Uso adecuado y racional de los antibiticos

Las infecciones comunitarias y nosocomiales siguen constituyendo hoy en da una de las principales causas de morbilidad a nivel mundial; si bien las vacunas y las mejores condiciones de vida han permitido mejorar la esperanza de vida en muchas regiones del mundo, la gran mayora de ellas sigue padeciendo de males infecciosos como tuberculosis pulmonar, malaria, enfermedad diarreica aguda, enfermedad respiratoria aguda, etc. A ello se ha sumado la aparicin de numerosos y nuevas enfermedades de origen bacteriano, viral y mictico, tales como las infecciones por Legionella neumophila, campylobacter, nuevas bartonelas (B. henselae, B. quintana, B. elizabethae), MRSA (estafilococo dorado meticilinorresistente), rotavirus, calcivirus, Cyclospora cayetanensis, Cryptosporidium parvum, micobacterias atpicas, hantavirus, bola, lassavirus, virus guanarito, vrus sabia, hafnia, edwarsiella, coronavirus (causante del SRAS), HTLV1, VIH/sida, Balamuthia mandrilaris y, ltimamente, por la variedad del virus influenza H5N1 de la gripe aviar de humanos, en entre otros. Desde su aparicin los antibiticos han sido y son una importante arma para el tratamiento de muchas dolencias infecciosas, algunas de las cuales causaban gran mortalidad, y su uso permiti disminuir en forma importante y notable la morbimortalidad de alguno de estos males, por ello se pens en forma equivocada que muchas de estas dolencias iban a desaparecer. Un primer problema con su uso fue la aparicin de reacciones adversas entre leves a severas, posteriormente se ha sumado la aparicin cada vez ms frecuente de bacterias resistentes y multirresistentes a uno o a varios antibiticos. Las bacterias gramnegativas (E. coli, Klebsiella sp, Pseudomonas aeruginosa) fueron una de las primeras en presentar la resistencia y luego las bacterias grampositivas, as en los ltimos aos se ha encontrado que la proporcin de aislamientos de Staphylococcus aureus meticilinorresistente (MRSA) se ha incrementado de casi 0% a 70% en Japn y Corea, 40% en Blgica, 30% en Gran Bretaa y 28% en Estados Unidos en solo 10 a 15 aos. Tambin en el Per se han detectado en varios hospitales y clnicas cerca de un 50% de estas cepas MRSA. Estas altas tasas conllevan un alto costo para los sistemas de salud, por ejemplo en los EE UU se ha calculado en ms de 7 mil millones de dlares anuales, por lo que ha sido clasificado como un riesgo de seguridad nacional.

En el caso de los pases en vas de desarrollo, el gasto del presupuesto en salud en antibiticos es en un promedio de 35% debido a la creciente resistencia antibitica y el mal uso que se le da en los centros de salud; esto incrementa el problema de la resistencia (adems de la facilidad de conseguir los medicamentos sin receta mdica y la venta de medicinas de dudosa procedencia). Entre los problemas que enfrenta el mdico, existen tres importantes: Desconocimiento y falta de confianza. Al no tener la seguridad diagnstica, prefiere usar algn antibitico por dos razones principales: para no perder la confianza del paciente (el paciente percibe que es tratado con un medicamento) y por la presin mdico-legal de no caer en negligencia mdica. Presin del mercado. Dada por la inseguridad y el desconocimiento; la situacin actual obliga, a veces, a medicar dems, para no perder el cliente (el paciente), Presin del paciente. En estos tiempos el paciente tiene un mayor acceso a la informacin (Internet, medios informativos) y exige, muchas veces, ser tratado con los medicamentos que l ve y/o lee.

Existen otros problemas de tipo cultural, social, religioso, etc que tambin influyen positiva o negativamente en la terapia racional de los medicamentos. El antibitico ideal es el que resulta ms eficaz, menos txico, retarda el surgimiento de cepas resistentes, es de menor costo y de ms fcil administracin. Obvio, no existe. Pero las caractersticas de eficacia, toxicidad y costo son consideraciones bsicas en la eleccin de la droga. CLASIFICACIN DE LOS ANTIBITICOS Viejos antibiticos Desde su aparicin en la dcada del cuarenta han surgido diversas familias y actualmente son el principal grupo teraputico y constituyen el principal arsenal para el manejo de gran parte de las infecciones comunitarias y algunas nosocomiales. Las principales familias de antibiticos son:

Penicilinas: penicilina V, penicilina benzatnica, penicilina procanica, penicilina clemizol, ampicilina, amoxicilina, amoxicilinacido clavulnico, piperacilina, ticarcilina, mezlocilina, entre otras. Aminoglicsidos: estreptomicina, amikacina, netilmicina, gentamicina, kanamicina, tobramicina, entre otros. Cefalosporinas: de primera generacin (cefadroxil, cefadrina, cefalexina), de segunda (cefuroxima, cefaclor, cefoxitina) y las de tercera (ceftazidima, cefotaxima, ceftriaxona, cefixima, cefoperazona). Macrlidos: eritromicina, roxitromicina, claritromicina, azitromicina. Lincosinamidas: lincomicina, clindamicina. Tetraciclinas: oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina. Sulfonamidas: cotrimoxazol, trimetoprim, dapsona. Carbapenemes: imipenem, meropenem. Quinolonas: cido nalidxico, cido pipemdico, norfloxacina, lomefloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina. Glicopptidos: vancomicina, teicoplanina. Monobactam: aztreonam. Otras: rifampicina, macrodantina, cloranfenicol, furazolidona,fosfomicina, colistina.

Nuevos macrlidos: telitromicina. Nuevos glicopptidos: daptomicina, dalbavancin, oritavancin. Estreptograminas: quinupristn-dalfopristn. Nuevas tetraciclinas: tigeciclina. Nuevos carbapenemes: faropenem, semfriten, doripenem Otra familia: linezolid.

USOS DE LOS ANTIBITICOS Los viejos antibiticos como la penicilina (penicilina G, penicilina V, benzatnica), a pesar de tener ms de 60 aos de uso, son de eleccin para muchas infecciones como erisipela causado por el estreptococo betahemoltico del grupo A, sfilis en pacientes VIH y no VIH, celulitis recurrente, faringoamigdalitis aguda por estreptococo, gangrena por Clostridium perfringens (penicilina G altas dosis), meningitis por neumococo y meningococo en adultos y nios escolares, neumona comunitaria del adulto por neumococo (penicilinas G, V, clemizol). Es bueno recordar que en el Per la resistencia al neumococo es todava baja, aunque, segn reportes de Ochoa, se ha incrementado hasta ms de un 20%, lo que es preocupante. De las otras penicilinas destacan las osoxazolipenicilina, por su importante actividad antiestafiloccica, de estas destacan la cloxacilina, dicloxacilina, oxacilina, meticilina, nafcilina, etc., siguen siendo antibiticos de eleccin para el tratamiento de las infecciones leves o moderadas como las piodermitis, celulitis, artritis pigena aguda, osteomielitis aguda pigena causadas por el estafilococo dorado coagulasa positivo. El cloranfenicol es una droga bacteriosttica que sigue siendo til en los tratamientos de enfermedad de Carrin o bartonelosis (fase aguda), fiebre tifoidea (actualmente se prefiere a las fluoroquinolonas), meningitis aguda purulenta (combinado con ampicilina) y para algunas casos de sepsis abdominal (combinada con otros antibiticos) y peste. La clindamicina es til en el tratamiento del acn; abscesos (pulmonar, cerebral, plvico y abdominal), siempre combinado con otros antibiticos; tambin en los casos de toxoplasmosis ocular y cerebral en VIH (combinada con sulfas), piodermitis mixta por estafilococo y estreptococo, pie diabtico (combinado con ciprofloxacina u otra fluoroquinolona); malaria por Plasmodium falciparum (combinado con quinina) y

Entre los diversos mecanismos de resistencia a los antibiticos, destaca la produccin de beta-lactamasas por las bacterias. Se ha descrito ms de 300 betalactamasas, que pertenecen a cuatro familias. Por esta razn, se ha desarrollado inhibidores de betalactamasas (IBL), como el cido clavulnico, cido ovalnico, sulbactam y tazobactam. Los IBL han permitido volver a usar algunos antibiticos antiguos porque estos mantienen sus propiedades antimicrobianas. Las combinaciones usadas son: amoxicilina-cido clavulnico, ticarcilina-cido clavulnico, ampicilina-sulbactam y piperacilinatazobactam, entre otras. Nuevos antibiticos Nuevas quinolonas: trovafloxacina (retirada en 1999), grepafloxacina (retirada en 1999) las llamadas quinolonas respiratorias (levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina), garenoxacina, gemifloxacina. Cefalosporinas de cuarta generacin: cefepima, cefpiroma.

enfermedad inflamatoria plvica (combinado con ciprofloxacina u ofloxacina). La amoxicilina (antibitico de amplio espectro) posee mayor absorcin que la ampicilina, y el doble del nivel circulante y mayor vida media. Por ello se usa cada 8 horas e, incluso, se puede aumentar la dosis y usarla dos veces la da, con ello los grmenes que tienen cierta resistencia (neumococos, por ejemplo) responden adecuadamente. A pesar de su amplio uso, sigue siendo un antibitico de importancia y eleccin para muchas infecciones comunitarias, se le considera como droga de eleccin para el tratamiento de otitis media aguda, de la uretritis y forma diseminada (artritis) por gonococo purulenta, bronquitis aguda, sinusitis aguda, alternativa para fiebre tifoidea y fiebre paratfica, ITU no complicada (gestantes o no), meningitis aguda purulenta del recin nacido combinado con gentamicina y/o amikacina, infecciones abdominales con sospecha de enterococo en combinacin con fluoroquinolonas o aminoglicsidos (colangitis, etc) e infecciones por listeria. La amoxicilina-cido clavulnico tiene las mismas indicaciones que la amoxicilina y es til para profilaxis en ciruga y para algunas infecciones por anaerobios en mordeduras de humanos o animales, en patologa odontoestomatolgica y tuberculosis multidrogorresistente, entre otras. La tetraciclina sigue siendo droga de eleccin en el tratamiento del acn, clera aguda, balantidiasis, brucelosis (combinado con estreptomicina), clamidiasis, linfogranuloma venreo, peste, neumona comunitaria leve a moderada, enfermedad inflamatoria plvica (combinada con metronidazol o clindamicina). La rifampicina, droga de eleccin en el tratamiento de la tuberculosis (junto con otros antibiticos), es til en la brucelosis (combinada con tetraciclina), infecciones severas por Staphylococcus aureus, endocarditis (combinado con oxacilina), verruga peruana (monoterapia), quimioprofilaxia del meningococo (en caso de resistencia a las sulfas). Su uso tpico no se recomienda y se prefiere siempre combinarla para evitar la resistencia. De las sulfas, la ms usada es el cotrimoxazol, antibitico muy til para diversas infecciones respiratorias, diarrea por shigelosis (resistencia en aumento), infeccin por Pneumocystis jiroveci, infeccin urinaria baja no complicada (alta resistencia), isosporidiasis, toxoplasmosis ocular y cerebral

(combinado), infeccin por brasiliensis (alternativa antigua).

Paracoccidioides

Los aminoglucsidos siguen siendo tiles en el tratamiento de las infecciones urinarias altas complicadas (pielonefritis aguda), sepsis (en combinacin con otros antibiticos), endocarditis por Streptococcus viridans (junto con penicilina), meningitis tuberculosa, brucelosis (tetraciclina ms estreptomicina o amikacina), meningitis del recin nacido (combinado con ampicilina o amoxicilina), infecciones en neutropnicos (especialmente la amikacina), tuberculosis multirresistente (kanamicina, estreptomicina o amikacina junto a otros antibiticos) y como complemento en infecciones estafiloccicas (asociados a beta-lactmicos) porque actan bien contra Staphylococcus aureus coagulosa positivo. La amikacina es un antibitico potente que cubre grmenes gramnegativos usuales y contra la Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Acynetobacter. Por esto, es til para el tratamiento (combinado) de algunas infecciones moderadas a graves nosocomiales (neumona, sepsis, pielonefritis, infecciones abdominales, neutropenia). Una nueva ventaja farmacocintica de los aminoglucsidos es que con una sola dosis pueden tener una eficacia muy similar a las tres dosis empleadas clsicamente, as disminuye la nefrotoxicidad y la ototoxicidad. Las fluoroquinolonas (norfloxacina, pefloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina) son potentes antibiticos de amplio espectro, de fcil uso y bactericidas de gran penetracin intracelular de gran xito en el tratamiento de infecciones leves, moderadas y severas. De ellos tenemos a la ciprofloxacina, potente antibitico que se concentra muy bien en casi todos los tejidos del cuerpo (piel, huesos, prstata, pulmn, bronquios), y muchos recomiendan la ciprofloxacina con droga de eleccin en fiebre tifoidea y paratfica, enfermedad de Carrin (ambas fases). Otras indicaciones de las fluoroquinolonas son: osteomielitis crnica por Pseudomonas aeruginosa (solo ciprofloxacina y pefloxacina), ITU multirresistente, tuberculosis multidrogorresistente, pie diabtico (combinado con amoxicilina-cido clavulnico, metronidazol o clindamicina), otitis media crnica (nios y adultos) y enfermedad fibroqustica pulmonar. Adems, en gonorrea no complicada (dosis nica), sepsis (combinada con otros), profilaxis y tratamiento en neutropnicos, clera (de segunda eleccin), diarrea del viajero, prostatitis aguda y crnica (similar efecto tiene la ofloxacina y levofloxacina), enfermedad inflamatoria plvica (combinado con otros),

exacerbacin aguda de bronquitis crnica bacteriana (ciprofloxacina, ofloxacina). La eritromicina, descubierta en 1952, se ha usado como droga de eleccin para la tos convulsiva y como tratamiento alternativa en pacientes alrgicos a la penicilina, alternativa al acn (en forma tpica), infecciones por grmenes atpicos, como el micoplasma (poco frecuente en el Per) e infecciones en gestantes (no la forma estolato). Las cefalosporinas comprende una amplia gama de familias. Las cefalosporinas de primera generacin de uso oral (cefadroxil, cefadrina, cefalexina) que cubren bien a grmenes comunes de la prctica diaria y algunas infecciones hospitalarias; son tiles en infecciones de piel causadas por estafilococos y estreptococos. De las cefalosporinas orales de primera generacin, el cefadroxil tiene la ventaja de usarse dos veces al da y la ingesta de alimentos no interfiere con su administracin; ha sido usado con gran xito en faringoamigdalitis aguda (similar a la penicilina), celulitis comunitaria por Staphylococcus aureus y estreptococo e ITU no complicada. Las cefalosporinas parenterales de primera generacin (cefazolina, cefradina, cefacidal) son medicamentos tiles en infecciones urinarias complicadas e infecciones abdominales, plvicas (combinadas con otros). La cefazolina sigue siendo de eleccin en la profilaxis en ciruga (histerectoma, ciruga valvular, ciruga cardiaca, reemplazo de articulaciones, cesrea, colecistectoma). La cefadrina tambin ha demostrado gran xito en profilaxis en ciruga y en el tratamiento de muchas infecciones abdominales y ginecolgicas. La cefoxitina es la nica cefalosporina de segunda generacin con accin contra los anaerobios y es til en la profilaxis de la apendicitis aguda. Las cefalosporinas de segunda, tercera y otros antibiticos no son superiores a la cefazolina en quimioprofilaxia y, por tanto, no se justifica su uso. La cefuroxima y el cefaclor (cefalosporinas de segunda generacin) son tiles en las infecciones en que est implicado el Haemophilus influenzae. En general, en las cefalosporinas de segunda generacin su efecto sobre los grmenes grampositivos disminuye y no son superiores a los de primera generacin, pero son tiles en infecciones como otitis media aguda, bronquitis aguda, neumona no grave, infecciones urinarias. Las cefalosporinas de tercera generacin parenterales (ceftriaxona, cefotaxima, ceftazima) son antibiticos

para infecciones moderadas a graves. Las dos primeras son importantes en el manejo de la meningitis purulenta aguda y la ceftazidima, en las infecciones por Pseudomonas aeruginosa (sepsis, quemados). Lamentablemente, los dos primeros se han usado en diversas infecciones comunitarias y nosocomiales (neumona, infecciones respiratorias, ITU, sepsis) lo que ha generado una alta resistencia de muchos grmenes gramnegativos. El uso de las cefalosporinas de tercera generacin no ha disminuido la mortalidad ni las secuelas de la meningitis aguda; lo que si se ha demostrado en la poblacin peditrica es que el uso precoz de corticoides disminuye algunas secuelas, como la sordera. La ceftriaxona tiene la ventaja de esterilizar rpidamente la meningitis entre 6 y 8 horas; por esto se emplea con xito en la terapia de la meningitis bacteriana aguda; en cambio, su uso en la fiebre tifoidea no es superior al cloranfenicol ni a las quinolonas, porque produce recadas. Entre los antiguos antibiticos de amplio espectro que cubren grmenes grampositivos, gramnegativos y anaerobios diversos est el imipenem, que requiere de la cilastatina para disminuir la nefrotoxicidad, y adems tiene una potencial proconvulsivante. Es til en infecciones moderadas y severas nosocomiales, en especial cuando se sospecha sepsis grave en pacientes con patologa abdominal y ginecolgica, en pacientes en shock sptico, cuando hay sospecha de cepas nosocomiales resistentes a las enzimas betalactamasas de espectro ampliado (EBLL). El nico antibitico monobactam es el aztreonam, que cubre muy bien a los grmenes gramnegativos comunitarios y nosocomiales, desde la E. coli hasta la Pseudomonas aeruginosa. El aztreonam se absorbe muy bien por va endovenosa e intramuscular, no tiene nefrotoxicidad, por lo que es de utilidad en la neutropenia, neumona intrahospitalaria, infecciones por Pseudomonas, infecciones urinarias severas, osteomielitis por gramnegativos. El aztreonam se puede combinar con otros antibiticos para cubrir infecciones mixtas sin ningn antagonismo; es seguro en el embarazo y, de todos los antibiticos, es uno de los que produce menos colitis pseudomembranosa. En relacin a los nuevos antibiticos, destaca la cefalosporina de cuarta generacin, la cefepima, que es una autntica cefalosporina de amplio espectro, ya que cubre muy bien grmenes grampositivos y gramnegativos comunes y nosocomiales, pero no acta

sobre anaerobios ni MRSA. La cefepima se absorbe muy bien por vas intramuscular y endovenosa, se usa dos veces al da. Otra ventaja es su alta resistencia a las beta-lactamasas, que usualmente inhiben a las cefalosporinas de tercera. Su amplio espectro permite usarlo con xito en celulitis complicada, neumonas comunitaria y nosocomial (muy til en neumona asociada a ventiladores), infecciones en neutropnicos, sepsis multimicrobiana, pielonefritis, infecciones abdominales (combinada con metronidazol o clindamicina), meningitis y otras infecciones severas tanto en nios como adultos. Muchas veces se emplea como monoterapia y se puede usar en forma combinada con vancomicina, teicoplanina, amikacina o clindamicina. Otro nuevo glicopptido es la teicoplanina, una excelente droga cuando el paciente es alrgico a la vancomicina, con la ventaja de poseer menos efectos adversos. Debido al aumento de la resistencia de algunos grmenes (enterococo) a la vancomicina, la teicoplanina est siendo cada vez ms usada. Un nuevo antibitico, que apareci en el 2001, es el linezolid, que cubre muy bien diversos grmenes grampositivos comunitarios y nosocomiales, es de gran utilidad en neumona por MRSA y superior a la vancomicina, dado que tiene buena concentracin en el tejido pulmonar y adems tiene una excelente biodisponibilidad oral. Se ha ensayado con xito en el tratamiento de infecciones de piel, neumonas y otras infecciones causados por grmenes grampositivos. El linezolid es poco txica, su indicacin bsica es el tratamiento de infecciones por grmenes grampositivos multirresistentes, especialmente lo MRSA. El meropenem, antibitico becta-lactmico de amplio espectro, cubre igualmente los mismos grmenes del imipenem, pero tiene la ventaja que produce menos convulsiones y se ha empleado con excelente eficacia en pacientes con meningitis bacteriana aguda, tan igual como la cefotaxima y la ceftriaxona. Por tanto, este potente antibitico debe reservarse para pacientes muy graves con infecciones nosocomiales que no respondan a terapias convencionales. De los nuevos macrlidos, la claritromicina tiene la ventaja que junto con la amoxicilina y el omeprazol son las drogas de eleccin en el tratamiento de patologa gastrointestinal (gastritis por ejemplo) producido por Helicobacter pylori, y tambin es til en algunas infecciones respiratorias altas (sinusitis aguda, bronquitis aguda), en especial cuando se sospecha

grmenes resistentes a las penicilinas y ante la presencia de grmenes atpicos. En algunas guas de terapia en neumona comunitaria complicada se recomienda usar la claritromicina (o la azitromicina o la roxitromicina) junto a una cefalosporina de tercera (ceftriaxona o cefotaxima). Una ventaja de los nuevos macrlidos comparados con la vieja eritromicina es su dosis nica (o dos veces al da) y sus efectos adversos menores, pero algunas son ms caras. La azitromicina tiene excelente accin sobre las clamidias, por lo ha sido usada con xito en uretritis y cervicitis no gonoccicas. Todos estos macrlidos no son drogas de eleccin para las infecciones comunitarias, sino son buenas alternativas para algunas infecciones urinarias y respiratorias. ltimamente la azitromicina ha sido de gran utilidad en el tratamiento de la fiebre tifoidea (no recadas), shigelosis aguda (cepas resistentes), malaria falciparum. Hace unos aos apareci un nuevo macrlido de dosis nica y de amplio espectro, la telitromicina, que cubre grmenes tpicos y atpicos, no es de eleccin para el tratamiento de las principales dolencias infecciosas porque es cara y tiene algunos efectos adversos severos; pero, ser una futura alternativa cuando se sospeche de grmenes (neumococo, Haemophilus influenza) resistentes a la penicilina y a los otros macrlidos viejos. Entre las nuevas quinolonas estn la trovafloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, gatifloxacina, trovafloxacina y moxifloxacina. Todas tienen la ventaja de su amplio espectro que cubre grmenes atpicos y anaerobios,, aunque no son muy eficaces contra la Pseudomonas aeruginosa, y son de fcil posologa (una vez al da). La trovafloxacina, por su amplio espectro, tuvo gran importancia, pero debido a que produjo numerosas muertes por dao heptico, tuvo que ser retirada, en 1999. La grepafloxacina tambin fue retirada en 1999, debido a su cardiotoxicidad (arritmias cardacas). La gatifloxacina tiene un espectro muy similar a las otras; con excelente absorcin y biodisponibilidad; se ha ensayado en vivo e in vitro por su excelente eficacia en diversas infecciones leves y severas y no se observ lo ocurrido con la trovafloxacina. La gatifloxacina tiene una importante accin sobre el Mycobacterium tuberculosis y en estudios in vitro de las infecciones del sistema nervioso central (meningitis bacteriana aguda) ha mostrado una excelente accin contra los grmenes usuales. A nivel mundial, han quedado la gatifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina, se usan a dosis nica y

han sido ensayadas con xito (vas oral y parenteral) en la terapia de neumonas de tipo comunitaria, infecciones urinarias, sinusitis aguda, infecciones moderadas de piel y partes blandas; adems, tienen una importante accin sobre el Mycobacterium tuberculosis, por lo que son actualmente recomendadas para la terapia de rescate en TBC MDR(14). A pesar de su costo, deben ser consideradas como alternativas importantes en infecciones comunitarias. Las estreptograminas, daptomicina y dalbavancina son nuevos antibiticos usados en casos muy especiales de cepas resistentes de algunos grmenes grampositivos (S. aureus, enterococo). La daptomicina es un nuevo glicopptido, bactericida de larga vida media (dosis nica) y se administra por va endovenosa, a 4-6 mg por kilo. Otros nuevos antibiticos de larga vida media, rpida capacidad bactericida y que actan sobre grmenes grampositivos son la tigeciclina y el oritavancin, esta ltima en fase III de investigacin clnica. La tigeciclina, una nueva tetraciclina de uso parenteral, a dosis nica cubre grmenes grampositivos y gramnegativos aerobios y anaerobios y los estudios clnicos demuestran su gran valor teraputico en diversas infecciones comunitarias y nosocomiales.15 Entre los nuevos carbapenemes, el ertapenem, a diferencia de los antiguos imipenem y meropenem, se usa una sola vez (va endovenosa) y cubre muy bien grmenes aerbicos y anaerbicos, pero no acta sobre la Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter. El ertapenem es una buena alternativa contra infecciones moderadas a severas de tipo comunitaria, en especial cuando se sospecha grmenes anaerobios. CONSECUENCIAS DEL USO INCORRECTO DE LOS ANTIBITICOS Una mala indicacin del antibitico, o un mal cumplimiento de la prescripcin, puede provocar16: 1. 2. 3. 4. Fracaso teraputico. Desarrollo de resistencias bacterianas. Enmascaramiento de procesos infecciosos. Cronificacin: la falta de erradicacin de un nmero suficiente de bacterias dar lugar a la persistencia de algunas que mantienen su grado de patogenicidad sin ocasionar manifestaciones agudas.

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Recidiva: las cepas supervivientes, sean resistentes o sensibles, inician una nueva proliferacin que provocar una recada o una reinfeccin. Efectos adversos debidos a la accin del medicamento (independientes de que sea o no eficaz). La toxicidad de algunos antibiticos es potencialmente grave y su aparicin es inaceptable si el paciente no necesitaba el frmaco. COMBINACIONES DE ANTIBITICOS

Desde hace dos dcadas las combinaciones de antibiticos constituyen una prctica comn en el tratamiento emprico inicial de las infecciones graves, basndose en su superioridad o mayor efectividad sobre el tratamiento con un solo agente antimicrobiano. Los fundamentos de su utilizacin se estructuran en tres apartados: 1) incremento de la actividad bactericida y de la rapidez de la lisis bacteriana; 2) prevencin del desarrollo de resistencias bacterianas durante el tratamiento; 3) aumento de la actividad antimicrobiana en pacientes de alto riesgo (inmunodeprimidos), en espera de la informacin microbiolgica . CUL ES LA SIGNIFICACIN DEL SINERGISMO? Lo primero que hay que sealar es que el sinergismo in vitro no es el principal factor que se correlaciona in vivo con la mayor eficacia de las combinaciones sobre la monoterapia. Por el contrario, es la mayor actividad bactericida lograda por las combinaciones la que se correlaciona con la mayor eficacia que la conseguida por la adicin o efecto bactericida aislado de cada agente antimicrobiano. Esto ltimo es lo que en la actualidad se acepta, razonablemente, como verdadero modelo de sinergismo in vivo que representa el objetivo fundamental de estas lneas teraputicas. EN QU SITUACIONES LAS COMBINACIONES HAN DEMOSTRADO SU MAYOR EFICACIA? En las infecciones graves (sepsis, endocarditis, osteomielitis) por Staphylococcus aureus sensibles a meticilina, las combinaciones de cloxacilina + gentamicina o rifampicina han demostrado una mayor eficacia, mayor rapidez de lisis bacteriana y erradicacin que la monoterapia con cloxacilina. El uso de ciprofloxacino asociado a rifampicina, aunque in vitro muestra unos resultados controvertidos que se traducen en ocasiones en antagonismo in vivo observndose el desarrollo de resistencia durante el

tratamiento, en nuestra experiencia in vivo, al igual que en la de otros autores, ciprofloxacino u ofloxacino + rifampicina han conseguido una alta eficacia en el tratamiento de las osteomielitis por dicho microorganismo. Cuando se trata de S. aureus resistente a meticilina, la triple combinacin vancomicina + gentamicina + rifampicina ha sido ms activa que la de vancomicina + gentamicina, aunque estudios in vitro demuestran que la rifampicina disminuye la actividad bactericida del glucopptido . En las endocarditis por Streptococcus viridans sensibles o resistentes a penicilina, la bencilpenicilina o la vancomicina + gentamicina muestran, tanto en los modelos experimentales como en nuestra experiencia clnica, una mayor eficacia que el uso de bencilpenicilina o vancomicina en rgimen de monoterapia. Por otra parte, la mayor actividad bactericida de las combinaciones sobre S. viridans sensible a penicilina permite realizar tratamientos cortos. En todos estos procesos la dosis diaria de gentamicina aplicada en una sola vez cada 24 horas ha obtenido una eficacia semejante a la dosis diaria repartida en intervalos de 8 horas, lo que se traduce en una mayor comodidad y mejor rendimiento, con una menor toxicidad. En las endocarditis por Enterococcus faecalis, con las combinaciones de ampicilina + gentamicina en una sola administracin la dosis diaria es superior a la de la monoterapia con ampicilina, excepto en los enterococos con alto grado de resistencia a la gentamicina . De igual forma, en las producidas por Streptococcus faecium la combinacin de vancomicina o teicoplanina + gentamicina ofrece ventajas incluso en las cepas resistentes a vancomicina, en las que la triple combinacin de ampicilina + vancomicina + gentamicina logra efecto sinrgico con muy buenos resultados, excepto cuando estas cepas son altamente resistentes a gentamicina . En la actualidad, en las endocarditis por E. faecalis resistentes a vancomicina y con alto grado de resistencia a gentamicina, la combinacin de ampicilina + cefotaxima ha obtenido, en modelos experimentales, una elevada eficacia, requiriendo de experiencia clnica para una mejor valoracin. En los modelos experimentales de endocarditis por gramnegativos, as como en peritonitis, neumonas u osteomielitis por Pseudomonas, las combinaciones de betalactmicos + aminoglucsidos han conseguido una mayor actividad bactericida de forma significativa frente

a la monoterapia, correlacionndose con una mayor rapidez de lisis bacteriana y de su eficacia. En estudios in vivo en sepsis por Klebsiella, Pseudomonas y Enterobacter, las combinaciones han demostrado una mayor eficacia que la monoterapia, asocindose con una menor mortalidad. La combinacin de quinolonas (ciprofloxacino u ofloxacino) + ceftazidima logra una mayor rapidez de lisis bacteriana en las infecciones graves por Pseudomonas que las combinaciones de quinolonas + aminoglucsidos. Asimismo, ciprofloxacino + gentamicina muestra una mayor actividad bactericida en infecciones graves por Escherichia coli que cuando se usa cualquiera de estos agentes antimicrobianos aislados. TIENE VALOR EL ESTUDIO Y LA DETERMINACIN DEL PODER BACTERICIDA COMO PARMETRO DE ACTIVIDAD Y EFICACIA DE LAS COMBINACIONES DE ANTIBITICOS? No es necesario, ya que se ha comprobado que en el 82% de los casos de sepsis o infecciones graves no aporta datos tiles, debindolo reservar para los cuadros refractarios o para estudios de investigacin de nuevos agentes antimicrobianos.

PREVIENEN LAS COMBINACIONES EL DESARROLLO DE RESISTENCIAS BACTERIANAS DURANTE EL TRATAMIENTO? En los modelos experimentales de peritonitis con alto inculo no se ha constatado emergencia de resistencias a quinolonas (ciprofloxacino) en infecciones por E. coli y S. aureus, mientras que s se ha detectado en infecciones por Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Enterobacter cloacae y Pseudomonas aeruginosa. La combinacin de quinolonas con betalactmicos antipseudomonas o aminoglucsidos reduce el desarrollo de resistencias, pero no las previene totalmente. Las quinolonas en combinacin con betalactmicos logran una mayor proteccin frente al desarrollo de resistencias en P. aeruginosa que cuando se combinan con aminoglucsidos. Sin embargo, esta disminucin del desarrollo de resistencias no se ha encontrado asociada con un incremento de la lisis bacteriana, en comparacin con lo observado con un solo agente antipseudomonas. Por todo ello sealaremos que el desarrollo de resistencias puede acontecer en el transcurso del tratamiento con combinaciones de antibiticos, sobre todo en infecciones graves por P. aeruginosa .

Finalmente, en los modelos experimentales de endocarditis por S. aureus resistente a meticilina no se han encontrado resistencias con la combinacin de fosfomicina + pefloxacino, mientras que s se ha demostrado en el 36% de los tratados con fosfomicina y en el 4% de los tratados con pefloxacino. La combinacin de vancomicina + rifampicina no previene el desarrollo de resistencias a rifampicina, a diferencia de lo logrado por fleroxacino + rifampicina, lo cual puede deberse a las propiedades farmacocinticas del fleroxacino al no ser debido a un aumento de la lisis bacteriana.

el 43% de los casos y no se encontr una eficacia superior que la lograda con monoterapia (14).

ENTONCES POR QU SE SIGUEN USANDO LAS COMBINACIONES? En los hospitales generales se han producido en los ltimos aos cambios significativos en la epidemiologa de las infecciones, con la reaparicin de microorganismos grampositivos como Streptococcus del grupo A, Enterococcus y S. aureus resistente a meticilina y por el incremento de gramnegativos multirresistentes (P. aeruginosa, A. baumannii,n Enterobacter cloacae, K. pneumoniae y Candida albicans) como principales agentes causantes de estas infecciones (16-22). Por otra parte, el incremento de instrumentaciones, ciruga protsica, trasplantes y pacientes inmunodeprimidos se ha traducido en un aumento notable de las infecciones mixtas graves. Por ello, en todos estos casos el uso emprico inicial de combinaciones de antibiticos vuelve a recobrar una extraordinaria actualidad en el tratamiento de las infecciones nosocomiales dado el incremento de su tasa de morbimortalidad. En tal sentido, en nuestro hospital hemos estructurado el uso de estas combinaciones de acuerdo con el uso razonado de antibiticos (sentido comn) (23), traducindose desde hace un ao en unos protocolos de uso clnico de forma consensuada.

CUNDO SE REQUIERE AUMENTAR EL ESPECTRO ANTIMICROBIANO Y CUL ES SU BASE CIENTFICA? En las infecciones de los pacientes con neutropenia grave (<1000 leucocitos) y en las infecciones nosocomiales de los pacientes crticos hospitalizados en UCI o en los servicios mdico-quirrgicos (1, 12-15). Su base debe asentar en el conocimiento epidemiolgico de las infecciones de estos pacientes y de las distintas reas o servicios hospitalarios, as como del patrn de sensibilidad de los microorganismos aislados con mayor frecuencia frente a los antimicrobianos utilizados en el tratamiento de estos procesos y que muestran elevada actividad bactericida y sinergismo.

CUL ES LA SIGNIFICACIN DE LAS COMBINACIONES DE ANTIBITICOS EN LA ACTUALIDAD? En los ltimos aos, los nuevos agentes con elevado poder bactericida frente a bacilos gramnegativos han conseguido una eficacia semejante a la lograda por las combinaciones en las sepsis por gramnegativos en pacientes no neutropnicos (12). De ellos, ceftazidima, piperacilina + tazobactam y aztreonam ofrecen la mayor actividad bactericida frente a P. aeruginosa, e imipenen y meropenem frente a Acinetobacter baumannii,n como principales microorganismos gramnegativos causantes de infecciones nosocomiales, siendo por tanto de eleccin como rgimen de monoterapia en el tratamiento emprico inicial de estos procesos (13-15). En nuestra experiencia en sepsis en pacientes no neutropnicos, el uso de combinaciones se realiz en

BASES DEL USO ANTIBITICOS Clnicas

DE

COMBINACIONES DE

Requieren el uso de combinaciones los pacientes con infecciones nosocomiales que pertenecen al grupo de enfermedad de base rpidamente fatal, debiendo valorar como factores asociados significativos el tipo de servicio y los antecedentes de instrumentaciones o ciruga, as como las infecciones y el uso de antibiticos en las 6 semanas anteriores. Asimismo, en las infecciones nosocomiales por gramnegativos en pacientes con enfermedad de base finalmente fatal y no fatal en situacin clnica crtica ("shock", distrs), el uso de combinaciones de antibiticos ofrece una mayor seguridad y eficacia. Adems, las endocarditis por S. viridans, S. aureus sensibles a meticilina, S. epidermidis resistente a meticilina, Enterococcus faecalis y gramnegativos requieren el uso de

combinaciones con una mayor actividad bactericida para lograr una mayor erradicacin bacteriana de las vegetaciones. Las osteomielitis por S. aureus sensibles y resistentes a meticilina requieren el uso de combinaciones para su mejor respuesta.

Microbiolgicas Dependern del tipo de servicio, maniobras instrumentales, ciruga, pacientes, antecedentes teraputicos y tipos de infecciones. As, en ciruga cardiovascular, traumatologa, quemados, ciruga plstica y neurociruga, los microorganismos aislados con ms frecuencia son S. aureus, S. epidermidis y bacilos gramnegativos, fundamentalmente A. baumannii y P. aeruginosa cuando los pacientes proceden de UCI. En UCI, en una primera fase de hospitalizacin (<4 das) predominan Streptococcus pneumoniae, S. aureus y Haemophilus influenzae, y posteriormente aparecen los gramnegativos, en especial P. aeruginosa y A. baumannii, reapareciendo E. faecalis, S. epidermidis y C. albicans sobre todo si los pacientes han recibido antimicrobianos de amplio espectro durante su hospitalizacin. En ciruga general y digestiva aparece la flora mixta, E. coli + anaerobios (Bacteroides fragilis), en ocasiones con presencia de Enterococcus y S. aureus, y en pacientes con largas hospitalizaciones emergen Pseudomonas y Acinetobacter como principales patgenos (24-26). En urologa predominan los gramnegativos (enterobacterias y Pseudomonas), apareciendo Enterococcus en pacientes con caractersticas similares al grupo anterior. En ciruga maxilofacial y otorrinolaringologa predomina la flora mixta, encontrando con mayor frecuencia grampositivos (Streptococcus del grupo A, S. aureus), siguindoles los gramnegativos no fermentadores y los anaerobios. En los servicios mdicos la flora fundamental es la integrada por los gramnegativos globalmente considerados y S. aureus (27).

La principal radica en disponer de combinaciones de antimicrobianos con un elevado grado de actividad. Es decir, conseguir mantener durante largo tiempo concentraciones plasmticas altas, por encima de las CMI de los microorganismos patgenos causantes de estas infecciones. De esta forma se logra un incremento significativo de la actividad bactericida, elemento de influencia significativa y de mayor correlacin con la mejor respuesta teraputica y su mejor evolucin (28, 29). De esta forma, en los pacientes que tengan clnicamente indicacin de combinaciones de antibiticos, con un sustrato microbiolgico apropiado, se establecer su uso en forma de protocolos de acuerdo con el tipo de paciente, gravedad clnica, tipo de infecciones y antecedentes, ya que su uso se ha encontrado asociado significativamente con una mejora de la relacin coste/eficacia. Las combinaciones de antibiticos de especial relevancia clnica y que en nuestra experiencia han mostrado una alta eficacia, segn las indicaciones aceptadas en la actualidad, son: a) En pacientes neutropnicos o en las infecciones nosocomiales de pacientes en situacin mala o crtica en los servicios mdicos, que no han recibido antibiticos previos adecuados: - Ceftazidima o piperacilina + tazobactam + amikacina. - En caso de alergia a los betalactmicos: ciprofloxacino, ofloxacino + amikacina o aztreonam. b) Cuando los pacientes del grupo anterior hayan recibido previamente antimicrobianos adecuados: - Imipenem + vancomicina. - En caso de alergia a los betalactmicos: vancomicina + quinolonas o aztreonam + amikacina. c) En los servicios quirrgicos con ciruga protsica (cardiovascular, traumatologa, quemados, plstica, neurociruga): - Vancomicina + aztreonam, ceftazidima o piperacilina + tazobactam. d) En pacientes crticos en UCI: 1) Fase precoz: - Cefuroxima + gentamicina (no S. aureus resistente a meticilina).

Farmacolgicas

- Vancomicina + cefotaxima, ceftriaxona (S. aureus resistente a meticilina). 2) Fase tarda: - Sin antibiticos previos de amplio espectro: piperacilina + tazobactam, ceftazidima, aztreonam + amikacina. - Con antibiticos previos de amplio espectro: imipenem + amikacina + vancomicina.

3) Tuberculosis y micobacterias atpicas. 4) Brucelosis. Modernas Sus objetivos son ampliar el espectro antimicrobiano y aumentar el sinergismo mediante un incremento de la actividad bactericida para disminuir el desarrollo de resistencias bacterianas durante el tratamiento. 1) Infecciones graves en pacientes neutropnicos. 2) Infecciones nosocomiales en pacientes con situacin de gravedad crtica inicial hospitalizados en los servicios mdicos. 3) Infecciones nosocomiales de los pacientes hospitalizados en los servicios quirrgicos. 4) Infecciones nosocomiales de los pacientes en UCI. Las nuevas lneas de combinacin de antibiticos vienen dirigidas por las amplias posibilidades que ofrece el uso de quinolonas (ciprofloxacino y ofloxacino) asociadas a betalactmicos, ya que potencian su sinergismo y disminuyen el desarrollo de resistencias bacterianas. En este sentido se requiere ampliar los estudios para permitir establecer las posibles diferencias con otras combinaciones en cuanto a eficacia y toxicidad, ya que el aumento de resistencias a las quinolonas, fundamentalmente en P. aeruginosa, Acinetobacter y E. coli, motivado por el incremento de su consumo en los hospitales y en los ambulatorios, puede limitar su utilizacin como tratamiento emprico inicial para estas infecciones graves (31). Por el contrario, las combinaciones de dos betalactmicos no ofrecen claro sinergismo y s muestran, con excepcin de imipenem, la posibilidad de presentar resistencias cruzadas, con lo cual no cumplen con los objetivos de las combinaciones de antibiticos. Asimismo, pueden favorecer con ms frecuencia el desarrollo de hipersensibilidad a los betalactmicos. Los nuevos inhibidores de betalactamasas, como tazobactam, permiten recobrar la actividad perdida de la piperacilina frente a diversas especies de gramnegativos, limitando de esta forma el uso de combinaciones de penicilinas + cefalosporinas, ya que los estudios in vitro y clnicos, en nuestra experiencia prospectiva, posibilitan su aplicacin como monoterapia; en caso de combinaciones su asociacin ms eficaz es con aminoglucsidos (tobramicina y fundamentalmente amikacina).

Estas combinaciones deben ser adaptadas a las condiciones y situaciones epidemiolgicas de cada hospital, debiendo tener siempre en cuenta la necesidad y la obligatoriedad de realizar un control a las 72 horas para valorar el grado de respuesta y la posibilidad de desarrollo de resistencias, as como la aparicin de hongos, que cada vez son ms frecuentes en los hospitales complicando las enfermedades infecciosas, dada la dificultad de su correcto tratamiento.

CULES SON LAS INDICACIONES GLOBALES DE LAS COMBINACIONES DE ANTIBITICOS? Clsicas Su objetivo es incrementar la actividad bactericida y acelerar la lisis bacteriana en el foco. 1) Endocarditis producidas por: - S. viridans sensibles y resistentes a penicilina. - S. aureus sensibles y resistentes a meticilina. - S. epidermidis sensibles y resistentes a meticilina. - E. faecalis. - E. faecium. - Gramnegativos. 2) Osteomielitis y meningitis producidas por: - S. aureus. - S. epidermidis sensibles y resistentes a meticilina y P. aeruginosa.

Su futuro radica en su verdadera racionalizacin, que puede conseguirse mediante un correcto conocimiento y la aplicacin del sentido comn