Pablo 13 Mayo 2008

31. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES:

MIELOMA MÚLTIPLE. MACROGLOBULINEMIA DE
WALDENSTRÖM

MIELOMA MÚLTIPLE

Proliferación neoplásica de células plasmáticas

productoras de una paraproteina monoclonal detectable
en sangre y/o orina.
Según la OMS está incluido dentro de los linfomas.
• Incidencia: 4 / 100.000 habitantes/año.
• Más frecuente en raza negra.
• Mediana de edad: 65 años. Gente mayor.
• Ligero predominio masculino
• Relación con radiaciones ionizantes (2ª guerra mundial)
• Infrecuente < 40 años (también los hay jóvenes)

Células de citoplasma amplio. Cromatina en rueda de carro. Mucho

aparato de Golgi, pues sintetizan gran cantidad de proteínas. El dato
patológico es que son muchas células e incluso algunas binucleadas.

Es una enfermedad
incurable. Todos van
muriendo poco a
poco por esta causa.
Un factor importante
es la citogenética:
t(4;14) ó t(14,16) ó
-17p13 mal
pronóstico

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t(11;14)  mejor pronóstico (pero también es malo)

BIOLOGÍA
P2.5. Citogenética molecular del MM. R Fonseca.

Encontramos 2 grupos:
Hiperdiploides: más “benigno”
Hipodiploides y traslocaciones: más agresivo.

Hipodiploidia
SI 14q32 t Hiperdiploidia
Ploidia NO 14q32 t
Variable
Crecimiento IgH t 2º
autónómo Evento
molecular

Dependencia de los factores de crecimiento del microambiente;

La célula plasmática recibe señales del estroma. Entre ellas
encontramos la IL6, que induce proliferación celular y osteolisis.
El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) estimula la
angiogénesis.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Estroma

VEGF
Resistencia a drogas

IL-6

Crecimiento
Factor activador de Proliferación
osteoclastos (OAF) angiogénesis
E inhibidor osteoblastos DKK
TGF-β
PGFD
osteolisis
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• Anemia 80% (lo más frecuente): por infiltración medular

por células plasmáticas y otros mecanismos (deficit de
B12). Cuando nos encontremos ante una anemia lo 1º es
hacer un estudio del hierro.
• Dolores óseos: 70%. Infiltración ósea por células
plasmáticas que condicionan, osteoporosis, osteolisis y
fracturas. Localización en columna y costillas (con
movimientos) Hipercalcemia (30%)
• Infecciones de repetición: gérmenes capsulados (S.
Pneumoniae, Klebsiella Pneumoniae, staphylococus aureus).
Condicionado por la hipogammaglobulinemia acompañante
(porque las células plasmáticas normales tienen problemas
para sintetizar proteínas normales) y disfunción
granulocitaria.
• Insuficiencia renal: 25%. Potenciales causas:
hipercalcemia, eliminación de cadenas ligeras por orina con
precipitación en túbulo renal, depósito de amiloide. Factor
de mal pronóstico.
• Sintomas neurológicos: letargia, confusión
(hipercalcemia) o polineuropatía (calambres, parestesias,
etc) asociado al componente M o a amiloide.
• Tipos de mieloma:
o IgG 55-60%  el más frecuente.
o IgA 20-30%
o IgD 2%
o IgE e IgM  excepcional. Está en discusión si el MM
IgM existe o no.
o Bences-Jones (cadenas ligeras): 15%. Peso molecular
pequeño y se eliminan por orina.
• Hipogammaglobulinemia: 75%
• Incremento de LDH y β2microglobulina  indican
agresividad.
• Aumento de
la proteína C
reactiva

DIAGNÓSTICO:
Es obligatorio
recoger orina de
24 horas para ver
la función renal;

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hemograma; proteinograma;, estudio del calcio; Rx de todo el

cuerpo; aspirado de médula ósea y citogenética

DIAGNÓSTICO: MIELOMA MÚLTIPLE SINTOMÁTICO

(EXAMEN)

Para diagnosticar un MM sintomático debe tener los 3 siguientes

puntos:
 Presencia de más de un 10% de células plasmáticas o
infiltración tisular por mieloma (ejemplo: en partes blandas)
 Componente monoclonal detectable en sangre u orina
 Al menos un criterio CRAB:
o hipercalcemia
o insuficiencia renal (creatinina > 2)
o anemia
o lesiones osteolíticas
Si no hay criterio CRAB: MIELOMA QUIESCENTE (asintomático) 
NO LOS TRATAMOS

PRONÓSTICO
• Alteraciones citogenéticas: 13q-, t(4;14) mal pronóstico:
este es el dato más fundamental para hablar de mal
pronóstico.
• Elevación de β2m y LDH. Siempre indicarán más
agresividad.
• Actividad proliferativa elevada: fase S > 3% o labelling
index > 1%
• Insuficiencia renal
• Anemia
• Hipoalbuminemia
• Edad

ESTADIFICACIÓN: ESTADIO DE DURIE-SALMON

(EXAMEN)

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I: mieloma
quiescente
II: ni I ni III
III: anemia ó
pico
monoclonal u
osteolisis

Esto no
refleja que
pacientes
van a peor o
a mejor. Por
ello surge el
Índice
Pronóstico

Internacional.
ESTADIFICACIÓN: INDICE PRONÓSTICO
INTERNACIONAL (ISS) (EXAMEN)

I: β2m < 3.5 mg/L

Albúmina ≥ 3.5. Mejor pronóstico.
II: β2m (3.5-5.5) mg/L ó
Albúmina < 3.5
III: β2m > 5.5 mg/L. Peor pronóstico.

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TRATAMIENTO
• Mieloma sintomático (recordad que los asintomáticos
NO los tratamos):
o Agentes ALQUILANTES:
 Melfalán ( 9 mg/m2 x 4 días cada 4-6 semanas)
+ Prednisona. Tratamiento clásico.
 Ciclofosfamida (200 mg/m2/d x 4 días)
 Respuestas: 60% de los pacientes reducen el
nivel de paraproteína y mejoran. Respuesta
Completa < 5%
 Mediana supervivencia: 3 años
o En pacientes menores de 65 años el tratamiento de
elección es dar
1º melfalán u otro fármaco nuevo y 2º transplante
autólogo de progenitores hematopoyeticos.
Mejora la supervivencia en este grupo de enfermos.
Ese 60% de enfermos que responde al tratamiento
durante aproximadamente un año, resulta que a los 2 o 3
años vuelve a progresar su enfermedad. Es entonces
cuando recurrimos a los fármacos de 2ª línea, lo mismo
que para aquellos pacientes que no responden a los
alquilantes (40%)
o Fármacos de 2ª línea:
 Dexametasona única
 Talidomida (teratógeno, pero muy eficaz en el
mieloma. En EEUU es de 1ª línea junto con
dexametasona)
 Bortezomib
 Lenalidomida
 Combinaciones de fármacos
o Consiguen inducir respuestas en un 30-50% de
pacientes.
• Cuidados sintomáticos:
• Hipercalcemia: hidratación, corticoides, bifosfonatos.
• Lesiones óseas: tratamiento con bifosfonatos (ácido
zoledrónico). Problema de los bifosfonatos (examen):

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osteonecrosis mandibular (En personas con mala

higiene bucal y usado durante mucho tiempo. Por ello,
antes de empezar el tratamiento… que visite al
dentista!!). Control del dolor.
• Fracturas vertebrales/compresiones: puede requerir RT
y/o medidas ortopédicas
• Prevenir la insuficiencia renal: buena hidrtación,
alopurinol, evitar AINEs (nefrotóxicos)
• Prevención y control infecciones (primeros 60 días):

La 1ª prueba para el diagnóstico del Mieloma Múltiple es el

PROTEINOGRAMA

PICO MONOCLONAL

NORMAL MIELOMA MÚLTIPLE

MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM

Sería como el equivalente al MM de IgM

• Incidencia: 1.7/106 personas-año (mujeres)

3.4/106 personas-año (varones)

• Criterios diagnósticos propuestos por 2º Workshop MW Atenas

• Gammapatía monoclonal IgM a cualquier concentración (3
g/dL)
• Infiltración medular por linfocitos pequeños con
diferenciación linfoplasmocitoide
• Patrón intertrabecular de infiltración

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•
Inmunofenotipo (antígenos de membrana): CD5 ±, CD10
-, CD19 +, CD23 -, CD25 +, CD27 +, FMC7 +, CD103 -,
CD138 -
• Al diagnóstico:

3/ Sintomática: 73 % (156/217, García-Sanz R, Br J

haematol
4 2001)
81% (82/101, Alexanian R, Sem Oncol 2003)

1/ Asintomática: 27% (61/217)

4 19% (19/101)

Se diagnostica cuando se descubre en un paciente una VSG alta...

hacemos un proteinograma y vemos el pico monoclonal.

Manifestaciones debidas a infiltración tumoral

• Anemia (40%)
• Trombopenia
• Adenopatías (15%)
• Hepatomegalia (20%)
• Esplenomegalia (15%)
• Infiltración extraganglionar adicional (pulmón, GI, meníngea)

Manifestaciones debidas al componente monoclonal

• Síndrome de hiperviscosidad (examen) (15-30%): astenia,

cefalea, alteraciones visuales, ataxia, gingivorragias, epistaxis.
Demencia.
Aparición cuando viscosidad sérica > 5 cp(1.4-1.8): > 3 g/dL
componente monoclonal (IgM es muy grande y produce
microtrombos en la circulación)
(umbral variable interpaciente)
Fondo ojo: hemorragias retinianas, trombosis venosa,
tortuosidad vasos retinianos  signo precoz.
• Crioglobulinemia (10-20%) : tipo I. Clinicamente evidente con
Raynaud, púrpura.
Alteraciones renales en < 5%
• Crioaglutininas (10%): anemia hemolítica crónica ó Raynaud.
• Polineuropatía (10%): clínica e inmunológicamente
heterogéneas
 Desmielinizantes: sensitiva, parestesias, Inestabilidad y
ataxia.
Afección motora en fase avanzada. Depósito IgM en la vaina de
mielina.

Lo siguiente no lo nombró y dijo que no era importante:

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50% anticuerpos anti-MAG

. Anticuerpos anti-gangliósidos (GaINac-GMa1b)
. 30% no detección de anticuerpos
 Crioglulinémica: depóstio IgM. Mixta, biopsia nervio:
degeneración axonal
 Amiloidosis: mixta (urente y disestesias). Alteraciones
autonómicas (hipotensión, diarrea, alteraciones
urinarias, impotencia)

Amiloidosis (2% de GMSI-IgM): lambda (76%) afección cardíaca,

pulmonar, renal y hepática.
Alteraciones renales: infrecuentes. Producidas por depósito de IgM a
nivel glomerular. Puede generar albuminuria, asintomática y reversible.
Rara la proliferación glomerular. Proteinuria e hipercalcemia < 5% de los
pacientes.
Cutáneo: depósitos de IgM a nivel intraepidérmico. Lesiones cutáneas
urticariformes (Sdr Schnitzler)
Criterios de inicio de tratamiento (los sintomáticos)
 Anemia (Hb ≤ 10 g/dL)
 Trombopenia < 100 x 109/L
 Adenopatías significativas
 Hepatoesplenomegalia
 Síndrome consitucional (sudoración, perdida de peso)
 Hiperviscosidad (plasmaféresis + quimioterapia)
 Polineuropatía sintomática
 Amiloidosis
 Crioglobulinemia sintomática

Recomendaciones de seguimiento
 Macrogobulinemia de Waldenström asintomática: seguimiento
cada 3-6 meses
 GMSI-IgM: cuando se detecta un pico monoclonal se hará una 2ª
determinación a los 3 meses. Si es estable: seguimiento anual.
 Advertencia al paciente de posible manifestaciones clínicas.

Supervivencia mediana (mejor que el MM):

Asintomática: 13 años
Sintomática: 8 años
Idéntica supervivencia desde el inicio del tratamiento (7.5 años). Por
ello no ganas nada aunque los trates siendo asintomáticos

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2 años

0.5 años

Tratamiento 1ª línea
• No existen estudios con suficiente nº pacientes ni de carácter
comparativo que definan el tipo de agente a utilizar en 1ª línea.
Es decir, no hay un consenso en el tratamiento.

• Tratamiento individualizado en función de : edad,

características clínicas y toxicidad

• Opciones: agentes alquilantes (melfalán), analogos de las

purinas, + rituximab (Anticuerpo monoclonal contra el CD20
que se asocia en todos los linfomas B, pues poseen este
antígeno de membrana)

Tratamiento 1ª línea: alquilantes

• Clorambucil: continua (0.1 mg/Kg/d) o intermitente (0.3 mh/Kg

x 7d cada 6 sem)

• Respuestas 75%, la mayoría parciales.

• Acción lenta: tiempo a la respuesta 18-21 meses: no
adecuado para casos con necesidad de respuesta rápida
• Leucemógeno a largo plazo en tratamiento prolongado
(8.3%) : no recomendable en gente joven
• Asociación de prednisona: escasa contribución excepto en
caso de evento Autoinmune asociado.

• Alquilantes en combinación:
• No eficacia superior a clorambucil único (mismo
tiempo a la respuesta: 6 meses)
• esquemas: respuestas respuesta completa
VBCMP M2 (n=33) 82% 24%

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CMP (n=31) 74% 26%

CHOP

Pacientes seleccionados con necesidad de control rápido de

sintomas y no candidatos a análogos de purinas.

Tratamiento 1ª línea: análogos de purinas

• Tasa de respuestas: 35-90% Respuesta completa < 10%

Fludarabina: 38-85%
2-cDA: 55-90%
• No estudios comparativos entre ambas
• Se dan en gente joven sobre todo. Tiempo a la respuesta: 2
meses
• Dificultad en movilización de progenitores hematopoyéticos
• Pacientes seleccionados con necesidad de control rápido de
sintomas.
• No tratamiento prolongado en pacientes candidatos a
transplante autólogo

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