Mediadores de la inflamacin

Frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) Frmacos antiinflamatorios esteroideos Frmacos inmunosupresores Frmacos antileucotrienos ..
Profa. Mercedes Salaices Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina Universidad Autnoma de Madrid

La INFLAMACIN es la respuesta defensiva del organismo ante la invasin de un patgeno o la presencia de un agente externo fsico o qumico nocivo RESPUESTA INNATA (no inmunolgica) Fenmenos vasculares: Vasodilatacin Aumento del flujo sanguneo Aumento de la permeabilidad vascular Exudacin de lquidos Fenmenos celulares: Estimulacin de la liberacin de mediadores en mastocitos Acumulacin de leucocitos en tejidos Fagocitosis y destruccin de microorganismos RESPUESTA INMUNE

15 de Febrero 2010

Mediadores de la inflamacin
Histamina Eicosanoides Factor activador de plaquetas Bradicinina xido ntrico Citocinas ---------- ---------- Antihistamnicos H1 (Tema 39) y H2 (Tema 48) AINES (Tema 40) Antiinflamatorios esteroideos (Glucocorticoides) (Tema 41) Inhibidores de la degranulacin de mastocitos (Tema 46) Antileucotrienos (Tema 46) Antagonistas del receptor B2 Inhibidores de la iNOS Inmunomoduladores (Tema 76) --------histidina
Histidin decarboxilasa

HISTAMINA
piel, mucosa gastrointestinal, pulmones, mdula sea .................................. Mastocitos, basofilos, histaminocitos, neuronas histaminrgicas

CH2CH2NH2

Estmulos que liberan Histamina:

Antgeno-anticuerpo C3a y C5b complemento

Agentes citotxicos Enzimas proteolticas Polisacaridos BK, sustancia P Polimixina B, protamina, tubocurarina, morfina... Estrs fsico (trmico, mecnico)

HN

histamina

H1

H2

H3 H4

Efectos farmacolgicos de Histamina

Sistema cardiovascular -Vasodilatacin (H1, H2) -Aumento de la permeabilidad (H1) Triple respuesta de Lewis -Aumento de la frecuencia, fuerza de contraccin y gasto cardaco (H2) Msculo liso Contraccin de bronquios, bronquiolos, leo y tero (H1) Glandulas Incremento secrecin gstrica (H2) y otras Terminaciones sensitivas: picor (H1) SNC HN N

CH2CH2NH2

histamina
Inhibidores de la degranulacin de mastocitos: Cromoglicato
(Tema 46)

H1

H2

H3

Frmacos antihistamnicos H1

Farmacos antihistamnicos H2

Frmacos antihistamnicos H1
Aumento permeabilidad (H1) Prurito (H1) Contraccin de bronquios, bronquiolos, leo y tero (H1) Reflejo axnico (H1) Efecto dilatador (H1, H2) Aumento secreciones bronquiales, salivares, nasales, lacrimales (H1)
+ Histamina

Indicaciones teraputicas
Antihistamnicos H1 Rinitis y conjuntivitis alrgica Urticaria Cinetosis

difenhidramina...

Depresin SNC Accin anticolinrgica Accin anestsica local

Efectos adversos
Antihistamnicos H1 Sedacin (somnolencia, incordinacin motor, cansancio) Efectos anticolinrgicos (sequedad de boca, visin
borrosa, dificultades en la miccin...) Primera generacin Difenhidramina Dimenhidrinato Clorfeniramina Tripolidina Hidroxicina Promeatazina Segunda generacin Cetirazina Astemizol (retirado) Ebastina Loratadina Terfenadina (retirado)

Antihistamnicos H1
Sedacin Bloqueo colinrgico Duracin de accin (h)

Fotosensibilizacin, dermatitis alrgica

(va tpica)

Alteraciones hematolgicas (leucopenia,

agranulocitosis, anemia hemoltica)

Cardiotoxicidad (prolongacin QT, torsades de pointes y

fibrilacin ventricular)

terfenadina y astemizol

Farmacos antihistamnicos H2

Trombina, C5a, BK, reacciones Ag-Ac, lesin celular..........

(Tema 48)

Fosfolpidos

Cimetidina, ranitidina, famotidina.....

Incremento secrecin gstrica (H2) Aumento de la frecuencia y fuerza de contraccin cardiaca (H2) Efecto dilatador (H1, H2)

Fosfolipasa D c. Fosfatdico DAG cinasa

Fosfolipasa C
IP/IP2/IP3

Diacilglicerol DAG lipasa

glicerol

Fosfolipasa A2
c. c. Araquidnico

COOH

Histamina

Indicaciones teraputicas: lcera gastroduodenal

EICOSANOIDES

FAP

Fosfolipasa A2

Lipocortina

Citoquinas

c c. . Araquidnico

Glucocorticoides
Fosfolipasa A2

COOH -

AINES
-

Lipooxigenasa (LO) Ciclooxigenasa (COX)

Leucotrienos Lipoxinas ................. Zafirlukast ............kast Prostaglandinas (PGE2, PGI2, PGD2, PGF2..) Tromboxanos (TXA2, TXB2)
PGI2
6-cetoPGF2

Ciclooxigenasa COX-1 COX-2

PGG2

PGH2

TXA2 PGF2
TXB2

PGE2

PGD2

Prostanoide

Receptor

Respuesta habitual Msculo liso Plaquetas

Prostanoide

Receptor

Respuesta habitual Msculo liso Plaquetas

PGD2 PGI2 PGF2 TXA2 PGE2

Disminuye secrecin gstrica Aumenta secrecin moco

DP (Gs) IP (Gs) FP (Gq) TP (Gq) EP1 (Gq) EP2 (Gs) EP4 (Gs)

Relaja Relaja Contrae Contrae Contrae Relaja Relaja

Mlv Mlgi Mlu Mlv

Inhibe Inhibe ------Agrega ------------Agrega -------

PGD2 PGI2 PGF2 TXA2 PGE2

DP (Gs) IP (Gs) FP (Gq) TP (Gq) EP1 (Gq) EP2 (Gs) EP3 (Gi) EP4 (Gs)

Relaja Relaja Contrae Contrae Contrae Relaja Contrae Relaja

Mlv Mlb Mlu Mlv

Inhibe Inhibe ------Agrega -------------------

Mlv Mlb Mlu Mlv

Mlgi Mlb Mlv Mlv Mlgi Mlb Mlgi Mlu Mlv Mlv

EP3 (Gi,Gq) Contrae

Estmulos inflamatorios AA
Macrfagos/otras clulas

+ COX-2 inducible

Citocinas: Il-1, TNF-

Indicaciones de los Prostanoides

Ginecolgicas:
-Interrupcin del embarazo -Induccin del parto -Hemorragia postparto dinoprostona (PGE2), gemeprost (PGE1), carboprost (15-metil-PGF2)

Cardiovasculares:
-Malformaciones cardacas del recin nacido alprostadil (PGE1) -Inhibicin agregacin plaquetaria epoprostenol (PGI2)

AINEs
Prostanoides

Glucocorticoides
Otros mediadores (BK, Histamina...)

(PGE2, PGI2, PGD2..)

-vasodilatacin -aumento de la permeabilidad -aumento de la t -dolor -espasmo msculo liso Inflamacin/ dolor/ fiebre

Gastrointestinales:
-Prevencin de lceras provocadas por AINEs misoprostol (PGE)

Oftalmolgicas:
-Reduccin de la presin intraocular latanoprost (PGF2)

LO: Lipooxigenasa

ACIDO ARAQUIDNICO
12-LO

5-LO
5-HPETE Zileutn

15-LO
lipoxinas

Factor activador de plaquetas (FAP)

Acil-FAP Aciltransferasa Liso-FAP Acetilhidrolasa Acetiltransferasa Glucocorticoides Fosfolipasa A2 AA

Artritis reumatoide Psoriasis colitis ulcerosa

5-HETE LTC4
Asma

LTA4 LTB4
neutrfilos

SRS-A
mastocitos basfilos macrfagos

LTD4 LTE4 LTF4

Quimiotctico Regula molculas de adhesin Aumenta produccin productos oxidados Estimula liberacin de citocinas........

Broncoconstriccin Secreccin de moco Contraccin vasos coronarios.....

FAP
Se produce y libera en la mayora de las clulas inflamatorias (neutrfilos, macrfagos, eosinfilos, mastocitos, basfilos)

Zafirlukast ............kast

PAPEL DE FAP EN LA INFLAMACION Vasodilatacin local Inflamacin Eritema Aumento de la permeabilidad vascular Edema Hiperalgesia
i.d

BRADICININA
Precalicreina
Factor de Hageman Factor de Hageman activado

Glucocorticoides

Lipocortina - FosfA2

FAP

Antagonistas - receptor (lexipafant)

Superficie cargada negativamente

Calicreina
+

Quimiotctico de neutrfilos y participa en el reclutamiento de eosinfilos Asma Broncoconstrictor Activa Fosfolipasa A2 eicosanoides
Agregacin plaquetaria

HMW-ciningeno

BRADICININA
+

ECA = Cininasa II

Pptidos inactivos

PAPEL DE BRADICININA EN LA INFLAMACION Vasodilatacin Aumento de la permeabilidad vascular Edema Espasmos del msculo liso -Inflamacin -Asma -Diarrea -Pancreatitis -Rinitis alrgica
.............
IL-1

XIDO NTRICO (NO)

L-Arginina
Glucocorticoides Inhibidores iNOS eNOS nNOS

NO Nitratos
(Tema 57)

+ Nitritos

PGI2/PG

NO

B2

Antagonistas receptor (Icatibant)

BRADICININA
B1
+

PG

Hiperalgesia inflamatoria

iNOS Endotoxinas + Vasodilatacin citoquinas Aumento permeabilidad Proinflamatorio Aumento produccin de PG Citotxico Inhibicin de la adhesin Antiinflamatorio de neutrfilos y agregacin plaquetaria Citotxico para microorganismos

Citocinas
Pptidos liberados del tejido inflamado y en clulas del sistema inmune (ms de 100):
-interleucinas -quimiocinas -interferones -factores de crecimiento -factor de necrosis tumoral....

Citocinas
Producen acciones directas e indirectas a travs de la induccin de sus receptores, de otras citocinas y de otros mediadores de la inflamacin
(prostanoides, NO, BK ...)

Producidas por macrfagos, linfocitos, clulas endoteliales, fibroblastos... La mayora no son constitutivas.

Estn implicadas en las fases de induccin y efectora Existen citocinas proinflamatorias (IL-1....) y antiinflamatorias (IL-4....)

Mediadores de la inflamacin
Histamina Eicosanoides Factor activador de plaquetas Bradicinina xido ntrico Citocinas ---------- -----------

Frmacos
Antihistamnicos H1 y H2 AINES Antiinflamatorios esteroideos (Corticoides) Antileucotrienos Antagonistas del receptor B2 Inhibidores de la iNOS Inmunomoduladores Anticuerpos frente a citocinas ---------