie de 30%): 25 50 mg dhydrochlorothiazide en dernier recours

Hypercalcmie
Hyperparathyrodie:
Adnome Hyperplasie diffuse ou adnomes multiples (NEM) cancer Mylome, lymphome Mtastases osseuse ostolytiques Syndrome paranoplasique Vitamine D Vitamine A Thiazidiques Lithium Anti-strogne Syndrome de Burnett

Secondaires sur hmopathies et cancers:

Iatrogne

Hypercalcmie
Sarcodose et granulomatose:
Tuberculose Histioplasmose, ..

Endocrinopathie
Hyperthyrodie Maladie dAddisson phochromocytome

Immobilisation Hypercalcmie hypocalciurique bnigne familiale

Traitement hypercalcmie
Dans les formes svres Hydratation Apports sods Diurse force:
Lasilix Biphosphonates calcitonine

Inhibiteur de la rsorption osseuse: Corticodes autres: selon tiologie, Mimpara, prostaglandines, ..