Tugas Stase Cardiologi

APLIKASI STEM CELL UNTUK GAGAL JANTUNG PADA ANAK

Oleh: Maryama Aisyah P Feri S Ambarwati G0006115 G0005097 A-22-2011 A-19-2011

Pembimbing dr. Sri Lilijanti W, Sp.A(K) KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA 2011

APLIKASI STEM CELL UNTUK GAGAL JANTUNG PADA ANAK

A. STEM CELL 1. sifat: a. Kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi sel lain (differentiate). Dalam hal ini stem cell mampu berkembang menjadi berbagai jenis sel matang, misalnya sel saraf, sel otot jantung, sel otot rangka, sel pankreas, dan lainlain. Kemampuan ini dapat terjadi secara fisiologis ataupun melalui induksi saat eksperimen. b. Kemampuan untuk memperbaharui atau meregenerasi dirinya sendiri (selfregenerate/self-renew). Dalam hal ini stem cell dapat membuat salinan sel yang persis sama dengan dirinya melalui pembelahan sel. 2. Jenis stem cell Berdasarkan Potensi atau Kemampuan Berdiferensiasi1,2 Berdasarkan kemampuan berdiferensiasi, stem cell dibagi menjadi: a. Totipotent b. Pluripotent : dapat berdiferensiasi menjadi semua jenis sel. Yang : dapat berdiferensiasi menjadi 3 lapisan germinal: ektoderm, termasuk dalam stem cell totipotent adalah zigot (telur yang telah dibuahi). mesoderm, dan endoderm, tapi tidak dapat menjadi jaringan ekstra embryonik seperti plasenta dan tali pusat. Yang termasuk stem cell pluripotent adalah embryonic stem cells. c. Multipotent d. Unipotent : dapat berdiferensiasi menjadi banyak jenis sel. Misalnya: : hanya dapat menghasilkan 1 jenis sel. Tapi berbeda dengan hematopoietic stem cells. non-stem cell, stem cell unipoten mempunyai sifat dapat memperbaharui atau meregenerasi diri (self-regenerate/self-renew) 2 Definisi1,2 Stem cell adalah sel yang tidak atau belum terspesialisasi yang mempunyai 2

Berdasarkan Sumbernya Stem Cell3,1,2 Stem cell dapat ditemukan dalam berbagai jaringan tubuh. Berdasarkan sumbernya, stem cell dibagi menjadi: a. Zigot. Pada tahap sesaat setelah sperma bertemu dengan sel telur. b. Embryonic stem cell Diambil dari inner cell mass dari suatu blastocyst (embrio yang terdiri dari 50 150 sel, kira-kira hari ke-5 pasca pembuahan). Embryonic stem cell biasanya didapatkan dari sisa embrio yang tidak dipakai pada IVF ( in vitro fertilization). Tapi saat ini telah dikembangkan teknik pengambilan embryonic stem cell yang tidak membahayakan embrio tersebut, sehingga dapat terus hidup dan bertumbuh. Untuk masa depan hal ini mungkin dapat mengurangi kontroversi etis terhadap embryonic stem cell.

Gambar 1. Perubahan embryonic stem cell

c. Fetus Fetus dapat diperoleh dari klinik aborsi. d. Stem cell darah tali pusat. Diambil dari darah plasenta dan tali pusat segera setelah bayi lahir. Stem cell dari darah tali pusat merupakan jenis hematopoietic stem cell, dan ada yang menggolongkan jenis stem cell ini ke dalam adult stem cell. e. Adult stem cell. Diambil dari jaringan dewasa, antara lain dari: 1) Sumsum tulang, ada 2 jenis stem cell dari sumsum tulang: Hematopoietic stem cell. Selain dari darah tali pusat dan dari sumsum tulang, hematopoietic stem cell dapat diperoleh juga dari darah tepi. Stromal stem cell atau disebut juga mesenchymal stem cell.

Gambar 2. Jenis jenis Adult stem cell2

2) Jaringan lain pada dewasa seperti pada: susunan saraf pusat adiposit (jaringan lemak) otot rangka pankreas Adult stem cell mempunyai sifat plastis, artinya selain berdiferensiasi menjadi sel yang sesuai dengan jaringan asalnya, adult stem cell juga dapat berdiferensiasi menjadi sel jaringan lain. Misalnya: neural stem cell dapat berubah menjadi sel darah, atau stromal stem cell dari sumsum tulang dapat berubah menjadi sel otot jantung, dan sebagainya

Gambar 3. Perubahan adult stem cell2 5

Berdasarkan sumber donornya, stem cell dibedakan menjadi: a. Allogenic stem cell Stem cell yang berasal dari orang lain b. Autologous stem cell Stem cell yang berasal dari individu yang akan mendapat donor itu sendiri. c. Syngeneic stem cell Stem cell yang berasal dari saudara kembar 3. Manfaat Stem Cell3,1,2 a. Terapi gen. Stem cell (dalam hal ini hematopoietic stem cell) digunakan sebagai alat pembawa transgen ke dalam tubuh pasien, dan selanjutnya dapat dilacak jejaknya apakah stem cell ini berhasil mengekspresikan gen tertentu dalam tubuh pasien dan karena stem cell mempunyai sifat self-renewing, maka pemberian pada terapi gen tidak perlu dilakukan berulang-ulang, selain itu hematopoietic stem cell juga dapat berdiferensiasi menjadi bermacam-macam sel, sehingga transgen tersebut dapat menetap di berbagai macam sel. b. Mengetahui proses biologis, yaitu perkembangan organisme dan perkembangan kanker. Melalui stem cell dapat dipelajari nasib sel, baik sel normal maupun sel kanker. c. Penemuan dan pengembangan obat baru, yaitu untuk mengetahui efek obat terhadap berbagai jaringan . d. Terapi sel berupa replacement therapy. Oleh karena stem cell dapat hidup di luar organ tubuh manusia misalnya di cawan petri, maka dapat dilakukan manipulasi terhadap stem cell itu tanpa mengganggu organ tubuh manusia. Stem cell yang telah dimanipulasi tersebut dapat ditransplantasi kembali masuk ke dalam organ tubuh untuk menangani penyakit-penyakit tertentu.

Ada 3 golongan penyakit yang dapat diatasi oleh stem cell: 4 a. Penyakit autoimun. Misalnya pada lupus, artritis reumatoid dan diabetes tipe 1. Setelah diinduksi oleh growth factor agar hematopoietic stem cell banyak dilepaskan dari sumsum tulang ke darah tepi, hematopoietic stem cell dikeluarkan dari dalam tubuh untuk dimurnikan dari sel imun matur. Lalu tubuh diberi agen sitotoksik atau terapi radiasi untuk membunuh sel-sel imun matur yang tidak mengenal self antigen (dianggap sebagai foreign antigen). Setelah itu hematopoietic stem cell dimasukkan kembali ke tubuh, bersirkulasi dan bermigrasi ke sumsum tulang untuk berdiferensiasi menjadi sel imun matur sehingga sistem imun tubuh kembali seperti semula. b. Penyakit degeneratif. Pada penyakit degeneratif seperti stroke, penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer, terdapat beberapa kerusakan atau kematian sel-sel tertentu sehingga bermanifestasi klinis sebagai suatu penyakit. Pada keadaan ini stem cell setelah dimanipulasi dapat ditransplantasi ke dalam tubuh pasien agar stem cell tersebut dapat berdiferensiasi menjadi sel-sel organ tertentu yang menggantikan sel-sel yang telah rusak atau mati akibat penyakit degeneratif. c. Penyakit keganasan. Prinsip terapi stem cell pada keganasan sama dengan penyakit autoimun. Hematopoietic stem cell yang diperoleh baik dari sumsum tulang atau darah tali pusat telah lama dipakai dalam terapi leukemia dan penyakit darah lainnya. Alasan stem cell merupakan calon yang bagus dalam cell-based therapy:4 a. Stem cell dapat diperoleh dari pasien itu sendiri. Artinya transplantasi dapat bersifat autolog sehingga menghindari potensi rejeksi. Berbeda dengan transplantasi organ yang membutuhkan organ donor yang sesuai (match), transplantasi stem cell dapat dilakukan tanpa organ donor yang sesuai. b. Mempunyai kapasitas proliferasi yang besar sehingga dapat diperoleh sel dalam jumlah besar dari sumber yang terbatas. Misalnya pada luka bakar luas, 7

jaringan kulit yang tersisa tidak cukup untuk menutupi lesi luka bakar yang luas. Dalam hal ini terapi stem cell sangat berguna. c. Mudah dimanipulasi untuk mengganti gen yang sudah tidak berfungsi lagi melalui metode transfer gen. Hal ini telah dijelaskan dalam penjelasan mengenai terapi gen di atas. d. Dapat bermigrasi ke jaringan target dan dapat berintegrasi ke dalam jaringan dan berinteraksi dengan jaringan sekitarnya. B. STEM CELL UNTUK GAGAL JANTUNG PADA ANAK Sampai saat ini belum ada data yang valid mengenai insidens gagal jantung akut pada anak. Gagal jantung memberi kontribusi terhadap estimasi 15juta kematian anak tiap tahun di dunia, penyebab tersering adalah Penyakit Jantung Bawaan (PJB). Menurut dr.Sukman Tulus Putra, SpA, Ketua Divisi Kardiologi Anak RSCM, penderita PJB 90% meninggal karena gagal jantung dalam usia kurang dari satu tahun, sedangkan sisanya terjadi pada umur 1-5 tahun. Penyebab gagal jantung pada umur 5-15 tahun umumnya kelainan jantung di dapat (diantaranya demam reumatik).5 Peristiwa gagal jantung pada bayi dan anak menggambarkan terdapatnya sindroma klinik akibat miokardium tidak mampu memenuhi keperluan metabolik, termasuk pertumbuhan.6 Keadaan ini timbul oleh kerja otot jantung yang berlebihan, biasanya karena faktor mekanik yaitu kelainan struktur jantung pada penyakit jantung bawaan maupun didapat yang menimbulkan beban volume preload) atau beban tekanan (afterload) yang berlebih dan faktor miokardium yaitu kelainan otot jantung sendiri atau insufisiensi miokardium seperti pada proses inflamasi atau gabungan kedua faktor di atas.6,7 Pada stadium awal gagal jantung, terjadi berbagai macam mekanisme kompensasi untuk mempertahankan fungsi metabolik normal, ketika mekanisme tersebut menjadi tidak efektif dan sudah mencapai stadium terminal, manifestasi klinis yang timbul akan semakin bertambah berat.6 Untuk itu perlu terapi terkini yang lebih efektif, salah satunya adalah penggunaan stem cell.

Tranplastasi sel didasarkan pada teori bahwa progenitor stem cell dapat berdiferensiasi menjadi kardiomiosit dan sel endotel. Sehingga dapat menggantikan miokardium yang rusak.8,9 Pada Penelitian terkini memberikan bukti awal bahwa adult stem cells dan embryonic stem cell dapat menggantikan sel otot jantung yang rusak dan memberikan pembuluh darah baru.9 Pada bagian bedah jantung beberapa tipe sel yang memungkinkan untuk membentuk kardiomiosit telah diteliti, antara lain mioblas tulang, stem cell sumsum tulang (mesenkimal dan hematopoetik), adiposit dan sel progenitor endotelial.

Gambar 4. Proses diferensiasi stem cell menjadi cardiomiosit9 Penelitian pertama yang mendasari terapi jantung menggunakan stem cell diawali dengan menggunakan sel satelit yang diisolasi dari otot skelet. Mioblast otot skelet adalah kandidat pertama sel yang digunakan untuk klinis dalam menerapi penyakit jantung. Sel sel ini mudah tumbuh secara in vitro, mempunyai resistensi yang tinggi terhadap iskemia yang diinduksi apoptosis dan sel 9

progenitornya mampu berdeferensiasi menjadi miotubulus multinukleat saja, tanpa ada potensi untuk resiko terjadinya tumor. Otot skelet ini mampu meregenerasi dirinya sendiri setelah terluka karena mengandung sel satelit atau mioblast dengan kemampuan untuk berdeferensiasi menjadi otot skelet yang fungsional. Hasil dari penelitian menunjukkan bahwa sel satelit mampu berdeferensiasi menjadi sel otot, akan tetapi tidak dapat menjadi kardiomiosit. Faktanya bahwa sel sel ini tidak menunjukkan pasangan yang elektrofisiologis dengan miokardium host, karena mioblast otot skelet tidak mampu mengekspresikan gap junction khusus pada jantung yaitu protein N-cadherin dan connexin.10 Uji klinis telah dilakukan secara individual dengan jumlah pasien yang terbatas. Pada uji klinis tahap I berdasarkan penggunaan autolog mioblast otot skelet selama revaskularisasi arteri coronaria Menasche et al. (2003) melaporkan hasil yang lebih bagus dengan menggunakan terapi seluler adjuvant meningkatkan kelas fungsional berdasarkan NYHA dan meningkatkan fraksi ejeksi dari ventrikel kiri (24% menjadi 32%).11 Salah satu perhatian utama adalah bahwa pencangkokan mioblast mungkin menimbulkan substrat yang dapat menyebabkan aritmia, mungkin dikarenakan tidak adanya pasangan yang elektomekanis. Faktanya, pada uji klinis pertama yang dipublikasikan Menasche et al. (2003) empat dari sepuluh patient mendapat cangkok arteri coronaria bypass dan injeksi mioblast menunjukkan ventrikular takikardi dan membutuhkan implantasi defibrilasi kardioverter.11 Penelitian uji klinis tahap I lain melaporkan bahwa penggunaan mioblast otot skelet untuk terapi penyakit jantung dengan lebih mengutamakan pada peningkatan gerakan dari dinding regional dan fraksi ejeksi ventrikel kiri secara global dapat dilihat di tabel 1. Sedikitnya jumlah pasien, lagipula tidak ada adanya kelompok kontrol dan adanya efek perancu yang bersamaan dengan revaskularisasi menunjukkan perlu adanya penelitian lebih lanjut untuk kesimpulan yang pasti mengenai efikasi prosedur ini.12

10

Tabel 1. Penelitian yang menggunakan terapi stem cell dari mioblast otot skelet pada pasien iskemik kardiomiopati13

Autolog stem cell sumsum tulang merupakan sumber lain stem cell untuk otot jantung. Faktanya, 5 tahun yang lalu, penelitian eksperimental dan klinis melaporkan bahwa sel sel tersebut mampu meregenerasi secara signifikan sejumlah miokardium yang hilang setelah infark miokard membuat antusias, tetapi juga membuat menjadi tidak percaya pada terapi sel untuk meregenarasi miokardium.14 Sel sel sumsum tulang yang digunakan untuk akut miokard infark melalui infus intracoronaria menunjukkan manfaat secara fungsional. Pada uji randomisasi BOOST (BOne marrow transfer to enhance ST-elevation infarct regeneration), pasien menerima intervensi percutan dan transfer intracoronaria sel sel sumsum tulang autolog yang tidak diseleksi. Peneliti tersebut menyimpulkan bahwa 6 bulan setelah transplantasi, terapi sel mulai menunjukkan peningkatan yang signifikan pada fraksi ejeksi ventrikel kiri, juga menguatkan gerakan dinding regional pada zona border infark. Penelitian ini tidak menggambarkan secara signifikan penurunan ukuran infark.15 Penelitian lain mencangkok sel sel sumsum tulang autolog ke dalam arteri yang menimbulkan infark pada saat PTCA 6 hari setelah infark miokard akut. Sepuluh pasien yang diberi stem cell area infarknya menjadi lebih kecil dan indeks volume stroke, left ventricular end-systolic volume, kontraktilitas area infark, dan perfusi miokard menunjukkan perbaikan dibandingkan dengan kelompok kontrol.16

11

Pada penelitian The Transplantation of Progenitor Cells And Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infartion (TOPCAREAMI) membandingkan sel sel sumsum tulang mononuklear yang tidak diseleksi dengan sel sel progenitor darah. Kedua sel tersebut menunjukkan keamanan dan efikasi yang sama. 17 Perin dkk. memberikan transplantasi sel sel sumsum tulang autolog yang diinjeksikan pada miokard yang lemah dengan panduan electromechanical mapping pada 14 pasien gagal jantung iskemik kronik berat. Single-photon emission computed tomography myocardial perfusion scintigraphy menunjukkan penurunan defek yang signifikan dan perbaikan fungsi sistolik ventrikel kiri global pada pasien yang diterapi.16 Penelitian penelitian yang telah dipublikasikan mendiskripsikan penggunaan sel sel sumsum tulang untuk menerapi infark miokard dengan hasil yang masih kontroversial untuk efek secara global dari fungsi ventrikel.15 Sejumlah uji klinis melaporkan dan mendiskripsikan efek bermanfaat dari pengiriman intramiokard dari stem cell sumsum tulang dihubungkan dengan pencangkokan arteri coronaria bypass untuk kronik iskemik gagal jantung (Tabel 2) Tabel 2. Penelitian yang menggunakan terapi stem cell sumsum tulang pada pasien iskemik kardiomiopati13

Penelitian penelitian diatas menunjukkan bahwa teknik ini aman dan memberikan efek yang bermanfaat, meskipun potensial manfaat akhir klinisnya masih perlu dikonfirmasi. Selain itu, mekanisme aksi sel sel sumsum tulang pada fungsi jantung membutuhkan penjelasan teori.

12

Gambar 5. Teknik penggunaan stem cell2 Mesenchymal stem cells (MSC) didapatkan dari stroma sumsum tulang dan mengekspresikan bermacam macam growth factor (GF) untuk mendukung hematopoeisis baik secara in vitro dan in vivo. Ini telah dibuktikan bahwa MSC ini dapat berdeferensiasi menjadi jaringan mesenkimal seperti tulang, kartilago, otot, stroma tulang belakang, lemak, dan jaringan ikat. Selain itu kapasitas dari MSC dari sumsum tulang mencit untuk berdeferensiasi menjadi kardiomiosit sudah didemonstrasikan sejak tahun 1999. Sel sel tersebut dilaporkan berpotensi untuk meregenerasi miokardium yang rusak.17 In vitro dan tanpa menggunakan sel sel lain yang mendukung, MSC dapat berdiferensiasi sesuai garis silsilah kardiomiogenik. Akan tetapi, hanya mengekspresikan marker permukaan

13

kardiogenik, bukan sel sel yang berdenyut. In vivo, transdeferensiasi dari MSC menjadi kardiomiosit masih menjadi perdebatan.18 Populasi MSC-like dapat diisolasi dari berbagai macam sumber seperti jaringan adiposit, jantung, whartons jell, pulpa gigi, darah tepi, darah tali pusat, dan juga darah menstruasi. MSC memiliki potensi aktifitas anti-inflamasi, mekanismenya MSC menunjukkan efek penekanan inflamasi melalui sekresi sitokin anti-inflamasi seperti IL-10, TGF-, LIF, Soluble HLA-G dan antagonis IL1R, ekspresi enzim yang meregulasi sistem imun seperti sikloksigenase dan indolamin 2,3 deoksigenase dan mampu untuk menginduksi regenerasi dari sel T regulasi anti-inflamasi. Efek anti inflamasi in vivo dari MSC bagus untuk menerapi model hewan dari beberapa penyakit patologis yang dimediasi sistem imun seperti sklerosis, kolitis, reaksi penolakan cangkokan, reumatoid arthritis, dan iskemik atau luka reperfusi. Pada gagal jantung, pemberian MSC post infark menunjukkan penurunan produksi dari TNF- dan IL-6, tapi meningkatkan aktifitas sitokin antiinflamasi IL-10 yang berkorelasi dengan manfaat terapi. Secara klinis, MSC memiliki aktifitas terapi untuk menekan reaksi penolakan cangkok oleh tubuh.19 Pada penelitian stem cell darah tepi, sudah diketahui bahwa setelah induksi dari pool stem cell pada sumsum tulang oleh GF, berbeda beda autologous hemapoeitic stem cell (AHSC) dapat diperoleh pada darah tepi termasuk stem cell mesenkimal, dendritik, progenitor, dan pluripotent. Pada penelitian ini menggunakan G-CSF untuk tujuan memobilisasi. Melalui teknologi apheresis, sel sel ini dikumpulkan dan dikonsentrasikan pada fraksi sel mononuklear darah tepi. Pada penelitian ini diperlukan 8-15 liter darah untuk mendapatkan stem cell yang cukup. Pada penelitian ini stem cell ditransplantasikan dengan menginjeksikannya pada daerah infark dan menginfusnya melalui bypass pencangkokan untuk menjamin pengiriman yang adekuat sel- sel tersebut dan untuk memperkaya suplai darah ke area tersebut. Semua pasien disapih dari bypass kardiopulmonal tanpa membutuhkan dosis tinggi agen inotropik atau IABP. Tidak ada kejadian apapun setelah periode post operasi. Fibrilasi atrium terbentuk pada satu pasien. Sinus ritme terjadi 48 jam tanpa terapi amidarone dan elektrik kardiovesesn. Terjadi

14

peningkatan perfusi miokardial terdeteksi pada thallium scintigrapy setelah tindak lanjut 10 bulan. Aritmia ventrikel tidak diamati pada penelitian ini. 20 Sampai selama ini kita tidak tahu pada fase diferensiasi stem cell mana yang paling bagus untuk terapi, sebaik hasil transfeksi dan pemograman kembali. Salah satu jalan untuk meningkatkan terapi stem cell adalah mengkombinasi beberapa tipe stem cell yang telah kita ketahui mempunyai aktifitas tropik. Salah satu kombinasi yang menarik adalah menggunakan sel CD34, yang tidak hanya merupakan sel hematopoeitic primer, tetapi juga angiogenik, bersamaan dengan allogenik stem cell yang mempunyai tropik, angiogenik dan potensi aktifitas antiinflamasi. Alasan rasional kombinasi ini dilihat dari beberapa prespektif : a) setelah jaringan terluka baik mesenkimal dan hematopoietic stem cell dimobilisasi, kedua sel memiliki efek terapi yang sinergis. b) in vivo, MSC menyediakan lingkungan mikro untuk stem cell CD34 baik embrionik maupun post natal. In vitro MSC mendukung ekspansi stem cell CD34. c) Penelitian pada hewan membuktikan adanya efek yang sinergis. Penelitian sebelumnya mempublikasikan bahwa pasien sembuh dari dilatasi kardiomiopati yang ditunjukkan dengan peningkatan fraksi ejeksi setelah menerima kombinasi dari darah tali pusat memperluas sel sel CD34 dan matik plasenta mendapatkan MSC. Pada laporan kasus didiskripsikan pasien dengan iskemia kardiomiopati yang menerima kombinasi sel allogenik CD34 dan endometrial regenerative cells (ERC). Populasi MSC-like yang sebelumnya didemonstrasikan memiliki kemampuan memproduksi GF dibandingakan dengan sel MSC kontrol sama baiknya dalam aktifitas imunomodulasi dan in vivo angiogenik. Selanjutnya, sel ERC-like telah dilaporkan oleh kelompok yang berbeda memiliki kecenderungan peningkatan diferensiasi otot dan kardiak yang lebih baik, dibandingan dengan stem cell yang lain. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa ERC tidak membuat tumor dan secara aktif menekan pertumbuhan glioma secara in vivo. Uji klinis juga mendemonstrasikan bahwa ERC tidak menyebabkan pertumbuhan abnormal jika diberikan secara intratekal ataupun intravena.19

15

Embrionic stem cell (ESC) didapatkan dari inner cell mass dari blastosit. Sel ini dapat dimanfaatkan karena kapasitas autoregenerasinya, kemampuan proliferasinya yang tinggi dan pluripotensinya. Imunogenitas dari sel ini dan sel keturunannya mungkin tidak sama seperti penelitian yang telah ada. Sekarang ini, dengan peningkatan diferensiasi sel inkompatibel imunologik, menjawab semua pertanyaan dari aplikasi klinis dari alogenik ESC. Human embryonic stem cells (HESC) dapat berdiferensiasi menjadi kardiomiosit yang fungsional pada beberapa kondisi. Pluripoten alami dari sel ini secara khusus penting sebagai mesin dari jaringan kardiak yang mempertimbangkan peran dari non-kardiomiosit pada pertumbuhan dari struktur miokardial yang berdenyut. Oleh karena itu, beberapa jaringan mesin miokardial didasarkan pada penggunaan ESC. Aplikasi pada klinis mungkin menjadi perdebatan yang cukup komplek karena kemampuan allogenik dan ketakutan akan sifat tumorogeniknya. Resiko terbentuknya neoplasma terlihat tergantung pada dosis dan lebih rendah resikonya pada penyakit jantung karena lingkungan yang inflamasi. Program kardiopoetik mungkin salah satu strategi yang cocok untuk menjamin jalur diferensiasi yang benar. Resiko keganasan dan bahaya dari transmisi patogen yang didapat dari komponen hewan selama kultur in vitro harus dieliminasi terlebih dahulu. Akhirnya, strategi untuk menghindari respon imun yang merugikan, seperti antigen dan induksi tolerasi imun, membutuhkan pembangunan alamat imunologis yang tepat. Akan tetapi, keamaan terkait tumoregenik dan imunogenik dari ESC masih belum terpecahkan. Beberapa strategi untuk menghilangkan keterbatasan ini adalah dengan autolog adult stem cell dan memasukan genom yang belum matang ke dalamnya (misalnya oosit). Konsep ini dinamakan transfek nukleus dan mungkin akan menghasilkan sel autolog pluripoten. Strategi kloning sel sudah didiskripsikan pada tikus. Kelompok Mitalipovs melaporkan bahwa mereka mampu memprogram sel kulit mamalia dewasa dengan menggunakan transfer nukleus, untuk mendapatakan sel pluripoten. Pada waktu yang bersamaan, penelitian dari Jepang menggunakan pendekataan yang sama. Mereka mentransduksikan adult human dermal fibroblast dengan empat faktor transkripsi (Oct3/4, Sox2, Klf4 dan c-Myc) untuk meregenerasi induksi sel pluripoten.21 Penelitian Zimmermann et al. (2006) menggunakan fetal 16

kardiomioblast sebagai mesin kontraktil jaringan kardiak. Originalnya, cincin bundel ditengah tengah untuk beraksi seperti tes obat secara in vitro, yaitu dengan mencampur kardiomioblas mencit dengan cairan kolagen tipe I, matrigel dan medium kultur yang mengandung serum, mereka berhasil mendesain cincin denyut dan menyebutnya engineered heart tissue (EHT).22 Meskipun konsiderasi imunologikal melarang aplikasi penemuan ini pada manusia, harapan baru untuk mesin jaringan jantung dari sel manusia sudah muncul dengan adanya demonstrasi dari sel progenitor kardiak yang mempunyai kapasitas untuk berdeferensiasi menjadi kardiomiosit fungsional dan memperbaiki jantung.20 Mekanisme deferensiasi ESC menjadi kardiomiosit melalui sinyal Wnt. Awalnya terinduksi menjadi populasi sel mesodermal prekardiak. Segera setelah menjadi sel mesodermal, sinyal Wnt akan menginduksi fates mesodermal tapi akan menghambat diferensiasi kardiak. Antagonist Wnt, Dkk1 dapat memblok sinyal Wnt, Dkk-1 memediasi inhibisi Wnt lebih dulu untuk menurunkan formasi mesoderm mendukung fenotip kardiak (Gambar 6) 23

Gambar 6. Skematik deferensiasi ESC menjadi kardiomiosit23 Dari uraian uraian diatas maka kita bisa tahu bahwa tidak semua stem cell bisa digunakan dengan aman untuk terapi pada gagal jantung. Di bawah ini gambar skematis yang menunjukkan stem cell mana saja yang bisa memiliki kemungkinan besar dan kemungkinan kecil untuk terapi gagal jantung.21

17

Gambar 7. Sumber stem cell yang memiliki kemungkinan besar (hitam) dan kemungkinan kecil (abu abu) untuk menggantikan miokardium21 KESIMPULAN Peristiwa gagal jantung pada bayi dan anak menggambarkan terdapatnya sindroma klinik akibat miokardium tidak mampu memenuhi keperluan metabolik, termasuk pertumbuhan. Pada stadium awal gagal jantung, terjadi berbagai macam mekanisme kompensasi untuk mempertahankan fungsi metabolik normal, ketika mekanisme tersebut menjadi tidak efektif dan sudah mencapai stadium terminal, manifestasi klinis yang timbul akan semakin bertambah berat. Sehingga perlu terapi terkini yang lebih efektif, salah satunya adalah penggunaan stem cell. Tranplastasi sel didasarkan pada teori bahwa progenitor stem cell dapat berdiferensiasi menjadi kardiomiosit dan sel endotel. Sehingga dapat menggantikan miokardium yang rusak. Pada Penelitian terkini memberikan bukti awal bahwa adult stem cells dan embryonic stem cell dapat menggantikan sel otot jantung yang rusak dan memberikan pembuluh darah baru. Namun tidak semuanya aman digunakan untuk terapi gagal jantung pada anak dan masih memerlukan uji klinis lebih lanjut.

18

DAFTAR PUSTAKA
1. Saputra V. Dasar-dasar Stem Cell dan Potensi Aplikasinya dalam Ilmu Kedokteran. Cermin Dunia Kedokteran 2006; 153:21-25 2. The Stem Cells Stem cell information The Official National Institute of Health Resource for Stem cell Research (24 Februari 2011) 3. Stem Cells for Cell-Based Therapies, Lauren Pecorino American Institute of Biological Science. (24 Februari 2011) 4. What Are Stem Cells? CSA Guide to Discovery http://www.csa.com/discoveryguides/stemcell/overview.php. (24 Februari 2011) 5. Supriyatno, Bambang. 2009. Management of Pediatric Heart Disease for practitioner: From Early Detection to Intervention. Jakarta: Departemen IKA FKUI-RSCM. 6. Bernstein, Daniel. Heart Failure Dalam : Kliegman R.M., Bonita, Stanton, Geme J.S., Schor N., dan Behrman R.E (Eds). Nelson Textbook of Pediatrics, 19th Edition. W.B. Saunders Company, English, 2010; 1691-1964. 7. Fred, M, D. 1996. Gagal Jantung Kongestif dalam Kardiologi Anak Nadas.Yogyakarta: Gajah Mada University press. 8. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, Jakoniuk I, Anderson SM, Li B, Pickel J, McKay R, Nadal-Ginard B, Bodine GM, Leri A, Anversa P. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature 2001;410:7015. 9. Stem-Cell Transplantation in Myocardial Infarction: A Status Report Ann. Intern. Med. 2004 May;140(9):729 737 10. Reinecke H, Poppa V, Murry CE. Skeletal muscle stem cells do not transdifferentiate into cardiomyocytes after cardiac grafting. J Mol Cell Cardiol 2002;34:2419. 11. Menasche P, Hagege AA, Vilquin JT, Desnos M, Abergel E, Pouzet B, Bel A, Sarateanu S, Scorsin M, Schwartz K, Bruneval P, Benbunan M, Marolleau JP, Duboc D. Autologous skeletal myoblast transplantation for severe postinfarction left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003;41:107883. 12. Makkar RR, Lill M, Chen PS. Stem cell therapy for myocardial repair: is it arrhythmogenic?. J Am Coll Cardiol 2003;42:20702. 13. Nicolini F dan Gherli T. Alternatives to transplantation in the surgical therapy for heart failure. Eur J Cardiothorac Surg 2009;35:214-228. 19

14. Schachinger V, Erbs S, Elsasser A, HaberboschW, Hambrecht R, Holschermann H, Yu J, Corti R, Mathey DG, Hamm CW, Suselbeck T, Assmus B, Tonn T, Dimmeler S, Zeiher AM, REPAIR-AMI Investigators. Intracoronary bone marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006;355:121021. 15. Wollert KC, Meyer GP, Lotz J, Ringes-Lichtenberg S, Lippolt P, Breidenbach C, Fichtner S, Korte T, Hornig B, Messinger D, Arseniev L, Hertenstein B, Ganser A, Drexler H. Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial. Lancet 2004;364:1418. 16. Perin et al. Stem-Cell Transplantation in Myocardial Infarction: A Status Report Ann. Intern. Med. 2004 May;140(9):729 737 17. Pittenger MF, Martin BJ. Mesenchymal stem cells and their potential as cardiac therapeutics. Circ Res 2004;95:920. 18. Eschenhagen T, Zimmermann WH. Engineering myocardial tissue. Circ Res 2005;97:122031. 19. Ichim TE., Solano F., Lara F., Rodriguez J.P., Cristea O., Minev B., Ramos F., Woods E.J., Murphy M.P., Alexandrescu D.T., Patel AN., Riordan N.H. Combination stem cell therapy for heart failure International Archives of Medicine 2010; 3:5. 20. Ozbaran M., Omay S.B., Nalbantgil S., Kultursay H., Kumanlioglu K., Nart D., dan Pektok E. Autologous peripheral stem cell transplantation in patients with congestive heartfailure due to ischemic heart disease. Eur J Cardiothorac Surg 2004;25:342-350. 21. Siepe M, Payam A, Artur L, Christian S. dan Friedhelm B. Stem cells used for cardiovascular tissue engineering. Eur J Cardiothorac Surg 2008;34:242-247 22. Zimmermann WH, Melnychenko I, Wasmeier G, Didie M, Naito H, Nixdorff U, Hess A, Budinsky L, Brune K, Michaelis B, Dhein S, Schwoerer A, Ehmke H, Eschenhagen T. Engineered heart tissue grafts improve systolic and diastolic function in infarcted rat hearts. Nat Med 2006;12:4528. 23. Mignone J.L., Kreutziger K.L., Paige S.L., dan Murry C.E. Cardiogenesis From Human Embryonic Stem Cells Mechanisms and Applications. Circ J 2010; 74: 2517 2526.

20