ASPEK FARMAKOKINETIKA KLINIK OBAT-OBAT YANG DIGUNAKAN PADA PASIEN SIROSIS HATI DI BANGSAL INTERNE RSUP DR. M.

DJAMIL PADANG PERIODE OKTOBER 2011 JANUARI 2012

Oleh : Ira Oktaviani Rz*) Korespondensi : irarazak@ymail.com
Farmakokinetika klinik adalah penerapan prinsip farmakokinetik pada keamanan dan manajemen terapi obat yang efektif pada seorang pasien. Pada prinsipnya penerapan farmakokinetika klinik bertujuan untuk meningkatkan efektivitas terapi atau menurunkan efek samping dan toksisitas obat pada pasien. Sirosis hepatis adalah penyakit yang ditandai oleh adanya peradangan difus dan menahun pada hati, diikuti dengan proliferasi jaringan ikat, degenerasi, dan regenerasi sel-sel hati, sehingga timbul kekacauan dalam susunan parenkim hati. Pada sirosis hati, dapat terjadi akumulasi kadar obat di dalam plasma terutama yang dimetabolisme di hati, konsekuensinya regimen dosis obat tertentu harus disesuaikan berdasarkan laju metabolisme pasien dengan gangguan fungsi hati.Penelitian ini dilakukan pada pasien rawat inap di bangsal interne RSUP. DR. M. DJAMIL Padang selama 4 bulan (Oktober 2011Januari 2012). Jenis data yang diambil meliputi masalahmasalah aspek farmakokinetik yang ditemukan terkait dengan pengunaan obat-obat yang dapat memperburuk fungsi hati yaitu aspek kesesuaian dosis, efek samping yang merugikan, efek toksik dan interaksi. Untuk penyesuaian dosis individual dilakukan berdasarkan data nilai child pugh. Data dianalisa secara statistik deskriptif serta dilakukan perhitungan jumlah persentase dan disajikan dalam bentuk tabulasi dan diagram. Dari penelitian ini diperoleh data pasien menerima 4 jenis obat yang dapat memperburuk fungsi hati dengan dosis yang masih relatif aman. Persentase pasien sirosis hati berdasarkan nilai Child Pugh didapatkan 95% berada pada kelas C (keadaan hati berat) dan 5 % berada pada kelas B (keadaan hati sedang), sedangkan pada kelas A (keadaan hati ringan) tidak ditemukan. Pasien masih menerima polifarmasi sebesar 60% dengan jumlah obat mulai dari 9 14 jenis obat yang sebagian besar dimetabolisme di hati dan dapat memperparah fungsi hati.

PENDAHULUAN Farmakokinetik adalah studi yang menghubungkan antara regimen dosis dan perubahan konsentrasi obat di dalam tubuh setiap waktunya. Tipe konsentrasi diukur di dalam darah, serum atau plasma, dan antara konsentrasi-waktu dideskripsikan dalam bentuk persamaan. Pengetahuan mengenai hubungan antara kosentrasi obat di dalam darah dengan respon klinik atau farmakodinamik, berikut efek terapetik dan efek toksik, diukur dengan menggunakan profil konsentrasi-waktu yang juga dapat menggambarkan respon optimal dan resiko minimum toksisitas. Pasien dengan parameter farmakokinetik yang berubah, regimen dosis dari pasien harus diubah pula, untuk menjamin profil konsentrasi-waktu yang optimal. (North & Lewis, 2008). Di dalam bidang farmasi klinis, farmakokinetika memiliki beberapa kegunaan yang cukup penting, yaitu (Santoso, 1985): a. Untuk memilih rute pemberian obat yang paling tepat. Apakah harus secara injeksi intravena, atau bisa dengan rute lain seperti secara oral, rektal dan lain-lain. Ini dapat dilakukan dengan menilai ketersediaan biologis obat setelah pemberian

dalam berbagai rute pemberian, dan dengan mempertimbangkan profil kinetika obat yang dihasilkan oleh berbagai rute pemberian tersebut. b. Dengan cara pertimbangan farmakokinetika dapat dihitung aturan dosis yang tepat untuk setiap individu (dosage regimen individualisation). Sampai saat ini prinsip farmakokinetika termasuk cara yang paling tepat untuk pengindividualisasian dosis, khususnya untuk obat-obat dengan daerah kerja terapeutik sempit seperti teofilin, dan lainlain. c. Data farmakokinetika suatu obat diperlukan dalam penyusunan aturan dosis yang rasional. d. Dapat membantu menerangkan mekanisme interaksi obat, baik antara obat dengan obat maupun antara obat dengan makanan. Organ hati memegang peranan penting sebagai organ yang berfungsi sebagai eliminasi dan bertanggung jawab terhadap metabolisme beberapa bagian besar golongan obat. Pada penyakit gangguan fungsi hati, kemampuan organ tersebut untuk memetabolisme obat juga akan terganggu. Struktur atau fungsinya yang abnormal akan mempengaruhi kemampuan dari hati untuk menangani efektifitas obat (Barber, Nick, Alan, 2006).

Untuk obat yang metabolisme utamanya melalui hati, farmakokinetika harus diperhitungkan pada pasien dengan gangguan fungsi hati (seperti : hepatitis atau sirosis). Ketika meresepkan obat yang eliminasi utama melalui hati pada pasien dengan gangguan fungsi hati, adalah sangat mungkin untuk melakukan penurunan dosis pemeliharaan dari dosis normal. Menurunkan dosis normal dan memperpanjang interval dosis, atau memodifikasi keduanya. Metoda aktual yang digunakan untuk menurunkan dosis pada pasien dengan gangguan fungsi hati dan normal adalah dengan membandingkan beberapa rute pemberian obat dengan beberapa bentuk sediaan (Bauer, 2008). Sirosis hepatis adalah penyakit yang ditandai oleh adanya peradangan difus dan menahun pada hati, diikuti dengan proliferasi jaringan ikat, degenerasi, dan regenerasi sel-sel hati, sehingga timbul kekacauan dalam susunan parenkim hati. Sirosis hepatis juga merupakan penyakit hati kronis yang tidak diketahui penyebabnya dengan pasti. Telah diketahui bahwa penyakit ini merupakan stadium terakhir dari penyakit hati kronis dan terjadinya pengerasan dari hati. Kondisi ini menyebabkan terbentuknya banyak jaringan ikat dan regenerasi noduler dengan berbagai ukuran yang dibentuk oleh sel parenkim hati yang masih sehat. Akibatnya bentuk hati yang normal akan berubah disertai terjadinya penekanan pada pembuluh darah dan terganggunya aliran darah vena porta yang akhirnya menyebabkan hipertensi portal. Pada sirosis dini biasanya hati membesar, teraba kenyal, tepi tumpul, dan terasa nyeri bila ditekan (Husnul, 2008). Di Indonesia, data prevalensi sirosis hati belum ada, hanya laporan-laporan dari beberapa pusat pendidikan saja, seperti di RS DR.Sarjito Yogyakarta jumlah pasien sirosis berkisar antara 4,1% dari pasien yang dirawat di Bagian Penyakit Dalam dalam kurun waktu 1 tahun (2004) dan di Medan dalam kurun waktu 4 tahun dijumpai pasien dengan sirosis hati sebanyak 819 (4%) pasien dari seluruh pasien di Bagian Penyakit Dalam. (Sudoyo, 2007). Di bangsal interne RSUP. DR. M. Djamil Padang, tercatat jumlah pasien dengan sirosis hati (tidak spesifik) di temukan data sebesar 220 pasien yang dirawat selama 2009 dan 317 pasien yang dirawat selama tahun 2010 (tidak dipublikasikan). Pada sirosis hati, dapat terjadi akumulasi kadar obat di dalam plasma terutama yang dimetabolisme di hati, konsekuensinya regimen dosis obat tertentu harus disesuaikan berdasarkan laju metabolisme pasien dengan gangguan fungsi hati. Oleh karenanya perlu dilakukan penelitian Aspek Farmakokinetik Klinik Obat-Obat yang digunakan pada pasien sirosis hati yang berada di bangsal interne RSUP. Dr. M. Djamil Padang untuk dapat meminimalkan toksisitas dan mengoptimalkan kualitas hidup pasien. Farmasis, sebagai salah satu profesional

kesehatan, perlu mengetahui pengaruh penyakit hati pada farmakokinetika dan perlakuan terhadap obat, untuk memastikan bahwa obat diresepkan dengan tepat dengan resiko reaksi obat merugikan dan toksisitas diminimalkan. Farmasis juga diharuskan mengerti dan mengetahui perubahan data laboratorium untuk menilai perubahan keadaan klinik yang signifikan dari pasien dengan gangguan fungsi hati (Barber, Nick, Alan, 2006; Aslam, et al, 2004). METODOLOGI Tempat dan Waktu Penelitian Penelitian dilaksanakan kurang lebih selama 4 bulan (Oktober 2011 sampai Januari 2012) di bangsal interne RSUP. DR. M. Djamil Padang. Jenis Penelitian Penelitian ini dilakukan dengan menggunakan data observasi prospektif yang dilengkapi dengan wawancara langsung terhadap pasien dan keluarga pasien yang dirawat di bangsal interne RSUP. DR. M. Djamil Padang. Jenis Data 1) Data Kuantitatif Meliputi persentase penggunaan obat-obat yang dapat memperburuk fungsi hati di bangsal interne RSUP. DR. M. Djamil Padang. 2) Data Kualitatif Meliputi masalahmasalah aspek farmakokinetik yang ditemukan terkait dengan pengunaan obatobat yang dapat memperburuk fungsi hati yaitu aspek kesesuaian dosis, efek samping yang merugikan, efek toksik dan interaksi yang terjadi yang bermakna klinik. Pengambilan Data Data yang diambil adalah data reka medik pasien dan observasi langsung kepada pasien atau keluarga pasien yang dirawat inap di bangsal interne RSUP. DR. M. Djamil Padang. Kemudian obat yang digunakan dicatat pada formulur yang tersedia. Adapun data yang dibutuhkan pada reka medik antara lain: nama pasien, jenis kelamin, umur, obat yang digunakan, kadar SGPT, kadar SGOT, waktu protombin, kadar albumin darah, kadar bilirubin total, asites, ensefalopati hepatika dan data-data lain yang diperlukan. Analisa Data Evaluasi gejala klinis pada pasien yang terlihat dengan peningkatan intensitas efek samping atau efek toksik akibat interaksi obat maupun menurunnya metabolisme karena sirosis hati. Data dianalisis secara deskriptif serta dilakukan perhitungan jumlah persentase dan disajikan dalam bentuk tabulasi dan diagram

HASIL Setelah dilakukan penelitian mengenai aspek farmakokinetika klinik obat-obat yang digunakan pada pasien sirosis hati di bangsal interne RSUP DR. M. Djamil Padang berdasarkan data prospektif pasien yang dirawat selama bulan Oktober 2011 sampai Januari 2012 terhadap 20 orang pasien diperoleh hasil sebagai berikut : 1. Dari hasil observasi terhadap sampel a. Persentase pasien dengan diagnosis sirosis hati berdasarkan jenis kelamin (n = 20), yaitu pria 55% (11 pasien), wanita 45% (9 pasien) dengan lama rawatan antara 8 39 hari. b. Persentase pasien sirosis hati berdasarkan rentang usia (n=20) yaitu dewasa (17-65 tahun) 80% (16 pasien) dan usia lanjut (>65 tahun) 20 c. Persentase pasien sirosis hati berdasarkan kebiasaan hidup (n=20) yaitu dengan riwayat peminum alkohol sebanyak 20%, pasien dengan riwayat mengkonsumsi obat-obat penghilang nyeri sebanyak 25%, pasien dengan riwayat pekerja keras dengan pola tidur tidak teratur sebanyak 20%, dan faktor penyebab lainnya yang tidak diketahui sebanyak 35%. d. Terapi yang diterima pasien yaitu: Curcuma, NTR, Spironolakton, Sukralfat, Vitamin K, KSR(KCl), Kalitake(Ca polystyrene sulfonate), Transamin(Asam traneksamat), Ceftriaxon, Lactulax(Lactulosa), Ciprofloxacin, Sistenol (Paracetamol 500mg, n-acetylcysteine 200 mg), Madopar(Levodopa 100mg, benserazide HCl 25 mg), Ascardia(Asam asetilsalisilat), Novorapid(Insulin aspart), Levemir(Insulin detemir), Bisolvon(Bromheksin HCl), Ambroksol, Cefotaxim, Deksametason, Liver Care, Azytromicin, Ventolin(Salbutamol sulfat),Metilprednison, Dulcolax(Bisacodyl), Captopril. Obat yang dimetabolisme terutama di hati yang diterima pasien yaitu propanolol pada 7 pasien, lansoprazol pada 4 pasien. Obat dengan indeks terapi sempit yaitu warfarin pada 1 pasien. Obat yang dapat menyebabkan ensefalopati hepatik yaitu Diuretika furosemid pada 9 pasien. Data dapat dilihat pada tabel 1. e. Persentase pasien dengan kriteria nilai Child Pugh berdasarkan derajat keparahan gangguan fungsi hati diketahui pengelompokan rentang skor nilai Child Pugh kelas A (<7 poin), kelas B (7-9 poin), dan kelas C (10-15 poin) masingmasing 0%, 5%, dan 95%. Data dapat dilihat pada tabel 2. 2. Persentase jumlah pengelompokan rentang skor nilai Child Pugh berdasarkan besar pengurangan dosis diketahui besar

3.

4.

pengurangan dosis pada nilai skor lebih dari 10 poin adalah 100% yang terjadi pada lansoprazol. Pasien yang mengalami gejala objektif hepatotoksik yang meliputi peningkatan kadar SGOT/SGPT, penurunan serum albumin, penurunan serum protein total, peningkatan kadar bilirubin, peningkatan waktu protombin yaitu persentase pasien yang mengalami peningkatan kadar SGOT/AST sebanyak 50%, persentase pasien dengan nilai SGOT/AST normal sebanyak 25%, dan data tidak lengkap sebanyak 25%. Persentase pasien yang mengalami peningkatan kadar SGPT/ALT sebanyak 30%, pasien dengan nilai SGPT/ALT normal sebanyak 45%, dan data tidak lengkap sebanyak 25.Persentase pasien yang mengalami penurunan serum albumin sebanyak 50%, pasien dengan nilai serum albumin normal sebanyak 40%, dan data tidak lengkap sebanyak 10%. Persentase pasien yang mengalami penurunan serum protein total sebanyak 45%, pasien dengan nilai serum protein total normal sebanyak 35%, dan data tidak lengkap sebanyak 20%. Persentase pasien yang mengalami peningkatan kadar bilirubin sebanyak 25%, pasien dengan nilai bilirubin normal sebanyak 15%, dan data tidak lengkap sebanyak 60%. Persentase pasien yang mengalami peningkatan waktu protombin sebanyak 25%, pasien yang tidak mengalami perpanjangan waktu protombin sebanyak 15 %, dan data tidak lengkap sebanyak 60%. Dari gejala subjektif yang dialami pasien, maka persentase pasien yang mengalami lemah sebesar 90%, penurunan berat badan sebesar 85%, mual/muntah sebesar 60%, perut tidak nyaman sebesar 90%, sedikit demam sebesar 65%, dan yang mengalami kebingungan sebesar 35%.

PEMBAHASAN Penelitian ini membahas tentang aspek farmakokinetika klinis obat-obat yang digunakan pada pasien sirosis hati di bangsal interne RSUP. DR. M. Djamil Padang selama empat bulan. Gambaran Umum Pasien Pengambilan data penelitian secara prospektif di bangsal interne RSUP. DR. M. Djamil Padang yaitu pasien sirosis hati. Dari hasil observasi terhadap 20 orang sampel diketahui bahwa jumlah data pasien sirosis hati berdasarkan jenis kelamin di bangsal interne RSUP. DR. M. Djamil Padang dari bulan Oktober 2011 hingga bulan Januari 2012 diperoleh persentase data pasien laki-laki dengan sirosis hati sebesar 55% (11 pasien) dan persentase data pasien perempuan dengan

sirosis hati sebesar 45% (9 pasien). Banyak faktor yang mempengaruhi hasil penelitian bahwa pria lebih rentan menderita gangguan fungsi hati, seperti kebiasaan kebanyakan pria merokok dan sering mengkonsumsi alkohol, dimana terlihat pada penelitian ini, faktor pasien yang masuk dengan riwayat pecandu alkohol sebanyak 20% dan sebagian besar merupakan perokok berat, disamping itu berdasarkan wawancara terhadap pasien, kebanyakan dari pasien pria mengaku memulai waktu tidur lebih malam, dan beberapa dari mereka merupakan seorang supir yang terkadang bekerja pada waktu malam hari. Seperti diketahui proses detoksifikasi yang dilakukan oleh hati terjadi antara rentang pukul 11 malam hingga pukul 1 pagi, dimana proses ini akan berlangsung bila seseorang dalam keadaan tidur nyenyak. Angka kejadian di Indonesia menunjukkan penderita sirosis hati lebih banyak dijumpai pada kaum laki-laki jika dibandingkan dengan kaum wanita sekitar 1,6 : 1 dengan umur rata-rata terbanyak antara golongan umur 30 59 tahun dengan puncaknya sekitar 40 49 tahun (Sutadi, 2003). Pendapat ini juga didukung lagi dengan penelitian yang dilakukan oleh Sudoyo dan kawan-kawan selama tahun 2006, sirosis hati lebih banyak ditemukan pada pria dibandingkan kaum wanita dengan rasio perbandingan 2-4 : 1 (Sudoyo, 2007). Pada aspek farmakokinetika obat terdapat adanya perbedaan berdasarkan jenis kelamin. Berdasarkan studi yang dilakukan oleh Offie P dan kawan-kawan menunjukkan adanya perbedaan metabolisme obat tertentu berdasarkan jenis kelamin (Soldin, Chung, Mattison, 2011). Sirosis hati merupakan penyakit yang sering dijumpai di seluruh dunia termasuk di Indonesia, kasus ini lebih banyak dijumpai dengan umur rata-rata terbanyak antara golongan umur 30-59 tahun dengan puncaknya sekitar 40-49 tahun (Hadi, 2008). Berdasarkan perbandingan persentase jumlah data pasien dengan sirosis berdasarkan pengelompokan umur di bangsal interne RSUP. DR. M. Djamil Padang, terlihat pasien dengan umur antara 17-65 tahun sebanyak 80% (16 orang), dan pasien diatas 65 tahun sebanyak 20% (4 orang). Pada penelitian ini, terdapat 80% pasien dengan rentang umur dewasa yang mengalaminya, ini mungkin dapat terjadi akibat bahanbahan kimia yang meracuni hati, obat-obatan, alkohol dan gaya hidup orang dewasa yang tidak sehat, seperti tidur larut malam, pekerja keras, dan kebiasaan mengkonsumsi minuman penambah energi. Penyakit ini juga dapat terjadi akibat infeksi virus hepatitis namun pada penelitian ini berdasarkan hasil wawancara dan riwayat penyakit terdahulu dari pasien, tidak terdapat pasien dengan riwayat penyakit akibat infeki virus ataupun yang telah mengalami penyakit hepatitis. Dari hasil wawancara yang dilakukan terhadap pasien dimana sebagian besar pasien merupakan pecandu alkohol, petani yang bekerja keras, mereka yang suka

meminum obat-obatan penghilang rasa sakit. Dan dari kebiasaan hidup ini berdasarkan data demografinya didapatkan bahwa pasien dengan riwayat peminum alkohol sebanyak 20%, pasien dengan riwayat mengkonsumsi obat-obat penghilang rasa nyeri sebanyak 25%, pasien dengan riwayat pekerja keras dengan pola tidur tidak semestinya sebanyak 20%, dan faktor penyebab lainnya yang tidak diketahui sebanyak 35%. Gambaran Penggunaan Obat Pasien Etiologi sirosis hati mempengaruhi penanganannya. Penatalaksanaan sirosis hati mempunyai tujuan untuk mengurangi progresi penyakit, menghindari bahan-bahan yang bisa menambah kerusakan hati, pencegahan dan penanganan komplikasi sehingga dapat meningkatkan kualitas hidup pasien. Prinsip pengobatan berupa simtomatis, supportif seperti istirahat yang cukup, pengaturan makanan yang cukup dan seimbang, pengobatan berdasarkan etiologi. Serta pengobatan yang spesifik dari sirosis hati akan diberikan jika telah terjadi komplikasi seperti asites, spontaneous bacterial peritonitis BP, varises esofagus, ensefalopati hepatik. Dari hasil penelitian, terapi yang diberikan kepada pasien belum sepenuhnya sesuai dengan standar terapi ilmu penyakit dalam RSUP DR. M. Djamil Padang, dapat terlihat dari terapi yang diterima pasien yang banyak menerima terapi simtomatis, sedangkan berdasarkan standar terapi, untuk tindakan awal pasien harus membatasi kerja fisik, menghindari obat-obat hepatotoksik, diet yang kaya kalori dan protein. Adapun terapi simtomatis yang diberikan yaitu Curcuma 3 x 1 tablet, NTR 2 x 1 tablet, Liver Care 2 x 1 tablet. Terapi penyerta seperti Spironolakton, digunakan untuk komplikasi udem dan asites pada 18 orang, bila terapi ini belum menunjukkan efek yang optimal maka diberikan kombinasi dengan furosemid, pasien yang mendapatkan terapi Furosemid (Lasix) pada 12 orang. Lansoprazol digunakan untuk pencegahan dan pengobatan komplikasi esofagus atau varises esofagus pada 4 orang. Propanolol digunakan untuk penanganan hipertensi portal pada 8 orang. Antibiotik digunakan untuk penanganan peritonitis bakterial spontan adalah Ceftriakson pada 8 orang, Cefotaksim pada 7 orang, Ciprofloksasin pada 7 orang. Sukralfat digunakan untuk penanganan ulkus peptik pada 2 orang. Vitamin K digunakan untuk penanganan perdarahan akibat varises esofagus yang dialami pasien 7 orang. Transamin yang dikombinasikan untuk penanganan perdarahan akibat varises esofagus pada 5 orang. Laktulosa digunakan untuk penanganan ensefalopati hepatik pada 9 orang. Madopar digunakan untuk terapi parkinson simptomatis pasca ensefalitis pada 6 orang. Ambroksol digunakan dalam penanganan batuk pasien pada 7 orang. Sistenol digunakan sebagai antipiretik pada 13 orang. Dan penggunaan obat lainnya seperti Novorapid dan

Levemir pada 2 orang, Warfarin digunakan sebagai antikoagulan dalam menangani gagal jantung kongestif yang dialami pada 1 orang, Ascardia sebanyak 1 orang, Deksametason sebanyak 2 orang, Azytromicin digunakan untuk penanganan pneumonia yang dialami pasien yaitu 3 orang. Selama pengamatan dalam penelitian bahwa terapi sirosis hati yang diterima pasien masih belum sesuai dengan standar terapi, dimana disetiap pasien yang masuk diberikan terapi simtomatis seperti neurotropik dan livercare yang mungkin saja dapat memperberat kerja hati pasien. Dari hasil pengamatan, terapi yang diterima pasien dengan sirosis hati ini begitu kompleks dan banyak, mengingat penyakit ini merupakan bentuk akhir kerusakan hati dengan digantinya jaringan rusak oleh jaringan fibrotik yang akan menyebabkan terjadinya penurunan fungsi hati. Oleh karenanya hendaknya terapi yang diberikan kepada pasien langsung saja menuju sasaran, tidak menambahkan pengobatan yang dirasa tidak perlu. Meskipun penyakit ini bersifat irreversible, tetapi dengan pengobatan yang baik maka pembentukan jaringan ikat dapat dikurangi dan peradangan yang terjadi dapat dihentikan. Dapat dilihat pada pasien dengan kode I yang berumur 76 tahun dimana pasien menerima terapi sebanyak 14 macam obat. Melihat kondisi klinis pasien, pasien mengalami ensefalopati grade I-II dimana pasien hanya tertidur lemah, mengigau, pandangan kosong dan selalu gelisah. Pasien masuk dengan keluhan perut membuncit meningkat semenjak 2 hari sebelum masuk rumah sakit, BAK seperti teh pekat dan BAB hitam sepeti aspal, mata kuning dan mengalami demam yang hilang timbul. Diagnosa yang ditegakkan kepada pasien yaitu sirosis hati post nekrotik stadium dekompensata, anemia ringan normositik normokrom, syok sepsis, dan BP duplek. Pada hari ketiga rawatan pasien mengalami precoma hepatik, terjadi peningkatan kadar SGOT namun tidak pada kadar SGPT, terjadi penurunan kadar albumin, peningkatan kadar bilirubin dan perpanjangan waktu protombin. Pasien mendapatkan terapi antibiotik yang berganti sebanyak tiga kali, yaitu ceftriakson, setelah 7 hari rawatan pasien menerima cefotaksim yang diberikan bersamaan dengan ciprofloksasin. Antibiotik ini perlu dalam penanganan peritonitis bakteri spontan, dimana terjadinya infeksi spontan pada cairan asites tanpa adanya sumber infeksi yang jelas dari intraabdomen (Ghassemi, et al, 2007). Menurut Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia (PPHI), antibiotik pilihan utama dalam penanganan SBP adalah cefotaksim karena antibiotik ini berspektrum luas, efektifitasnya tinggi dan aman untuk hati. Jadi sebaiknya pasien diberikan terapi cefotaksim dari awal pengobatan dan pemberian bersamaan dengan antibiotik ciprofloksasin yang dieliminasi utama di ginjal dirasa kurang tepat, mengingat prognosis penyakit pasien yang semakin memburuk. Sebagaimana diketahui bahwa

kerusakan hati lanjut dapat menyebabkan penurunan perfusi ginjal yang berakibat pada penurunan perfusi glomerulus (Nurdjanah, 2007). Selanjutnya pasien mendapatkan terapi vitamin K 3 x 1 ampul (1 ampul: 10mg/ml) dan transamin 3 x 1 ampul yang digunakan dalam penanganan varises esofagus yang dialami pasien. Dalam hal ini pemberian vitamin K dianggap sudah tepat, dimana pasien sirosis hati dengan peningkatan kadar bilirubin dan perpanjangan waktu protombin akan mengalami defisiensi vitamin K. Dengan pemberian vitamin K 10 mg secara oral atau subkutan, biasanya kondisi pasien akan membaik setelah 24 jam, sehingga pemberian kombinasi dengan transamin dirasa kurang perlu (Lata, et al, 2003). Dalam penanganan ensefalopati hepatik pasien berdasarkan pedoman diagnosa dan terapi RSUP DR. M. Djamil, untuk pengelolaan ensefalopati hepatik akut, dapat dengan mengatasi faktor-faktor pencetus seperti perdarahan, alkohol, antibiotik, infeksi, transfusi darah; pengosongan usus dari bahan-bahan yang mengandung nitrogen, hentikan obat-obatan yang mengandung nitrogen; diet tanpa protein; sterilisasi usus dengan neomisin, kanamisin oral; hentikan penggunaan diuretik/ pemeriksaan elektrolit serum; pertahanan keseimbangan kalori cairan elektrolit. Untuk ensefalopati menahun dapat dengan menghindari obatobatan yang mengandung nitrogen; diet miskin protein (50g/24 jam); laktulosa 10-30 ml 3 kali sehari. Pasien disini menerima terapi lactulax(Laktulosa) 3 x 30 ml dan Madopar (Levodopa 100mg; Benserazide HCl 25 mg) yang digunakan sebagai terapi simtomatis pasca ensefalopati. Pada penelitian ini, penanganan ensefalopati pasien tidak sepenuhnya sesuai dengan PDT RSUP DR. M. Djamil Padang dimana pemberian Madopar dirasakan kurang tepat dikarenakan tujuan pemberiannya tidak jelas. Penanganan ensefalopati seharusnya diberikan laktulosa 10 30 ml 3 x sehari untuk membantu pasien mengeluarkan amonia dan bila perlu ditambahkan dengan neomisin untuk mengurangi bakteri usus penghasil amonia (Katzung, 2004; PDT RSUP DR. M. Djamil Padang, 2007). Pasien juga mendapatkan terapi deksametason 3 x 1 ampul yang dirasa tidak ada tujuan pemberiannya pada kasus ini, sehingga pemberian deksametason dianggap kurang tepat. Mengingat pasien seorang usia lanjut, pemberian obat dalam jumlah banyak hendaknya dihindari, karena perlu adanya perhatian yang khusus terhadap pasien dengan usia lanjut yang mengalami sirosis hati, dimana pada pasien usia lanjut yang mengalami gangguan fungsi hati dikarenakan aliran darah ke hati pada pasien umur >60 tahun berkurang hingga 50-60 % dibandingkan pada pasien usia muda sekitar 20 30 tahun (Katzung, 2004). Kemampuan hati untuk memetabolisme obat tidak akan sama berdasarkan perbedaan umur untuk semua jenis obat. Riwayat penyakit hati pada orang tua harus menjadi acuan dalam

pemberian terapi yang eliminasinya terutama melalui hati (Katzung, 2004). Gambaran Penggunaan Obat Berpotensi Hepatotoksik Dari hasil pengamatan terhadap penggunaan obat-obatan pada pasien sirosis hati di bangsal interne RSUP. DR. M. Djamil Padang didapatkan beberapa jenis obat yang berpotensi dapat menambah kerusakan fungsi hati pasien, diantaranya obat yang dimetabolisme terutama di hati yaitu propanolol, lansoprazol. Obat dengan indeks terapi sempit yaitu warfarin. Obat yang dapat menyebabkan ensefalopati hepatik yaitu diuretika furosemid, data dapat dilihat pada tabel 1. Propanolol merupakan obat golongan penghambat reseptor -adrenergik yang pada sirosis hati bertujuan dalam penanganan hipertensi portal yang digunakan untuk mencegah perdarahan awal dan perdarahan kembali dari varises pada pasien sirosis (Sukandar, 2008). Propranolol diabsorbsi melalui saluran cerna, akan berikatan dengan jaringan hati dan mengalami first-pass metabolisme, selain itu propanolol terikat dalam jumlah besar dengan protein plasma sehingga pada pasien kerusakan hati dan sirosis hati dimana terjadi penurunan massa sel hati akan menurunkan metabolisme lintas pertama dan akan berakibat juga pada peningkatan bioavailabilitas obatobat tersebut. Sehingga dengan adanya peningkatan bioavailabilitas tersebut diperlukan dosis yang lebih kecil dan normal. Dalam penelitian lain yang menyatakan tentang penggunaan propranolol pada pasien penyakit hati harus hati-hati, berdasarkan penelitian yang dilakukan Wood dan kawan-kawan didapatkan bahwa adanya peningkatan konsentrasi propanolol di dalam darah pasien sirosis hati yang dibandingkan dengan kontrol. Waktu paruh untuk dua grup tersebut yaitu 11,2 jam dan 4 jam (Wood, et al, 1978). Penelitian farmakokinetika propanolol lainnya menunjukkan bahwa pada pasien dengan sirosis hati dan hipertensi portal terdapat hasil yang menyatakan bahwa pemakaian propranolol dengan dosis 20 mg, terdeteksi adanya konsentrasi obat yang tinggi dibandingkan normal, dan pada pasien dengan penurunan fungsi hati propanolol ditemukan setelah 24 jam setelah pemberian dosis tunggal. Pada penelitian ini diindikasikan bahwa pasien dengan gangguan fungsi hati (serum albumin <30 g/l, Child grade C) menunjukkan kinetika farmakokinetik propanolol yang berubah dengan efek yang terlalu banyak. Oleh karenaya, diharapkan ketika propanolol diberikan pada pasien dengan gangguan fungsi hati perlu adanya pengamatan terhadap pasien di rumah sakit (Susla & Artkinson, 2007; Cales, et al, 1989). Dari hasil pengamatan terhadap pasien sirosis hati di bangsal interne RSUP DR. M. Djamil Padang, pasien menerima propanolol sebesar 1 x 10 mg hingga 2 x 10 mg, dosis ini dianggap aman karena telah dimulai dari dosis kecil

untuk mereka dengan penurunan fungsi hati. Pada Handbook of Clinical Drug, terapi dengan dosis rendah diberikan pada pasien hipotiroid atau penyakit dengan gangguan fungsi hati, dimulai dengan dosis rendah dan ditingkaatkan secara perlahan berdasarkan respon klinis pasien. Dosis lebih baik diberikan 1 kali 10 mg, kemudian ditingkatkan dosisnya secara perlahan sesuai klinis pasien. Lansoprazol merupakan golongan obat penghambat pompa proton yang dalam terapi sirosis hati digunakan untuk pencegahan dan pengobatan komplikasi esofagus atau varises esofagus (Lodato, et al, 2008). Bersihan lansoprazol akan menurun pada pasien lanjut usia dan pasien penyakit hati (Hussein, et al, 1993). Menurut penelitian klinis, metabolisme lansoprazol akan diperpanjang bila terdapat gangguan fungsi hati berat. Berdasarkan penelitian oleh Landes dan kawan-kawan dengan penggunaan lansoprazol dosis 30 mg/hari dan penelitian yang dilakukan oleh Lodato dan kawan-kawan dengan penggunaan lansoprazol dosis 40mg/hari sebaiknya dilakukan penurunan dosis pada pasien dengan sirosis hati, dimana terjadi peningkatan AUC dari lansoprazol dan pemanjangan waktu paruh menjadi 6,1 jam pada dosis 30mg/hari dan 4 hingga 8 jam pada dosis 40mg/hari, sehingga terjadinya resiko peningkatan akumulasi dari obat (Landes, Petite, Flouvat,1995; Lodato, et al, 2008). Dikarenakan ketakutan akan terjadinya akumulasi obat pada pasien sirosis hati sehingga perlu adanya perhatian khusus dan penurunan dosis pun perlu dilakukan. Dari hasil penelitian terhadap pasien sirosis hati di bangsal interne RSUP DR. M. Djamil Padang diperoleh dosis yang digunakan adalah 1x 30 mg/hari, dimana seharusnya dosis lansoprazol diberikan berdasarkan dosis indvidualnya. Dosis lansoprazol adalah 15-30 mg/hari, sehingga untuk mereka dengan nilai child pugh B setelah dikurangi 25% maka didapatkan dosis lansoprazol adalah 11,25-22,50 mg/hari, dan mereka dengan nilai child pugh C setelah dikurangi 50% maka didapatkan dosis lansoprazol adalah 7,5 15 mg. Furosemid merupakan obat golongan diuretik jerat Henle yang dapat digunakan dalam pengobatan asites sebagai dampak dari komplikasi penyakit sirosis hati. Mekanisme kerja furosemid adalah menghambat reabsorbsi sodium dan klorida di proksimal bagian dari jerat henle (Ehrenpreis & Ehrenpreis, 2001). Furosemid yang bebas dapat meningkat pada mereka dengan gangguan fungsi hati, ginjal dan sirosis hati. Disamping itu furosemid tidak boleh diberikan pada pasien dengan keadaan pre-koma yang berkaitan dengan sirosis hati, karena pada gangguan fungsi hati dapat meningkatnya nilai volume distribusi dari furosemid (Ponto, 1990). Pemberian furosemid yang berlebih juga menjadi faktor pemicu terjadinya ensefalopati hepatik. Mekanisme kerjanya melalui induksi hipokalemia dan alkalosis metabolik, dimana alkalosis memicu difusi amonia

nonionik dan amin lainnya ke dalam sistem saraf pusat, demikian juga asidosis intraseluler yang dapat menjebak amoniak dengan cara mengkonversinya kembali menjadi ion amonium (Gerber, et al, 2000; Blei, 2000). Pada pasien penyakit jantung kronik dan kerusakan fungsi hati yang sedang, terapi furosemid dosis tinggi dapat meningkatkan enzim-enzim hati sehingga akan menginduksi terjadinya hepatitis. Oleh karenanya, perlu perhatian khusus bagi pasien sirosis hati dengan komplikasi ensefalopati hepatik terhadap dosis terapi furosemid, sehingga perburukan keadaan pasien dapat dihindari. Dalam pedoman penanganan asites pada sirosis hati, furosemid diberikan dengan dosis 40mg/hari dan dapat ditingkatkan dosisnya hingga tidak lebih dari 160mg/hari setiap 2-3 hari (Moore, Aithal, 2006). Dari hasil pengamatan terhadap pasien sirosis hati di bangsal interne RSUP DR. M.Djamil Padang, pasien menerima terapi furosemid sebesar 2 x 1 ampul (40 mg) dengan peningkatan dosis 2 x 40 mg. Dosis furosemid yang diterima pasien dapat dikatakan aman, karena pasien menerima furosemid dengan dosis terendah sehingga peyesuaian dosis tidak perlu dilakukan. Warfarin merupakan antikoagulan oral. Lebih dari 90% dari warfarin terikat pada albumin plasma, yang mungkin menjadi penyebab kenapa volume distribusinya kecil (ruang albumin), jika albumin plasma rendah maka obat bebas dari warfarin ini akan meningkat, oleh karenanya ia disebut obat dengan indeks terapi sempit (Katzung, 2004; Jaffer, Bragg, 2003). Berdasarkan rasio ekstraksinya, warfarin merupakan obat dengan rasio ekstraksi rendah, dimana tidak menunjukkan ekstraksi lintas pertama yang bermakna setelah pemberian oral. Dengan menurunnya massa sel hati, maka menurun pula lah eliminasi dari obat ini sehingga menyebabakan adanya resiko akumulasi (Kenward & Tan, 2003). Pada penelitian ini pasien menerima terapi warfarin sebagai terapi antikoagulan dalam menangani penyakit gagal jantung kongestif yang dialami pasien. Pengobatan dengan warfarin harus didahului dengan dosis kecil harian sebesar 5 mg. Penelitian prospektif secara acak menunjukkan bahwa pasien lebih memungkinkan memiliki nilai INR (International Normal Ratio) 3 hingga 5 hari setelah penggunaan warfarin dengan dosis 5 mg dibandingkan dengan 10mg. Dan dengan dosis 10 mg didapatkan hasil dimana nilai INR berada diluar batas terapi (Harrison, L., Johnston, M., Massicotte, M.P., 1997; Crowther, M. A., et al, 1999). Dari hasil pengamatan pasien sirosis hati yang menggunakan warfarin di bangsal interne RSUP DR. M.Djamil Padang, pasien menerima warfarin 1 kali 2mg, dimana diperhatikan selama 7 hari, bila nilai INR meningkat maka dosis diturunkan 20% nya dan bila nilai INR menurun maka dosis ditingkatkan 20% nya untuk minggu selanjutnya. Pemberian warfarin dengan dosis

rendah ini direkomendasikan untuk mereka dengan gangguan fungsi hati dan pasien dengan gagal jantung (Jaffer & Bragg, 2003). Analisa Farmakokinetik Obat Hepatotoksik Dari hasil penelitian, pasien sirosis hati yang fungsi hatinya telah menurun menerima kombinasi terapi obat obat yang dapat memperparah fungsi hati. Dari hasil analisa pengamatan farmakokinetik, dari 20 orang pasien sirosis hati di bangsal interne RSUP. DR. M. Djamil Padang, 18 orang (90%) menerima terapi obat-obat yang dapat memperparah fungsi hati dan 2 orang (10%) lainnya menerima terapi lebih dari 8 macam obat. Dari 20 orang pasien yang menerima obat yang dapat memperparah fungsi hati tersebut berdasarkan perhitungan nilai child pugh nya untuk lansoprazol dimana 4 orang yang menerima terapi ini didapatkan semua pasien (100%) menerima dosis yang melebihi dosis individual. Untuk propanolol dimana 8 orang yang menerima terapi ini telah mendapatkan dosis yang tepat, yaitu dosis terendah 1 x 10 mg yang ditingkatkan menjadi 2x10 mg. Untuk furosemid dari 10 orang yang menerima terapi ini juga telah menerima terapi dengan dosis yang tepat yaitu 2 x 1 ampul (20mg). Keseluruhan dosis individual ini dihitung berasarkan data nilai Child Pugh. Dari hasil pengamatan tersebut, didapatkan bahwa sebagian besar obat yang berpotensi memperparah fungsi hati yang diterima pasien telah berada dalam dosis terapi yang tepat, namun tetap perlu adanya pemantauan penggunaan obat yang dapat memperparah fungsi hati sehingga dapat meningkatkan kualitas hidup pasien. Pengukuran Nilai Child Pugh Pengklasifikasian ini sangat penting karena dapat digunakan untuk menetapkan tingkat keparahan penyakit sirosis dan memprediksi kemampuan pasien untuk bertahan, keadaan setelah operasi dan resiko terjadinya perdarahan variceal (Dipiro, 2005). Nilai Child-Pugh dengan poin 8-9 menggambarkan penurunan yang sedang pada dosis obat awal (~25%) untuk bahan yang dimetabolisme pada hati (60%), dan pada poin 10 atau lebih mengindikasikan penurunan yang signifikan pada pemberian dosis awal (~50%) dibutuhkan untuk obat yang metabolisme utamanya pada hati (Dipiro, 2005). Dari data di atas, banyak kasus yang memerlukan perhatian penting dalam pemberian dosis obat-obat yang dapat mempengaruhi fungsi hati pasien. Dari pengamatan berdasarkan data laboratorium pasien maka parameter nilai Child Pugh berdasarkan derajat keparahan fungsi hati pada bulan Oktober 2011 hingga Januari 2012 di bangsal interne RSUP. DR. M. Djamil Padang terlihat persentase kelas C merupakan skor yang paling banyak yaitu 95% (19 orang) dibandingkan kelas B yaitu 5% (1 orang), dan tidak ditemukannya pasien dengan nilai pada kelas A, data dapat dilihat tabel 2. Hal ini menunjukkan bahwa

sirosis hati merupakan penyakit hati stadium akhir dimana pasien pada kelas C memiliki prognosa yang lebih jelek dibandingkan pada kelas B dan A. Pada penelitian ini, tidak ditemukannya kolom khusus untuk penentuan nilai child pugh, peneliti mengelompokkan sendiri data-data yang termasuk ke dalam kriteria nilai child pugh dari hasil laboratorium yang ada di rekamedik pasien, sehingga ada beberapa data yang tidak diperiksa padahal sangat penting dalam perhitungan nilai child pugh, mengakibatkan beberapa dari pasien sirosis hati yang tidak dapat ditentukan nilai child pugh nya yang sebenarnya merupakan parameter penentuan tingkat keparahan penyakit ini yang berujung pada penentuan dosis yang akan diterima pasien. Kelompok pasien dengan kerusakan hati pada nilai Child Pugh C dengan skor nilai 12 salah satunya adalah pasien dengan kode K berumur 54 tahun dengan berat badan 52 kg. Pasien merupakan seorang supir dengan kebiasaan meminum alkohol. Masuk rumah sakit dengan keluhan utama BAB hitam sejak masuk ke rumah sakit dan muntah darah, BAK berwarna teh pekat serta nafsu makan yang menurun. Pasien telah dikenal menderita sirosis hati 6 bulan yang lalu, dengan penyakit penyerta bronkopneumonia dupleks dan diabetes mellitus tipe 2. Pada data laboratorium berdasarkan Child Pugh menunjukkan nilai bilirubin total 1,51 mg/dl, serum albumin 2,7 g/dl, waktu protombin 14,7 detik, mengalami asites pada tahap moderate, dan mengalami ensefalopati hepatik dengan grade I. Pada kondisi klinis pasien tampak terdapatnya udem pada kedua kaki, pasien masih tertidur lemah, hanya bisa berbaring, perut dengan keadaan asites yang terasa menyesak, dan tidak mengalami perubahan yang berarti. Terapi yang diterima pasien yaitu curcuma 3 x 1 tab, sistenol 3 x 1 tab, propanolol 2 x 10mg, spironolakton 1 x 100mg, lactulac 3 x 30cc, ambroksol 3 x 1 cth, cefotaksim 2 x 1g, sukralfat 3 x 1 cth, 1 x 30 mg, novorapid 3 x 12 ui, levemir 1 x 12 ui, lasix(furosemid) 2 x 1 ampul, data dapat dilihat pada Lampiran 7, Tabel 25. Dari kondisi pasien dengan nilai Child Pugh C, maka pemberian obat yang dapat memperburuk fungsi hati yaitu propanolol, lansoprazol, dan obat yang dapat meningkatkan perburukan ensefalopati hepatik yaitu furosemid sebaiknya dihindari karena dikhawatirkan dapat memperburuk prognosa penyakit pasien. Pasien menerima propanolol 2 x 10 mg, meskipun dosis ini telah aman pada pasien sirosis hati, namun pemberian dosis propanolol dengan dosis terendah 1 x 10 mg lebih baik dilakukan dan beriring dengan keadaan klinis pasien, peningkatan dosis dapat dilakukan. Sedangkan dosis lansoprazol yang diterima perlu adanya penyesuaian dosis dengan pengurangan 50% nya sehingga dosis yang seharusnya diterima pasien yaitu 15 mg/hari. Bila diperlukan juga hendaknya pemakaian ketiga obat ini dipantau sehingga akumulasi dari obat dapat dihindari. Dari hasil

pengamatan selama pasien dirawat yaitu lebih kurang 1 bulan, tidak ditemukannya perbaikan yang signifikan meskipun pasien tidak mengeluhkan adanya efek samping apapun dari obat-obat yang diterima kecuali keresahan akan perut yang semakin membesar dan terasa menyesak. Namun berdasarkan dari data laboratorium klinik pasien diduga terjadinya penurunan fungsi hati dimana nilai SGPT yang meningkat menjadi 2 kali normal yaitu 66,85 u/l (normal : 0-33 u/l), penurunan serum albumin yaitu 2,5 g/dl (normal: 4,05,2 g/dl), penurunan protein total yaitu 5,4 g/dl (normal: 6,6-8,7 g/dl), peningkatan waktu protombin yaitu 13,2 detik (normal: 9,8-12,6 detik). Pasien diperbolehkan pulang setelah dilakukan parasintesis terhadap cairan asites nya. Nilai child pugh kelas B (8 poin) dialami pasien dengan kode T, seorang pasien berumur 42 tahun yang berprofesi sebagai petani, masuk rumah sakit dengan keluhan utama susah tidur sejak 1 minggu sebelum masuk rumah sakit. Pasien tidak memiliki keluhan yang spesifik yang menunjukkan pasien sirosis hati, pasien hanya mengalami sakit perut sejak 1 minggu sebelum masuk rumah sakit, nafsu makan menurun, demam sejak 2 hari sebelum masuk rumah sakit, BAB dan BAK biasa, tidak terdapat tanda-tanda mata kuning dan kulit kuning. Pasien didiagnosa sirosis hati stadium dekompensata post nekrosis dengan hipertensi stage 1 dan dengan penyakit penyerta bronkopneumonia dupleks. Pada kriteria nilai child pugh didapatkan nilai total bilirubin 0,4 mg/dl, serum albumin 2,9 g/dl, waktu protombin <4 detik, asites pada tahap slight, dan belum terlihat tanda-tanda ensefalopati heaptik. Pada kondisi klinis pasien, pasien dapat duduk namun terlihat lemah, tidak terdapat udem pada kedua kaki ataupun kedua tangan, pasien tidak terlihat bingung, dapat berkomunikasi dengan baik kepada orang disekitar, dapat dikatakan kondisi klinis pasien baik. Namun, pasien menerima terapi sebanyak 12 macam, yaitu cefotaksim 2 x 1 g, azitromycin 1 x 500mg, sistenol 3 x 1 tablet, curcuma 3 x 1 tablet, ambroksol 3 x 1 tablet, madopar 3 x 1 tablet, propanolol 2 x 10 mg, hari kedua rawatan diturunkan menjadi 1 x 10 mg, lactulac 3 x 30 ml, hari ke-8 rawatan diturunkan menjadi 3 x 15 ml, spironolakton 2 x 100 mg, lasix(furosemid) 1 x 20 mg, data dapat dilihat pada Lampiran 7, Tabel 25. Pemberian obat sebanyak 12 macam ini seharusnya tidak perlu dilakukan, karena pemberian obat yang banyak pada pasien ditakutkan dapat memperburuk fungsi hati pasien meskipun tidak semua obat yang diterima dimetabolisme utama di hati. Diketahui bahwa pasien berada dalam kriteria sirosis hati sedang yang dihitung berdasarkan nilai child pugh, namun prognosa penyakit dapat saja menjadi memburuk akibat penggunaan obat yang banyak, ditambah pula pasien menerima obat yang dapat memperburuk fungsi hati. Pasien menerima 2 macam

obat yang dapat memperburuk fungsi hati, yaitu propanolol dan lasix(furosemid). Dari hasil laboratorium pasien yang dapat dijadikan petunjuk adanya penurunan fungsi hati, hanya nilai protein total, albumin, dan globulin yang selalu dimonitor. Dimana nilai-nilai tersebut tidak memperlihatkan perbedaan nilai yang berarti dari hari ke hari, dimana tetap terjadi penurunan nilai protein total, penurunan kadar albumin, dan peningkatan kadar globulin. Dari ketiga data tersebut memperlihatkan bahwa pasien mengalami penurunan fungsi hati. Sedangkan berdasarkan keadaan klinis pasien, pasien masih tetap kelihatan lemah, tidak terdapat udem, namun perut mulai tampak membuncit. Disini dapat disimpulkan bahwa keadaan pasien mulai terjadi penurunan, dan pasien meminta pulang setelah 12 hari rawatan dalam keadaan perut sedikit membuncit. Efek Samping dan Interaksi Obat Efek samping dari beberapa obat yang diterima pasien ini dapat ditoleransi dengan baik dan bersifat ringan (Martindale, 2007). Adanya gejala efek samping pada pasien relatif rendah bahkan bisa dikatakan tidak ada. Karena berdasarkan hasil wawancara terhadap pasien, pasien tidak merasakan efek apapun setelah memakan semua jenis obat, hanya saja pasien selalu merasakan mual, perut tidak nyaman. Ini mungkin saja akibat gejala penyakit yang dideritanya, dan mungkin saja efek samping obat yag tersamarkan oleh gejala penyakit. Interaksi obat terjadi ketika agen terapetik berubah konsentrasi (interaksi farmakokinetik) atau adanya efek biologis dari agen lainnya (interaksi farmakodinamik). Interaksi farmakokinetik dapat terjadi pada tingkat absorpsi, distribusi, atau bersihan dari senyawa obat (Fradgley, 2004). Pada penelitian ini tidak ditemukannya interaksi yang berarti pada pengobatan yang diterima pasien. Adapun interaksi yang terjadi antara lain antara propanolol dan furosemid dengan nilai signifikansi 5 dengan jumlah kasus sebanyak 5 kasus. Pada penelitian ini terdapat interaksi dengan nilai signifikansi 3 yaitu interaksi antara warfarin dengan ceftriaxon bila digunakan bersamaan maka akan terjadi peningkatan efek antikoagulan warfarin. Dimana terjadinya peningkatan sensitifitas warfarin pada pasien setelah menerima ceftriaxon yang ditandai dengan terjadinya hipoprotombinemia atau perpanjangan waktu perdarahan. Mekanisme dari interaksi ini yaitu terjadinya pengurangan sintesis vitamin K yang tergantung faktor pembekuan darah (Fradgley, 2004). Interaksi ini terjadi pada pasien dengan kode Q, peningkatan efek antikoagulan warfarin yang ditandai dengan terjadinya hipoprotombinemia ataupun perpanjangan waktu perdarahan dapat dilihat dari waktu protombin pasien yang melebihi nilai normal yaitu 16,6 detik (normal: 9,8-12,6 detik). Namun perpanjangan waktu protombin ini memang akan selalu dijumpai pada

pasien sirosis hati (Husadha, 1996). Oleh karena itu perlu adanya perhatian khusus pada pasien sirosis hati yang menggunakan warfarin. Jenis interaksi yang terjadi ini membutuhkan monitoring berdasarkan pengetahuan akan perubahan farmakokinetik atau farmakodinamik yang mungkin terjadi, maka manajemen pemberian obat harus disesuaikan. Para klinisi harus lebih tanggap akan interaksi yang potensial dan lebih mengetahui mengenai substrat, inhibisi, dan induksi dari berbagai macam enzim yang bertanggung jawab terhadap metabolisme obat. Ini akan meningkatkan penggunaan obat yang rasional dan kombinasi obat yang lebih baik (Leucuta & Vlase, 2006). Analisa Gejala Objektifitas dan Subjektifitas Hepatotoksik Pada penelitian ini juga melakukan penentuan gejala objektifitas dan subjektifitas adanya kerusakan hati. Gejala objektifitas yang pertama yaitu peningkatan kadar SGOT sebesar 50% dan peningkatan kadar SGPT sebesar 30. Pada penelitian ini didapatkan bahwa pasien dengan peningkatan kadar SGOT dan SGPT tidak dialami lebih dari separuh pasien, bahkan ada beberapa pasien yang berada pada nilai normal yaitu sebesar 25% untuk SGOT, dan 45% untuk SGPT. Kenaikan nilai SGOT dan SGPT yang tidak terlalu besar atau bahkan normal dapat dijumpai pada penyakit hati kronis seperti obstructive jaundice ataupun sirosis. Ini disebabkan karena pada sirosis hati terjadi fibrosis pada sel-sel hatinya dan juga hati yang mengkerut sehingga sel-sel hati yang normal jumlahnya semakin sedikit, karena jumlah sel-sel hati yang sedikit ini menyebabkan sekresi dari kedua enzim ini juga menurun (Kenward & Tan, 2003). Tes fungsi hati selanjutnya yang dapat dijadikan petunjuk adanya kerusakan hati yaitu penurunan serum albumin dan serum protein total. Albumin plasma disintesis di hati dan perubahan konsentrasi serumnya merupakan petunjuk yang berguna terhadap fungsi sintesis hati maupun tingkat penyakit hati kronis. Konsentrasi albumin plasma menurun pada penyakit hati kronis tetapi cenderung normal pada tingkat awal hepatitis akut karena waktu paruhnya yang panjang sekitar 20 hari (Kenward & Tan, 2003). Pada penelitian ini terjadi penurunan serum albumin dan serum protein total yaitu 50% dan 45%, dimana terjadi penurunan hampir separuh dari pasien yang menderita sirosis hati. Penurunan ini dapat terjadi karena sel hati yang merupakan tempat satu-satunya serum albumin dibentuk mengalami kerusakan sehingga produksinya pun akan menurun (Kenward & Tan, 2003). Serum bilirubin juga merupakan petunjuk kerusakan yang terjadi pada hati. Dimana bilirubin adalah pigmen empedu primer yang berasal dari perusakan sel darah merah di limpa dan sum-sum

tulang. Bilirubin merupakan hasil akhir degradasi bagian heme (yang mengandung besi) haemoglobin yang terkandung di dalam sel darah merah. Bila bilirubin langsung rendah sedangkan bilirubin total tinggi, hal ini menunjukkan adanya kerusakan pada hati atau pada saluran cairan empedu didalam hati (Kenward & Tan, 2003). Pada penelitian ini pasien dengan peningkatan kadar bilirubin total ini sebesar 25%, yang tidak mengalami peningkatan sebesar 15% serta data yang tidak lengkap sebesar 60%. Dimana terlihat lebih banyak pasien yang mengalami peningkatan kadar bilirubin daripada yang tidak mengalami peningkatan bilirubin total, namun disayangkan banyak dari pasien yang tidak dilakukan pemeriksaan terhadap kadar ini. Peningkatan kadar bilirubin total ini disebabkan karena produksi dari bilirubin ini berlebihan namun bersihan di hati menurun karena hati telah rusak. Tes selanjutnya yaitu protombine time (PT) yang merupakan waktu yang diperlukan untuk dihasilkannya fibrin clot dalam plasma pada kondisi standar. Tes ini sebenarnya relatif lebih sensitif terhadap defisiensi faktor V dan koagulasi protein yang tergantung vitamin K daripada terhadap kelainan protombin atau fibrinogen. Waktu protombin sangat bermanfaat untuk memperkirakan tingkat keparahan penyakit penyakit hati, baik yang akut maupun yang kronis (Kenward & Tan, 2003). Pada penelitian ini pasien yang mengalami peningkatan waktu protombin sebesar 25%, yang tidak mengalami peningkatan sebesar 15. Hasil yang kecil ini juga didukung dengan pengukuran PT yang hanya sekali saja dilakukan terhadap pasien, bahkan ada dari beberapa pasien yang tidak dilakukan pengukuran dari protombine time ini yaitu sebesar 60%. Gejala subjektif ini merupakan gejala-gejala awal terjadinya penurunan fungsi hati. Gejala subjektif meliputi keadaan lemah, penurunan berat badan, mual/muntah, perut terasa tidak nyaman, sedikit demam, kebingungan, penurunan nafsu makan dan rentan terhadap pendarahan (Siregar & Endang, 2006). Dari data yang didapat 100% pasien sirosis hati di bangsal interne RSUP DR. M. Djamil Padang mengalami gejala subjektif hepatotoksik dengan rincian persentase pasien yang mengalami lemah sebesar 90%, penurunan berat badan sebesar 85%, mual/muntah sebesar 60%, perut tidak nyaman sebesar 90%, demam sebesar 65%, dan yang mengalami kebingungan sebesar 35%. Dari data ini tampak gejala penurunan fungsi hati dialami oleh hampir sebagian besar pasien, dapat disimpulkan bahwa sangat pentingnya pemeriksaan fungsi hati secara berkala bila pasien mengkonsumsi obat berpotensi hepatotoksik, lebih baik lagi bila dilakukan monitoring obat di dalam darah terhadap terapi yang diterima pasien.

Tabel

I.Jenis Obat yang Berpotensi Menambah Kerusakan Fungsi Hati di bangsal interne RSUP. DR. M. Djamil Padang yang dirawat selama bulan Oktober 2011- Januari 2012 Nama Obat Propanolol Furosemid Lansoprazol Warfarin Jumlah Kasus 8 10 4 1

No. 1. 2. 3. 4.

Tabel II. Persentase pasien dengan kriteria nilai Child Pugh berdasarkan Derajat Keparahan Fungsi Hati di bangsal interne RSUP. DR. M. Djamil Padang yang dirawat selama bulan Oktober 2011- Januari 2012 (n=20) No. Nilai Child Pugh Kelas A (<7 poin) Kelas B (79 poin) Jumlah (orang) Persentase (%)

1.

2.

3.

Kelas C (10-15 poin) Jumlah

19

95

20

100

KESIMPULAN Setelah melakukan penelitian mengenai aspek farmakokinetik klinik obat yang digunakan pada pasien sirosis hati di bangsal penyakit dalam RSUP DR. M. Djamil Padang selama bulan Oktober 2011 hingga Januari 2012, maka dapat disimpulkan sebagai berikut: 1. Persentase pasien sirosis hati berdasarkan nilai Child Pugh didapatkan 95% berada pada kelas C (keadaan hati berat) dan 5 % berada pada kelas B (keadaan hati sedang), sedangkan pada kelas A (keadaan hati ringan) tidak ditemukan. 2. Pasien masih menerima polifarmasi sebesar 60% dengan jumlah obat mulai dari 9 14 jenis obat yang sebagian besar dimetabolisme di hati dan dapat memperparah fungsi hati. 3. Pasien menerima 4 jenis obat yang dapat

memperburuk fungsi hati dengan dosis yang masih relatif aman, namun tetap perlu adanya pengawasan terhadap fungsi hati sehingga dapat meningkatkan kualitas hidup pasien. DAFTAR PUSTAKA Aslam, Moh, Chik Kaw Tan, Adji Prayitno, Farmasi Klinis- Menuju Pengobatan Rasional dan Penghargaan Pilihan Pasien, Penerbit PT. Alex Media Komputindo Jakarta, 2004; hal 155-175 Barber, Nick and Alan W., Churchills Pocket Book of Clinical Pharmacy, Churchills Pocket Book of Clinical Pharmacy, Second Edition, Elsevier Health Scinces, 2006 ; hal 211-212 Bauer, Larry A., 2008, Applied Clinical Pharmacokinetics, Second Edition, USA: Mc. Graw Hill Medical Companies. Inc.

Husnul, M., 2008 Sirosis Hati (Sirosis Hepatis), Available from http://cetrione.blogspot.com/2008/05/sirosishati-sirosis-hepatis.html Husadha, Y., 1996, Fisiologi dan Pemeriksaan Biokimiawi Hati, Dalam : Buku Ajar Penyakit Dalam Jilid I, edisi ketiga, editor Sjaifoellah Noer dkk, Jakarta: Balai Penerbit FKUI ; 224-232 Jaffer, A., Bragg, L., 2003, Practical Tips for Warfarin Dosing and Monitoring, Cleveland Clinic Journal of Medicine, Vol.70, Number 4, Katzung, B.G., 2004, Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi kedelapan, Penerjemah: Agoes, A, Jakarta: Salemba Medika Kenward, R., Tan, C.K., 2004, Penggunaan Obat Pada Gangguan Hati dalam Farmasi Klinis- Menuju Pengobatan Rasional dan Penghargaan Pilihan Pasien, Editor Aslam, Moh, Chik Kaw Tan, Adji Prayitno, Jakarta: Penerbit PT. Alex Media Komputindo Landes, B.D., Petite, J.P., Flouvat, B., Clinical Pharmacokinetics of Lansoprazole, Clin. Pharmacokinet, 1995; 28(6): 458-70 Lata, J., Hulek, P., Vanasek, T., 2003, Management of Acute Variceal Bleeding, Dig Dis, 21:6-15 Leucuta, S.E., Vlase, L., Pharmacokinetics and Metabolic Drug Interactions, Current Clinical Pharmacology, 2006, I, 5-20 Lodato, F., Azzaroli, F., Girolamo, M.D., Feletti, V., Cecinato, P., Lisotti, A., Festi, D., Roda, E., and Mezzella, G., Proton Pump Inhibitors in Cirrhocis: Tradition or Evidence based Practice?, World J Gastroenteterol, 2008, 14(19): 2980-2985 Martindale, 2007, The Extra Pharmacopoeia, Ed.35, London : The Pharmaceutical Press Moore, K.P., Aithal, G.P., 2006, Guidlines on the Management of Ascites in Cirrhosis, Gut Bmjjournals, 55; 1-12 North, P. & Lewis, 2008, Drug and Liver; A guide to drug handling in liver disfunction, Pharmaceutical Press British, UK ; 103-110 Panitia Diagnosa dan Terapi (PDT), 2007, Standar Terapi Rumah Sakit Perjan RSUP DR. M. Djamil Padang., edisi IV., Padang

Blei, A.T., 2000, Diagnosis and Treatment of Hepatic Encephalopathy. Bailliers Best Pract Res Clin gastroenterol; 14:959 Cales,P., Grasset, D., Ravaud, A., Meskens, C., Blanc, M., Vinel, J.P., Cotonat, J., & Pascal, J.P., 1989, Pharmacodynamic and Pharmacokinetic study of propanolol in Patients with Cirrhosis and Portal Hypertension, Br. J. Clin. Pharmac., 27, 763-770 Di Piro, J.T., Concepts in Clinical Pharmakokinetics, A Self-Instructional Course, ASHP, 1988 Fradgley, S., 2004, Farmakokinetika Klinis dalam Farmasi Klinis- Menuju Pengobatan Rasional dan Penghargaan Pilihan Pasien, Editor Aslam, Moh, Chik Kaw Tan, Adji Prayitno, Jakarta: Penerbit PT. Alex Media Komputindo Gerber, T., Schomerus, H., 2000, Hepatic Encephalopathy in Liver Cirrhosis: pathogenesis, diagnosis, and management. Drugs; 60(6): 1353-70 Ghasemmi, S., Garcia, T.G., 2007, Prevention and Treatment of Infections in Patient with Cirrhocis, Best Pract Res Clin Gastroenterol; 21:77-93 Harrison L, Johnston M, Massicotte MP, et al, Comparison of 5 mg and 10 mg loading doses in initiation of warfarin therapy, Ann Intern Med 1997; 126:133136

Santoso, B., 1985, Cermin Dunia Kedokteran, Farmakokinetika Klinik, edisi No.37, hal 8-12 Siregar, C.J.P.& Endang, K., 2006, Farmasi Klinik Teori dan Terapan, Jakarta: EGC Soldin, O.P., Chung, S.,H., Mattison, D., R., 2011, Sex Differences in Drug Disposition, Journal of biomedicine and Biotechnology, vol 2011, article ID 187103, 14 pages Sudoyo, A.W., Bambang Setiyohadi, Idrus Alwi, Marcellus Simadibrata K., dan Siti Setiati., 2007, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Jilid 1, Edisi IV, Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dala, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, 443 Sukandar, E.Y., dkk, 2008, Iso Farmakoterapi, Cetakan I, Jakarta, penerbit PT ISFI Susla, G.M., Artkinson, A.J., 2007, Effect of Liver Disease on Pharmacokinetics, Dalam: Principles of Clinical Pharmacology Second Edition, Editor: Arthur J.K., Barrell, R.A., Charles, E.D., Robert, L.D., and Sanford, P.M., United States of America: Academic Press Sutadi, S.M., 2003, Sirosis Hepatis, Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Wood, A.J.J., Kornhauser, D.M., Wilkinson, G.R., Shand, D.G., & Branch, R.A., 1978, The Influence of Cirrhocis on Steady State Blood Consentrations of Unbound Propanolol after Oral Administration, Clin. Pharmacokin., 3, 478-487