UNIVERSIDADE PAULISTA

ALEXANDRE DOS SANTOS SOUZA EDMAR DE JESUS RIOS LEANDRO DE SOUZA RAIMUNDO

PROCESSO INDUSTRIAL Produo de Comprimidos

SO PAULO 2012

ALEXANDRE DOS SANTOS SOUZA EDMAR DE JESUS RIOS LEANDRO DE SOUZA RAIMUNDO

PROCESSO INDUSTRIAL Produo de Comprimidos

Projeto Integrador Multidisciplinar para obteno de nota para o segundo semestre do Curso de Tecnologia em Automao Industrial, apresentado Universidade Paulista UNIP.

Orientador: Prof. Claudeir A. Silvestre

SO PAULO 2012

ALEXANDRE DOS SANTOS SOUZA RA: B32IHJ-5 EDMAR DE JESUS RIOS RA: B418FD-3 LEANDRO DE SOUZA RAIMUNDO RA: B32HGH-5

PROCESSO INDUSTRIAL Produo de Comprimidos

Projeto Integrador Multidisciplinar para obteno de nota para o segundo semestre do Curso de Tecnologia em Automao Industrial, apresentado Universidade Paulista UNIP.

Aprovao - Banca Examinadora:

_________________________ _____/_____/_____ Prof. Claudeir A. Silvestre Universidade Paulista UNIP

_________________________ _____/_____/_____ Prof. _________________ Universidade Paulista - UNIP

_________________________ _____/_____/_____ Prof. _________________ Universidade Paulista UNIP

AGRADECIMENTOS

Agradecemos primeiramente a Deus, por proporcionar a ns, tudo o que vem acontecendo. Ao colega Nicival Gomes, por ter conseguido a visita em sua empresa, LIBBS Farmacutica, que foi fundamental para que entendssemos o processo produtivo da produo de comprimidos.

RESUMO

A visita tcnica realizada na empresa LIBBS, empresa farmacutica teve como principal objetivo analisar e estudar as principais etapas de fabricao de diversos medicamentos, tendo visto os diversos foi selecionado o aprofundamento do processo de fabricao do comprimido em geral. O processo tem inicio em seu recebimento onde os insumos diretos e indiretos so analisados pelo controle de qualidade, e pequenas amostras so retiradas para testes. Aps a aprovao o produto encaminhado para o estoque da rea limpa, aguardado a solicitao da produo para o inicio do processo separado pela eclusa. No fracionamento os insumos so pesados e preparados para em doses conforme especificao de cada medicamento. Na mistura os insumos diretos so introduzidos em um misturador, aps a mistura se necessrio encaminhado para o granulador que tem a funo de segregar o fluxo da mistura, melhorando as propriedades da mistura. A compresso a etapa no qual a mistura ser compactada no formato do comprimido. Aps esta etapa encaminhada para a embalagem primria, onde os blisters so formados e preenchidos com os comprimidos. Aps esta etapa seguem para a embalagem secundria, que realiza a montagem do blister e a bula dentro do cartucho. O produto identificado e analisado pelo controle de expedio e embalado para o transporte, conforme pedido de compra do cliente. Durante as etapas do processo so realizados diversos testes pelo controle de qualidade, conforme normas regulamentadoras como da ANVISA que responsvel pelo registro de medicamento e regulao de ensaios clnicos. A norma ABNT responsvel pela normalizao tcnica, e ISO14001 que define os parmetros e diretrizes para a gesto ambiental. Palavras chave: Comprimidos. Mistura. Compresso. Qualidade. Processo. Granulao. Embalagem.

ABSTRACT

The technical visit held at Libbs company, pharmaceutical company aimed to analyze and study the major steps of manufacturing various drugs, having seen the various selected was the deepening of the process of manufacturing the tablet in general. The process begins in receipt where the direct and indirect inputs are analyzed for quality control, and small samples are taken for testing. Upon approval the product is routed to the stock area clean, awaited the request to start the production process by separate lock. In fractionation inputs are weighed and prepared for in doses of each drug according to specification. In the direct inputs mixture are introduced into a mixer, if necessary after mixing is forwarded to the granulator which has the function of secreting the mixture flow, improving the properties of the mixture. The compression is the step in which the mixture is compacted in tablet form. After this stage is routed to the primary packaging, where the blisters are formed and filled with pills. After this step proceed to the secondary packaging, which assembles the blisters and leaflet into the cartridge. The product is identified and analyzed by controlling shipping and packaged for transport as the customer purchase order. During the process steps are performed several tests for quality control, regulatory standards such as ANVISA is responsible for drug registration and regulation of clinical trials. The ABNT responsible for technical standardization and ISO14001 which defines the parameters and guidelines for environmental management. Keywords: Tablets. Mixture. Compression. Quality. Procedure. Granulation. Packaging.

SUMRIO 1. INTRODUO ...................................................................................................... 8 2. APRESENTAO ................................................................................................ 9

2.1. Objetivos ........................................................................................................... 9

3. FLUXOGRAMA .................................................................................................. 10 4. NORMAS E LEGISLAO ................................................................................ 13

4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.4.1. rgos Regulamentadores e Normalizadores ................................................. 13 Limpeza, Segurana, Controle de Acesso ....................................................... 14 Paramentao e EPIs ..................................................................................... 15 Controle de acesso ......................................................................................... 16 Eclusa ............................................................................................................. 16

5. PROCESSO DE FABRICAO DE COMPRIMIDOS ........................................ 18

5.1. 5.2. 5.3. 5.4. 5.4.1. 5.4.2. 5.4.3. 5.5. 5.5.1. 5.5.2. 5.6. 5.7. Recebimento ................................................................................................... 18 Armazenamento .............................................................................................. 18 Fracionamento de matria prima ..................................................................... 18 Produo ......................................................................................................... 19 Mistura e homogeneizao.............................................................................. 19 Granulao...................................................................................................... 30 Compresso .................................................................................................... 36 Embalagem ..................................................................................................... 45 Embalagem primria (blister)........................................................................... 45 Embalagem secundria (cartucho) .................................................................. 50 Almoxarifado (Expedio) ............................................................................... 54 Controle de Qualidade..................................................................................... 54

6. ANLISE DE CONTEDO ................................................................................. 59

6.2. 6.3. 6.4. 6.5. 6.6. Processos Industriais ...................................................................................... 59 Circuitos eltricos ............................................................................................ 59 Fsica .............................................................................................................. 60 Calculo I .......................................................................................................... 60 Linguagem de programao ............................................................................ 60

7. CONCLUSO ..................................................................................................... 61 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ......................................................................... 62 ANEXO...................................................................................................................... 63

1. INTRODUO

Neste projeto teremos a viso das principais etapas dos processos relacionados fabricao de comprimidos. De forma simplificada, abordaremos elementos bsicos aplicados em cada etapa, conhecendo assim com detalhe os sistemas de automao e seus diversos nveis de controle e anlise. Durante o processo de fabricao poderemos identificar a aplicao das disciplinas estudadas durante o semestre em cada uma das etapas. A importncia deste processo nos d o conhecimento da necessidade e da importncia da automao e aplicabilidade da mesma para garantir cada vez mais a qualidade dos produtos produzidos pelas indstrias farmacuticas.

2. APRESENTAO

A Libbs Farmacutica (LIBBS) uma empresa farmacutica brasileira, de capital privado, 100% nacional. Fundada em 1958, a LIBBS est entre as maiores de seu segmento e tem consolidada participao de mercado. Sua unidade industrial farmacutica est localizada na cidade de Embu, em So Paulo (figura 2.1).

Figura 2.1 Planta industrial da LIBBS, em Embu SP (fonte: www.libbs.com.br)

Com capacidade instalada para produo de medicamentos inovadores e similares em diversas classes teraputicas, a empresa destina de 5% a 6% do seu faturamento ao desenvolvimento e inovao. Com o Centro de Desenvolvimento Integrado (CDI), a LIBBS dispe de um moderno complexo de laboratrios destinados pesquisa de medicamentos e de novas rotas de sntese para insumos farmacuticos. 2.1. Objetivos

O objetivo deste trabalho identificar na prtica o tipo de processo industrial utilizado pela empresa, argumentar e discutir as tecnologias e os principais elementos utilizados nos sistemas de automao, identificar o uso de bases tericas de fsica, clculo e programao em projetos de automao industrial, fomentar o hbito de trabalho em equipe e execuo de projetos, atravs de pesquisa bibliogrfica, e conceitos adquiridos em sala de aula.

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3. FLUXOGRAMA

A estrutura de produo da LIBBS segue conforme abaixo, e ilustrado no fluxograma (figura 3.1): a. Recebimento: recebimento de matria prima (slidos, semi-slidos, lquidos), recebimento de insumos para embalagem (rolos de PVC, alumnio, cartuchos de papelo, bulas de medicamentos, etc.), materiais de manuteno, escritrio, etc.; b. Almoxarifado (Recebimento): armazenamento em prateleiras dos itens recebidos, identificados, separados para uso posterior; c. Controle de Qualidade: avaliao da matria prima em laboratrio, para utilizao posterior (produo); d. Devoluo: no caso de haver no conformidade nas especificaes da matria prima, esta devolvida ao fornecedor para substituio; e. Estoque (rea limpa): a matria prima estando conforme especificao destinada ao estoque interno, estando devidamente identificada para a prxima etapa; f. Fracionamento de Matria Prima: a matria prima separada em quantidades determinadas, seguindo uma receita, referente ao lote a ser fabricado; g. Mistura: as matrias primas so introduzidas em um misturador, para que haja a mistura homognea dos componentes frmacos e tambm a ativao do principio ativo da frmula; h. Granulao: a mistura encaminhada para um leito fluidizado, onde feita a granulao e secagem; i. Compresso: a mistura levada a mquina compressora, para a compresso, formando o comprimido propriamente dito; j. Embalagem (blister): o comprimido j formado colocado em uma embalagem impermevel, o blister, podendo ser composto de PVC e/ou alumnio; k. Controle de Qualidade: um blister a cada 30 min. retirado do lote para um teste de hermeticidade, que consiste em provar a impermeabilizao da embalagem;

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l. Embalagem (cartucho): o blister, o cartucho e bula so levados embaladora, e a mesma realiza o processo de embalagem, primeiro inserindo a bula dentro do cartucho, depois inserindo o blister dentro cartucho, e por fim, selando o cartucho; m. Controle de Qualidade: o blister, o cartucho e bula contm um cdigo de barras que lido um a um para no haver cruzamento, todo cartucho pesado a fim de certificar o seu contedo, no caso de no conformidade retirado automaticamente pela esteira, para avaliao e tomada de providncias; n. Embalagem (caixas): os cartuchos so colocados em caixas de papelo para estocagem posterior, estas, devidamente identificadas; o. Estoque: as caixas so armazenadas para posteriormente serem expedidas ao mercado consumidor.

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RECEBIMENTO

ALMOXARIFADO (RECEBIMENTO)

CONTROLE DE QUALIDADE

DEVOLUO

ESTOQUE

FRACIONAMENTO M.P.

MISTURA

GRANULAO

COMPRESSO

EMBALAGEM PRIMRIA (BLISTER)

CONTROLE QUALIDADE

DESCARTE

EMBALAGEM SECUNDRIA (CARTUCHO)

ALMOXARIFADO (EXPEDIO)

MERCADO CONSUMIDOR

Figura 3.1 - Fluxograma de Processo - LIBBS

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4. NORMAS E LEGISLAO

Toda indstria de medicamentos deve seguir as determinaes de rgos fiscalizadores e regulamentadores e observar diversas normas internacionais utilizadas durante o processo produtivo. So utilizados tambm, diversos modelos de gesto de qualidade, segurana, produo, para o bom andamento do processo. 4.1. rgos Regulamentadores e Normalizadores

A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) o rgo federal responsvel pelo registro de medicamentos, autorizao de funcionamento dos laboratrios farmacuticos e demais empresas da cadeia farmacutica, regulao de ensaios clnicos e de preos, por meio da Cmara de Regulao do Mercado de Medicamentos (CMED). Divide com os estados e municpios a responsabilidade pela inspeo de fabricantes e pelo controle de qualidade dos medicamentos, realizando a vigilncia ps-comercializao, as aes de frmaco vigilncia e a regulao da promoo de medicamentos. Est encarregada, ainda, de analisar pedidos de patentes relacionados a produtos e processos farmacuticos, em atribuio conjunta com o Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI) e com a finalidade de incorporar aspectos da sade pblica ao processo. A Associao Brasileira de Normas Tcnicas (ABNT) o rgo

responsvel pela normalizao tcnica no pas, fornecendo a base necessria ao desenvolvimento tecnolgico brasileiro. uma entidade privada, sem fins lucrativos, reconhecida como nico Foro Nacional de Normalizao. membro fundador da ISO (International Organization for Standardization), da COPANT (Comisso Panamericana de Normas Tcnicas) e da AMN (Associao Mercosul de Normalizao). A ABNT a representante oficial no Brasil das seguintes entidades internacionais: ISO (International Organization for Standardization), IEC

(International Eletrotechnical Comission); e das entidades de normalizao regional COPANT (Comisso Panamericana de Normas Tcnicas) e a AMN (Associao Mercosul de Normalizao). As Normas Regulamentadoras (NRs) regulamentam e fornecem

orientaes sobre procedimentos obrigatrios relacionados segurana e medicina do trabalho. Essas normas so citadas na Consolidao das Leis do Trabalho (CLT).

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So de observncia obrigatria por todas as empresas brasileiras regidas pela CLT e so periodicamente revisadas pelo Ministrio do Trabalho e Emprego (MTE). So elaboradas e modificadas por comisses tripartites especficas compostas por representantes do governo, empregadores e empregados. A gesto da qualidade primordial para o estabelecimento e sobrevivncia de uma instituio e para viabilizar o controle de atividades, informaes e documentos. A meta a boa prestao de servios, de forma eficiente e dinmica para que o solicitante fique satisfeito. Destacamos o Programa 5S utilizado na LIBBS. A ordem, a limpeza, o asseio e a autodisciplina so essenciais para a produtividade. O Programa 5S tem aplicabilidade em diversos tipos de empresas e rgos, melhora o ambiente, as condies de trabalho, sade. higiene e traz eficincia e qualidade. O conceito do Mtodo 5S e as palavras surgiram no Japo, onde cada um destes conceitos comea com a letra S, por isso o mtodo ser chamado 5S. Apesar disto, houve adaptao dos conceitos para a lngua portuguesa, assim como adaptao em outros pases que desenvolveram programas semelhantes para aprimorar a qualidade. Os 5 conceitos so: 1. S - SEIRI - SENSO DE UTILIZAO, consiste em "separar o til do intil, eliminando o desnecessrio"; 2. S - SEITON - SENSO DE ARRUMAO, consiste em "identificar e arrumar tudo, para que qualquer pessoa possa localizar facilmente"; 3. S - SEISO - SENSO DE LIMPEZA, consiste em "manter um ambiente sempre limpo, eliminando as causas da sujeira e aprendendo a no sujar"; 4. S - SEIKETSU - SENSO DE SADE E HIGIENE, consiste em "manter um ambiente de trabalho sempre favorvel a sade e higiene"; 5. S SHITSUKE - SENSO DE AUTO-DISCIPLINA, consiste em "fazer dessas atitudes, ou seja, da metodologia, um hbito, transformando os 5S's num modo de vida". 4.2. Limpeza, Segurana, Controle de Acesso

Seguindo as normas da ANVISA, e devido ao produto manipulado e obtido, a limpeza, segurana e controle neste tipo de planta industrial imprescindvel. So determinados pelas normas diversos nveis de biosegurana que incluem a limpeza de todas as reas, esterilizao de reas produtivas e limpas (figura 4.1), insero de barreiras entre as reas, controles de acesso, salas de manipulao individuais, pressurizao, temperaturas e umidade adequadas, equipamentos de segurana individuais (EPIs), paramentao correta, etc.

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Figura 4.1 Corredor rea limpa (fonte: reproduo visita tcnica)

4.3.

Paramentao e EPIs

Observando sempre as normas, so utilizados pelos colaboradores da empresa diversos tipos de uniformes, de acordo com as reas correspondentes a sua funo (figura 4.2). Um detalhe a observar a frequente ateno com a limpeza. Existem em locais estratgicos, vestirios especiais onde feita a troca de roupa e onde o colaborador passa por uma espcie de eclusa (ver item 3.4.1), na verdade o vestirio dividido em duas partes, uma onde o colaborador deixa suas vestimentas, calados e objetos, onde h tambm chuveiro e sanitrios e outra sempre esterilizada, onde ele veste o uniforme de acordo com sua rea, sempre com muita limpeza, e cuidado, para evitar qualquer tipo de contaminao externa. Toda roupa utilizada durante o dia, no final do turno, separada e enviada para uma lavanderia externa, onde feita a limpeza e esterilizao, os calados, so limpos e esterilizados para uso no dia seguinte. Os EPIs sempre utilizados so mscaras, toucas, protetores de ouvido (quando aplicveis), mascaras com oxignio (reas criticas de produo), macaces impermeveis (reas criticas de produo), sempre observando as NRs institudas e fiscalizadas pelo MTE. importante ressaltar que uma vez utilizados estes EPIs, sero descartados ou limpos e esterilizados de acordo com o tipo de proteo.

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Figura 4.2 Diferentes uniformes utilizados nas dependncias da indstria. (fontes: www.libbs.com.br, www.fette.com)

4.4.

Controle de acesso

Nas dependncias da empresa possvel observar que todas reas so totalmente controladas, os colaboradores das reas a eles determinadas so treinados para manter a organizao, limpeza e seguimento de normas. Existem reas, por exemplo, que somente aquele colaborador pode frequentar, por existir um treinamento especifico, por haver perigos ou riscos a sade, e este colaborador sempre monitorado para o bom andamento de ambas as partes. 4.4.1. Eclusa

A eclusa consiste em um sistema de passagem, uma espcie de corredor, que separa a rea suja (almoxarifado externo, controle de qualidade de matria prima, manuteno pesada, quarentena, escritrios, estoque, sala de

encartuchamento) da rea limpa (estoque interno, salas de fracionamento, manuteno bsica, superviso) e internamente existe tambm uma separao da rea limpa para a rea produtiva (mistura, granulao, compresso, embalagem

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primria, controle de qualidade do produto produzido, salas de produtos lquidos, semi-slidos, e rea de produtos oncolgicos, salas de controle operacional).

Figura 4.3 Exemplo de eclusa (Fonte: reproduo conforme visita tcnica)

Na figura acima (figura 4.3), podemos observar um exemplo de eclusa utilizada na LIBBS. A porta 1 d acesso a rea suja e a porta 2 d acesso a rea limpa. Esta eclusa limita-se a passagem de objetos, produtos, insumos, onde um funcionrio, por exemplo, entra com o objeto pela porta 1, deixa o objeto antes da faixa amarela (que delimita as reas), e outro funcionrio entra pela porta 2 e retira o objeto. importante frisar que quando a porta 1 estiver aberta a porta 2 no poder ser aberta e vice-versa. O motivo deste controle que a rea do corredor pressurizada, com temperatura, presso e umidade controladas e esterilizadas. O motivo de abrir somente uma evitar que o ar da parte interna (rea limpa) seja totalmente despressurizado, a temperatura bruscamente alterada e o ar interno (filtrado) seja contaminado. Na eclusa interna que separa a rea limpa da rea produtiva, funciona mais ou menos da mesma forma, porm os funcionrios podem transitar por elas, uma vez que para acessar a rea limpa, devem estar devidamente paramentados, sempre observando a regra de abertura das portas.

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5. PROCESSO DE FABRICAO DE COMPRIMIDOS

5.1.

Recebimento

No recebimento o material recebido passa pelo processo de aprovao pelo controle de qualidade da matria-prima. Em uma sala de amostragem desenhada para evitar a contaminao, uma embalagem aberta e tem uma amostra analisada para, s depois de aprovada, o lote recebido seguir para o estoque. Enquanto os testes so realizados, o material fica estocado em uma rea de quarentena. Caso seja encontrado algum parmetro fora de especificao, o material bloqueado. O mesmo aplicado para os insumos, que aprovados seguem ento para o armazenamento, seguindo os mesmos cuidados que os adotados na estocagem do produto finalizado: eles precisam ser estocados de acordo com os seus requisitos especficos, como permanecer em determinada temperatura, entre outros, e isto vai depender dos requisitos e dos parmetros de cada matria-prima.

5.2.

Armazenamento

Aps o material ser conferido e aprovado pelo recebimento e pelo controle de qualidade ele vai para o setor de armazenagem externo, onde o material estocado, at a solicitao da produo. Neste setor os materiais so armazenados e identificados e controlados pela data de validade. O setor de armazenagem interno, separado pela eclusa, corredor no qual separa o ambiente sujo do limpo (ver item 4.4.1). O material separado previamente para o fracionamento, onde so identificados com etiquetas pelo controle. So disponibilizados espaos fsicos para cada produto e identificados na parede de uma forma visual o material disponvel. 5.3. Fracionamento de matria prima

As matrias-primas tanto slidas e lquidas so encaminhadas para o setor de fracionamento, neste setor a matria prima separada em doses para o inicio do processo atravs da necessidade da produo e solicitao do cliente.

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Esta rea segregada e a temperatura, presso e umidade controladas atravs de sensores, e termostatos localizadas em lugares estratgicos na sala. Toda matria prima separada identificada com etiquetas com as propriedades do material, e so liberadas para os laboratrios identificados correspondentes em embalagens que garantem o acondicionamento apropriado.

5.4.

Produo

Todo produto deve seguir uma roteiro, uma espcie de receita, obtida atravs do desenvolvimento do produto. Com todos os dados consistentes do roteiro, os operadores realizam o set-up do equipamento seguindo risca o roteiro do produto, a fim de obter um produto de acordo com o desenvolvido, sempre repetido. A medida que vendido um lote de determinado produto, este encaminhado para produo. O lote a ser produzido passa por diversas operaes unitrias at o sada, j embalado, sendo encaminhado para um almoxarifado at a liberao para entrega ao cliente. Todo processo monitorado via Supervisrio, que avalia a presso, temperatura, umidade, nveis de partculas no ar, inicio e parada de produo, tempos de mistura, compresso, presso de compresso, velocidade de

compresso, refrigerao de mquinas, defeito, etc. Uma vez sendo alterado algum parmetro no previsto, sinalizado um alarme na sala de controle indicando a possvel falha, e no caso da mesma comprometer a produo, chamada a manuteno para avaliao e conserto da mesma. Falaremos da produo de um comprimido qualquer, utilizando como base bibliografia adequada e anotaes da visita realizada.

5.4.1. Mistura e homogeneizao

A etapa de mistura e homogeneizao imprescindvel para o processo, nesta etapa obtida a mistura contendo todos os componentes de um comprimido. Abordaremos, utilizando bibliografia farmacutica adequada, os pontos principais para o aprendizado.

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5.4.1.1.

A importncia da mistura

Existem poucos produtos farmacuticos constitudos por apenas um componente (TWITCHELL, 2005). Na imensa maioria dos casos, para que uma dada forma farmacutica cumpra a sua funo conforme o requerido necessrio que contenha vrios componentes (TWITCHELL, 2005). Quando um fabricante de medicamentos deseja produzir um comprimido que contenha um frmaco ativo na dose de 1mg, por exemplo, so necessrios outros componentes, como, diluentes, aglutinantes, desintegrantes e lubrificantes, tanto para viabilizar a produo do comprimido como para que este possa ser manuseado pelo paciente (TWITCHELL, 2005). Sempre que um produto contenha mais que um componente, ser necessria uma etapa de combinao de ingredientes ou mistura dentro do processo de fabricao, cujo objetivo assegurar a distribuio homognea dos componentes ativos e a homogeneidade na aparncia, assim como garantir que a forma farmacutica libere o frmaco no stio especificado e velocidade apropriada (TWITCHELL, 2005). Consequentemente, a operao unitria de mistura est presente em vrias das etapas da produo de, praticamente, todas as preparaes farmacuticas. Isso est bem ilustrado na relao de produtos a seguir, que invariavelmente exigem algum tipo de mistura:

Comprimidos, cpsulas, sachs e sistemas inaladores que contm pssecos requerem misturas de partculas slidas (mistura de ps). Poes (linctuses) requerem misturas de lquidos miscveis. Emulses e cremes requerem misturas de lquidos imiscveis. Pastas e suspenses requerem disperso de partculas slidas.

Neste captulo so considerados os objetivos da operao de mistura, como esta ocorre os meios mediante os quais uma mistura satisfatria pode ser obtida e mantida (TWITCHELL, 2005).

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5.4.1.2.

Definies e objetivos da mistura

A mistura pode ser definida como uma operao unitria que tem por objetivo trabalhar dois ou mais componentes, a princpio segregados ou parcialmente misturados, de modo que cada unidade (partcula, molcula, etc.) de cada um dos componentes passe a entrar em contato o mais prximo possvel com as unidades de um outro componente ou de cada um dos outros componentes (TWITCHELL, 2005). Caso esse estado seja alcanado, o resultado uma situao teoricamente ideal, ou seja, estaramos perante uma mistura perfeita (TWITCHELL, 2005). Contudo, como ser mostrado mais adiante, essa situao no factvel na realidade, frequentemente desnecessria e, em algumas situaes, at indesejvel, como o caso da mistura de lubrificantes com os grnulos destinados a compresso (TWITCHELL, 2005). O trabalho necessrio para alcanar um determinado grau de proximidade com relao a essa condio ideal depende do produto que est sendo processado e do objetivo da operao de mistura (TWITCHELL, 2005). Se uma pequena quantidade de um frmaco potente, por exemplo, est sendo misturado com um p, o grau de mistura dever ser o melhor possvel, de forma que a dose seja o mais uniforme possvel (TWITCHELL, 2005). De modo similar, durante a disperso de dois lquidos imiscveis ou durante a disperso de um slido em um liquido, o objetivo obter um produto efetivamente bem misturado, para garantir a estabilidade do sistema (TWITCHELL, 2005). Entretanto, no caso da mistura de lubrificantes durante a produo de comprimidos, existe o risco de uma mistura excessiva e a subsequente obteno de comprimidos frgeis e com tempos de desintegrao prolongados (TWITCHELL, 2005). As misturas podem ser

classificadas em trs tipos, descritos a seguir:

5.4.1.3.

Misturas positivas

As misturas positivas so formadas a partir de materiais como gases ou lquidos miscveis, os quais se misturam por difuso de uma forma espontnea e irreversvel, tendendo a aproximar-se condio de mistura perfeita (TWITCHELL, 2005). Para as misturas positivas no necessrio fornecer energia quando o tempo de mistura ilimitado, contudo, a adio desta reduzir o tempo necessrio para a

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obteno de um determinado grau de mistura (TWITCHELL, 2005). De modo geral, as substncias que se misturam como misturas positivas no representam um problema durante a manufatura de um produto (TWITCHELL, 2005). 5.4.1.4. Misturas negativas

Em misturas negativas verifica-se a tendncia separao dos componentes delas (TWITCHELL, 2005). Quando isso acontece rapidamente, para manter os componentes dispersos de modo adequado, necessrio fornecer energia continuamente, por exemplo, na frmula de suspenses como a loo de calamina, em que existe a disperso de slidos em um liquido de baixa viscosidade (TWITCHELL, 2005). Para outros casos de mistura negativa, os componentes tendem separao muito lentamente, sendo exemplos disso as emulses, os cremes e as suspenses viscosas (TWITCHELL, 2005). Em comparao com as misturas positivas, as negativas so mais difceis de ser obtidas e mantidas, exigindo um grau de eficincia de mistura maior (TWITCHELL, 2005).

5.4.1.5.

Misturas neutras

As misturas neutras so tambm ditas de comportamento esttico, ou seja, uma vez que o trabalho de mistura foi realizado, os componentes no apresentam mais tendncia mistura nem segregao espontneas (TWITCHELL, 2005). Alguns exemplos desse tipo de mistura so as misturas de ps, as pastas e os unguentos (TWITCHELL, 2005). Como se pode observar, o tipo de mistura pode ser varivel durante um determinado processo (TWITCHELL, 2005). Se a viscosidade do meio aumenta, por exemplo, a mistura pode mudar de uma mistura negativa para neutra (TWITCHELL, 2005). De modo similar, o tipo de mistura pode mudar se o tamanho da partcula, o grau de molhabilidade ou a tenso superficial do lquido so alterados (TWITCHELL, 2005).

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5.4.1.6.

O processo de mistura

Para discutir os fundamentos do processo de mistura, pode-se partir de uma situao na qual as quantidades, os tamanhos, as formas e as densidades estipuladas para dois componentes pulvreos a serem misturados so iguais (TWITCHELL, 2005). A nica diferena entre ambos os ps a cor de cada uma deles (TWITCHELL, 2005). Esse tipo de situao obviamente no acontece na prtica, mas serve para simplificar a discusso sobre o processo de mistura e permite chegar a algumas inferncias importantes a serem ilustradas com o auxlio da anlise estatstica (TWITCHELL, 2005). Se os componentes so representados como cubos coloridos, pode-se chegar a uma representao bidimensional de um estgio inicial de no mistura ou de total segregao como o apresentado na Figura 5.1a (TWITCHELL, 2005). Partindo da definio de mistura, a condio de mistura perfeita ou ideal pode ser alcanada quando cada partcula est adjacente a uma outra do outro componente (TWITCHELL, 2005). Em outras palavras, cada partcula est em contato com uma do outro componente, do modo mais prximo possvel, como se observa na Figura 5.1b, onde pode-se perceber que os componentes esto distribudos o mais homogeneamente possvel (TWITCHELL, 2005). Se essa mistura pudesse ser vista a partir de uma perspectiva tridimensional, atrs e frente de cada partcula cinza existiria uma partcula branca e vice-versa (TWITCHELL, 2005). A mistura de ps consiste em uma operao sujeita a lei da probabilidade e, embora a situao descrita na Figura 5.1b possa eventualmente acontecer, as chances contrrias so to grandes que, para fins prticos essa situao quase inatingvel (TWITCHELL, 2005). Se considerarmos apenas 200 partculas, por exemplo, a probabilidade de obter uma mistura perfeita e de uma chance em 10 60 potencia, que a mesma probabilidade para que a situao ilustrada na Figura 5.1 a venha ocorrer aps uma mistura por tempo prolongado (TWITCHELL, 2005). Na prtica, o melhor tipo de mistura que se pode obter corresponde distribuio de partculas conforme ilustrado na Figura 5.1c (TWITCHELL, 2005). Este tipo de mistura denominada mistura aleatria, que pode ser definida como aquela na qual a probabilidade de escolher um tipo de partcula especfico a mesma em todos os pontos da mistura e igual proporo das partculas na mistura total (TWITCHELL, 2005). Como pode ser observado na prtica, os componentes de uma mistura no constituem distribuies uniformes perfeitas, ou seja, no h uma

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mistura completa (TWITCHELL, 2005). Quando a mistura apreciada, contudo, possvel constatar que os componentes podem ser considerados com estando, de fato, misturados, uma vez que, na amostra total (Figura 5.1c), as quantidades de cada componente so aproximadamente iguais (48,8% cinzas e 51,2% brancas) (TWITCHELL, 2005). Porm, quando a mistura representada na Figura 5.1c vista como sendo formada por 16 blocos diferentes de 25 partculas cada uma, constatase de o nmero de partculas cinza nos blocos varia de 6 a 19, ou seja, de 24 a 76% do nmero total de partculas contidas em cada bloco (TWITCHELL, 2005). O exame cuidadoso da Figura 5.1c mostra que, medida que o nmero de partculas na amostra aumenta a proporo entre as partculas torna-se mais prxima do que denominamos mistura perfeita (TWITCHELL, 2005).

(a)

(b)

(c)

Figura 5.1 Estados diferentes na mistura de ps (a) segregao completa; (b) mistura ideal perfeita (c) mistura aleatria (Fonte: Aulton, pg. 194, 2005).

5.4.1.7.

Mecanismos de misturas de ps

Para que ps possam ser misturados, necessrio que as suas partculas movimentem-se livremente, umas ao redor das outras (TWITCHELL, 2005). Existem trs mecanismos principais pelos quais a mistura ocorre: conveco, cisalhamento e difuso (TWITCHELL, 2005). A mistura por conveco acontece quando h uma transferncia de grupos relativamente grande de partculas de uma para outra regio do pulvreo, como ocorre, por exemplo, quando um misturador de palhetas ou ps desloca-se no seio da mistura (TWITCHELL, 2005). Em nvel macroscpico, esse tipo de mistura contribui, sobre tudo, na mistura de ps, bem como tende a produzir um elevado grau de mistura de forma fcil e rpida (TWITCHELL, 2005). Contudo, essa mistura no ocorre dentro do grupo de partculas, que se movimentam juntas,

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como uma mesma entidade (TWITCHELL, 2005). Por esse motivo, o tempo necessrio para obter uma mistura aleatria prolongado (TWITCHELL, 2005). A mistura por cisalhamento ocorre quando o material desloca-se na forma de camadas, as quais deslizam uma sobre as outras (TWITCHELL, 2005). Isso pode ser causado pela remoo de uma massa de p por efeito de mecanismo de mistura por conveco, originando um plano de cisalhamento / deslizamento instvel, que leva o leito pulvreo ao colapso (TWITCHELL, 2005). O mesmo pode ocorrer em misturadores de alto cisalhamento ou de volteadura, nos quais a ao do misturador induz formao de gradientes de velocidade dentro do leito de p, fazendo com que uma camada deslize sobre a outra (TWITCHELL, 2005). Para que uma mistura realmente aleatria seja obtida, necessrio que as partculas movimentem-se de forma individual (TWITCHELL, 2005). Isso ocorre na mistura por difuso

(TWITCHELL, 2005). Quando o leito de p forado a deslizar ou fluir, sofre dilatao, ou seja, o volume originalmente ocupado pelo leito de p aumentar (TWITCHELL, 2005). Isso acontece porque as partculas de p passam a apresentar um empacotamento menos compacto, com o aumento dos espaos de ar ou vazios entre essas partculas (TWITCHELL, 2005). Nessas circunstncias, existe a tendncia de que as partculas, por efeito da gravidade, desabem pelos espaos vazios assim criados (TWITCHELL, 2005). A mistura de partculas que obedece a esse mecanismo denominada mistura por difuso (TWITCHELL, 2005). Embora esse tipo de mistura favorea a obteno de misturas aleatrias, a velocidade do processo lento (TWITCHELL, 2005). Durante uma operao de mistura, os trs tipos de mistura ocorrem com igual probabilidade (TWITCHELL, 2005). O predomnio de um tipo sobre os outros e a extenso com que cada tipo aparece dependem do tipo de misturador, das condies de processos (nvel de carga, velocidade, etc.) e da fluxibilidade dos componentes pulvreos da mistura (TWITCHELL, 2005). 5.4.1.8. Misturadores utilizados

Apesar de serem inmeros os equipamentos para mistura. abordaremos neste tpico os misturadores utilizados pela LIBBS em seu processo produtivo.

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5.4.1.8.1. Misturadores de volteadura

Os misturadores de volteadura so normalmente utilizados na mistura de grnulos ou de ps com propriedades de fluxo livre (TWITCHELL, 2005). Existem numerosos projetos diferentes de misturadores de volteadura como, por exemplo, misturadores de cone duplo, em V (twin-shell), cbicos, cnicos em Y e de tambor, alguns dos quais esto representados, na forma de diagrama, na Figura 5.2 (TWITCHELL, 2005). Atualmente, comum o uso dos denominados contineres a granel intermedirios (CGI), como misturadores ou alimentadores da tremonha da mquina de comprimir ou de encapsular ou servindo como tremonha de

alimentao de p (TWITCHELL, 2005). Contineres misturadores so realmente montados de modo que possam ser girados em torno de um eixo (TWITCHELL, 2005). Quando operados na velocidade apropriada, obtm-se o efeito de volteadura (TWITCHELL, 2005). A mistura por cisalhamento ocorre medida que se produz um gradiente de velocidades, no qual a camada superior de p desloca-se mais

rapidamente que as demais e a velocidade de deslocamento decresce, conforme aumenta a distncia a partir da superfcie (TWITCHELL, 2005). Com o efeito do volteio, o leito de p expande-se (dilata), permitindo que as partculas desloquem-se, por ao da gravidade, para as regies inferiores, promovendo o mecanismo de mistura por difuso (TWITCHELL, 2005). As velocidades de rotao excessivamente elevadas faro com que o material seja mantido junto s paredes do misturador, devido fora centrfuga (TWITCHELL, 2005). Por outro lado, velocidades de rotao baixas demais tero como resultado uma expanso insuficiente do leito e, consequentemente, uma escassa mistura por cisalhamento (TWITCHELL, 2005). A colocao de pinos, chicanas defletoras ou barras rotativas provocar uma mistura por conveco, como o caso do misturador em V provido de barra de agita o, representado na Figura 5.2 (TWITCHELL, 2005). Atualmente, possvel contar com misturadores de volteadura destinados a misturar quantidades desde de 50g, aproximadamente, por exemplo, no desenvolvimento de trabalhos em escala laboratorial, at quantidades superiores a 100 kg, em misturas de escala industrial (TWITCHELL, 2005). Em geral, o material a ser misturado deve ocupar, aproximadamente, a metade ou dois teros do volume do misturador (TWITCHELL, 2005). A velocidade com que o produto misturado depender do projeto do misturador e de velocidade de rotao, uma vez que ambos fatores influem sobre o

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movimento do material no interior do misturador (TWITCHELL, 2005). Os misturadores de volteadura so vantajosos no caso de ps ou granulados com fluxo livre, porm, no so adequados para ps com propriedades coesivas e de fluxo escassas, pois as foras de cisalhamento geradas so normalmente insuficientes para desfazer os aglomerados de p (TWITCHELL, 2005). Quando o material constitudo por partculas de diferentes tamanhos, necessrio tomar cuidado, dada a probabilidade de segregao destas (TWITCHELL, 2005). Um dos usos mais comuns dos misturadores de volteadura ocorre na mistura de lubrificantes, agentes deslizantes ou desintegrantes externos com os granulados, antes da preparao de comprimidos (TWITCHELL, 2005). Os misturadores de volteadura tambm podem ser utilizados na obteno de misturas ordenadas, contudo, o processo , com frequncia lento, dada a coesividade das partculas adsorventes (TWITCHELL, 2005). O misturador-agitador Turbula (WAB, Sua) uma forma mais sofisticada de misturador de volteadura, que emprega movimentos de inverso, junto com os movimentos de rotao e translao prprios dos misturadores de volteadura convencionais (TWITCHELL, 2005). O resultado conjunto desses movimentos

uma maior eficincia de mistura, tornando menos provvel a segregao em materiais com tamanho e densidade de partcula diferentes (TWITCHELL, 2005). 5.4.1.8.2. Misturadores-granuladores de alta velocidade

Na fabricao de produtos farmacuticos, muitas vezes prefervel empregar equipamentos nicos que permitam realizar mais de uma funo (TWITCHELL, 2005). Como o prprio nome sugere, esse equipamento pode tanto misturar como granular um produto, excluindo, consequentemente, a necessidade de transferi-lo entre equipamentos, reduzindo as chances de ocorrncia de segregao da mistura (TWITCHELL, 2005). Nesse tipo de equipamento, uma lmina impulsora, colocada centralmente no fundo do misturador, gira em alta velocidade, arremessando o material para as paredes da cmara, sob efeito da fora centrfuga (TWITCHELL, 2005). Na sequncia, o material forado para cima antes de precipitar-se para o centro do misturador (TWITCHELL, 2005). O movimento das partculas no interior da cmara provoca a mistura dos componentes de modo rpido, devido s elevadas foras de cisalhamento, originadas da alta velocidade de rotao, assim como devido expanso do leito de material, o que permite a mistura por difuso

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(TWITCHELL, 2005). Uma vez misturado, um agente de granulao pode ser adicionado, formando-se os grnulos in situ, utilizando-se uma velocidade de rotor mais lenta e com auxlio de uma lmina (cutelo) adaptada lateralmente (TWITCHELL, 2005). Devido ao funcionamento em alta com velocidade materiais dos

misturadores-granuladores,

necessria

precauo

frgeis

(TWITCHELL, 2005). Esse fato e os problemas associados possibilidade de mistura em excesso com lubrificantes tornam, normalmente, desaconselhvel o emprego desse equipamento na mistura de lubrificantes (TWITCHELL, 2005).

Figura 5.2 Diferentes projetos de misturadores de volteadura. (Fonte: Aulton, pg. 203, 2005, SACHET, Monique. Operaes unitrias farmacuticas. http://www.tecosmaq.com.br; http://www.lemaq.com.br; Pg. 22)

5.4.1.8.3. Misturador de bins

Com capacidades de 100 a 1.500 L, esta linha de mistura atravs de Bins permite que o contato homem/matria-prima ocorra somente na sala de controle e pesagem, evitando contaminaes. Na sala de pesagem, o Bin alimentado e a tampa superior, lacrada. Em seguida, acoplado coluna de mistura, cujo processo ocorre com tempo pr-ajustado. Na sala de envase ou compresso, o Bin acopla-se

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ao elevador e posiciona-se para descarga no silo pulmo e em sequncia nas mquinas de envase ou compresso. Aps estes procedimentos, o Bin levado para a sala de lavagem, onde tem o lacre da tampa de alimentao retirado para higienizao e secagem. Produzido com ao inoxidvel AISI-304/316L ou conforme a necessidade de aplicao recebe acabamento e polimento sanitrios. acionado por motoredutor de velocidade.

Figura 5.3 Misturador de bins e dispositivo de rotao (Fonte: reproduo visita tcnica)

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5.4.2. Granulao

A granulao o processo no qual se faz com que as partculas pulvreas primrias se aglomerem de modo a formar entidades multiparticuladas maiores, chamadas grnulos. Dependendo do uso pretendido, os grnulos variam de tamanho entre 0,2 e 4,0mm. Na grande maioria dos casos, os grnulos so produtos intermedirios, com tamanho entre 0,2 e 0,5mm, usados para produo de cpsulas ou comprimidos. Contudo, os usados como formas farmacuticas finais tem tamanho maior (SUMMERS & AULTON, 2005). Normalmente, a granulao inicia-se com a mistura, a seco, dos componentes pulvreos, obtendo-se uma distribuio uniforme de cada um dos componentes na mistura. Aps a granulao, os grnulos podem ser acondicionados (quando usados como forma farmacutica final) ou misturados a outros adjuvantes antes da compactao dos comprimidos ou do enchimento das cpsulas (SUMMERS & AULTON, 2005). 5.4.2.1. Razes para a granulao

Apesar de existir o modelo de produo de comprimidos por compactao direta, isto , aps ser misturada, a mistura vai direto para a maquina de comprimir, utilizaremos o modelo de produo utilizando a etapa de granulao. As razes que tornam necessria a granulao dentro do processo produtivo estudado so as listadas a seguir: 5.4.2.1.1. Prevenir a segregao das constituintes da mistura

A segregao ocorre principalmente devido a diferenas de tamanho ou de densidade de tamanho ou de densidade dos componentes da mistura. Assim, as partculas menores e/ou mais densas concentram-se na base do recipiente, ficando as maiores e/ou menos densas em sua parte superior. Na granulao ideal, todos os componentes da mistura estaro na proporo correta em cada grnulo, no havendo segregao (Figura 5.4) (SUMMERS & AULTON, 2005).

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Figura 5.4 Granulao para prevenir a segregao dos ps (Fonte: Aulton, pg. 370, 2005).

Tambm importante controlar a distribuio de tamanho das partculas porque, mesmo que no ocorra a segregao dos componentes individuais, poder ocorrer a segregao dos grnulos, caso estes no tenham uma distribuio de tamanho uniforme. Se ocorrer segregao no alimentador ou nos equipamentos de enchimento de saches, cpsulas ou mquinas de compresso de peso. Isso ocorre porque, nesse tipo de equipamento, o enchimento feito mais em funo do volume do que do peso da mistura. Se diferentes regies do alimentador contem grnulos de tamanhos diferentes, o volume ocupado pela mistura em cada uma dessas regies ter um peso de grnulos diferenciado. Dessa forma, embora o frmaco esteja uniformemente distribudo, massa por massa, nos grnulos, a distribuio do contedo de frmaco em um lote do produto final ser inaceitvel (SUMMERS & AULTON, 2005). 5.4.2.1.2. Melhorar as propriedades de fluxo da mistura

Muitos ps, devido ao seu pequeno tamanho de partcula, sua forma irregular e suas propriedades de superfcie, apresentam fluxo coeso e de m qualidade. Caractersticas de fluxo escasso geralmente resultam em grandes variaes de peso no produto final, devido a variaes no enchimento da matriz de compresso por

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exemplo. Os grnulos produzidos a partir de sistemas coesos sero maiores e mais isodiamtricos, o que contribui para a melhoria das propriedades de fluxo (SUMMERS & AULTON, 2005). 5.4.2.1.3. Melhorar as caractersticas de compactao da mistura

Alguns ps so de difcil compactao, mesmo que um aglutinante adequado seja adicionado mistura. J os grnulos obtidos a partir dessa forma formulao pulvrea so mais facilmente compactados e produzem comprimidos mais resistentes. Esse fato est relacionado distribuio do aglutinante entre os grnulos e ao mtodo utilizado para produzir o granulado. A migrao de soluto, que frequentemente ocorre durante o estgio de secagem aps a granulao, resulta na formao de uma camada externa ao granulo, provida de boas caractersticas aglutinantes. Isso leva ligao direta de pontes aglutinante-aglutinante, que auxiliam na formao de materiais fracamente aglutinados (SUMMERS & AULTON, 2005).

5.4.2.2.

Mtodos de granulao

Os mtodos de granulao podem ser divididos em dois tipos: mtodos por via mida, cujo processo envolve a utilizao de lquidos, e mtodos a seco, que no utilizam lquidos (SUMMERS & AULTON, 2005). Em uma formulao adequada, alm do frmaco, so usados vrios outros adjuvantes adicionais. Usualmente, so adicionados diluentes para produzir formas desintegrantes, que auxiliam a dissoluo dos grnulos em um meio lquido, quando ingeridos pelo paciente, por exemplo. Tambm podem ser adicionados aglutinantes pulvreos secos, principalmente na granulao por via seca. Essas substncias devem ser adicionadas antes da granulao (SUMMERS & AULTON, 2005).

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5.4.2.3.

Mecanismos

A formao dos grnulos est necessariamente vinculada a formao de ligaes entre as partculas pulvreas que possibilitem sua adeso. Essas ligaes devem ser fortes o suficiente para prevenir a quebra do granulo nas operaes de manipulao subsequentes (SUMMERS & AULTON, 2005). Os cinco principais mecanismos de ligao entre as partculas so: Foras de adeso e coeso nos filmes lquidos imveis, entre as partculas pulvreas primrias; Foras interfaciais nos filmes lquidos imveis, dentro dos grnulos; Formao de pontes slidas aps a evaporao do solvente; Foras de atrao entre as partculas slidas; Interligao mecnica.

5.4.2.4.

Equipamento utilizado - Leito Fluidizado

Os granuladores de leito fluidizado tem desenho e modo de operao similares aos secadores de leito fluidizado, por exemplo, as partculas pulvreas so fluidificadas por efeito de uma corrente de ar, mas o lquido da granulao aspergido no leito de p, a partir de um bocal (Figura 5.5) (SUMMERS & AULTON, 2005). O ar, filtrado e aquecido, insuflado ou succionado atravs do leito de p ainda no misturado para fluidizar as partculas e misturar os ps. A fluidificao c considerada, atualmente, um processo de mistura bastante eficiente. O liquido de granulao bombeado de um reservatrio at o bocal atomizador, posicionado sobre o leito das partculas. O liquido promove a adeso entre as partculas primrias, durante a coliso dos ps e das gotculas. A perda de material da cmara de granulao evitada mediante o uso de filtros de exausto, que so periodicamente ventilados para reintroduzir o material coletado no leito de granulao. O lquido aspergido em quantidade suficiente para produzir granulados de tamanho requerido e, quando se atinge esse ponto, o processo asperso cessa, permanecendo somente a insuflao de ar. Os granulados midos so secos mediante a insuflao de uma corrente de ar aquecido (SUMMERS & AULTON, 2005).

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Figura 5.5 Granulador de leito fluidizado (Fonte: Aulton, pg. 377, 2005).

5.4.2.4.1. Vantagens dos granuladores de leito fluidizado

A granulao em leito fluidizado tem muitas vantagens em relao aos processos convencionais. Todo o processo de granulao realizado em uma s unidade, economizando custos, tempo e perdas de transferncia, ao contrario dos mtodos convencionais, que utilizam equipamentos separados. Outra vantagem que esse tipo de processo pode ser automatizado, uma vez que as condies operacionais determinantes para o processo de granulao tenham sido otimizadas (SUMMERS & AULTON, 2005).

5.4.2.4.2. Desvantagens dos granuladores de leito fluidizado

O aspecto negativo que esses equipamentos requerem investimentos iniciais maiores, alm de a otimizao dos parmetros do processo (e do produto) que afetam a granulao necessitar de estudos de desenvolvimento, no somente

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durante a fase de desenvolvimento da formulao inicial, mas tambm para a transferncia de escala do nvel de desenvolvimento para o de produo. Os processos de granulao tradicionais, bem como aqueles que utilizam granuladores de alta velocidade, tambm necessitam, tais estudos, porm, no so to dispendiosos (SUMMERS & AULTON, 2005). O processo de desenvolvimento em granuladores de alta velocidade, tambm necessitam tais estudos, porm, no so to dispendiosos (SUMMERS & AULTON, 2005). O processo de desenvolvimento em granuladores de leito fluidizado longo e especfico para cada produto, o que constitui um problema srio para a indstria farmacutica. Existe uma srie de parmetros associados ao equipamento, ao processo e ao produto que afetam a qualidade do granulado final. Esses parmetros esto listados na tabela abaixo (SUMMERS & AULTON, 2005):

Variveis de equipamento, de processo e do produto que influenciam a granulao em leito fluidizado. Parmetros do equipamento Distribuio do ar pelo prato Forma do corpo do granulador Parmetros do processo Carga do leito Razo do fluxo de ar de fluidizao Temperatura do ar de fluidizao Atomizao Parmetros do produto Tipo de aglutinante Quantidade de aglutinante

Altura do bocal atomizador Operao sob presso positiva ou negativa Transferncia de escala

Solvente do lquido aglutinante Concentrao da soluo de granulao Temperatura da soluo de granulao Matrias primas Fluidizao Hidrofobia do p

Tipo de bocal atomizador ngulo de asperso Regime de asperso Razo de fluxo do ar de atomizao Presso do ar de atomizao Tamanho de gotcula

A extenso dessa lista, associada ao fato de que cada formulao apresenta seus prprios problemas de desenvolvimento, no tem permitido que a granulao

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em leito fluidizado atinja seu pleno potencial na produo de medicamentos. Isso pode ser exacerbado pelo fato de que a maioria das Indstrias farmacuticas tem uma ampla variedade de produtos, obtidos farmacuticas tem uma ampla variedade de produtos, obtidos em lotes relativamente pequenos, ao contrario de outras indstrias (fertilizantes, herbicidas, alimentos), que utilizam extensamente e com sucesso a granulao por leito fluidizado (SUMMERS & AULTON, 2005). 5.4.3. Compresso

Aps o processo de granulao, a mistura encaminhada para a etapa de compresso. Nesta etapa realizada a conformao dos ps, resultando no comprimido propriamente dito. Abordaremos alguns pontos importantes desta etapa a seguir.

5.4.3.1.

Objetivo e fases da compresso

Comprimidos so obtidos pela aproximao forada de partculas entre si por compresso dos materiais particulados, permitindo a coeso das partculas na forma de uma espcie de slido, poroso, e de geometria determinada (ALDERBORN & AULTON, 2005). A compresso ocorre em uma matriz pela ao de dois punes, inferior e superior, por meio dos quais a fora compressional aplicada, concedendo coeso ao material particulado (figura 5.6), formando um compacto (ALDERBORN & AULTON, 2005). A compactao definida como a formao de um produto poroso, de geometria definida, por meio da compresso de materiais particulados

(ALDERBORN & AULTON, 2005). O processo de obteno dos comprimidos pode ser dividido em trs fases (ou ciclo de compresso).

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Figura 5.6 Sequncia de eventos envolvidos na formao de comprimidos (Fonte: Aulton, pg. 404, 2005)

5.4.3.1.1. Alimentao

Esta fase ocasionada pela movimentao do material particulado, atravs da gravidade contido em um alimentador que se desloca sobre a platina, para dentro de uma matriz (figura 5.7). A matriz vedada na sua parte inferior pelo puno inferior (ALDERBORN & AULTON, 2005).

Figura 5.7 Dispositivo alimentador de uma compressora rotativa (fonte: www.fette.com)

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5.4.3.1.2. Compactao

O puno superior movimenta-se para baixo e penetra na matriz, e o material particulado compactado at que o comprimido seja formado. Durante a compresso, o puno inferior pode permanecer imvel ou movimentar-se para cima dentro da matriz. Aps o alcance da fora mxima aplicada, o puno superior afasta-se do produto compactado, iniciando a fase de descompresso

(ALDERBORN & AULTON, 2005).

5.4.3.1.3. Ejeo do comprimido

Nesta fase o puno superior eleva-se at alcanar o nvel superior da matriz, o comprimido removido da matriz e da platina por um sistema de arrastamento (ALDERBORN & AULTON, 2005). 5.4.3.2. Maquinas de comprimir

So conhecidas na fabricao de comprimidos dois tipos de mquinas de comprimir: as excntricas ou alternativas, de um nico puno, e as rotativas ou rotatrias. Em trabalhos de pesquisa e desenvolvimento usa-se adicionalmente mquinas de comprimir (prensas) hidrulicas como equipamentos avanados para a avaliao das propriedades compressionais dos materiais particulados e estudo da escolha do equipamento certo de acordo com a escala de produo (ALDERBORN & AULTON, 2005). Em nosso trabalho iremos abordar as mquinas rotativas, utilizadas pela LIBBS em seu processo de produo.

5.4.3.2.1. Maquinas de comprimir rotativas

A mquina de comprimir rotativa (figura 5.8) foi desenvolvida para aumentar o rendimento de produo de comprimidos. Volumes superiores a 10 mil comprimidos por minuto podem ser alcanados com este equipamento (ALDERBORN & AULTON, 2005).

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Figura 5.8 Compressora rotativa (fonte: www.fette.com)

Possuem vrias matrizes e jogos de punes, que podem variar de 3 para mquinas pequenas, a 60 ou mais para mquinas maiores (ALDERBORN & AULTON, 2005). As matrizes so montadas circularmente na mesa ou platina e, junto com os punes (figura 5.9), giram durante a operao da mquina, de tal modo que uma matriz estar sempre associada a um par de punes (figura 5.11). O movimento vertical dos punes controlado por trilhos que passam sobre os planos e rodetes, usados para ajustar, respectivamente o volume de alimentao do material particulado na matriz e a fora aplicada durante a compresso (ALDERBORN & AULTON, 2005).

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Figura 5.9 Vista da mesa (plat) montada com punes (fonte: www.fette.com)

O material particulado mantido em um alimentador, cuja abertura inferior est posicionada bem prxima mesa. O material particulado flui (figura 5.10) por gravidade na mesa para as matrizes e alimenta-as por meio de um distribuidor.

Figura 5.10 Vista superior da compressora, e orifcio de entrada do material. (fonte: www.fette.com)

A reprodutibilidade do enchimento da matriz pode ser alcanada por um acessrio rotacional, chamado distribuidor forado. Durante a compresso, ambos os punes possuem movimentao vertical. Aps a ejeo o comprimido expulso, e os punes passam novamente sob o distribuidor, reiniciando o ciclo (ALDERBORN & AULTON, 2005).

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Figura 5.11 Diagrama da trilha dos percursos dos punes de uma compressora rotativa. (RS) rodete superior; (RI) rodete inferior; (A) ajuste do volume do complexo farmacutico; (D) distribuidor contendo o granulado; (S1 a S8) punes superiores em posio elevada; (I1) puno inferior em posio de elevao mxima, comprimido ejetado; (I2 a I7) abaixamento dos punes inferiores posio mais baixa e alimentao das matrizes com enchimento em excesso em I7; (I8) puno inferior elevado para expulsar excesso de granulados, fornecendo o volume correto; (S9 a S12) punes superiores so abaixados, penetrando a matriz em S13; (I13 e S13) punes inferior e superior passam entre os rodetes, e os granulados so compactados para formar os comprimidos; (S14 a S16) puno superior elevada; (I14 a I16) puno inferior elevada para ejetar o comprimido. (Fonte: Aulton, pg. 406, 2005)

5.4.3.2.2. Instrumentao de mquinas de comprimir

A instrumentao em mquinas de comprimir capaz de registrar as foras envolvidas na compresso, isto , as foras compressionais dos punes superior e inferior, a fora transmitida matriz e o deslocamento dos punes superiores e inferiores, durante as fases de compresso e descompresso (ALDERBORN & AULTON, 2005). (figura 5.

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Figura 5.12 Ilustrao esquemtica dos eventos envolvidos na formao de comprimidos em mquinas de comprimir rotativas. (Fonte: Aulton, pg. 405, 2005)

Mquinas instrumentadas so usadas em pesquisa e desenvolvimento afim de fornecer informaes bsicas sobre as propriedades mecnicas e

compressionais de complexos farmacuticos que sero usados na formulao de comprimidos (ALDERBORN & AULTON, 2005). Na produo as mquinas instrumentadas so usadas para o controle da operao de compresso, e para assegurar que sejam produzidos comprimidos com qualidade homognea. Normalmente so avaliados somente os sinais de fora, e a sua variao acompanhada durante a compresso, j que reflete as variaes no peso dos comprimidos (ALDERBORN & AULTON, 2005). Os transdutores de fora geralmente usados so: o mais comum, chamado fita de deformao, que consiste em fios, pelos quais passa uma corrente eltrica. afixada no puno, ou no brao de sustentao do puno. Durante a compresso aplicada uma fora aos punes, e estes sero temporariamente deformados, porem a magnitude dessa deformao depende do mdulo de elasticidade dos punes e da fora aplicada. Quando o puno se deforma, o fio da fita de deformao tambm deformado e a resistncia eltrica alterada. Essa mudana pode ser registrada e calibrada em termos de sinal de fora. Outro tipo menos comum de transdutor de fora emprega cristais piezeltricos. Estes emitem sinais de carga eltrica quando sob presso, cuja magnitude proporcional fora aplicada (ALDERBORN & AULTON, 2005). Transdutores de deslocamento medem a distncia do curso dos punes durante os processos de compresso e de descompresso. Os tipos mais comuns so os que fornecem sinais analgicos. Estes consistem em um basto e de

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elementos indutivos montados em um tubo. Quando o basto se movimenta no tubo, obtido um sinal, que indica a posio do basto. Esse basto mvel sincronizado com o puno de tal modo a deslocarem-se paralelamente, assim o transdutor reflete posio do puno. Transdutores de deslocamento digitais tambm so utilizados. Estes atuam com base nas diferenas dos nveis de sinal dependendo da posio de um indicador. Uma vantagem dos transdutores de deslocamento digitais serem insensveis a rudos eltricos (ALDERBORN & AULTON, 2005). Transdutores de deslocamento so montados necessariamente distantes da coroa do puno, causando uma diferena entre a posio dada pelo transdutor e a posio real da coroa do puno, devido deformao do puno ao longo da distncia entre a coroa e o ponto de conexo do transdutor. Esse desvio deve ser determinado por meio de um procedimento de calibrao, comprimindo-se as coroas dos punes uma contra a outra. Esta correo deve ser feita antes de os dados de deslocamento puderem ser empregados (ALDERBORN & AULTON, 2005). Os sinais dos transdutores de fora e deslocamento so normalmente amplificados e armazenados em um computador. Aps a converso em forma digital, os sinais so transformados em unidades fsicas adequadas, isto , N, Pa, m, etc., e ordenadas em funes do tempo. Para obter dados aceitveis, devem ser consideradas, cuidadosamente, a calibrao dos sinais, a resoluo do sistema de medio e reprodutibilidade dos valores (ALDERBORN & AULTON, 2005).

Figura 5.13 Vista frontal sem portas; visualizao de diversos sensores na compressora. (fonte: www.fette.com)

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5.4.3.2.3. Problemas tcnicos durante a compresso

Vrios

problemas

tcnicos

podem

ocorrer

durante

compresso

(ALDERBORN & AULTON, 2005), tais como: Alta variao do peso e da concentrao do frmaco nos comprimidos; Baixa resistncia mecnica dos comprimidos; Deformaes e laminao dos comprimidos; Adeso ou engripamento do complexo farmacutico s coroas dos punes; Elevada frico durante a ejeo do comprimido. problemas esto relacionados s propriedades do complexo

Tais

farmacutico e, tambm ao desenho e as condies das mquinas de comprimir. necessrio assegurar-se que as propriedades tcnicas do complexo estejam corretas, e tambm, a mquina de comprimir seja adequada e corretamente mantida, por exemplo, com o emprego de alimentadores forados e punes e matrizes polidas, limpas e ntegras (ALDERBORN & AULTON, 2005). As propriedades tcnicas importantes de um complexo farmacutico que devem ser controladas para assegurar o bom desempenho da compresso (ALDERBORN & AULTON, 2005) so: Homogeneidade e tendncia segregao; Fluidez; Propriedades compressionais e compactibilidade; Propriedades friccionais e adesionais.

As propriedades tcnicas de materiais particulados so controladas pelos componentes da formulao (frmaco e adjuvante) e pelo modo pelo qual esses componentes so combinados no material particulado durante o processamento de pr-compactao. O processamento anterior compactao consiste em uma sequncia de operaes unitrias. Em geral, o incio com o frmaco em estado puro, normalmente sob forma cristalina; o tratamento subsequente das partculas do frmaco , algumas vezes, denominado processamento descendente

(ALDERBORN & AULTON, 2005). As operaes unitrias durante este tratamento prvio compresso so, principalmente, a reduo do tamanho das partculas, a mistura dos ps, o aumento do tamanho das partculas e a secagem. Geralmente a

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operao de aumento do tamanho / dimenso das partculas denominado granulao, constituindo o procedimento predominante na preparao de um complexo farmacutico para compresso. Quando possvel, para poupar tempo e energia, escolhido o processamento prvio compresso sem esta fase. Este processo chamado produo de comprimidos por compresso direta ou compactao direta (ALDERBORN & AULTON, 2005). 5.5. Embalagem

Aps a etapa de compresso, os comprimidos so encaminhados para as salas de embalagem primria, onde sero encapsulados com materiais previamente estudados e desenvolvidos para sua acomodao e conservao. Aps esta etapa, os comprimidos, seguem para a embalagem secundria, onde sero colocados dentro dos cartuchos (caixas) juntamente com a bula. A seguir so colocados em caixas de papelo maiores, para estocagem e expedio. 5.5.1. Embalagem primria (blister)

O blister (bolha, em ingls) de remdio (Figura 5.14), uma embalagem de medicamentos que pode armazenar comprimidos individuais e tambm lquidos (flaconetes). O blister basicamente dividido em duas partes: Alumnio (ALU) + Placas de Policloreto de Polivinila (PVC), ou Policloreto de Vinilideno (PVDC), ou Poly-chloro-tri-fluoro-ethylene (PCTFE, ou ACLAR).

Figura 5.14 Blister (Fonte: www.defatoembalagens.com.br)

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5.5.1.1.

Filme de material plstico

Nela esto contidas as bolhas formadas para acomodao dos comprimidos. Geralmente na espessura entre 0,2mm e 0,8mm. Os materiais mais usados so: PVC, PVDC e ACLAR, que so atxicos e facilmente termoformados, protegendo o medicamento contra o oxignio, a umidade e at contra a luz em alguns casos especiais (Figura 5.15).

Figura 5.15 Esquema de montagem do blister (Fonte: www.defatoembalagens.com.br)

5.5.1.2.

Folha de alumnio laminado

o que cobre e sela o filme das bolhas. Dessa forma todos os comprimidos esto vedados e protegidos at o devido uso humano. Esse alumnio possui timas caractersticas de resistncia a corroso, estabilidade e aparncia, o tornando passvel de ser codificado e impresso. Juntamente com o PVC, anula completamente a passagem de oxignio e umidade. 5.5.1.3. Dados Histricos

No incio do sculo XIX os remdios eram armazenados em vidros, aglomerados em algodo. O primeiro blister foi produzido em torno de 1960 e desde ento o sistema de blistagem de remdio considerado o melhor processo de embalagem individual de comprimidos quanto sade pblica, j que possuem mquinas automatizadas que asseguram a perfeita adequao de comprimidos e drgeas nas bolhas formadas sem a interveno humana direta.

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5.5.1.4.

Processo produtivo

A blistadeira uma mquina fundamental para o sistema produtivo da indstria farmacutica. nela que os comprimidos e cpsulas so encartelados para serem transportados com proteo. Uma blistadeira pode ser avaliada em blocos funcionais como sistemas de aquecimento do polmero que sero utilizados para formao de bolhas, elementos formadores da bolha, acondicionamento dos comprimidos nas bolhas, inspeo, selagem, corte, retirada das aparas e sistemas de excluso de cartelas no completas alm da sada para embalagem (Figura 5.16).

Figura 5.16 Blistadeira (Fonte: reproduo visita tcnica)

5.5.1.5.

Processo produtivo

Todo o processo produtivo de um blister realizado atravs de um processo automatizado de uma emblistadeira, que busca evitar qualquer tipo de contaminao atravs do tato e do ar. Todo sistema de formao do filme de PVC, selagem e corte

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do blister possui um conceito nico, porm com uma grande gama de mquinas que por sua vez impe diversas tecnologias e velocidades de trabalho. (Figura 5.17).

Figura 5.17 Processo blistadeira (Fonte: www.fabrima.com.br)

5.5.1.6.

Formao

O laboratrio adquire o filme de PVC (ou qualquer outro material adequado) e a folha de alumnio em forma de bobina que instalado na mquina. Uma placa aquecida eletricamente esquenta o PVC em aproximadamente 150C, tornando-o passvel de moldagem e livre de germes. O PVC quente posicionado sobre um molde com as cavidades que se deseja moldar que submetido a uma placa com sistema de sopro, que empurra o PVC ao mesmo tempo em que o resfria. Dessa forma o PVC se encontra pronto a ser alimentado pelo produto farmacutico (figura 5.18). Tal alimentao realizada de diversas maneiras, dependendo do medicamento.

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Figura 5.18 Insero manual dos comprimidos no PVC formado. (Fonte: reproduo visita tcnica)

5.5.1.7.

Selagem

O sistema de selagem feito depois que todo o medicamento (comprimidos ou lquido) estiver devidamente acomodado nas bolhas previamente moldadas, que tambm pode ser realizado manualmente. Assim, o PVC e a folha de alumnio (j impressa numa etapa precedente na prpria mquina) se posicionam sobre a estao de selagem, formada por duas placas recartilhadas (sendo uma delas aquecida) que se unem para codificar o blister e sel-lo. Existem algumas variveis no processo de selagem. Mquinas modernas selam o alumnio com o PVC atravs de cilindros (ver cilindro) ao invs de placas, o que aumentam a produtividade total. 5.5.1.8. Corte

O corte a etapa final da produo do blister, onde um estampo de corte especial responsvel em cortar o blister na dimenso projetada. Porm no a etapa final da linha de produo. Aps o corte, surge o processo de encartuchamento com insero da bula, contagem de caixas e separao de lotes, totalmente automatizado.

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5.5.1.9.

Embalagem especial

Existem medicamentos que requerem uma vedao especial contra luz, umidade e oxignio. Para tal, existem blisters que so formados por duas folhas de alumnio, ou seja, o filme de PVC substitudo por uma folha de alumnio com uma liga especial Nylon e PVC para melhor selagem com o alumnio superior, essa formao conhecida como ALU-ALU. 5.5.2. Embalagem secundria (cartucho)

O cartucho uma embalagem (figura 5.19) pr-formada semiflexvel feita em papel carto, ideal para produtos alimentcios, cosmticos, qumicos e

farmacuticos.

Figura 5.19 Diversos tipos de cartucho (Fonte: www.libbs.com.br)

As mquinas que iremos abordar, utilizadas na LIBBS so a Vertopac VP120 (figura 5.20) e a Cartopac CPR (figura 5.21), da fabricante FABRIMA, so mquinas utilizada para encartuchamento de blister, bula e frascos e as mais diversas necessidades de encartuchamento.

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Figura 5.20 Encartuchadeira Vertopac VP120 (Fonte: www.fabrima.com.br)

Figura 5.21 Encartuchadeira Cartopac CPR (Fonte: reproduo visita tcnica)

Seguem abaixo diversos tpicos sobre as opes e funcionalidades de ambas as mquinas: Opes de modo operao intermitente ou contnuo, atingindo velocidade de at 120 cartuchos por minuto (VERTOPAC); Modo de operao contnua atinge at 200 cartuchos/min. (CARTOPAC);

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Permite o uso de sistemas de alimentao automticos e manuais; Preparada para operar com os mais variados tipos de formatos de cartuchos; Troca de formato rpida e com completa repetibilidade; Pode incorporar vrios tipos de acessrios: dobrador de bulas, leitor de cdigos. Estrutura tipo balco com perfeita ergonomia, facilitando o acesso a todas as reas da mquina, agilizando sua limpeza e manuteno. recomendada para o encartuchamento de produtos irregulares, instveis ou de difcil operao, bem como nos pequenos lotes de fabricao ou com frequente troca de formato e/ou produtos.

Sua rea de alimentao pode ser ampliada de acordo com as necessidades e pode ser fornecida com sistema de alimentao automtica e/ou robotizada.

Equipada com magazine de cartuchos: ajustvel para diferentes dimenses de cartuchos, incluindo dispositivo para garantir a presso constante nos cartuchos;

Maquina automatizada com controle por CLP; Integrao com sistemas adicionais de controle, tal como leitor de cdigo de barras; Disponibilidade para transferir bulas pr-dobradas ou em operao com dobrador de bulas; Sensor para confirmao da presena da bula no cartucho;

Figura 5.22 Dispositivo para alimentao de bulas. (Fonte: www.fabrima.com.br)

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Diagnsticos e ajustes realizados de maneira fcil e rpida, atravs de painel de operao touch screen colorido. Acesso atravs de senha com controle hierrquico dos nveis de acesso e sistema interativo grfico.

Figura 5.23 Painel de operao touch screen (Fonte: www.fabrima.com.br)

Transferncia automtica para frascos, bisnagas, saquinhos e outros produtos disponveis; Sistema de dosagem volumtrica, atravs de canecas; Sistema de dosagem atravs de rosca sem fim; Balanas multicabeotes; Esteira de alimentao de cartuchos na altura ergonomicamente correta. Sistema de armao de cartuchos com quebra de vincos (e outras resistncias) na fase de armao; Sistemas independentes de introduo de bula e de cartucho; Controle / confirmao dos cdigos de barras da bula e / ou do cartucho; Sensor para detectar produto no inserido completamente; Sistema de segurana que atende as normas internacionais.

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Figura 5.24 Encartuchadeira em operao (Fonte: reproduo visita tcnica)

5.6.

Almoxarifado (Expedio)

Aps a embalagem secundria, o produto final vai para o almoxarifado onde uma amostra retirada para anlise e testes. Enquanto a amostra no for validada, o lote fica armazenado numa espcie de quarentena. Aps a aprovao realizada a separao dos itens conforme pedidos, para posterior embarque.

5.7.

Controle de Qualidade

No Brasil, os produtos farmacuticos so, em grande parte, controlados por meio das normas estabelecidas pelas Boas Prticas de Fabricao (BPF) e Boas Prticas de Laboratrio (BPL). Estas abrangem todas as etapas de descoberta, desenvolvimento, produo, ensaios e vendas de uma entidade farmacuticas e os meios de prover registros e documentao (DEAN, 2005). Vrios dos aspectos esto relacionados com a garantia da qualidade e o controle da qualidade (DEAN, 2005). Contudo, qualquer aprovao da descoberta de um novo frmaco necessita de ateno redobrada para detalhar, por meio do registro efetivo da informao, todas

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as etapas de avaliao inicial frmaco: fase de pr-formulao, estudos clnico e de segurana, desenvolvimento da embalagem e estabilidade formal, incluindo as operaes de produo e comercializao (DEAN, 2005). Com relao embalagem, isso significa que qualquer recipiente usado para acondicionar adjuvantes ou frmacos deve estar identificados, registrados e liberados para emprego em todas as etapas (DEAN, 2005). Isso tambm deve incluir o armazenamento de produtos intermedirios e todas as amostras,

independentemente de os testes serem de natureza investigativa ou formal, desde que atrelados aos procedimentos que controlam a embalagem, tal como um produto que deve ser armazenado em frasco de vidro com uma tampa plstica com disco vedante/almofada (DEAN, 2005).

1. Frascos de vidro devem ser descritos de acordo com o tipo (mbar/transparente), classe do vidro (I, II, III, etc.) e tipo de fecho (tal como rosca do gargalo) e definidos como atendendo a uma especificao provisria em termos de dimenses, qualidade, etc. 2. O material de fecho deve ser definido em termos de material (resina fenolformaldedo preta e disco vedante, como, por exemplo, de papelo macio revestido em uma face com 20 g m- de Saran) e identificado e definido por meio de dados de material, dimenses, qualidade, etc.

Se esses materiais forem empregados para testar, no mnimo, o torque necessrio para abrir e fechar a embalagem, os valores devem ser registrados dentro de um perodo de aplicao de, por exemplo, uma hora (DEAN, 2005). As condies climticas (temperatura e UR) necessitam em certos casos, por exemplo, de registros, na colocao de produto sensvel umidade dentro da embalagem (DEAN, 2005). Essa informao e os documentos associados-provavelmente um dirio do laboratrio-fazem parte das BPLs (DEAN, 2005). O registro, o exame e a deciso sobre os frascos antes de sua conduo para qualquer tipo de ensaio fazem parte do controle de qualidade (DEAN, 2005). A fim de ter uma boa perspectiva de sucesso dos ensaios a serem realizados, nenhum teste deve ser executado sem um bom conhecimento da embalagem, do produto e de como esses dois itens estaro conjugados (DEAN, 2005). Por exemplo, o aumento da umidade em um produto sensvel somado observao da existncia de tampas soltas sugere

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imediatamente as questes as tampas foram apertadas de modo adequado?, as tampas e frascos so adequados? ( DEAN, 2005). Estas perguntas no podem ser respondidas a menos que sejam adotados uma estratgia disciplinada e registros detalhados (DEAN, 2005). Essa atitude deve ser aplicada a todo trabalho de

desenvolvimento, bem como aos tpicos mais importantes, tais como o fornecimento para ensaios clnicos, estudos envolvendo voluntrios humanos, etc (DEAN, 2005). Testes realizados entre produtos e embalagens para definir um conjunto embalagem/produto apropriado so normalmente denominados estudos de

viabilidade ou investigativos (DEAN, 2005). Uma vez completa essa etapa, associada ao desenvolvimento de mtodos e dados analticos, geralmente gerados por testes de armazenamento acelerados, esses resultados devem indicar, com grande confiabilidade, que a combinao embalagem/produto escolhida apresenta um perfil aceitvel de vida til ou de estabilidade (DEAN, 2005). A prova final da correo dessa concluso comprovada pelo programa formal de estabilidade, no qual o produto obtido na embalagem de comercializao (ou uma rplica desta) e avaliado por meio de mtodos de anlise do produto acabado e dos resultados do teste de armazenamento por um perodo de at cinco anos (DEAN, 2005). As condies de armazenamento nesse tipo de programa devem abranger

temperaturas de 4 e 50C, com experimentos associados a valores baixo e alto de UR, luz , etc., por perodos de anlise de 0 (inicial), 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 e 60 meses (DEAN, 2005). Os organismos reguladores determinam o nmero de lotes a serem testados: normalmente, um mnimo de trs lotes em escala normal de produo (DEAN, 2005). A anlise normalmente envolve pureza, identificao de produtos de degradao, perda ou ganho de umidade, se for relevante, cargas microbianas, eficincia do conservante, qualquer troca, interao, adsoro entre o produto e a embalagem e, finalmente, dados de aparncia, sabor, odor, etc., j que esses aspectos so, muitas vezes, mais facilmente quantificveis por um observador do que por meio de mtodos analticos para substncias puras (DEAN, 2005). Mtodos analticos especficos so essenciais para a substncia ativa principal (DEAN, 2005). Como certos frmacos degradam de acordo com a equao de Arrhenius, pode-se escolher uma srie de temperaturas de ensaio, tal como 4, 15, 35 (ou 37), 45C (DEAN, 2005). As temperaturas requeridas so 25 e 40C, a fim de adequar-se s regies temperada e tropical do mundo (DEAN, 2005). Contudo, deve-se salientar que a maior parte dos medicamentos acaba sendo armazenada

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em banheiros e cozinhas (preferencialmente fora do alcance das crianas) e, assim, mesmo condies domiciliares podem ser particularmente intensas enquanto o produto estiver sendo empregado ou simplesmente armazenado (DEAN, 2005). Embora o descarte de medicamentos seja recomendado aps a durao do tratamento prescrito como os de venda livre so inevitavelmente armazenados por perodos mais longos (DEAN, 2005). Os mtodos e os controles para

desenvolvimento de medicamentos so intensivos e rigorosos, e o mesmo tipo de controle mantido durante as fases de produo, comercializao, etc., finalizando com a monitorao de qualquer reclamao e/ou relato de efeito adverso (DEAN, 2005). Produtos, uma vez lanados no mercado, devem ser amostrados, por exemplo, um lote em casa de 50, e submetido a um teste de estabilidade adicional (conhecido como teste da estabilidade contnuo do produto) para assegurar que o perfil de vida til est sendo mantido (DEAN, 2005). Qualquer mudana/alterao subsequente ao lanamento do produto no mercado, nos processos, na embalagem ou no prprio produto, no apenas deve ser monitorada de modo similar como tambm necessita de avaliaes adicionais de consultores em embalagem (DEAN, 2005). O desenvolvimento de embalagens, realizados pelo formulador ou por uma seo especial de embalagens, deve basear-se em um conhecimento rigoroso de todos os materiais de embalagem, processos de acondicionamento, tcnicas de anlise bsicas aplicveis a papel, vidro, metal, laminados, etc., e em programas planejados, que propiciem o nvel de confiana essencial entre produto e embalagem (DEAN, 2005). Em muitos casos, essas atividades envolvero embalagens que agem como acessrios ou separam estes e, assim sendo, h necessidade de planejar testes com os usurios/pacientes para estabelecer a eficincia funcional e/ou saber o que pode dar errado sob condies de mau uso (DEAN, 2005). O ltimo dos procedimentos de aprovao, aplicvel a todas embalagens, o estabelecimento das suas especificaes que se transformaro no documento-guia para compras e aceitao de futuros fornecimentos de materiais de embalagem (DEAN, 2005). Enquanto a garantia da qualidade o elemento

estabelecedor dos procedimentos que mantm a qualidade, o controle de qualidade a atividade para test-la (DEAN, 2005). Desse modo, materiais de embalagem recebidos so examinados, a princpio, como um todo, amostrados de acordo com critrios de amostragem estatstico e, finalmente, examinados-considerando-se as variveis e as caractersticas que podem constituir defeitos crticos, maiores ou

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menores, de acordo com os nveis de qualidade aceitveis (NQA) determinados (DEAN, 2005). Como o exame verifica aspectos dimensionais, estticos e funcionais alm da identificao (particularmente relevante para plsticos), assegura que o material especificado foi recebido (DEAN, 2005). Como as linhas de produo esto tornando-se cada vez mais rpidas, interrupes devidas a reparos, mau funcionamento, etc., tm tornado-se um fator mais crtico do que a produo noafetiva com relao a influncia sobre os custos (DEAN, 2005). Como alternativa amostragem estatstica de materiais recebidos na empresa, podem ser consideradas duas outras opes:

1. Amostragem aleatria realizada em um ponto de produo do fabricante que isolado e identificado de modo a ser checada pelo usurio. 2. Exigir certificados de anlise, que confirma que a qualidade especifica foi alcanada, por estar de acordo com o esquema de amostragem estatstico operado pelo fabricante.

Para vrios itens, aos quais essencial uma alta qualidade higinica, a amostragem do lote fornecido pode conduzir a um risco adicional de contaminao particulada ou microbiana (DEAN, 2005). Em tais circunstncias, os esquemas alternativos, indicados anteriormente, podem ser empregados para manter a integridade do lote recebido (DEAN, 2005). Inspeo e controle de qualidade so itens adicionais inspeo de acompanhamento do estoque, ao controle das linhas de produo, tais como de produtos embalados, e ao monitoramento do estoque armazenado do produto acabado (vedado) (DEAN, 2005). Como mencionado, o sucesso final de qualquer produto e de sua embalagem pode ser avaliado apenas no decorrer do tempo, por meio do volume de vendas e de reclamaes (DEAN, 2005).

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6. ANLISE DE CONTEDO

6.2.

Processos Industriais

Um dos processos identificado na LIBBS foi o processo por Batelada, que consiste em: uma sequncia de passos que devem ser executados em uma ordem definida; quantidades finitas de matrias primas so processadas pelos

equipamentos para produzir finitas quantidades de produtos; o objetivo produzir um produto consistente atravs de repetio, batelada por batelada. A LIBBS possui a certificao ISO 14000, que um conjunto de normas que definem parmetros e diretrizes para a gesto ambiental para as empresas (privadas e pblicas). Estas normas foram definidas pela International Organization for Standardization (ISO), em portugus: Organizao Internacional para Padronizao. Estas normas foram criadas para diminuir o impacto provocado pelas empresas ao meio ambiente. Muitas empresas utilizam recursos naturais, geram poluio ou causam danos ambientais atravs de seus processos de produo. Seguindo as normas do ISO 14000, estas empresas podem reduzir significativamente estes danos ao meio ambiente. Quando uma empresa segue as normas e implanta os processos indicados, ela pode obter o Certificado ISO 14000. Este certificado importante, pois atesta que a organizao possui responsabilidade ambiental, valorizando assim seus produtos e marca. Para conseguir e manter o certificado ISO 14000, a empresa precisa seguir a legislao ambiental do pas, treinar e qualificar os funcionrios para seguirem as normas, diagnosticar os impactos ambientais que est causando e aplicar procedimentos para diminuir os danos ao meio ambiente. Um exemplo observado, a gua utilizada no processo de limpeza dos misturadores, , por exemplo, passa por uma estao de tratamento e uma empresa especializada, responsvel por avaliar o destino da gua, por exemplo, reuso ou descarte. 6.3. Circuitos eltricos

Foram identificados diversos equipamentos eltricos durante as etapas do processo. Motores eltricos, moto-redutores, sistemas eletro-hidrulicos e eletropneumticos, painis e quadros eltricos, controladores lgicos programveis (CLPs), controladores de temperatura, controladores de umidade, sensores de

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presso, resistncias de aquecimento. Todos estes itens englobam os princpios tericos de funcionamento eltrico disseminados no decorrer do semestre. 6.4. Fsica

Uma das etapas do processo, que utiliza os princpios bsicos da fsica a compresso, os comprimidos so obtidos atravs de uma fora aplicada nos punes e nas matrizes, comprimindo assim as partculas formando um compacto. Nos misturadores os moto-redutores tem a funo de aplicar uma fora axial no eixo, fazendo com o que o recipiente entre em rotao, resultando na coliso dos componentes frmacos para liberao do princpio ativo para obteno da mistura desejada. Nas diversas etapas do processo foram encontradas diversos princpios das leis de Newton, tais como: ao e reao, acelerao e fora de atrito.

6.5.

Calculo I

Dentro da etapa de mistura, existe um procedimento contendo um tratamento matemtico para a garantir a eficincia e reduo de variaes na composio da mistura. A partir da equao:

Onde DP o do desvio-padro na proporo dos componentes da amostra (variao no contedo das amostras), p a proporo dos componentes na mistura total, e n , o nmero total de partculas na amostra. Em todas as etapas do processo encontram-se diversos modelos matemticos para resoluo de problemas, controles, parametrizao de operaes nas etapas de produo.

6.6.

Linguagem de programao

So utilizadas diversas linguagens de programao no processo como um todo, realizando diversas tarefas. Desde o sistema supervisrio, controladores em geral (temperatura, umidade, presso, velocidade, tempo), controladores lgico programveis, interfaces homem-mquina, etc.

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7. CONCLUSO

Podemos concluir que todo processo de fabricao de comprimidos nos auxiliaram para o conhecimento de novos recursos tecnolgicos para nossa bagagem tcnica e profissional. A visita na empresa LIBBS pode nos dar uma viso de explanao do processo de fabricao de comprimidos, e descrever as diversas etapas do processo, conhecendo assim os diversos tipos de mquinas com nveis de automao considerveis, como mquinas com sensores para leitura da presena da bula nas embalagens dos comprimidos, mquinas para garantir a mistura ideal dos componentes utilizados na fabricao dos comprimidos dentre outras designadas para mesma funo e garantir a qualidade do produto distribudo ao consumidor final. Utilizando fontes bibliogrficas na rea de farmacutica conseguimos encontrar tecnologias desconhecidas por ns, tendo assim uma viso ampla sobre a rea farmacutica e da rea de automao.

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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Valle, Cyro Eyer do. Qualidade ambiental - ISO 14000. So Paulo: Ed. Senac.

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ANEXO - Comprovante da visita realizada na empresa.