AO DEL CENTENARIO DE MACHU PICCHU PARA EL MUNDO

FACULTAD DE INGENIERA INDUSTRAL

CURSO

INGENIERA DEL MEDIO AMBIENTE

TEMA

: EL IMPACTO DE QUMICOS MEDIOAMBIENTALES EN

EL DESARROLLO PULMONAR

DOCENTE

Ms. Eusterio Horacio Acosta Suasnbar.

ALUMNA

Romero Quispe, Tilsia

TURNO

MAANA

CICLO

III

LIMA - PERU

EL IMPACTO DE QUMICOS MEDIOAMBIENTALES EN EL DESARROLLO PULMONAR

Mark D. Miller and Melanie A. Marty

1Office of Environmental Health Hazard Assessment, California Environmental Protection Agency, Oakland, California, USA; Pediatric Environmental Health Specialty Unit, University of CaliforniaSan Francisco, San Francisco, California, USA

En los ltimos 20 aos, el reconocimiento de la vulnerabilidades especficas de los nios a la interrupcin de crecimiento y desarrollo normales causados exposicin a riesgos ambientales ha crecido. La impactos en la salud de muchos productos qumicos han sido demostrado que difieren segn el desarrollo ventana de susceptibilidad (por ejemplo, los perodos de rpida la proliferacin celular o la diferenciacin) cuando la exposicin se produce. Aunque el sistema neurolgico ha sido ms estudiado en este sentido, existe un creciente cuerpo de conocimientos sobre los impactos potenciales de la exposicin ambiental en el crecimiento y la funcin pulmonar. Respiratorias enfermedad tiene un gran impacto en la salud pblica. Un estimado de 24 millones de adultos de EE.UU. han crnica enfermedad pulmonar obstructiva crnica, 23 millones han asma y enfermedades respiratorias crnicas ms bajo rango como la cuarta causa de muerte en los Estados Unidos (Kung et al 2008;. Nacional Corazn, los Pulmones y la Sangre de 2007). En este artculo, presentamos en primer lugar una visin general de esencial procesos en el desarrollo pulmonar, seguido por ejemplos de xenobiticos, incluyendo importantes contaminantes ambientales, que pueden perturbar estos procesos. Epidemiolgicos de confirmacin de la importancia del impacto de la exposicin a temprana edad, como originalmente descrito por Barker (Barker hiptesis, Barker y Osmond 1986), ha se convirti en un floreciente campo de estudio:el origen fetal de las enfermedades del adulto. El trabajo de Barkerdemostrando que la nutricin fetal pobrey bajo peso al nacer

estnasociados concardiovasculares enfermedad en los adultos ha sido

confirmado en mltiples estudios longitudinalestodo el mundo (Barker 2007). Este hallazgose bas en la observacin de que las poblaciones que viven en regiones con una nutricin fetal deficiente habamayor riesgo cardiovascular de adultos enfermedad.Sin embargo, paradjicamente, las zonas geogrficas ms asociadas a fetal o neonatalla mortalidad y bajo peso al nacer (por ejemplo, de la mala nutricin) no eran los de mayor riesgo para la conocida enfermedad

postnatal factores de riesgo de enfermedad cardiovascular

(por ejemplo, de altos ingresos, aumento de la grasa en la dieta). La premisa para el origen temprano de las enfermedades del adulto es que durante la vida temprana, "programacin" enrespuesta a los pobres resultados de la nutricin fetal en permanentecambios en la estructura de los rganos, el metabolismo, y la funcin. Por ejemplo, el nacimiento ms bajo el peso se ha asociado con un aumento de probabilidad de tener los perfiles de lpidos adultos vinculados a cardiovasculares riesgo, as como la hipertensin y la regulacin de la glucosa (Gluckman et al. 2008; Kajantie et al. 2008).Aunque epidemiolgica ecolgica original de Barkerresultados tambin mostraron un vnculo entre

bajo peso al nacer y la salud respiratoria del adulto,esto no se concedi la misma importanciaporque las reas geogrficas que tuvieron mayor incidencia de bajo peso al nacer y neonatal mortalidad fueron tambin las regiones con ms despus del parto factores de riesgo (por ejemplo, infeccin) para adultos las enfermedades respiratorias. Sin embargo, ms reciente estudios proporcionan evidencia de que en el tero y posnatal temprana, exposiciones sentar las bases para tanto en la infancia y las deficiencias ms tarde, la vida en la funcin pulmonar que los factores predisponentes para la enfermedad pulmonar obstructiva crnica y otras trastornos (Bush 2008; Cano y otros, 2007.;Shi et al. 2007). Por ejemplo, Stern et al.(2007) encontraron que el flujo espiratorio mximo en la capacidad funcional residual, medida en 123 nios a los 2 meses de edad se asoci con las mediciones de funcin pulmonar, incluyendo volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) / capacidad vital forzada (FVC), oblig a flujo espiratorio entre el 25% y 75% de CVF (FEF25-75), y el FEV1, hasta 22 aos de edad (Figura 1). En un estudio longitudinal de 243 nios, de 4 semanas de edad con un flujo limitado expansin de las mareas (incapacidad para aumentar la espiracin fluir con mayor esfuerzo) fueron 7 veces ms propensos a ser diagnosticados con asma en 2 aos de edad (Young et al. 1994). Estos los

investigadores

observaron

una

relacin

estadsticamente

significativa

aumento de las sibilancias y una tendencia a la reduccin de FEF25-75 a los 11 aos de edad en comparacin con nios que haban expansin marea normal lactantes (Turner et al. 2002). Del mismo modo, las vas respiratorias la capacidad de respuesta a la histamina a 1 mes de edad se asoci con la funcin de las vas respiratorias anormales (disminucin del FEV1 y FVC), las vas respiratorias inferiores sntomas, y la aparicin del asma por 6 aos de edad en un estudio de 95 nios (Palmer et al. 2001). Varios estudios considerable de diversos pases han demostrado que la funcin pulmonar, tanto en los asmticos y no asmticos temas desde la primera infancia hasta la adolescencia y hasta la mediana edad, y es fijado por los eventos tempranos de la vida (Hland et al 2006.; Morgan et al. 2005; Oswald et al. 1997; Phelan et al. 2002, Stern et al. 2007). Estos estudios apoyan la importancia de los primeros aos de vida programacin de la estructura del sistema respiratorio y la funcin y sus implicaciones para toda la vida.

El endgeno del feto Medio Ambiente: Los impactos sobre fetal Respiratorias Desarrollo

La evidencia de los posibles efectos de la earlylife medio ambiente en el estado respiratorio de adultos se deriva de un examen de los efectos de la nutricin fetal y el sexo. Del crecimiento intrauterino retraso (RCIU), a menudo definido como el parto de bajo peso (<percentil 10) para la edad gestacional, ha sido identificado como un factor de riesgo de deterioro la funcin pulmonar en los nios (Ergaz et al 2005.; Kotecha et al. 2010; Nikolajev et al. 2008). La reduccin de nutrientes y la oxigenacin relacionados con RCIU pueden interferir con la estructura desarrollo de los pulmones (Lipsett et al. 2006). En un modelo animal, restriccin del crecimiento intrauterino inducida a finales de la gestacin produce alteraciones en la funcin alveolar, correspondiente al rpido desarrollo de alvolos durante este perodo de tiempo (Maritz et al. 2001). Las modificaciones incluyen un engrosamiento alveolar barrera sangre-gas que persiste en la edad adulta. En los estudios epidemiolgicos, el peso al nacer ha sido demostrado estar

relacionado con pulmonar reducida funcin en los adultos (Cano et al 2007;. Lawlor et al. 2005; Stein et al. 1997), y tiene RCIU ha asociado con una funcin pulmonar ms pobre en 8-9 aos de edad, aun cuando la contabilidad de recuperacin del crecimiento (al Kotecha et al. 2010). productos qumicos endgenos, incluyendo estrgenos y los andrgenos, estn asociados con modulacin de desarrollo de los pulmones y la funcin (Carey et al. 2007). Tanto el estrgeno y la receptores de andrgenos se expresan en el ser humano pulmonar durante el desarrollo fetal y desempear un papel en la diferenciacin de dimorfismo sexual. Por ejemplo, en los seres humanos, la produccin de surfactante y la maduracin aparecer antes en las mujeres y puede ser una razn que los hombres son ms propensosal sndrome de dificultad respiratoria (causada por deficiencia de surfactante) (Fleisher et al 1985.; Perelman et al. 1986). Los andrgenos inhiben surfactante produccin a travs de alteraciones en la epidermis del factor de crecimiento y de crecimiento transformante factor de sealizacin (Dammann et al. 2000). En Por el contrario, la administracin de estrgenos puede estimular la la produccin de surfactante y la maduracin pulmonar el feto de rata y el conejo (Khosla et al. 1981). Para los recin nacidos prematuros, hijos nicos varones humanos o gemelos estn en mayor riesgo de morbilidad respiratoria y el sndrome de dificultad respiratoria que son nicos femenino o gemelos. Shinwell et al. (2007) realiz un estudio de base poblacional de 8858 de muy bajo peso al nacer prematuros para examinar los gemelos recin nacidos de ambos sexos prematura. Hombre morbilidad infantil respiratoria era comparable con la de los hombres, lo que sugiere que un desventaja hombre fue trasladado a travs de un intrauterina mecanismo paracrino a la mujer (Shinwell et al. 2007). Melamed y cols. (2009) analizaron 2.704 nacimientos de gemelos y se encontr una similar desventaja a la mujer en los gemelos de ambos sexos. El crecimiento en gran va area va a la zaga del parnquima crecimiento en los machos humanos (en relacin con las mujeres), dando como resultado la realizacin de relativamente estrecho las vas respiratorias (Becklake y Kauffmann 1999 Hoffstein 1986). Estos ejemplos muestran que la nutricin y ambientes qumicos endgenos afectan desarrollo de los pulmones y que estos efectos puede ser permanente, la alteracin de la funcin en el adultos. En esta revisin se examina la base de preocupacin que los efectos adversos similares a desarrollo de los pulmones puede ocurrir despus de la exposicin a xenobiticos

durante ventanas crticas a principios de vida. Tambin se discuten las implicaciones para la regulacin de sustancias qumicas ambientales.

Listado de pulmn Desarrollo

La biologa del desarrollo de los pulmones ha sido revisado en muchos libros y documentos (por ejemplo, Smith et al. 2004; Pinkerton y Joad 2000) y se resume brevemente aqu. Etapas del desarrollo de los pulmones. En los seres humanos, brotes primarios de pulmn se desarrollan durante el cuarto semana de gestacin desde el endodermo del el intestino anterior. Despus del desarrollo embrionario temprano etapas en el desarrollo pulmonar prenatal pseudoglandulares, canalicular, sacular, y alveolar, los cuales estn representados en la figura 2, junto con asociados en el desarrollo caractersticas(Kajekar 2007). Slo una parte de la maduracin eventos son necesarios para sobrevivir con xito antes de nacer, con la mayora de continuar despus del nacimiento durante alveolizacin (Pinkerton y Joad 2000). El perodo embrionario se caracteriza por evaginacin inicial de primaria bronquios del intestino primitivo, que alargan enel mesnquima y se dividen en dos categorasbronquios. Durante el pseudoglandulares fase (6-16 semanas de gestacin en los seres humanos), la ramificacin contina y diferencia mesnquim en el cartlago, msculo liso y conectivo tejido alrededor de los tbulos epiteliales. Por el final de este tiempo, las principales vas respiratorias de conduccin a la terminal de los bronquiolos se desarrollan.

Bronquiolos respiratorios, los cuales terminan en paredes finas dilataciones (sacos terminales o primitivo alvolos), se desarrollan en el perodo canalicular a lo largo de con un rico aporte vascular. Durante el sacular fase, el primer contacto entre el espacio areo y la proliferacin de capilares pulmonares se lleva a cabo. Las clulas epiteliales se diferencian en el tipo I (delgada) y tipo II (cbicas). Durante alveolizacin, los alvolos primitivos desarrollar tabiques secundaria que forman las paredes de los alvolos verdad, lo que resultam en un aumento del rea de superficie. tipos de clulas que recubren la va area realizando (Trquea a los bronquiolos medianas empresas) son ciliadasclulas, las clulas caliciformes (que producen moco), y las clulas basales (clulas madre de otros tipos de clulas). Los bronquiolos respiratorios incluyen alvolos peridicamente a

lo largo de su superficie. Cuando el alvolos comienzan a dominar la superficie, que se denominan conductos alveolares. Alveolares de tipo I las clulas epiteliales (AEC) es la predominante en la pared alveolar y se asocian con intercambio de gases. Tipo II AEC, que se convierten en vencen durante la etapa alveolar, son la fuente del surfactante pulmonar. Los bebs prematuros carecen de suficientes nmeros de diferencia tipo II AEC, resultando a menudo en las vas respiratorias sndrome de dificultad de la produccin inadecuada de los tensioactivos. Alveolizacin contina de final de la gestacin (alrededor de 30 semanas) a travs de al menos los primeros dos despus del parto aos. El crecimiento de, el pulmn contina hasta la adolescencia tarda (Gauderman et al. 2004). Hay> 40 morfolgicamente diferenciadas tipos de clulas en los pulmones maduros (Warburton et al. 1998). El desarrollo de cada uno de estos tipos de clulas diferenciadas se ve influida por la distribucin espacial y temporal de una gran variedad de molculas de sealizacin y sus receptores, que regulan la estructura morfolgica normal y la funcin. Morfognesis de ramificacin. Varias veces estructuras ramificadas se desarrollan cuando hay una necesidad de maximizar el contacto entre una estructura y el medio ambiente circundante. Este estrategia de la organizacin paquetes de una gran rea de contacto en un espacio pequeo (Davies, 2006) y es un proceso altamente conservadas para el crecimiento de rganos en muchas estructuras, incluyendo el pulmn, rin, glndulas salivales, la prstata y de mama. Ramificacin morfognesis es un patrn recurrente e iterativo caso de crecimiento del brote, brote de elongacin, y subdivisin de unidades terminales (Cardoso, 2004). En el pulmn, la ramificacin se utiliza para generar el rbol bronquial, incluyendo las glndulas de secrecin, los vasos sanguneos, y septos. Mesnquima se desarrolla a partir del mesodermo y da lugar a tejido conectivo del pulmn, precursores de clulas endoteliales, msculo liso que rodea las vas respiratorias y los vasos sanguneos, el sistema linftico, y la pleura. La pulmonar se desarrolla en forma proximal a distal sino tambin en un derecho especificado / izquierda asimtrica manera. Estos eventos se desarrollan en una cascada, cada edificio en la actividad anterior y reiter largo de varias generaciones de ramificacin para formar el rbol respiratorio. Aunque muchos detalles de la regulacin de estos eventos son todava estudios de desconocidos, numerosos animales han iluminado muchas de las vas de sealizacin y factores de transcripcin que el desarrollo pulmonar

directa. Los factores fsicos como el estiramiento y el lquido volumen tambin influyen en el desarrollo pulmonar. Tal vez lo ms importante desde el toxicolgicas perspectiva, el intercambio recproco de factores de sealizacin entre epiteliales y mesenquimales las clulas es esencial para el desarrollo normal (Revisado por Cardoso y Lu 2006). Por ejemplo, los miembros del crecimiento de fibroblastos factor (FGF) de la familia, los factores solubles producidos en las clulas mesenquimales que la seal de la tirosina quinasa de receptores (FGFR1-4) en el epiteliolas clulas, son esenciales para el inicio del brote. Estudios en mostrar el rgano de la cultura que el epitelio se migrar y proliferar hacia FGF10 (Parque et al. 1998). Correcto desarrollo de cncer de pulmn ramificacin requiere un control temporal y espacial sobre los niveles de FGF10 (Bellusci et al 1997.; Mariani, 2007). En los roedores, la supresin de FGF10 o la falta de cido retinoico (RA), un cofactor esencial para FGF, da lugar a la agenesia pulmonar (Cardoso y 2006, Lu, Desai et al. 2004; Sekine et al. 1999). control inhibitorio sobre FGF10 implica Sprouty (Spry2) y sonic hedgehog (Shh), pruebas no humanoslos primates sugiere que aumento en el nmero de alvolos a travs de los jvenes la edad adulta (Hyde et al. 2007). Si se confirma, ampliara el periodo de tiempo sensible durante que la interrupcin de los mecanismos moleculares del desarrollo alveolar es de especial preocupacin, desde los primeros aos de vida hasta terminacin del crecimiento longitudinal. Diferenciacin celular y la reparacin. Con > 40 fenotipos celulares distintos representados en los pulmones maduros, la diferenciacin celular inalteradas Es importante la funcin pulmonar en el futuro. En general, la diferenciacin se produce en un prximo a la secuencia distal, con la trquea

diferenciacin de las clulas epiteliales en primer lugar. Por lo tanto, idnticas procesos crticos que afectan la sealizacin celular en desarrollo se estn produciendo en diferentes veces, dependiendo de la ubicacin prxima a distal del rbol respiratorio. Diafona entre las clulas endoteliales y

clulas epiteliales es esencial para la diferenciacin de estos tipos de clulas. VEGF-A expresada por el epitelio pulmonar es esencial para capilar pulmonar el desarrollo. En ratones, la deficiencia capilar el desarrollo de la inactivacin selectiva de El VEGF-A-gen en el epitelio respiratorio resultados en la interrupcin de la formacin de septos primaria durante alveolizacin (Gerber et al.

1999; Yamamoto et al. 2007). Yamamoto et al. (2007) tambin demostr que los hepatocitos del factor de crecimiento (HGF) expresin en el endotelio en desarrollo es esencial para el normal desarrollo epitelial. La protena de regulacin de la transcripcin GATA unin a protenas 6 (GATA-6), expresado en el pulmn clulas epiteliales, interacta con TTF1. En el ratn modelos, la inhibicin de GATA-6 durante el feto inhibe la diferenciacin terminal de la vida de las vas respiratorias las clulas epiteliales (Liu et al 2002;. Yang et al. 2002). Elevados niveles de GATA-6 despus del nacimiento (Cuando los niveles normalmente disminuyen) dado lugar a alteraciones en la tabicacin alveolar

causando un aumento de los volmenes pulmonares y el espacio areo la ampliacin que persiste en la edad adulta (Liuet al. 2003). Las vas respiratorias y las vas respiratorias y la resistencia elastancia tejido se redujeron significativamente. Este es un ejemplo de morfognesis depende del momento preciso de la expresin de GATA-6. Pocos estudios han examinado el impacto del medio ambiente productos qumicos en la GATA-6 expresin.

Clara no ciliadas son clulas bronquiales las clulas y son las principales clulas epiteliales en la va area distal, cuyos productos incluyen Clara protena de las clulas secretoras y algunos componentes de surfactante. clulas de Clara son importantes en el metabolismo de sustancias txicas en el aire debido a su alta del citocromo P450 (CYP450) contenido y son particularmente sensibles a las lesiones por xenobiticos, en parte como resultado de su capacidad para transformar xenobiticos de intermediarios reactivos (Massaro et al. 1994). Clulas de Clara son considera multipotentes clulas progenitoras que regenerar epitelio de las vas respiratorias despus de oxidante lesiones (Evans et al. 1976).

La

interrupcin

xenobiticos

de

pulmn

DESARROLLO

Exposiciones qumicas que afectan a la expresin de importantes reguladores de crecimiento puede resultar en efectos ms graves o mortalidad, incluso cuando la la exposicin se produce durante los perodos sensibles de el desarrollo

pulmonar. La Tabla 1 resume estos celular y subcelular impactos, junto con alteraciones asociadas en la estructura o la funcin pulmonar (Y posibles implicaciones clnicas) par productos qumicos descritos aqu. Potencia ventanas de susceptibilidad para la exposicin puede deducirse mediante la comparacin de la informacin en la Tabla 1 con la lnea de tiempo de las principales del desarrollo perodos en los seres humanos se muestra en la Figura 2. A continuacin se describen ejemplos de xenobiticos que alteran el desarrollo de los pulmones mediante la interrupcin de procesos esenciales tales como la morfognesis de ramificacin, alveolizacin, y la diferenciacin celular y reparacin.El modelo de hernia diafragmtica congnita y nitrfeno. Hernia diafragmtica congnita (CDH) es una enfermedad grave en los recin nacidos, con una incidencia de aproximadamente 1 de cada 3.000 en vivo nacidos en los Estados Unidos. Muchos mueren en el tero; morbilidad y mortalidad en los primeros das despus nacimiento son altos (Hartman, 2004). Aunque CDH est asociado con diversos sndromes genticos, reciente entendimiento de su etiologa ha ido cambiando. Originalmente se crea que es debido a una malformacin en una parte de lam diafragma, lo que permiti la compresin de la el desarrollo de los pulmones por el contenido abdominal entrar la cavidad torcica, lo que resulta en la posterior hipoplasia pulmonar caracterstica. Ms recientemente, evidencia ha apoyado un "golpe doble" teora que postula que la lesin inicial se produce temprano en el desarrollo pulmonar antes y conectado no al desarrollo aberrante del diafragma (Keijzer et al. 2000). De acuerdo con este explicacin, el ya hipoplsico en desarrollo pulmn es entonces ms inhibida como consecuencia de la compresin mecnica en el lado ipsilateral resultantes de la hernia del intestino en la cavidad torcica. La exposicin a nitrfeno (2,4dichlorophenylp-nitrofenil ter), un plaguicida prohibido, ha ha utilizado como modelo para CDH en los roedores. El uso de este modelo, Leinwand et al. (2002) mostr que el evento inicial en forma experimental HDC inducido es el desarrollo de hipoplasia pulmones, que se produjo temprano en el desarrollo antes del cierre del diafragma y la hernia. Por lo tanto, la compresin se no la causa inicial de hipoplasia. Hipoplasia Tambin se ha observado despus de la exposicin nitrfeno en los animales sin al CDH (Cilley y otros. 1997). Los pulmones de las cras nitrfeno expuestos haba Un 30% menos bronquiolos terminales que los controles,

y se desarrollo inmaduro (Leinwand et al. 2002). Observaciones similares en los bebs humanos con HDC incluyen hipoplasia los pulmones, el menor nmero de alvolos, engrosamiento de las paredes alveolares, aumento del tejido intersticial pulmonar, y menos espacio areo, as como un menor bronquiolos y vasculares ramas (Gallot et al. 2005). La lista de los efectos inducidos por el nitrfeno en diferentes vas de sealizacin relacionadas con ramificacin desarrollo de la morfognesis y de pulmn ha aumentado rpidamente. Wnt (sin alas de sealizacin protenas) de sealizacin del factor de crecimiento ha sido demostrado tener un papel en la regulacin de la proliferacin, diferenciacin y especificacin de linaje durante el desarrollo embrionario. En el pulmn, Wnt7 inactivacin resulta en disminucin ramificacin y la hipoplasia posteriores, como as como disminuciones en el msculo liso (Pongracz Stockley y 2006; Shu et al. 2002; Wang et al. 2005). La sealizacin de Wnt es una aguas arriba regulador de la protena morfogentica sea 4 (BMP4) y FGF, ambos importantes en el pulmn el desarrollo. ratones Wnt7 nulo mueren al nacer de hipoplasia pulmonar severa. En los ratones tratados con nitrfeno, GATA-6 (un activador ascendente de Wnt7b) Wnt7b, WNT2 y BMP4, se redujeron regulado (Takayasu et al. 2007a). GATA-6, una protena de transcripcin con dedos de zinc, es un importante regulador de distal epiteliales diferenciacin celular, as como las vas areas proximales desarrollo (Yang et al. 2002). Prenatal AR parcialmente mitigado las acciones de prenatal exposicin nitrfeno en nitrfeno inducida CDH ratas (Montednico et al. 2006, 2008) dietas deficientes en vitamina A han sido vinculados a la CDH en estudios con animales (Andersen 1941), y una pequea epidemiolgicos humanos estudio encontr niveles ms bajos de retinol (la activa metabolito de la vitamina A) en los recin nacidos con CDH que en los controles (Mayor et al. 1998). Los ratones knockout deficientes en los receptores AR nucleares presentaron una mayor incidencia de un espectro de agenesia pulmonar, hipoplasia, y CDH (Mendelsohn et al. 1994). Nitrfeno ha sido demostrado que perturben la va de sealizacin en la AR una fase temprana del desarrollo de los pulmones (Nakazawa et al. 2007a), y la incidencia de la CDH se reduce drsticamente cuando se le dio la AR junto con nitrfeno durante el embarazo en ratas (Babiuk et al. 2004). En los explantes de pulmn de rata, RA aument significativamente el crecimiento, el nmero de yemas de pulmn, y el rea del pulmn del nitrgeno inducida hipoplasia pulmonar, pero no tuvo ningn

efecto sobre los controles (Montednico et al. 2006). Una posible mecanismo de accin nitrfeno en retinol puede se interfiera con su absorcin celular durante morfognesis pulmonar (Nakazawa et al. 2007b). Estudios previos han sugerido que la actividad de deshidrogenasa inhibicin de la retina 2 (RALDH2), una enzima clave para la generacin de la AR de la retina. Cuatro productos qumicos demostrado ser capaz de precipitar desarrollo de la CDH en modelos animales (nitrofeno,bisdiamine, cidos carboxlicos 4-difenil, y SB210661) todos se han encontrado para inhibir la RALDH2 (Mey et al. 2003). Uno de los procesos clave en la gestacin despus es la diferenciacin de una parte de alveolares tipo II a las clulas alveolares de tipo I las clulas. Ese proceso se vio afectado en el nitrofeninduced pulmn CDH (Takayasu et al. 2007b). Aunque parece que la causa inmediata disminucin de la diferenciacin en clulas de tipo I fue la compresin mecnica, esto puede ser considera un efecto secundario de la qumica exposicin y no se observ en la ausencia

de la exposicin nitrfeno. Tiroides sustancias qumicas que perturban y la ramificacin morfognesis. La hormona tiroidea es importante para el desarrollo normal de los pulmones (Van Tuyl et al. 2004). Por ejemplo, septacin alveolar, una gran parte despus del parto estructurales de la manifestacin,

se vio afectada en el ratn hipotiroidismo cachorros (Van Tuyl et al. 2004). La relacin de protena surfactante la expresin del ARNm de que

de las protenas correspondientes fue influenciado por tanto la hormona tiroidea prenatal y posnatal deficiencia. Una proporcin reducida es indicativo de un pulmones inmaduros. Nitrfeno es un ter difenil y, como sustancias qumicas relacionadas, ha antitiroideos actividad (Brandsma et al. 1994), la inhibicin de triyodotironina (T3) de unin al receptor. Pocola investigacin se ha publicado sobre el efecto de otros problemas ambientales productos qumicos con antitiroideos actividad en el desarrollo pulmonar. Las dioxinas, bifenilos policlorados (PCB), y polibromodifenilteres son estructuralmente similares al nitrfeno y han conocido antitiroideos actividad. Un aumento significativo en la incidencia de "bronquitis", seal en un taiwans cohorte de nios expuestos a los PCB antes de nacer (Rogan et al. 1988), que puede implicar PCB deterioro de la funcin inmune y / o de los pulmones el desarrollo. En un estudio epidemiolgico en los Pases Bajos, Tusscher diez et al. (2001) hallaron que la exposicin prenatal y de lactancia a las dioxinas estar relacionado con una reduccin

significativa en el pulmn funcin en 41 nios sanos de entre 7 y 12 aos de edad. Gestacional de exposicin en ratas de 2,3,7,8-

tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) dio lugar a la sobre regulacin de aril hidrocarburos del receptor (AhR) de sealizacin en el desarrollo

pulmn y retraso en el desarrollo pulmonar como lo demuestra por la disminucin del espacio areo pulmonar total y aumento de la superficie del tabique (Kransleret al. 2009). Estos cambios en la morfologa de hipoplasia pulmonar estaban asociados con diferencias funcionales enmecnica respiratoria. El estudio sugiere que activacin Ahr adversamente afecta el desarrollo pulmonar. Sobre regulacin de los resultados de la actividad en Ahr disminucin de la hormona tiroidea debido al aumento de metabolismo. Por lo tanto, la disminucin de la hormona tiroidea puede jugar un papel en estos resultados. No se identificaron otros estudios que examinaron la exposicin del desarrollo de thyroiddisrupting productos qumicos del medio ambiente y el pulmn funcin. estudios de funcin pulmonar son un tema delicado, mtodo mnimamente invasivo para medir impacto en el desarrollo pulmonar. Mediciones de la funcin pulmonar en las cras de los animales de experimentacin proporcionara informacin adicional de utilidad sobre los efectos pulmonares adversos en toxicidad para el desarrollo los estudios. Adems, epidemiolgicos ms estudios que evalan la funcin pulmonar en personas expuestos prenatalmente y despus del nacimiento a thyroidhormone- productos qumicos que alteran son necesarios. Ejemplos de alteracin de la morfognesis de ramificacin por los productos qumicos del medio ambiente en otros sistemas de rganos. Morfognesis de ramificacin es un proceso esencial en el desarrollo de muchos rganos que el uso comn de las vas de sealizacin. Uno de los rganos que presentan ramificacin morfognesis es la glndula salival. TCDD exposicin de murino cultivadas submandibular sealizacin. Este aril hidrocarburos asociados efecto de inhibir la morfognesis de ramificacin y dado lugar a pequeas glndulas con las yemas ampliada (Kiukkonen et al. 2006). Este efecto se observ en las clulas cultivadas en el da gestacional (DG) 13 pero no ms adelante en el desarrollo, lo que indica una especfica ventana de susceptibilidad. Desarrollo de la prstata en el ratn tambin se inhibe por la exposicin a la TCDD durante el embarazo y la lactancia. La exposicin en GD13 glndulas reducido factor de crecimiento epidrmico de

a una sola dosis result en reduccin de peso de los rganos relacionados con una la inhibicin del desarrollo de la prstata epiteliales yemas (Ko et al. 2002). La inhibicin el desarrollo de prstata de brote por TCDD no la se

dependiente de los andrgenos (Lin et al. 2004).

TCDD

la

exposicin

durante

una

ventana

de

tiempo

crtica

de la gestacin produce la interrupcin de la ramificacin morfognesis de la glndula mamaria de rata, dando lugar a pequeas glndulas, limitada de ramificacin, disminucin del nmero de extremo terminalbrotes, y la falta de lbulo alveolar sustancial desarrollo independiente de hormonales

efectos (Fenton et al 2002;. Vorderstrasse et al. 2004). Este efecto era independiente de la de la exposicin: Se observ despus de la exposicin en GD20 GD15, pero no, y persisti por lo menos hasta el da 45 despus del parto (post-pberes) (Fenton et al. 2002). Los retinoides estn involucrados en el rin embrionario patrones y el desarrollo, incluyendo morfognesis de ramificacin, y son importantes en el desarrollo de los riones. El receptor Ret modula brote ureteral ramificacin morfognesis (Gilbert, 2002). Nitrfeno exposicin dado lugar a hipoplasia los riones de las ratas (Montednico et al. 2007). La exposicin de ratas en el tero al herbicida trazina se ha asociado con alteraciones morfognesis de la ramificacin en la glndula mamaria la glndula, aunque los detalles se sabe poco del mecanismo exacto de accin (Rayner et al. 2005). Del mismo modo, las glndulas mamarias de los hijos expuestos durante GD17-GD19 presentaron retraso en el desarrollo de la madurez estructuras glandulares epiteliales y menos ramificadas. Es importante destacar que la descendencia de la atrazina tratados las presas no pudieron proporcionar nutricional adecuado apoyo a la progenie F2, lo que resulta disminucin de la ganancia en peso de las cras. Es evidente que el impacto de la exposicin durante ventanas crticas de desarrollo para el medio ambiente productos qumicos que alteran la morfognesis de ramificacin se ha demostrado en diversos rgano dependiente de este proceso de los sistemas. Las sustancias qumicas que inhiben este proceso en un rgano debe ser investigado para efectos similares en el desarrollo pulmonar. La nicotina y alveolizacin. La gliclisis va es muy activa durante el alveolar fase de desarrollo de los pulmones

y proporciona la energa y los precursores a los pulmones. Materna la exposicin a la nicotina en la rata como resultado supresin sostenida o permanente de la gluclisis y la glucogenlisis en el tejido pulmonar del cachorro (Maritz 1986, 1988), debido a reduccin de la sntesis de la fosforilasa y

fosfofructoquinasa (El paso limitante de la velocidad en la gluclisis) en los animales expuestos a la nicotina (Kordom 2004; Kordom et al 2002;. Maritz 2004). Como resultado de la inhibicin de la gluclisis, Na + / K +-ATPasa es inhibida, lo que puede dar lugar aformacin de la inflamacin y la ampolla de tipo alveolar que las clulas (revisado por Maritz 2008). En ratas, la dosis materna con la nicotina durante el embarazo y la lactancia, a dosis que se no alterar el crecimiento fetal, se tradujo en una significativa disminucin del nmero de alvolos y el aumento de el volumen alveolar en la madurez de la nicotinaexpuestas cachorros en relacin con los controles (Maritz 2002;

Maritz y Windvogel 2003). El aumento en el volumen alveolar en las cras de nicotina-expuestas se atribuy a la lenta formacin del septo alveolar, aplanamiento de los alvolos a medida que envejecan, y la desaparicin de las paredes alveolares lder a los grandes alvolos. La histopatologa de la nicotina animales expuestos pareca enfisema precoz (Maritz y Windvogel 2003). Rutina patolgicas examen de estos pulmones probablemente no demuestran estas relativamente sutil cambios. Estos cambios podran resultar irreversibles en la disfuncin (enfisema) en la vida posterior. Xenobiticos y la diferenciacin celular y de reparacin. En el conejo, las clulas Clara activamente diferenciar despus del nacimiento, alcanzando la madurez a los 4 semanas. A pesar de los niveles ms bajos de la actividad del citocromo P450 en recin nacidos inmaduros Clara clulas, estas clulas eran ms susceptibles a las lesiones en dosis ms bajas de 4-ipomeanol al que las clulas adultas (Plopper et al.

1994). Smiley-Conde et al. (2000) trataron a los conejos con ipomeanol durante tres despus del parto perodos de tiempo que representan temprano, intermedio, y la etapa final de maduracin de las clulas Clara. En conejos tratados con una dosis nica de 4 ipomeanol durante los perodos de principios o mediados de la diferenciacin (Hasta 9 das de edad), bronquiolar diferenciacin celular y la reparacin se inhibieron. El perodo de mayor susceptibilidad fue durante mediados de diferenciacin a los 7 das de edad. En el examen a las 6 semanas, conejos tratados en el da 7 haba ms clulas escamosas, menor cantidad de

clulas ciliadas, reduccin de expresin de marcadores de clulas de Clara, y ultraestructura indiferenciados de clulas cbicas en comparacin con aquellos tratados en la edad adulta. En los tratados en las etapas posteriores del desarrollo (21 das), la reparacin fue completado durante este perodo de tiempo, y el epitelio bronquiolar era indistinguible de los controles a las 6 semanas (Smiley Conde et al. 2000). Por lo tanto, en la medida de la reparacin se relacion con la etapa de celulares diferenciacin en el momento de la lesin, pero independiente del grado de la lesin (Smiley-Conde et al. 1998, 2000). La exposicin durante los crticos ventana del desarrollo temprano de manera desproporcionada

inhibe la diferenciacin y la reparacin de bronquiolar clulas de Clara, lo persistente, posiblemente efectos permanentes. Del mismo modo, la naftalina, otro bioactivados txico para las clulas Clara, se ha encontrado para inducir lesiones en dosis mucho ms bajas en ratones inmaduros (Fanucchi et al. 1997). 1-Nitronaphthalene, uno atmosfrico formado nitroaromtico,

ms gravemente afecta inmaduros de clulas maduras Clara, tanto en ratones y ratas (Fanucchi et al. 2004). Estos resultados sugieren que clulas Clara lesiones por bioactivados productos qumicos en los pases en desarrollo animal no es necesariamente predice el nivel de actividad de las enzimas del citocromo P450. No es ninguna razn para creer que este se limita a los ratones, ratas y conejos. Susceptibilidad del recin nacido a las lesiones no se pueden predecir por los resultados en los adultos. A principios de la vida lesin puede ser un precursor a una disfuncin en el futuro.

Generalizada

del

medio

ambiente

Productos

qumicos

que

alteran

el Desarrollo de pulmn

La capa de ozono. El desarrollo pulmonar se produce no slo antes de nacer, pero a travs de la infancia, y el pulmn funcin crece por lo menos hasta la adolescencia. Por lo tanto, la exposicin a sustancias txicas del medio ambiente puede afectar estructurales subyacentes y aspectos funcionales de los pulmones durante un amplio ventana. Esto puede aumentar la susceptibilidad a asma y otras enfermedades. Una elegante serie de estudios realizados en Universidad de California-Davis evalu la impacto del ozono (O3) y los alergenos de pulmn desarrollo en los monos rhesus. Estos estudios exposicin integrada primeros aos de vida a travs de mltiples ventanas de susceptibilidad para observar funcionales y los cambios estructurales pertinentes a pulmn humano desarrollo y la enfermedad pulmonar. Tran et al. (2004a) describe el crecimiento de la realizacin de las vas respiratorias Los estudios en monos, con las vas respiratorias doble de longitud y el aumento de un 33% de dimetro entre 1 y 6 meses de edad. Postnatal la exposicin al O3, solos o combinados con antgenos de caros del polvo domstico (HDMA), dio como resultado cambios en los patrones de crecimiento bronquiolar, inhibir el crecimiento de dimetro y la promocin de

crecimiento en longitud (Figura 3), as como la reduccin del nmero de la realizacin de las ramas las vas respiratorias (Por hasta seis generaciones) (Fanucchi et al. 2006; Plopper et al. 2007). Estos cambios parece ser permanente, ya que persisten despus de 6 meses de recuperacin. En los monos, los haces de msculo liso crecer junto con las vas respiratorias y la realizacin de tienen alteraciones caractersticas en funcin de ubicacin y la edad (Tran et al. 2004a). Muscular paquetes progresa con la edad y de toda orientacin perpendicular en relacin con el tiempo eje de la va area en el desarrollo temprano de una orientacin con un gran porcentaje de paquetes > 30 de la perpendicular. Este proceso se interrumpe por la exposicin a HDMA o O3 en monos rhesus (Fanucchi et al 2006;. Tran et al. 2004b). Los haces de msculo liso se espesa, y en relacin a su orientacin a las vas respiratorias en los bronquiolos

respiratorios fue alterado por la exposicin al O3 tal que un porcentaje mucho ms alto de los paquetes se <15 perpendicular al eje longitudinal de la bronquiolos, una alteracin que puede aumentar las vas respiratorias

hiperreactividad (Plopper et al. 2007). La los cambios se ha sealado de la exposicin O3 fueron no se asocia con cambios en el volumen pulmonar o funcin segn lo medido por las pruebas de rutina. El efecto de los cambios estructurales que se encuentran despus de la exposicin a HDMA y O3 es coherente con alteraciones en el flujo de aire y la resistencia se encuentra en asmticos (James y Carroll 2000; Plopper et al. 2007; Tran et al. 2004b). Epidemiolgica la evidencia sugiere que la exposicin al O3 se asocia con la induccin de asma en los nios (McConnell et al. 2002) y pulmonar reducida crecimiento de la funcin (Galicia y Kinney 1999; Tager et al. 2005). En bebs monos rhesus, crnica cclica la exposicin de O3 (0,5 ppm, de 8 horas / da, durante 5 das, seguido de 9 das de aire filtrado, de 11 ciclos) bioqumicos inducidos y alteraciones funcionales (Empobrecido proteoglicanos y FGF2, alterado FGFR1)

y adelgazamiento de la membrana basal (Fanucchi et al. 2006). Esto se une los tejidos y libera factores de crecimiento, est implicado en la clula-clula comunicacin, y funciona como una barrera. La alteracin de FGF2 sealizacin, importante para la regulacin de procesos en los pulmones en desarrollo, puede estar asociado con la reportada O3-inducida desarrollo anormal de alveolar y bronquiolar regiones en modelos animales. El arsnico. El arsnico es un carcingeno humano conocido, causar cncer de pulmn despus de la inhalacin y la exposicin oral. arsnico a largo plazo la exposicin a travs del agua potable tambin ha sido asociadas con enfermedades crnicas no malignas respiratorias la enfermedad y la disminucin de la funcin pulmonar

(Mazumder Guha 2007). En hombres expuestos en Bengala Occidental, India, la ingestin crnica de arsnico fue un determinante ms fuerte de cncer de pulmn funcin que estaba fumando, y disminuye en VEF1, CVF y FEF25-75 se indica restrictivas fisiopatologa participacin de las pequeas vas areas (Ehrenstein von et al. 2005). Varios estudios han demostrado transplacentaria carcinognesis en modelos animales. Waalkes et al. (2003) inform de que en el tero la exposicin al arsnico en ratones C3H resultado tumorignesis en varios rganos, incluyendo el pulmn. Estos investigadores reportaron un aumento los tumores de pulmn en mujeres adultas, pero no en los hombres. En los seres

humanos, la exposicin al arsnico a travs de beber agua en el tero y despus del nacimiento se asoci con un aumento mucho mayor en el cncer de pulmn y bronquiectasias en una poblacin en Chile que luego fueron las exposiciones de la vida (Smith et al. 2006). As, la exposicin al arsnico a principios de la vida se asocia tanto con la enfermedad pulmonar obstructiva crnica y cncer de pulmn, y los datos de modelos animales indican que esta puede ser consecuencia de la sealizacin aberrante

durante el desarrollo del pulmn. Gestacional mayor exposicin al arsnico la expresin del gen del receptor de estrgeno- (ER-) y los genes relacionados con el estrgeno de sealizacin en el pulmn fetal del ratn hembra despus de medio ambiente exposiciones relevantes a travs del agua potable (Shen et al. 2007). Esta correlacin con intensa sobreexpresin de la protena ER- en el pulmn tumores en mujeres adultas expuestas gestationally. Estos autores tambin observaron la activacin de un nmero de genes asociados con cncer de pulmn desarrollo, incluyendo EGFR (epidermal factor de crecimiento epidrmico), AFP (-fetoprotena), y L-myc (pulmonar asociada oncogn myc) despus de exposicin durante la gestacin.

La matriz extracelular en el pulmn realiza diversas funciones, incluyendo el abastecimiento de apoyo estructural a las clulas, la regulacin intercelular comunicacin, y los factores de crecimiento de almacenamiento a nivel local. Las fibras de la matriz extracelular incluyen colgeno (soporte estructural) y la elastina (Elasticidad). genes de la matriz fueron desregulados por la exposicin crnica al arsnico en ratones adultos (10 o 50 ppb), incluida la baja regulacin del gen para el colgeno, la elastina y fibronectina y sobre regulacin de la matriz de degradacin la enzima MMP-9 (Hays et al 2008;. Lantz y Hays 2006). En la exposicin in vitro de la epiteliales humanos clulas al arsnico tambin caus sobre regulacin de MMP-9 y la reparacin de heridas restringida (Olsen et al. 2008). Colgeno ratones knockout han aumentado de msculo liso de las vas respiratorias (Dekkers et al 2007;. Parameswaran et al. 2006). Del mismo modo, en el tero y postnatal temprano la exposicin de ratones a la relevancia ambiental niveles de arsnico dio lugar a disminucin de colgeno total en la adventicia y el aumento de las vas respiratorias msculo liso que rodean las vas respiratorias a los 28 das de edad (Lantz et al. 2009). Estos los ratones mostraron hiperreactividad bronquial como aumento de la broncoconstriccin

en respuesta a provocacin con metacolina. Las alteraciones estructurales no estaban presentes en los ratones expuestos al arsnico que los adultos. Debido a estos resultados irreversibles se identificaron mediante tcnicas de inmunohistoqumicay provocacin con metacolina, que probablemente no ser identificados por los estudios de toxicologa estndar. El arsnico puede afectar la alta complejidad de sealizacin entre los tejidos del pulmn embrionario de mesenquimales y el origen endodrmico y puede permanentemente alteran la estructura y la funcin pulmonar cuando la exposicin se produce en clave de desarrollo ventanas. Petrick et al. (2009) expone embarazadas ratas al arsnico a travs de 500 ppb de agua potable a partir de GD1 y evaluar la expresin gnica en el pulmn fetal en GD18. pesos de pulmn se menores en las cras expuestas arsnico que en los controles. La exposicin al arsnico altera la expresin de genes clave en las vas involucradas en el desarrollo pulmonar, incluyendo la va de -catenina, que se requiere para la migracin celular adecuada durante la morfognesis de ramificacin. Supresin de el gen de la -catenina en las clulas epiteliales como resultado la falta de estructuras pulmonares perifricas (Mucenski et al. 2003). Por lo tanto, alteraciones en la sealizacin causada por resultados de la exposicin de arsnico en la estructura de las vas respiratorias las vas respiratorias con formato incorrecto son pobres. caractersticas de

bronquiectasias, que se observa en los seres humanos expuestos al arsnico a travs del agua potable.

Di (2-etilhexil) ftalato. El ftalato plastificantes ster de interactuar con la central nuclear superfamilia de receptores hormonales peroxisoma receptor activado por proliferador (PPAR) y son por lo tanto capaz de modular la transcripcin de genes en una serie de tejidos. Hay importantes niveles de PPAR en pulmn humano (Chang y Szabo, 2000), y di (2-etilhexil) ftalato (DEHP) metabolitos pueden unirse a estos receptores. A travs de la uso de ratones transgnicos, PPAR clulas epiteliales Se ha demostrado que participarn directamente en el pulmn maduracin, probablemente mediante la alteracin de las vas respiratorias

diferenciacin celular y el fenotipo resultante (Simon et al. 2006). Los pulmones de los ratones cuya realizacin las vas respiratorias son deficientes en PPAR desarrollar anormal y se han ampliado los espacios areos y la mecnica pulmonar alterado, posiblemente debido a la alteracin de interacciones epiteliomesnquima durante el desarrollo. Las ratas expuestas durante la ltima semana de embarazo y los primeros 2 das despus del nacimiento va oral la administracin de 1.000 mg / kg al da DEHP a las presas tenan histologa anormal del pulmn (Magliozzi et al. 2003). engrosamiento focal de septos primario fue evidente, y hubo ms dilatados espacios de aire en el parnquima en cachorros DEHP tratados, resultando en una disminucin de la gas de superficie de intercambio. Neumocitos tipo II, que son una fuente importante de tensioactivo, se ampliada y ms numerosas en las cras tratadas que en las cras de control. Estos autores observaron

que los cambios del parnquima pulmonar fueron similares a la observada en nios con enfermedad pulmonar crnica enfermedad y en modelos animales de broncopulmonar displasia. La histopatologa sugiere deterioro en la maduracin alveolar y no

la degeneracin del tejido. Magliozzi et al. (2003) Tambin seal que los neumocitos tipo II fueron ms numerosas y ms grandes en el DEHPtreated cachorros y que los peroxisomas en el alveolar, los neumocitos tipo II de las cras tratadas no se alter, por lo que sugiri que accin DEHP en el pulmn fetal no depende en la interaccin con el PPAR. Por el contrario, el efecto podra deberse a la interaccin con PPAR para alterar la produccin de surfactante, la secrecin, o reabsorcin por las clulas tipo II. PPAR ligandos se ha demostrado que regular a la baja protena surfactante B expresin en alveolares las clulas tipo II (Yang et al. 2003). Rosicarelli y Stefanini (2009) inform que el DEHP puede afectan el desarrollo dentario mediante la interrupcin de la calendario de epiteliales y mesenquimales celular proliferacin, sino que encontraron que el tratamiento DEHP de las presas se asoci con los dos un patrn de secrecin de deterioro y la alteracin tasa de proliferacin de los miofibroblastos septal. En un estudio anidado de casos y control de 198 nios con sntomas alrgicos y los controles de 202, Bornehag et al. (2004) identific una diferencia estadsticamente asociacin significativa entre los niveles de DEHP en el polvo domstico y el mdico y el diagnstico asma. Las interacciones de la ubicua plastificantes ftalato

steres como el DEHP con PPAR durante el desarrollo de los pulmones necesitan estudio ms detenido.

Conclusin

El pulmn es susceptible a muchas influencias en desarrollo temprano, como endgenos hormonas, productos farmacuticos y del medio ambiente productos qumicos. Exposicin a sustancias qumicas durante el desarrollo ventanas pueden producir toda la vida estructurales y alteraciones funcionales, y algunos puede no manifestarse hasta ms tarde en la vida (por ejemplo, como la funcin pulmonar disminuye naturalmente con la edad). Susceptibles acontecimientos de la maduracin se producen en todo

el desarrollo prenatal, despus del nacimiento, y hasta la adolescencia. Se est acumulando evidencia que clnicamente significativa interrupcin de pulmn

desarrollo puede ser causada por algunos xenobiticos a dosis de relevancia ambiental (por ejemplo, arsnico, O3). Sin embargo, hay una escasez de la literatura evaluar el impacto de los primeros de la vida exposicin a sustancias qumicas ambientales en los pulmones

estructura y funcin. Muchos procesos biolgicos fundamentales (Por ejemplo, la morfognesis de ramificacin) y asociados eventos de sealizacin implicadas en el desarrollo de mltiples rganos son altamente conservados. Un variedad de factores de transcripcin y molculas morforeguladorasesenciales para estos procesos son susceptibles a interferencias durante la crtica desarrollo etapas. Ejemplos presentados en esta revisin destacan el potencial de un producto qumico para afectar el desarrollo

en mltiples rganos que utilizan el mismo patrn fundamental y bloques de construccin del desarrollo. A pesar de locales diferencias tejido puede alterar los efectos de la sealizacin perturbacin, un qumico que se identifica que tienen el potencial de interrumpir fundamentales procesos en un rgano (por ejemplo, las dioxinas interrumpir morfognesis de ramificacin en la prstata) deben ser evaluadas adecuadamente para similares impactos en el pulmn. Adems, los productos qumicos que son estructuralmente similares (por ejemplo, los PCB) para que se sabe que afectan a los pulmones en desarrollo (por ejemplo, nitrfeno) deben ser evaluados con las correspondientes estudios de su impacto en el desarrollo pulmonar. Los estudios para determinar la toxicidad potencial de xenobiticos como resultado de la exposicin temprana de la vida deben incorporar el conocimiento de los primeros sealizacin de los eventos en los protocolos experimentales. La evidencia de estudios en animales indican que muchas alteraciones pulmonares inducidos por el medio ambiente productos qumicos requieren funcionales y / o estudios altamente especficas dirigidas a la identificacin de alteraciones de la estructura o funcin. Muchos de los impactos de importancia funcional de earlylife exposiciones sobre el desarrollo pulmonar discutimos aqu no se han identificado con los protocolos estndar de estudio toxicolgico. La prctica de evaluacin de riesgos debera basarse en datos sobre las interrupciones de los procesos bsicos de desarrollo para informar el tamao de los factores de incertidumbre aplicados. Cuando haya pruebas de que un producto qumico pueden interrumpir las vas de sealizacin pertinentes, pero desarrollo los datos de toxicidad son insuficientes, incertidumbre relacionada con

esta falta de datos debe se refleja en la evaluacin. Por ejemplo, el asesor de riesgo puede aumentar el tamao de la dentro de una especie incertidumbre en el factor utilizado no oncolgico evaluacin de riesgos para dar cuenta de mayor la sensibilidad de los estados tempranos. La Proteccin Ambiental de EE.UU. Estados Unidos (EPA) del Plan Estratgico para la Evaluacin de la toxicidad de productos qumicos (EE.UU. EPA 2009) y la Academia Nacional de Ciencias de informe Pruebas de toxicidad en el siglo 21 (Nacional Consejo de Investigacin de 2007) prevn una transformacin en el enfoque de las pruebas de toxicidad que se centra en "vas de toxicidad." las vas son "vas celulares de respuesta que, cuando lo suficientemente perturbados en un animal intacto, Se espera que los resultados de salud efectos Estas vas de sealizacin celular son clave vas de desarrollo. La EPA de EE.UU. 2009) seal que "un inventario de toxicidad vas y su participacin en una variedad de las respuestas toxicolgicas se debe crear. "Sugerimos que las vas de sealizacin claves en la morfognesis de la ramificacin (por ejemplo, un gran conserva fundamentales desarrollo proceso de que usa similares vas de sealizacin a travs de mltiples rganos) representan toxicidad importante vas. La evidencia de que una sustancia qumica interfiere con un evento importante en la sealizacin debe informar las decisiones sobre los puntos finales pertinentes para estudios de desarrollo la toxicidad y la ayuda identificar los grupos qumicos para que un evaluacin acumulativa puede ser apropiado, porque afectan a la va misma toxicidad. En ltima instancia, el conocimiento de los impactos de xenobiticos en el desarrollo pulmonar se puede utilizar a desarrollar polticas de promocin y prevencin de la enfermedad

pulmonar obstructiva crnical de la enfermedad, el asma y otras enfermedades pulmonares.