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Anticoncepcionais Orais: o que h de novo


ISSN 1810-0791 Vol. 1, N 1 Braslia, Dezembro de 2003

Lenita Wannmacher

Resumo
Benefcios definidos de anticoncepcionais orais combinados ocorrem em anticoncepo, dismenorria, mastodinia, tenso pr-menstrual, hiperplasia e neoplasia de endomtrio, cistos funcionais e cncer de ovrio, doenas benignas da mama, acne e hirsutismo. Os que contm apenas progestgenos (miniplulas) so usados na anticoncepo de nutrizes e de mulheres com contra-indicao formal ao uso de estrgenos e na contracepo de emergncia. Constituem mtodo eficaz e indicado preferencialmente para mulheres com menos de 35 anos, sadias e no-fumantes. Seu perfil de segurana perfeitamente aceitvel quando se usam baixas doses de anticoncepcionais orais (AO) que pertencem segunda gerao. Os efeitos adversos definidos so aumento reversvel de presso arterial, aumento de risco de desenvolvimento de diabetes melito tipo 2 com uso contnuo de progestgeno isolado durante a amamentao e aumento de risco de tromboembolismo venoso associado ao uso de anticoncepcionais orais de terceira gerao. Os novos anticoncepcionais orais considerados isentos de atividade andrognica (favorecendo uso em hirsutismo) e com ao antimineralocorticide (reduzindo aumento de peso, edema, dor e intumescimento das mamas e outros efeitos da tenso pr-menstrual) mostraram eficcia igual dos mais antigos. No entanto, seus riscos esto em avaliao, j que h relatos sugestivos de associao com tromboembolismo.

Introduo
controle eficaz da concepo trouxe sociedade um avano incontestvel, na medida em que facilitou a emancipao da mulher e sua participao no mercado de trabalho e ainda permitiu s famlias, mediante planejamento, a adequao entre nmero de filhos e suas 1 condies econmicas, dentre outras . Tambm carreou mudanas de mentalidade e costumes como a liberalidade da prtica sexual, sobretudo nos mais jovens, o que se traduziu, paradoxalmente, no por maior controle da natalidade, mas sim por aumento de gravidezes indesejadas, abortos entre adolescentes e infeco por HIV em 2 mulheres de uma faixa etria menor . H, obviamente, muitas razes para deplorar a gestao em mulheres muito jovens; uma das mais importantes a prevalncia de prematuridade, trazendo potenciais conseqncias a curto, 3 mdio e longo prazo aos nascidos . Por outro lado, embora os anticoncepcionais orais sejam um mtodo conhecido e acessvel, em regies pobres do pas o nmero de mulheres 4 esterilizadas supera o de usurias de anticoncepcionais

Por essa diversificao de resultantes acrescida da confuso gerada por preconceitos religiosos e outros, hbitos e culturas diferentes, interesses poltico-econmicos, multiplicidade de dados cientficos h ainda hoje ampla divergncia de opinio e conduta no que concerne a plane1 jamento familiar . Apesar disso, a prevalncia da contracepo est aumentando no mundo inteiro. Em muitos pases, mais de 75% 3 dos casais usam mtodos efetivos . Porm, as alternativas existentes no so perfeitas, e efeitos adversos e inconvenincia limitam sua aceitabilidade, pelo que muitas gravidezes no planejadas ocorrem, mesmo em pases desenvolvidos, 6 onde a contracepo facilmente disponvel . Dentre todos os mtodos, dominam os contraceptivos hormonais orais, usados por mais de 200 milhes de 7 mulheres desde de sua introduo na prtica mdica . Os anticoncepcionais orais (AO) podem ser combinados (estrgenos + progestgenos), mono-, bi- e trifsicos, apresentando eficcia de 99,9% e efetividade de 9798%. Podem ainda s conter progestgeno (miniplulas), ento com eficcia de 99% e efetividade de 96 a 97,5%.

LENITA WANNMACHER professora de .armacologia Clnica, aposentada da Universidade .ederal do Rio Grande do Sul e atualmente da Universidade de Passo .undo, RS. Atua como consultora do Ncleo de Assistncia .armacutica da ENSP/.IOCRUZ para a questo de seleo e uso racional de medicamentos. membro do Comit de Especialistas em Seleo e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, para o perodo 2000-2004. autora de trs livros de .armacologia Clnica.

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Os combinados so ditos monofsicos quando as mesmas concentraes de estrgeno e progestgeno esto presentes em todos os comprimidos da cartela. Preparaes bi- e trifsicas contm duas ou trs variaes na concentrao dos comprimidos, ao longo de 21 dias de uso. Os trifsicos no apresentam nenhuma vantagem em relao aos monofsicos, no no havendo justificativas plausveis para seu emprego. A eficcia dos anticoncepcionais orais no mais discutida, e vrias pesquisas tm confirmado seu excelente perfil de segurana, principalmente com produtos combinados e monofsicos que contenham menos de 35 microgramas de estrgeno (considerados de baixas doses ou plulas modernas) e pertenam segunda gerao (com ciproterona, levonorgestrel, etinodiol como progestgenos). Anticoncepcionais orais chamados de terceira gerao (etinilestradiol associado a gestodeno ou desogestrel) no apresentaram vantagem. Ao contrrio, associaram-se a maior risco de tromboembolismo (ver abaixo). Efeitos adversos maiores so raros na ausncia de fatores 8 desencadeantes ou de condies prvias de risco .

usurias de contraceptivos orais combinados e usurias de 11 mtodos no-hormonais . Contrariamente, usurias de progestgeno isolado desenvolveram diabetes mais rapidamente durante os primeiros dois anos de uso. O uso contnuo de progestgeno isolado durante a amamentao associou-se com risco aproximadamente trs vezes maior de desenvolver diabetes melito tipo 2. Em numerosos estudos tm-se pesquisado a associao entre anticoncepcionais orais e o aparecimento de cncer em mulheres, o que no foi demonstrado em relao a cncer de mama, colo uterino, ovrio e endomtrio. Em relao aos anticoncepcionais orais, mantm-se ainda a polmica sobre a associao de tromboembolismo venoso ao uso dos chamados representantes da terceira 12,13 gerao . Em outubro de 1995, o British Committee on Safety of Medicines divulgou os resultados preliminares de 14 um estudo da Organizao Mundial da Sade (OMS) acerca do risco de tromboembolismo venoso (casos hospitalares de trombose venosa profunda e embolia pulmonar) em usurias de anticoncepcionais orais, o qual se mostrou quatro vezes maior em comparao s no-usurias. Usurias de anticoncepcionais orais de terceira gerao apresentaram o dobro do risco de tromboembolismo quando comparadas s usurias de anticoncepcionais orais de segunda gerao (< 50 microgramas de etinilestradiol associado a levonorgestrel). .rente a essa constatao, outra publicao do mesmo 15 grupo analisou secundariamente o risco de trombose venosa profunda associado a anticoncepcionais orais com 35 microgramas ou menos de estrgeno combinado com levonorgestrel ou gestodeno/desogestrel. O risco estimado para gestodeno e desogestrel, isoladamente, foi 2,7 vezes maior em comparao a levonorgestrel. Apesar de as diferenas serem significativas, tais resultados foram oriundos de anlises secundrias, o que resultou em muita controvrsia ao redor do tema. Dois estudos de casos e controles avaliaram nmero significativo de pacientes, no conseguindo demonstrar reduo de eventos cardiovasculares com esses progestgenos e encontrando a mesma 16,17 duplicao de risco nos eventos tromboemblicos . Em 2001, uma metanlise avaliou de forma quantitativa os estudos (caso-controles e coortes) que compararam anticoncepcionais de segunda e terceira gerao quanto ao risco de tromboembolismo venoso. Os anticoncepcionais orais de terceira gerao demonstraram estar associados a risco 1,7 vez maior de tromboembolismo venoso, quando comparados a contraceptivos de segunda gerao. Assim, frente eficcia semelhante dos anticoncepcionais orais de segunda e terceira gerao e s evidncias de maior risco de tromboembolismo venoso com os ltimos, parece no haver motivos para troca indiscriminada para esses compostos mais novos, exceto em casos de hiperandrogenismo. Mesmo nessas situaes, existe a opo pelo etinilestradiol associado ao acetato de ciproterona, progestgeno que sabidamente possui perfil menos
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Riscos e Efeitos Adversos


Um estudo que avaliou os efeitos dos contraceptivos orais 7 sobre mortalidade mostrou, em usurias correntes, diminuio de mortalidade por cncer ovariano e aumento de mortalidade por doena cerebrovascular e cncer de colo uterino. Em mulheres que cessaram o uso h mais de 10 anos, as taxas de mortalidade foram similares s das que nunca usaram contraceptivos, mostrando no haver efeito persistente. O uso prolongado de anticoncepcionais orais produz aumento pequeno, porm significativo, nas presses sistlica e diastlica. Os nveis pressricos revertem ao normal com a suspenso dos hormnios. Em pacientes hipertensas, mesmo pequeno aumento de presso arterial pode ser prejudicial, recomendando-se mudana para 9 mtodo contraceptivo no-hormonal . Em estudo de casos e controles no se evidenciou associao entre uso de contraceptivos orais e infarto do miocrdio, bem como no houve diferena entre representantes de segunda e terceira gerao. Mulheres que sofreram infarto tinham outros fatores de risco cardiovasculares (em 88% dos casos). Das mulheres com menos de 45 anos que tiveram um episdio de infarto, 87% no usavam contraceptivos. O tabagismo associou-se fortemente ocorrncia da doena, de modo que usurias jovens que querem conservar sua sade cardiovascular devem restringir o fumo. Em mulheres com diabetes melito gestacional prvio, avaliou-se o risco de desenvolver diabetes tipo 2. O acompanhamento continuado por 7 anos permitiu mostrar que a incidncia cumulativa da doena foi similar entre
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andrognico, minimizando efeitos como acne, hirsutismo e alteraes do metabolismo lipdico. importante considerar que a taxa de mortalidade por trombose venosa baixa (cerca de 3%), mas eventos no-fatais podem ser responsveis por morbidade significativa. Kemmeren, em sua metanlise, calculou que aproximadamente 4 mortes por 1.000.000 mulheres/ano poderiam ser evitadas com a substituio de anticoncepcionais orais de terceira gerao por anticoncepcionais orais de segunda gerao. Apesar de o risco absoluto ser pequeno, esse deve ser considerado quando se decide pelo tipo de contraceptivo a ser empregado.

progestgeno que sabidamente possui perfil menos andrognico. Progestgenos usados isoladamente (miniplulas) so acetato de noretindrona e levonorgestrel que tm maior ndice de falha (eficcia de 99% e efetividade de 96 a 97,5%). A eficcia contraceptiva pode ser perdida em 27 horas 21 aps a ultima dose . Miniplulas esto indicadas durante a amamentao e quando h intolerncia ou contra-indicao formal ao uso de estrgenos. No inibem a produo de leite, ao contrrio dos contraceptivos combinados. Outra indicao que utiliza progestgeno isolado a contracepo de emergncia, para a qual levonorgestrel isolado pode ser mais eficaz e mais bem tolerado do que o 22 mtodo de Yuzpe, anteriormente preconizado . A incidncia de nuseas e vmitos menor com o uso de evonorgestrel isolado, benefcio que pode ser um dos responsveis pela maior eficcia do mtodo. Em 2002, 23 novo ensaio clnico demonstrou que dose nica de 1,5 mg de levonorgestrel apresentava a mesma eficcia de duas doses de 0,75 mg intervaladas de 12 horas, quando administrada at 120 horas aps o intercurso, sem aumentar os efeitos adversos. A indicao se restringe a situaes de emergncia para evitar risco de gravidez indesejada aps relao desprotegida, uso incorreto de anticoncepcional ou em casos de estupro e incesto.

Benefcios
Os anticoncepcionais orais apresentam efeitos benficos sobre a sade, aliviando dismenorria, mastodinia e tenso pr-menstrual, diminuindo a incidncia de hiperplasia e neoplasia endometriais, doena inflamatria plvica, gravidez ectpica, endometriose, doena fibrocstica benigna da mama, cistos funcionais e cncer de ovrio, melhorando acne e hirsutismo e protegendo de cncer de endomtrio e ovrios dentro de 6 meses de uso. A incidncia de cncer nestas localizaes decai em 50% aps dois anos de emprego e o efeito protetor perdura por quinze 19 anos depois da suspenso dos anticoncepcionais . Os anticoncepcionais orais combinados esto indicados em mulheres sadias, preferencialmente no-fumantes, com menos de 35 anos de idade e que realmente desejem evitar a gravidez. A Comisso sobre .ertilidade e Sade Maternado US .ood and Drug Administration (.DA, dos Estados Unidos), recomendou que mulheres sadias com mais de 40 anos podem continuar usando contraceptivos orais, preferencialmente os de baixa concentrao de 20 estrgenos . Os representantes mais recomendados so contraceptivos orais combinados porque apresentam maior eficcia (99,9%) e efetividade (97-98%); monofsicos porque os trifsicos no apresentam nenhuma vantagem em relao a eles, no havendo justificativas plausveis para seu emprego; com baixas doses de estrgenos (menos de 35 microgramas) que mostraram igual eficcia aos de alta dosagem a (50 microgramas ou de 1 . gerao), mas apresentaram menos efeitos adversos do que eles. .ace s evidncias contemporneas, o anticoncepcional combinado considerado como referncia corresponde associao monofsica de etinilestradiol (menos de 35 microgramas) e levonorgestrel (0,1 mg), por ser a combinao mais testada em estudos de porte. Como levonorgestrel tem alto potencial andrognico, pode ser substitudo por outro progestgeno em mulheres que apresentam acne, hirsutismo ou outra manifestao de intolerncia. Nessas situaes, o anticoncepcional considerado como referncia etinilestradiol associado ao acetato de ciproterona,

Novos Anticoncepcionais orais


Na ltima dcada do sculo XX, novos progestgenos foram desenvolvidos: dienogest e drospirenona foram associados a estrgenos em contraceptivos orais combinados, e nomegestrol e nestorona tm sido estudados como 24 implantes subcutneos. Rowlands, em reviso sistemtica afirmou que todos so isentos de atividade andrognica, e alguns tm atividade antiandrognica. Os novos agentes usados em combinao com estrgenos tm comportamento similar ao dos produtos j existentes. Em 2000 passou a ser usada na Europa a combinao de estrgeno com novo progestgeno (30 microgramas de etinilestradiol + 3 mg drospirenona) que foi aprovada pelo (.DA) em maio de 2001. Drospirenona difere dos demais progestgenos por ser anlogo de espironolactona, tendo ao antimineralocorticide como a progesterona endgena. Com isso diminuiria a reteno de sdio e aumentaria a diurese, reduzindo a reteno de gua (aumento de peso, edema, dor e intumescimento das mamas) e outros efeitos da tenso pr-menstrual. A menor reteno de gua favoreceria a no-induo de hipertenso arterial secundria. Por ter atividade antiandrognica, como ciproterona, poderia estar indicada em casos de mulheres com acne e seborria. Esses propalados benefcios, ao lado da manuteno de eficcia similar a dos contraceptivos orais combinados mais antigos, induziram seu rpido modismo no Brasil. Com base em dados bioqumicos e farmaco-

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dinmicos, drospirenona parece ser alternativa vivel aos 25 progestgenos j disponveis . .altam, no entanto, ensaios clnicos controlados e isentos que comparem o produto com os j em uso. Em 2002, mdicos generalistas holandeses foram advertidos a no usar este contraceptivo oral monofsico at que estudos demonstrassem sua segurana em compa26 rao com outros anticoncepcionais . Esta precauo foi motivada por relatos de trombose venosa, alguns deles fatais, em usurias desse produto, embora uma associao direta no fosse demonstrada. Paralelamente houve a recomendao de que continuassem sendo prescritos contraceptivos de segunda gerao.

Em 2003, foram espontaneamente notificados a um centro holands de reaes adversas a medicamentos 5 casos de tromboembolismo suspeitos de associao com o novo contraceptivo. A doena ocorreu dentro de 17 dias a seis meses aps o incio do uso. Presentemente, no existem estudos suficientes que comprovem a superioridade desta 27 associao em relao ao risco de tromboembolismo . Sumarizando, aqui se enfocam as evidncias disponveis 8 no momento para avaliar eficcia e riscos desses medicamentos.

Quadro 1:

Evidncias sobre intervenes com anticoncepcionais orais

Benefcio definido Anticoncepcionais orais combinados de segunda gerao em anticoncepo, dismenorria, mastodinia, tenso pr-menstrual; hiperplasia e neoplasia de endomtrio, cistos funcionais e cncer de ovrio, doenas benignas da mama, acne e hirsutismo Anticoncepcionais orais progestognicos (miniplulas) na anticoncepo de nutrizes e de mulheres com contra-indicao formal ao uso de estrgenos e na contracepo de emergncia Anticoncepcionais orais combinados de terceira gerao em relao a tromboembolismo venoso Anticoncepcionais com progestgeno isolado em relao a diabetes melito tipo 2

Risco definido Risco sugerido

A partir deste panorama, podem-se fazer, no momento, algumas recomendaes s usurias de contracepo hormonal oral:
Os anticoncepcionais orais trifsicos no apresentam nenhuma vantagem em relao aos monofsicos. Os anticoncepcionais orais de terceira gerao associam-se a maior risco de tromboembolismo. Em pacientes hipertensas, recomenda-se mudana para mtodo contraceptivo no-hormonal. Restrio de fumo deve ser recomendada a usurias de anticoncepcionais orais a fim de evitar riscos cardiovasculares. O uso contnuo de progestgeno isolado durante a amamentao associa-se a risco de desenvolver diabetes melito tipo 2. Risco de tromboembolismo venoso 4 vezes maior em usurias de anticoncepcionais orais em comparao a no-usurias. As usurias de anticoncepcionais orais de terceira gerao apresentam o dobro de risco de tromboembolismo quando comparadas s usurias de anticoncepcionais orais de segunda gerao. Em mulheres com acne e hirsutismo pode-se usar o anticoncepcionais orais combinado que contm etinilestradiol e acetato de ciproterona, progestgeno com perfil menos andrognico. As miniplulas esto indicadas durante a amamentao, por no inibirem a produo de leite. A contracepo de emergncia se faz com levonorgestrel isolado, em dose nica de 1,5 mg, que pode ser administrada at 120 horas aps o intercurso sem proteo. Os anticoncepcionais orais combinados contendo novos progestgenos tm eficcia similar aos produtos j existentes. Por suas caractersticas, novos anticoncepcionais orais tm sugesto de benefcio em algumas situaes. No entanto, tambm se sugere sua associao a tromboembolismo venoso. .altam, ainda, ensaios clnicos controlados e isentos que definam benefcios e riscos do novo produto. A efetividade de anticoncepcionais orais diminuda por alguns medicamentos, como a rifampicina. Recomenda-se cautela quando do uso conjunto, agregando-se outro mtodo contraceptivo, como o preservativo.

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As Evidncias como Orientadoras de Condutas


Todas as condutas relacionadas ao cuidado com a sade devem ser adequadamente fundamentadas. Dentre elas est o uso racional de medicamentos. Em 1985, durante a Conferncia Mundial sobre Uso Racional de Medicamentos em Nairobi1, definiu-se: Existe uso racional quando os pacientes recebem medicamentos apropriados a suas necessidades clnicas, em doses adequadas s particularidades individuais, por perodo de tempo adequado e com baixo custo para eles e sua comunidade. A nfase no correto emprego dos medicamentos prende-se natureza mesma destes produtos. Trata-se de frmacos substncias estranhas ao organismo - com indubitvel valia na teraputica contempornea, mas tambm geradores de problemas mdicos e de doena iatrognica. Tal assertiva parece ser esquecida por mdicos e pacientes, j que 50% a 70% das consultas resultam em prescrio medicamentosa. Medicamentos racionalmente selecionados e prescritos propiciam benefcios individuais, institucionais e nacionais. Para o usurio, a escolha racional proporciona a garantia de eficcia, segurana, convenincia e menor custo e contribui para a integralidade da ao de sade. Institucionalmente, h melhoria do padro de atendimento, significativa reduo de gastos e maior resolutividade do sistema. Em plano nacional, a legislao pautada por evidncias definidoras de condutas racionais acarreta conseqncias positivas sobre mortalidade, morbidade e qualidade de vida da populao. Para realizar uso racional de medicamentos preciso selecionar informaes fortemente embasadas por conhecimentos slidos, isentos e confiveis. A partir de 1992, a busca de evidncias orientadoras de condutas constituiu um movimento que teve David L. Sackett2 como um dos pioneiros, difundindo nova forma de atuar na prtica mdica. O paradigma conceituado como o uso consciente, explcito e judicioso da melhor evidncia disponvel para a tomada de deciso sobre o cuidado de pacientes individuais. Constitui um processo sistemtico e contnuo de auto-aprendizado e auto-avaliao, sem o que as condutas tornam-se rapidamente desatualizadas e no Organizao Pan-Americana da Sade/Organizao Mundial da Sade - Brasil, 2003. Todos os direitos reservados. permitida a reproduo total ou parcial desta obra, desde que seja citada a fonte e no seja para venda ou qualquer fim comercial. As opinies expressas no documento por autores denominados so de sua inteira responsabilidade. Endereo: SEN lote 19, Braslia - D., CEP 70800-400 Site: http://www.opas.org.br/medicamentos E-mail: webmaster.hse@bra.ops-oms.org Responsvel pelo projeto de Medicamentos e Tecnologias: Nelly Marin Jaramillo - OPAS/PMS Diretor do Departamento de Assistncia .armacutica: Norberto Rech - Ministrio da Sade Coordenao da publicao: Adriana Mitsue Ivama - OPAS/OMS Texto e pesquisa: Lenita Wannmarcher Reviso de Texto: Ranulfo Pedreiro Consultor de Comunicao: Carlos Wilson de Andrade .ilho - OPAS/OMS Normalizao: Centro de Documentao (CEDOC) - OPAS/OMS

racionais. O modelo objetiva atendimento mais correto, tico e cientificamente embasado e valoriza o paciente quanto a suas peculiaridades e expectativas, otimizando benefcios e minimizando riscos e custos. A elaborao do Boletim Uso Racional de Medicamentos: Temas Selecionados pauta-se pelo paradigma das condutas baseadas na melhor evidncia disponvel no momento, pretendendo fazer contraponto desinformao que permeia profissionais da sade e usurios. Este Boletim direcionado aos profissionais de sade, com linguagem simplificada, de fcil compreenso. Representa a opinio de quem capta a informao em slidas e ticas pesquisas disponveis, analisa e interpreta criticamente seus resultados e determina sua aplicabilidade e relevncia clnica no contexto nacional. Tal opinio se guia pela hierarquia da evidncia, internacionalmente estabelecida e aceita. Assim, revises sistemticas, metanlises e ensaios clnicos de muito bom padro metodolgico so mais considerados que estudos quase-experimentais, estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda estes, mais do que a opinio de especialistas (consensos, diretrizes, sries e relatos de casos). pela validade metodolgica das publicaes que se fazem diferentes graus de recomendao de condutas. O Boletim tem como objetivo permitir um balano entre os verdadeiros progressos teraputicos (que efetivamente ajudam a melhorar a sade dos pacientes) e a enxurrada de pretensas inovaes, amplamente difundidas em campanhas publicitrias, mas que no trazem real benefcio aos usurios. Um tangvel progresso se traduz pela introduo de medicamento que, em comparao s alternativas correntes, apresente provas de definida eficcia e maiores segurana, convenincia e comodidade de emprego. Alm disso, tem como propsito encorajar as pessoas a refletirem mais, ao invs de se deixar levar pela sobrecarga de informaes, muitas vezes aceita sem questionamentos.
1 CON.ERENCIA DE EXPERTOS, 1985, Nairobi. Uso racional de los medicamentos: informe de la Conferencia de Expertos, Nairobi, 25-29 de noviembre de 1985. Ginebra: Organizacin Mundial de la Salud, 1986. 304 p. SACKETT, D. L. et. al. Evidence-based medicine: how to practice and teach EBM. New York: Churchill Livingstone; 1997. 250 p.

N 2 - Antiinflamatrios no-esterides
Layout e Diagramao: .ormatos Design Conselho Editorial: Antonio de Pdua Pithon Cyrino (UNESP), Cludia Osrio de Castro (NA./ENSP/.IOCRUZ), Paulo Picon (U.RGS), Paulo Srgio Dourado Arrais (U.C), Rogrio Hoefler (CEBRIM). Uso Racional de Medicamentos: Temas Selecionados uma publicao do Projeto de Medicamentos e Tecnologias da Organizao Pan-Americana da Sade/Organizao Mundial da Sade - Representao do Brasil e do Departamento de Assistncia .armacutica, da Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos do Ministrio da Sade.

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