Un factor importante en el aseguramiento

de la calidad de los medicamentos

(eficacia y seguridad)
Dr. Pedro Alva Plasencia
1 2013
La ESTABILIDAD es definida como el grado de
resistencia a los cambios fsicos y qumicos.

Es decir la magnitud dentro de la cual un producto
mantiene, dentro de los lmites conocidos, y a travs
de su periodo de almacenamiento (vida de estantera)
y uso, las mismas propiedades y caractersticas que
posea en el momento de su manufactura.
2 2012
Eficacia
Seguridad
Prestigio
Economa
Competencia profesional
3 2012
Garantizar que los medicamentos que
circulan en el mercado renan las
condiciones de calidad, seguridad y
eficacia durante su perodo de vida
til, bajo las condiciones de
almacenamiento establecidas.
4 2012
Qumica
Fsica
Microbiolgica
Teraputica
Toxicolgica
5 2012
Factores externos:
Temperatura
Humedad
Oxgeno
Monxido de carbono
Luz
Sonido
Movimiento
Factores propios:
pH
Tamao de partcula
Contenido de agua
Tipo de envase
Grado de contaminacin



6 2012
CONDICONES AMBIENTALES

OXGENO
Reacciones de oxidacin Radicales libres
Catalizadas por:
Luz
Metales pesados
calor
Oxigeno disuelto (+ activo)
Humedad residual en slidos
Oxigeno disuelto en formas liquidas
Evitar
Desplazando oxigeno disuelto
Uso de antioxidantes
Uso de secuestrantes de metales pesados (EDTA).
2012 7
CONDICONES AMBIENTALES

LUZ
Reacciones de fotlisis = 200 - 400
Cataliza otras reacciones (Ej. Oxidacin)
Evitar
Almacenar al abrigo de la luz
Envases opacos: vidrio coloreado (topacio o mbar)
2012 8
1. Hidrlisis
2. Oxidacin
3. Descomposicin fotoqumica
4. Polimerizacin
5. Descarboxilacin
6. Reaccin de Maillard ( carbohidratos protenas : cambios a productos coloreados )
7. Racemizacin ( racemato: 50% de cada enantimero )
8. Descomposicin enzimtica
2012 9
Principios activos susceptibles de sufrirla:
Grupos Ester: (Atropina, AAS, benzocana)
Grupos amidas: (Barbitricos)
Grupos lactamas: (Acido L-ascrbico)
Catalizada por:
H+ (catlisis cida)
OH- (catlisis bsica)
Otras especies cidas y bsicas
2012 10
Ejemplo: Hidrolisis del acido acetilsaliclico
en disolucin.
2012 11
Acido acetilsaliclico Acido saliclico
Control de pH:
Utilizar el pH optimo de estabilidad.
Limitaciones: solubilidad, actividad terapeutica del p.a. y
compatibilidad fisiologica
Uso de disolventes:
Disminuye la velocidad por incremento de la polaridad
del medio. Ej : EtOH, Glicerina, Sorbitol, etc.
Formacin de complejos:
Disminuye la velocidad por impedimento esterico o por
incremento de polaridad
2012 12
Inclusin del p.a. en micelas

Modificacin de la estructura del p.a.:

Adicionando determinados grupos a la
estructura: efecto estrico o polar.
(Asegurar que las propiedades
farmacolgicas permanecen
constantes)
2012 13
2012 14

"Deshgase de los medicamentos vencidos."
"Siempre debe tirar sus medicamentos una vez que
ha pasado la fecha de expiracin de los mismos."
"Trate de pensar en sus medicamentos vencidos
como si fueran viejos neumticos de automvil."
"Todava pueden funcionar, pero el fabricante ya no
garantiza su efectividad."
"Revise sus medicamentos por lo menos una vez al
ao y deshgase de los viejitos que no son ya
buenitos."

15 2012

Sustancia cida con sustancia alcalina

Sustancia catinica con sustancia aninica

Sustancias oxidantes con sustancias de carcter
reductor

Precipitacin

Formacin de complejos
16 2012
Colisin de reactantes (molculas o iones)
Nmero de colisiones
Concentracin de reactantes
Colisiones efectivas
Molculas energticamente activadas
Colisin rica en energa
Velocidad de reaccin qumica


17 2012

Es el nmero de molculas
de reactantes incluidas en cada
estado de transicin de una reaccin ( reaccin
puede cursar con dos o ms estados de transicin).
Br
2
(g) 2Br (g)
cido maleico cido fumrico
Calor
H
2
(g) +I
2
2HI(g)
2NO + O
2
2NO
2
2NO N
2
O
2
N
2
O
2
+ O
2
2NO
2

Monomolecular
Bimolecular
Trimolecular
18 2012
N
N
O
CH
3
Cl
NH
CH
3
Cl
O
N
H
Cl
O
NH
2
O
N H
2
OH
H
2
O
+
H
2
O
DIAZEPAM
BENZOFENONA
GLICINA
CARBOSTIRIL
19 2012
| | | |
m n
m n
B A K
dt
dc
) ( +
=
Expresa la influencia de la concentracin
de los reaccionantes sobre la velocidad
de reaccin.
aA + bB cC + dD
Descrita en funcin del tiempo

m y n no tienen porqu coincidir con los coeficientes
estequiomtricos a y b, sino que se determinan experimentalmente.
Orden de reaccin total es el valor suma de los exponentes n + m.
20 2012
K
dt
dc
=
Kc
dt
dc
=
2
Kc
dt
dc
=
Cuando n = 0, ( Orden cero, K = Mol. h/L)
Cuando n = 1, ( Orden uno, K = h
-1
)

Cuando n = 2, ( Orden dos, K = L/h.Mol)

Mol/L
Mol/L
Mol/L
Tiempo (h)
Tiempo (h)
Tiempo (h)
21 2012
Velocidad = K ( CH3COOC2H5 )
1
( NaOH )
1

Orden total = 1 + 1 = 2
CH
3
COOC
2
H
5
+ NaOH (sol) CH
3
COONa + C
2
H
5
OH
22 2012
] ][ [
5

= OH Amp K
dt
dAmp
] [ ] [
5
'
5
'
5

= = OH k K Donde Amp K
dt
dAmp
Amp
-
+ OH
-
K
5
/H
2
O Productos
Pero si la solucin es tamponada a pH 8 [OH
-
] constante:
K5 = (1,26 L/s. mol) (1,0 x 10
-6
mol/L)
K5 = (1,26 x 10
-6
h
-1
.)
23 2012
] [
'
5 0

= = Amp K K
dt
dAmp
La solubilidad de la ampicilina es 1,11 g/100 mL. La
concentracin de una forma tpica de ampicilina
es 125 mg./5 mL. 2,5 g/100 mL.
Asumiendo que el pH de la solucin saturada es 8,
Tendramos una reaccin de seudo orden cero.
Velocidad = (1,26 x 10
-6
s
-1
) (1,11 g/100mL)
Velocidad = (1,4 x 10
-6
g/100 mL. s
-1
)
24 2012
Periodo de tiempo en el que se espera
que un medicamento est dentro de
las especificaciones de estabilidad
aprobadas en el Registro Sanitario,
siempre que se conserve bajo las
condiciones definidas en el
etiquetado. ICH-DIGEMID
PERIODO DE VALIDEZ CONDICIONES DE CONSERVACIN
25 2012
Periodo de validez establecido mediante datos
obtenidos por estudios de estabilidad a largo
plazo, hasta por el tiempo indicado en el rotulado
del producto. El periodo de vida til est sujeto a
cambios que pueden ser solicitados por el titular
del Registro Sanitario a la Autoridad Sanitaria, a
medida que se generen nuevos datos
comprobatorios de la estabilidad, hasta por un
tiempo mximo de cinco (5) aos.
DIGEMID
26 2012
Es un periodo de validez establecido
provisionalmente por un tiempo no
mayor a dos (2) aos, estimado por
proyeccin de datos provenientes de
estudios acelerados de estabilidad,
efectuado en el producto terminado.

DIGEMID
27 2012
Fecha reflejada en el etiquetado del
acondicionamiento de un medicamento que
indica el momento hasta el cual se espera que el
lote del medicamento se mantenga dentro de sus
especificaciones de estabilidad, siempre que se
almacene bajo condiciones de conservacin
propuestas.
Despus de esta fecha el medicamento no puede
ser utilizado.
FECHA DE
CADUCIDAD
=
FECHA DE
COMERCIALIZACIN
+
PERIODO DE
VALIDEZ
28 2012
Obtener medicamentos lo ms estables posibles
Conocer la estabilidad de los medicamentos
Seleccin de la formulacin ms estable
Seleccin del acondicionamiento que proporcione
mayor estabilidad
Recomendacin de las condiciones de conservacin
Determinacin del periodo de validez del
medicamento.
29 2012
Criterios estadsticos, que incluyan: tamao de
la muestra e intervalos del ensayo, para
asegurar la validez del estudio de estabilidad de
la caracterstica ensayada.
Condiciones de almacenamiento para el estudio.
Mtodos de ensayo fiables, significativos y
especficos.
Ensayos en los envases de comercializacin.
Ensayos de medicamentos antes y despus de
ser reconstituidos.
30 2012
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
RECURSOS DE ESTABILIZACIN
1 Causas de
alteracin
2 Formulacin y
acondicionamiento
3 Condiciones de
conservacin
4 Periodo de
validez
31 2012
La ecuacin de velocidad de orden cero es:

A
t
= A
0
- K
0
t t
1/2
= A
0
/2K
0
t
90
=A
0
/10K
0

Para orden uno:

Ln A = Ln A
0
- K t t
1/2
= 0,693/K t
90
=0,105/K

ln (0.9A
0
) = ln A
0
Kt
90%

ln 0.9 + ln A
0
=

ln A
0
Kt
90%

ln 0.9 = - Kt
90%

- 0.105 = - Kt
90%

t
90%
= 0.105/K
0.9A
0
) = A
0
Kt
90%

0.9 + A
0
=

A
0
Kt
90%

0.1 A
0
= - Kt
90%

A
0
/10 = - Kt
90%

t
90%
= A
0
/10K
32 2012
E
N
E
R
G

A

L
I
B
R
E
AG*
AG
ESTADO DE TRANSICIN
A + B
C
Avance de la reaccin
AG* = Energa de activacin
La velocidad de reaccin no depende de la diferencia
De energa entre reactivos y productos
Si AG de C es < que la
de A + B
EXOTRMICA
33 2012
K = A e
(-Ea/RT)

Ecuacin de
Arrhenius
Donde:
K = Constante de velocidad de reaccin de algn orden
A = Constante dependiente de del sistema
Ea = Energa de activacin
T = Temperatura absoluta K ( 1 C = 273.16 K)
R = Constante universal de los gases ( 8.31 J/K - mol;
1,987 cal /K - mol) .
34 2012
35 2012
1. Se conoce el periodo de expiracin (T
90
) para T
ambiente, Cul es el (T
90
) para una T en el
refrigerador?
2. Si el (T
90
) se reporta para una T en refrigerador,
Cul es el (T
90
) para una T ambiente?
3. Si se conoce el (T
90
) para T ambiente, y se desea
calentar el producto (aumentar solubilidad,
esterilizar), Cul es el porcentaje de
descomposicin esperado a la T trabajada?
4. Se da el (T
90
) para T de refrigerador, luego el
producto es puesto a T ambiente por un periodo, y
luego es retornado al refrigerador, Cul ser el
nuevo (T
90
)?

36 2012
Compuesto Reaccin Ea (Kcal/mol)
Acido ascrbico
Aspirina
Atropina
Benzocana
Cloramfenicol
Epinefrina
Procana
Tiamina
Oxidacin
Hidrlisis
Hidrlisis
Hidrlisis
Hidrlisis
Oxidacin
Hidrlisis
Hidrlisis
23
14
14
19
20
23
14
20
El rango usual de Ea es de aproximadamente 12 a 24 Kcal/mol
con valores de inicio entre 19 y 20 Kcal/mol.
37 2012
1. Objetivo del estudio de estabilidad
2. Caractersticas de las muestras a analizar
3. Condiciones de almacenamiento de las
muestras
4. Frecuencia de muestreo
5. Propiedades a analizar en las muestras a
cada tiempo de muestreo
6. Presentacin y evaluacin de los resultados
7. Conclusiones
38 2012
1. Determinar causas de alteracin (luz, agua, etc)
2. Estimacin rpida de estabilidad qumica
3. Determinar cinticas de degradacin
4. Identificar productos de degradacin
5. Detectar incompatibilidades
6. Seleccionar formulaciones
7. Seleccionar acondicionamiento
8. Determinar el periodo de validez
9. Determinar la estabilidad en condiciones de
conservacin espordicas
10. Determinar la estabilidad durante el uso
11. Determinar la estabilidad en la administracin.
39 2012
La prediccin de la vida en estantera debe
adoptarse tras un estudio analtico diseado
cuidadosamente de los diferentes componentes de
cada producto farmacutico, para que el estudio
sea significativo.

Garret y Carper, determinaron el t
90
de
preparaciones farmacuticas, utilizando mtodos
de ensayos acelerados, sustentados sobre
principios de cintica qumica .
40 2012




K 40C

K 50C


K 60

K 70
C
O
N
C
E
N
T
R
A
C
I

N
Tiempo (h)


70C

60C

50C


40C

30C

25C

20C

Log K


1/T K
41 2012
Para la sulfacetamida, la constante de primer orden en la regin de
pH (5-11) es 9 x10
-6
s
-1
a 120C. La energa de activacin es 22,9
Kcal/mol a pH 7, 4. Calcular la vida de estantera a 25C.
)
393
1
298
1
(
) 987 , 1 )( 3 , 2 (
9 , 22
) ( log
120
25

=
K
K
06 , 4 ) ( log
120
25
=
K
K
5
120
25
10 7 , 8

= x
K
K
) 10 9 ( ) 10 7 , 8 (
1 6 5
25

= s x x K
1 10
25 10 85 , 7

= s x K
s x
s x
t
8
1 10
90
10 34 , 1
10 85 , 7
105 , 0
= =

aos t 25 , 4
90
=
42 2012
Garantizar la estabilidad del producto
durante su comercializacin y uso
-Establecer condiciones de conservacin
-Establecer el periodo de validez
-Establecer condiciones medioambientales a evitar
-Establecer condiciones y periodo de uso (multidosis, reconstituidos,
etc.)
43 2012
Estudios de estabilidad
Fechas de caducidad
Condiciones de almacenamiento
GMP
(good manufacturing practices)

Code of federal regulation (EEUU) establece:
El estudio de estabilidad permitir
establecer una fecha de expiracin del
producto y tambin sus condiciones de
almacenamiento.
La seleccin de la muestra y su tamao
debe hacerse sobre la base de un criterio
estadstico.
1.
2.
44 2012
En el protocolo experimental deben estar
claramente establecidas las condiciones de
almacenamiento.
El estudio deber realizarse en sus envases
definitivos.
Deben emplearse mtodos de cuantificacin
especficos y confiables.
Los productos para reconstitucin requerirn de
2 estudios: antes y despus de ser
reconstituidos.
5.
3.
4.
45 2012
Es un plan detalladamente descrito que se usa para generar y analizar todos los
datos de estabilidad necesarios para apoyar el perodo de validez de un producto o
el plazo de reensayo de una sustancia. Debe incluir la informacin siguiente:
Grado tcnico y fabricante de la sustancia y los ingredientes
- Tipo, tamao y nmero de lotes
- Tipo, tamao y calidad del envase primario y cierre
- Parmetros de prueba
- Mtodos de ensayo
- Criterios de aceptacin
- Tiempos de ensayo
- Condiciones de almacenamiento para el ensayo
- Orientacin de los envases durante el almacenamiento
- Plan de muestreo
- Evaluacin y anlisis estadstico
- Presentacin de datos
- Perodo de validez o de reensayo propuesto
46 2012
Resumen del Informe de estabilidad para un Producto
Nmero del Estudio Composicin del Envase/Suministrador
Nombre del Producto/Nmero del Lote/ Composicin del Cierre/Suministrador
Nmero de Control, Sello/Suministrador
Cdigo/Nmero de la Formulacin Fabricacin/Lugar/Fecha
Forma de Dosis/Fortaleza Envasador/Lugar/Fecha
Tipo del lote y tamao Ubicacin de los Datos en la Solicitud
Condiciones de Almacenamiento Fallos en las Especificaciones
Sustancia Activa/Lugar de Fabricacin/
Nmero de Lote Perodo que se informa
Duracin del Estudio

Lotes que se usaron en estudios clnicos y bioestudios (Especificar)
Lotes de formulaciones diferentes
47 2012
TIPOS DE ESTUDIOS DE
ESTABILIDAD
Segn las condiciones de almacenamiento:
ENSAYOS DE ESTRES
ENSAYOS ACELERADOS
ENSAYOS DE VIDA DE ESTANTE
Segun el propsito:
ESTUDIOS FORMALES
ESTUDIOS EN CURSO
48 2012
Ensayos acelerados: Diseados para incrementar la velocidad
de degradacin qumica o cambios fsicos con el empleo de
condiciones de almacenamiento exageradas
Ensayos de Estrs: Se llevan a cabo en las condiciones ms
drsticas para determinar la estabilidad intrnseca de la molcula y
los patrones de degradacin.
Estudios de Vida de Estante: Los estudios de estabilidad que
se realizan a tiempo y temperatura reales
Ensayos formales: Los estudios de estabilidad que se realizan
para el registro
Estudios en curso: Los estudios de estabilidad que se realizan
para confirmar con la produccin en curso el perodo de validez
provisional otorgado con el registro
49 2012
Condiciones de Almacenamiento Armonizadas
segn la Zona Climtica y Tipo de Estudio
Zona Climtica Tipo de Estudio Condiciones de
Almacenamiento
I,II,III,IV Acelerado 40 C/75 % HR
I, II Vida de Estante 25 C/60 % HR
III Vida de Estante 30 C/30 % HR
IV Vida de Estante a) 30 C/70 % HR
b) 30 C/75 % HR
50 2012
Zonas climticas
Las cuatro zonas dentro de las cuales el mundo
esta clasificado, sustentado sobre la
prevalencia de las condiciones climticas
anuales, por ejemplo:
Zona I : Templado
Zona II : Sub-tropical, con posible humedad alta
Zona III : Caliente y seca
Zona IV : Caliente y hmeda
51 2012
Ensayos de estabilidad. Producto
Terminado (PT)
PT
Excipientes
Envase
Primario
Tamao del
Lote
Proceso
Formulacin
Plazo de Validez/
Condiciones de
Almacenamiento
Presentacin
52 2012
53 2012
Contenido
O Generalidades
O Ensayos de Fotoestabilidad
O Seleccin de Lotes
O Sistema Cierre/ Contenedor
O Especificacin
O Frecuencia de Ensayo
54 2012
Contenido
O Compromiso de Estabilidad
O Evaluacin
G Declaracin/ Etiquetado
O Condiciones de Almacenamiento
55 2012
Ensayo de Fotoestabilidad
El ensayos de fotoestabilidad debe
conducirse al menos en un (1) lote primario del
producto, si procede.

Las condiciones estndares del ensayo de
fotoestabilidad se describen en ICH Q1B
56 2012
Nmero de lotes: Al menos 3 lotes primarios (para ensayos
acelerados y de vida de estante).
Tipos de lotes: 2 pueden ser como mnimo de escala piloto.
(misma formulacin, mismo envase, proceso semejante, misma
calidad, mismas especificaciones del producto de comercializa-
cin.) El tercero puede ser menor, si se justifica (Ej. 25 000 o 50
000 tabletas).
Estudios para cada tamao de envase a menos que se apliquen
mtodos de bracketing o matrixing (entre parntesis o
matricial)
Siempre que sea posible, fabricados con diferentes lotes de
sustancia activa
Seleccin de Lotes
57 2012
Estudios realizados en la forma de dosis envasadas en el
sistema cierre/ contenedor propuesto para la
comercializacin (incluyendo, cuando corresponda
cualquier envase secundario y etiqueta).
Cualquier estudio realizado en el producto fuera de su
envase primario o con otro material de envase debe
considerarse parte de estudios de estrs o informacin de
apoyo, respectivamente.
58 2012
Una especificacin es la lista de ensayos de referen-
cia, de procedimientos analticos, criterios de
aceptacin (incluyendo el concepto de diferentes
criterios de aceptacin para la liberacin y para
especificaciones de la vida de estante). (ICH Q6A y
Q6B).
Las especificaciones para los productos de
degradacin se establecen en Q3B.
59 2012
O Incluyen el ensayo de los atributos del producto
susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y
con probabilidad de influenciar la calidad, seguridad y/
o eficacia.
O Son atributos fsicos, qumicos, biolgicos y micro-
biolgicos, contenido de preservos (como antioxidan-
tes y preservos anitimicrobianos) y ensayos de funcio-
nalidad como entrega de dosis en sistemas de entrega.
O Los procedimientos analticos completamente
validados e indicadores de la estabilidad.
Especificaciones
60 2012
O Las diferencias entre la especificacin de libera-
cin y la de vida de estante para preservos antimi-
crobianos se deben respaldar con una correlacin
validada del contenido qumico y la efectividad del
preservo demostrada en el desarrollo del producto en
su formulacin final.
O Con o sin diferencia entre ambas
especificaciones, a un lote primario de
estabilidad se le realiza el ensayo de
efectividad de preservo al final del plazo de
validez propuesto (adems de su contenido).
Especificaciones
61 2012
Estudios a Largo Plazo: Frecuencia suficiente para
establecer el perfil de estabilidad del producto
Para productos con plazo de validez de 12 meses:
0, 3, 6, 9, 12 (Cada 3 meses el primer ao)
18, 24 (Cada 6 meses el segundo ao)
36, 48, 60 (Anualmente, hasta los 5 aos)

62 2012
Estudios acelerados: Se recomienda un estudio con
un mnimo de 3 puntos incluyendo el inicial y final. Para
un estudio de 6 meses:
Inicial 0 mes
Intermedio 3 meses
Final 6 meses

Si existen sospechas de cambios se puede incluir un cuarto punto o aadir ms
muestras al punto final
63 2012
Estudios en condiciones intermedias de almace-
namiento: Se recomienda un mnimo de 4 puntos
incluyendo el inicial y el final.
Para un estudio de 12 meses:
Inicial 0 mes
Intermedios 6 y 9 meses
Final 12 meses

64 2012
Se pueden aplicar diseos con
frecuencia de ensayo reducida o con
ciertos factores de combinacin, que
no se ensayan todos, siempre y cuando
se justifiquen (Ej. Corchetes o
Matrices).
Frecuencia de Ensayo
65 2012
Las condiciones y duracin del estudio cubren el almace-
namiento, embarque y uso, y prueban la estabilidad tr-
mica y la sensibilidad a la humedad o el potencial de pr-
dida de solvente.
Los productos para reconstituir requieren estudios de
estabilidad formales despus de la reconstitucin para
brindar informacin sobre la preparacin, almacenamien-
to y perodo de uso para el producto diluido o reconsti-
tuido.
Condiciones de Almacenamiento
66 2012
Los Estudios del Producto Reconstituido se realizan
a travs de todo el perodo de uso de lotes primarios
como parte del estudio de estabilidad formal, al inicio y
al final del estudio. Si no est terminado el estudio de
vida de estante a largo plazo antes de la solicitud del
registro se realiza a los 12 meses.
Los Estudios a Largo Plazo son como mnimo de 12
meses al solicitar el registro y se extienden hasta cubrir la
vida de estante propuesta. (Los datos del estudio acelerado
y de condiciones intermedias se usan para evaluar el efecto
de cortas salidas fuera de las condiciones establecidas, como
sucede en el despacho)
Condiciones de Almacenamiento
67 2012
Tipo de Estudio Condiciones de almacenamiento Tiempo
Mnimo

Largo Plazo
25 C 2 C/ 60% HR 5%

* 30 C 2 C/ 65% HR 5%

12 meses
Intermedio ** 30 C 2 C/ 65% HR 5% 6 meses
Acelerado 40 C 2 C/ 75% HR 5% 6 meses
Caso General
Condiciones de Almacenamiento
* A eleccin ** No se requiere si se us la opcin 2 a largo plazo
68 2012
Cambio del 5% en la valoracin, o no alcanzar el criterio de
aceptacin de potencia al emplear mtodos biolgicos o
inmunolgicos;
Productos de degradacin superiores al lmite de aceptacin;
No alcanzar el criterio de aceptacin para la descripcin,
atributos fsicos, y ensayo de funcionalidad (Ej. Color, separacin
de fases, resuspendibilidad, caking, dureza, entrega de dosis por
actuacin); sin embargo, para estudios acelerados algunos
cambios fsicos resultan lgicos;
pH fuera de especificaciones;
Disolucin fuera de especificaciones en 12 unidades.
69 2012
Permeabilidad de los envases primarios
Productos envasados en envases impermeables: No se
requieren estudios en ninguna condicin de humedad
controlada.
Productos de base acuosa envasados en envases
semi-permeables: Requieren evaluacin adicional
de la potencial prdida de agua en condiciones de
baja humedad.
70 2012
Tipo de Estudio

Condiciones
Tiempo
Mnimo

Largo Plazo
25 C 2 C/ 40% HR 5%

* 30 C 2 C/ 35% HR 5%

12 meses
Intermedio ** 30 C 2 C/ 65% HR 5% 6 meses
Productos de base acuosa envasados en envases semi-permeables
Acelerado 40 C 2 C/ no ms de 25% HR 6 meses
* A eleccin ** No se requiere si se us la opcin 2 a largo plazo
71 2012

Prdida
Condicin de almacenamiento Tiempo del
estudio
* 5% 40 C 2 C/ 25% HR 5% 3 meses
Cambios significativos en la prdida de agua
* Para envases de 1 mL o menos, si se justifica puede ser apropiado
72 2012
65% HR 35% HR 1,9
Humedad Relativa
Alternativa

Humedad Relativa de
Referencia
Relacin de prdida de
agua a una temperatura
dada
60% HR 25% HR 1,9
60% HR 40% HR 1,5
Ejemplo para determinacin de la prdida de agua a una
misma temperatura
75% HR 25% HR 3,0
Ej. Para calcular la prdida a 75% HR se multiplica la prdida
medida al 25% HR X 3 (Se requiere demostrar primero que la
prdida es lineal)
73 2012

Tipo de Estudio
Condiciones de
Almacenamiento
Tiempo Mnimo
de Estudio
Largo plazo 5 C 3 C 12 meses
* Acelerado 25 C 2 C/ 60% HR 5% 6 meses
Productos de almacenamiento en refrigeracin. (2 a 8 C)
* Si ocurre un cambio significativo entre los 3 y 6 meses, la vida de
estante se basar en los datos disponibles a largo plazo. Si ocurre en los
primeros 3 meses, discutir y respaldar con un lote por 3 meses con mayor
frecuencia de ensayo. En estos casos no se requieren 6 meses de estudio
74 2012
Tipo de Estudio Condiciones Tiempo Mnimo

Largo Plazo

-20 C 5 C

12 meses
Para productos con almacenamiento en congelacin
Estudio de 1 lote a temperatura de 5 C 3 C,
o 25 C 2 C durante un perodo de tiempo
apropiado
75 2012
Tipo de Estudio Condiciones Tiempo Mnimo

Caso a caso

Caso a caso


Caso a caso

Productos con almacenamiento por debajo de 20 C
76 2012
Aplica siempre que los estudios a largo plazo con los
lotes primarios no cubren la vida de estante otorgada
con la aprobacin, con el objetivo de continuar los
estudios post aprobacin para establecer firmemente
la vida de estante
Se emplea el mismo protocolo de los lotes primarios
Si hay cambios significativos en los estudios acelerados del
compromiso, se deben realizar tambin estudios en la condicin
intermedia
Si hay cambios significativos en el estudio acelerado con lotes
primarios el compromiso implica estudios intermedios o
acelerados
77 2012
Tiempo incompleto: Continuar los estudios a
largo plazo durante la vida de estante propuesta y
los estudios acelerados por 6 meses;
Menos de 3 lotes de produccin: Continuar los
estudios a largo plazo a travs de la vida de
estante y los estudios acelerados por 3 meses y
colocar lotes de produccin adicionales para un
total de 3 en estudios a largo plazo y acelerados;
Lotes Pilotos: Colocar los 3 primeros lotes de
produccin en estudios a largo plazo por el
tiempo de la vida de estante y acelerados por
6 meses.
78 2012
La evaluacin y presentacin de la informacin de estabilidad
requiere enfoque sistemtico de los resultados de ensayos
fsicos, qumicos, biolgicos y microbiolgicos y atributos
particulares de las formas de dosis (Ej. Disolucin);
El propsito del estudio de estabilidad es basado en los
ensayos de un mnimo de 3 lotes del producto-establecer
la vida de estante e instrucciones de almacenamiento aplicables
a los futuros lotes fabricados y envasados en circunstancias
similares, por lo que el grado de variabilidad de los lotes
individuales afecta la confianza de que stos se mantengan
dentro de las especificaciones a travs de su vida de estante;
79 2012
Ante degradacin o variabilidad muy pequea
normalmente no es necesario realizar anlisis
estadsticos, sino que se justifica la omisin;
Un enfoque adecuado para analizar los datos
de un atributo cuantitativo que se espera que
cambie con el tiempo, es determinar el tiempo en
el cual la curva de degradacin intersecta el
criterio de aceptacin de la especificacin con
una confianza del 95%, una cola. Si el anlisis
muestra variabilidad lote a lote pequea se debe
combinar los datos en un estimado general.
80 2012
Para ello se aplica primero un ensayo estadstico
adecuado (por ejemplo, valores para el nivel de
significacin del rechazo de ms de 0,25) a las
pendientes de las lneas de regresin y los interceptos a
tiempo cero para los lotes individuales. Si no es
adecuado combinar los datos de varios lotes, la vida
media general deber basarse en el tiempo mnimo que
se espera que un lote se mantenga dentro del criterio de
aceptacin.
81 2012
Si se justifica, se puede realizar una extrapolacin limitada de
los datos de tiempo real de las condiciones a largo plazo. Esta
justificacin se debe basar en el conocimiento del mecanismo de
degradacin, los resultados de los ensayos acelarados, la bondad del
modelo matemtico escogido, el tamao de los lotes y la existencia de
datos de apoyo para la estabilidad. Esta extrapolacin asume que el
mismo patrn de degradacin aplica ms all de los datos observados.

Cualquier evaluacin debe considerar no solamente el contenido,
sino tambin los productos de degradacin y los dems atributos.
Cuando proceda se debe tomar en cuenta el balance de masa.
82 2012
O La forma en la que se declara el almacenamiento estar
de acuerdo con los requerimientos
nacionales/internacionales y estar basada en la evaluacin
de la estabilidad del producto.
O Se brindarn instrucciones especficas cuando aplique, por
ejemplo, No Congelar
O No deben emplearse trminos ambiguos como
Temperatura Ambiente
83 2012
El equipo debe ser capaz de controlar rangos de
temperatura de 2C y humedad relativa de 5% RH.

Deben supervisarse las temperaturas y humedades
durante el almacenamiento del estudio de estabilidad.

Los cambios cortos del sistema debido al abrir la puerta
de los equipos se aceptan como inevitables. El efecto de
algunos errores que podran afectar los resultados de
estabilidad, deben informarse.

Errores que exceden estos rangos (es decir, 2C y/o
5% RH) por ms de 24 horas deben describirse, y
evaluarse en el informe del estudio.
84 2012
Para el registro de principios activos o
especialidades farmacuticas, cuando la
molcula o producto farmacutico lo permita se
deben realizar estudios forzados a 40C 2C y
una humedad relativa (HR) del 75% 5% por un
periodo de seis meses.
Para el caso de ensayos a largo plazo, la
temperatura ser de 25C 2C y una HR de
60% 5%, por un periodo de 12 meses.

Si existieran cambios en los estudios acelerados,
debe realizarse un estudio a 30C y una HR de
60%.
85 2012
86 2012
87 2012
Se recomienda que para productos que tienen
envases semipermeables, como gotas nasales, en
envases de plstico, se trabajen a 10 - 20 % de HR.

Estudios formales de estabilidad, consisten en
ensayos primarios para mostrar que la sustancia
medicamentosa permanecer dentro de un valor
especificado, durante el periodo de re-ensayo (El
primer ensayo se considera aquel realizado antes de
salir al mercado), manteniendo bajo condiciones de
almacenamiento normales.
88 2012
Los estudios deben incluir ensayos estadsticos
de homogeneidad de las pendientes interlotes
(valores p para rechazar igualdad menores de
0,25). Si son homogneos se considera el total de
datos y si existe diferencia se considera el lote
con la mayor pendiente.
En la etiqueta debe ir el rango de temperaturas
de mantenimiento establecida. No debe
utilizarse los trminos "Temperatura Ambiente".

89 2012
90 2012
Un cambio significativo en los ensayos , significa:
Prdida del 5% de su potencia
Cantidad del producto de degradacin mayor que el
limite.
El producto excede en su pH lmite.
La disolucin excede los lmites para 12 tabletas o
cpsulas.
Fallo en las apreciaciones de color, separacin de fases,
resuspendibilidad, dureza, sedimentacin, entre otras
consideradas para el acaso importante.
91 2012
92
Interceptos comunes
Pendientes comunes
Interceptos diferentes
Pendientes comunes
Interceptos comunes
Pendientes diferentes
Interceptos diferentes
Pendientes diferentes
2012
93 2012
Table 11.4.1 ANCOVA Table for Data Set 1
Source of variation df Sum of Squares F Statistic P value
Intercepts 5 0.60 2.85 0.038
Time 1 21.52 503.24 <0.001
Different in Slopes 5 0.35 1.64 0.186
Error 25 1.07
Source: Ruberg and Stegeman (1991).
94 2012
Lote de Tabletas que reportan tener 50 mg
El fabricante indic que se realice la produccin con un 4% de exceso (52 mg)
Se eligieron al azar tres tabletas para cada tiempo a ensayar
Meses mg Promedio
0 51
0 51
0 53 51.67
3 51
3 50
3 52 51.00
6 50
6 52
6 48 50.00
9 49
9 51
9 51 50.33
12 49
12 48
12 47 48.00
18 47
18 45
18 49 47.00
Cintica de degradacin de orden cero
(C = Co - Kt)
y = -0.2667x + 51.8
R
2
= 0.6054
44
46
48
50
52
54
0 5 10 15 20
Meses
m
g

p
.
a
.
Tratamiento estadstico para la determinacin del
periodo de expiracin, segn la FDA.
95 2012
Intervalo de confianza de X para un Y dado:

+
2
2
,
) (
) ( 1
) (
X X
X X
N
S t Y
x y
El valor de t es para N 2 g.l. ,
para el 95% (0,975) el valor de t
es 2,12.
96 2012
| |
g
X X X X N g b S t X g X
x y

+

1
) ( / ] ) ( / ) 1 [( ] / ) ( [ ) (
2 2
,
Donde:

=
2 2
2
,
2
) (
) (
X X b
S t
g
x y
Intervalo de confianza de Y para un X dado:
97 2012

+ +
2
2
,
) (
) ( 1
1 ) (
X X
X X
N
S t Y
x y
| |
g
X X X X N g N b S t X g X
x y

+ +

1
) ( / ] ) ( / ) 1 ( ) 1 [( ] / ) ( [ ) (
2 2
,

=
2 2
2
,
2
) (
) (
X X b
S t
g
x y
Para predecir un intervalo de Y con un X dado:

Para predecir un intervalo de X con un Y especificado:

98 2012
Intervalos de confianza para la pendiente y
el intercepto:

Para pendiente (b):

=
2
,
) (
) (
) (
X X
S t
b S t b
x Y
b
99 2012
Para intercepto (a):

+ =
2
2
,
) (
1
) ( ) (
X X
X
N
S t a S t a
x Y a
10
0 2012
10
1 2012