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METABOLISMO DE LPIDOS (LIPOGNESIS, CIDOS GRASOS, NOMENCLATURA, TRIGLICRIDOS, -OXIDACIN, COLESTEROL, CUERPOS CETNICOS)

M.C. Cristian D. Romn Mndez

Metabolismo de lpidos
cidos grasos
Fuente de energa Se obtiene de la dieta Grasas Aceites Se sintetzan en algunos tejidos a partir de acetil

CoA El acetil CoA proviene principalmente del metabolismo de carbohidratos

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En mitocondria normalmente la acetil CoA

forma citrato para producir ATP Altas cantidades de ATP inhiben las enzimas de ciclo de Krebs (citrato deshidrogenasa) La elevada cantidad de citrato activa el transportador tricarboxilato Exeso de ATP favorece lipognesis

Fuente de acetil CoA

En exceso de acetil CoA en mitocondria cede el grupo

acetilo al oxalacetato formando citrato El citrato es transportado a citosol por el transportador tricarboxilato (membrana mitocondrial interna) En citoplasma el citrato se transforma en acetil CoA y oxalacetato por la enzima citrato liasa Oxalacetato sigue el ciclo piruvato-malato

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Transportador de tricarboxilato

Biosntesis
Se realiza en citosol de muchos tejidos (hgado,

rin, pulmn, glndulas mamarias, tejido adiposo, etc.) Reaccin cclica Requiere de NADPH, ATP, biotina y HCO3- (como fuente de CO2) Acetil-CoA es el sustrato intermedio

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Se van adicionando dos unidades de carbono

derivadas del acetil CoA

El palmitato (16 carbonos) es el producto final

El primer paso en la biosntesis de cidos grasos es

la formacin de malonil-CoA a partir del acetilCoA

Para la sntesis de cidos grasos se requiere

de dos estados
Formacin del precursor malonil CoA por la acetil

CoA carboxilasa (dependiente de biotina) Elongacin de la cadena de cido graso (de dos tomos de carbono en dos) por la cido graso sintasa

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En la lipognesis la formacin de malonil CoA es

irreversible
La acetil CoA se carboxila por la acetil CoA

carboxilasa + biotina (cofactor) y transportador del grupo carboxilo

Acetil CoA carboxilasa

2 Carbonos

3 Carbonos

Otra enzima importante en la sntesis de

lpidos es la cido graso sintasa

Dimero de subunidades idnticas Cada subunidad tiene 7 enzimas diferentes con

funciones diferentes Contiene cada una un transportador de acilos Una enzima condensadora (- cetoacil sintasa) Grupos til (-SH)

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Dentro de la cido graso sintasa hay una enzima

importante, la protena transportadora de acilo (ACP)

Contiene cido pantotnico (similar a CoA) Su funcin es transportar al interior de la cido graso

sintasa la cadena de acilo-graso en fase de crecimiento

Sntesis de cidos grasos

En su sntesis pasa por vario pasos:
Adicin de grupos acetilo (acetil tranacilasa) y malonilo

(malonil transacilasa) a la proteina transportadora de acilo (ACP)

Condensacin. La -cetoacetil sintasa condensa grupos

acetilo (2 C) y malonilo (3 C) para formar acetoacetil ACP (4 C) desprendiendo CO2

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Reduccin. La -cetoacil reductasa reduce el grupo

cetona a alcohol (entra NADPH) Deshidratacin. Sale agua y forma doble enlace Reduccin. La enoil reductasa + NADPH producen una cadena saturada de 4 carbonos Transferencia de lugar a lugar del acido graso a el reciduo cisteina de la -cetoacil sintasa Adicin de un segundo malonil CoA a la ACP repitiendose el ciclo

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El ciclo se repite 7 veces hasta formar un cido

graso de 16 carbonos (palmitato)

La enzima tioesterasa libera al cido graso
La reaccin completa para la sntesis de

palmitato es:

8 acetil CoA + 14 NADPH + 14 H+ + 7 ATP Palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 7 ADP + 7 Pi + 7 CO2 + 7 H2O

Biosntesis de cidos grasos

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Regulacin de la sntesis de cidos grasos

El principal punto es la acetil CoA carboxilasa Dos niveles de control: Alosterica: la activa cantidades altas de citrato y ATP; la inhibe la palmitoil CoA Fosforilacin reversible: de forma hormonal. El glucagon fosforila a la proteincinasa que fosforila acetil CoA carboxilasa inactivandola, la insulina la desfosforila y la activa.

Nomenclatura de los cidos grasos

Varan en la longitud de su cadena y en el

grado de insaturacin La mayora de las insaturaciones en animales es cis

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NOMENCLATURA CIDOS GRASOS

SATURADOS # de tomos de carbono Terminacin OICO Ej: cido octanoico INSATURADOS # de tomos de carbono Terminacin ENOICO Ej: cido hexadecenoico

8:0

16:1

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Hay dos maneras de definir un doble enlace

en los insaturados
Contando desde el grupo carboxilo Contando desde el extremo opuesto al grupo

carboxilo

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Contando desde el extremo carboxilo, es la

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7COOH

ms comn y sencilla 9, 12, C18:2

cido linoleico Es un cido graso de 18 carbonos con isaturacin entre los carbonos 9 y 10 adems de 12 y 13.

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7COOH

Contando desde el extremo opuesto al grupo carboxilo, empleada por bilogos, ms confusa, llamados omega ( ) El 6,9 18:2

cido linoleico Es un cido graso de 18 carbonos con isaturacin entre los carbonos 6 y 7 adems de 9 y 10.

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cidos grasos esenciales. Los mamferos solo

producen insaturaciones en los carbonos 4, 5, 6 y 9 por lo que algunos cidos grasos poli insaturados son esenciales para su salud deben ser ingeridos en la dieta

cidos grasos esenciales

Serie Numero de carbonos
18

Dobles enlaces (cis)

3

Posicin del doble enlace

9, 12, 15

Nombre

Serie 3 3, 6, 9
Serie 6 , 6, 9 6, 9, 12 Serie 6 6, 9, 12, 15

cido -linolnico

18 18

2 3

9, 12 6, 9, 12

cido linolnico cido -linolnico

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5, 8, 11, 14 cido araquidnico

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cidos grasos

Sntesis de triglicridos
Esteres de cidos grasos con glicerol Son la forma de almacn de cidos grasos

Sitios de almacn es el citosol de clulas

adiposas Surgen de la condensacin de glicerol con cidos grasos

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Se necesitan tres pasos para su sntesis

1.- Requieren de glicerol 3-P, el cual puede provenir de:

Fosforilacin directa del glicerol (glicerol cinasa)
Producto de la glucolisis a partir de la

dihidroxicetona-P (glicerol-3-P-deshidrogenasa)

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2.- Activacin de los cidos grasos. Unin de los cidos grasos con CoA por la acil sintetasa
acil sintetasa

A. Graso + CoA

Acil CoA
ADP

ATP

3.- Esterificacin. Los cidos grasos son unidos con los residuos OH del glicerol formando esteres por la acil transferasa El producto intermedio Fosfatidato es importante para la sntesis de fosfolpidos de membrana

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Sntesis de triglicridos
Se necesitan tres pasos para su sntesis 1.- Requieren de glicerol 3-P 2.- Activacin de los cidos grasos. Unin de los cidos grasos con CoA por la acil sintetasa 3.- Esterificacin. Los cidos grasos son unidos con los residuos OH del glicerol formando esteres por la acil transferasa El producto intermedio Fosfatidato es importante para la sntesis de fosfolpidos de membrana El fosfatidato se desfosforila por una fosfatasa e hidrata formando diacil glicerol, la acil transferasa mete otro acido graso activado y forma el triglicrido

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DEGRADACIN DE LPIDOS
Los lpidos son la reserva energtica a largo plazo (triacilgliceroles) Se encuentran en clulas adiposas o adipositos

Los adipositos estn especializadas en la sntesis y almacenamiento de t riacilgliceroles

Las clulas obtienen energa a travs de los lpidos por las siguientes vas: 1. Movilizacin de los lpidos almacenados en los depsitos de reserva (lpidos endgenos) 2. Utilizando los lpidos de la dieta (lpidos exgenos)

La oxidacin completa de los lpidos proporciona un rendimiento energtico de 9 Kcal/g (38.6 Kj) mientras que el de los glcidos o protenas es de 4 Kcal/g (16.8 Kj).

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Cuatro estadios en su degradacin

Liplisis (hidrlisis de triglicridos)

Activacin de cidos grasos (acil CoA)

Transporte a mitocondria (lanzadera de

carnitina)
-oxidacin

Hidrlisis de triglicridos
Los triacilgliceroles son hidrolizados por la enzima triacilglicerol-lipasa (liplisis). Es regulado por hormonas (adrenalina, noradrenalina, guagn) La insulina inhibe la enzima triacilglicerol-lipasa (lipognesis) triacilglicerol-lipasa hidroliza los enlaces ester del cido graso a glicerol

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Liplisis
Movilizacin de los trigliceridos de su sitio de almacn 1.- la hormona (glucagn) se une a su receptor en la superficie del adipocito 2.- transduccin de seales por segundos mensajeros, activa PKA la cual activa a:

3.- lipasa sensible a hormona y

4.- Perilipina en la superficie de la grasa 5.- Formacin de monoacilglicerido por la lipasa sensible a hormona, posteriormente la monoacil glicerol lipasa (MAG lipasa) elimina el cido graso restante 6.- cidos grasos salen de adipocito y se unen a albumina (transporte) 7.- Entran a la clulas 8.- Son activados, transportados a mitocondria y sometidos a oxidacin para producir energa

Degradacin del glicerol

El glicerol de la liplisis es fosforilado y oxidado a fosfato de hidroxiacetona, intermediario de la va glucoltica de acuerdo a las siguientes reacciones:

El glicerol es enviado al hgado para convertirse en glicerol 3-P ya sea para sntesis de triglicridos o de dihidroxiacetona- P (intermediario de gluclisis)

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Activacin de los cidos grasos

En el citosol la enzima acil graso CoA sintasa

(tiocinasa) activa los cidos grasos uniendolos a CoA Reaccin irreversible Consume 2 ATP El ac. graso unido a CoA no puede salir de la clula

Transporte de acil CoA a mitocondria

La membrana interna mitocondrial es

relativamente impermeable a acil CoA Requiere de la lanzadera de carnitina, la cual consta de tres enzimas
Translocasa Carnitina acil transferasa CAT I (cara citoslica de la membrana mitocondrial interna) Carnitina acil transferasa CAT II (superficie interna de la membrana mitocondrial interna)

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(translocase)

-OXIDACIN
Ruta catablica Degradacin de cidos grasos a acetil-CoA

Formada por 4 reacciones seguidas:

1.- Oxidan 2.- Hidratacin 3.- Segunda oxidacin

4.- Rotura por CoA o tilisis

Al final de esta reaccin el cido graso dispone de 2 tomos de carbono menos independizados en forma de acetil-CoA

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-OXIDACIN

Oxidacin: se introduce un doble enlace entre los carbonos 2 y 3. el FADH2 formado entra a cadena respiratoria (produce 1.5 ATP) Hidratacin: adicin de agua rompiendo el doble enlace (2 enoil CoA hidratasa) Oxidacin: la -hidroxiacil CoA deshidrogenasa convierte el OH del carbono 3 en grupo ceto (C=O). El NADH + H+ producido entra a cadena respiratoria y produce 2.5 ATP Escicin tilica (tiolisis): la tiolasa rompe la molcula para liberar acetil CoA (CK) y el acil CoA se acorta en dos unidades de carbono y estar lista para otro proceso de -oxidacin

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Control de la liplisis
La lipasa sensible a hormona (triacil glicerol

lipasa) esta regulada por fosforilacin reversible

Adrenalina (ejercicio) glucagn y ACTH durante el

ayuno activan AMPc activandola, tambien fosforila la acetil CoA carboxilasa inhibiendo esta enzima, es decir estimula liplisis e inhibe lipognesis La insulina desfosforila la lipasa inhibiendo la liplisis

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La malonil CoA (lipognesis) inhibe la CAT I,

inhibiendo la entrada de acilos a la mitocondria

Acetil CoA carboxilasa

2 Carbonos

3 Carbonos

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Colesterol
Importante en el organismo
Componente de membranas celulares Precursor de hormonas esteroideas Progesterona Estrogenos Androgenos Glucocorticoides Precursor de cidos biliares y vitamina D

ESTEROIDES
Lpidos sencillos insaponificables
La estructura comn es el ciclopentano perhidrofenantreno
Se clasifican en:

Esteroles cidos biliares Hormonas esteroides Vitamina D El organismo requiere un aporte continuo de colesterol.
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El colesterol se obtiene en la dieta o se sintetiza

de forma endgena El colesterol endgeno es una molcula de 27 carbonos provenientes de la acetil CoA Es derivado del grupo isopreno de 5 carbonos (otros son la ubiquinona, vitaminas A, E y K)

La sntesis de colesterol se puede dividir en dos

estadios:
Formacin de la unidad de isopreno, isopentil

pirofosfato (IPP). Por la condensacin de acetil CoA formando 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG CoA) perdiendo CO2. Condensacin de 6 unidades de isopreno para formar escualeno el cual se cicla formando lanosterol del que deriva el colesterol

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Se sintetiza en el citosol de la mayora de los

tejidos, principalmente en hgado, excepto eritrocitos

Sntesis de colesterol
Estadio I, formacin de IPP. Acontece

en dos pasos
Dos molculas de acetil CoA se

condensan para formar acetoacetil CoA (4C)

La HMG CoA sintasa cataliza la adicin

de una tercera acetil CoA para formar HMG CoA (6C) esta es intermediario en la produccin de cuerpos cetnicos (mitocondria)
Se reduce la HMG CoA a cido

mevalnico (mevalonato) por la HMG CoA reductasa utilizando NADPH como agente reductor. Paso irreversible y punto de control importante en la sntesis de colesterol

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Formacin de isopentenil pirofosfato (IPP) a

partir del mevalonato

Tres reacciones que utilizan ATP
Las dos primeras reacciones fosforilan La tercera descarboxila

Uno de los puntos en el tratamiento de

enfermedad cardiovascular aterosclertica son los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, entre ellos las estatinas Estatinas:
Simbastatila Lovastatina Prevastatina Rosuvastatina

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Disminuyen la cantidad de colesterol

intracelular Incrementa la expresin de receptores LDL disminuyendo en plasma el colesterol-LDL La HMG-CoA reductasa presente pico mximo por las noches y es menor en las maanas, por ello las estatinas se administran por la noche

Estado II, condensacin de unidades de

isopreno
Isomerizacin del IPP para formar dimetilalil

pirofosfato El IPP y el dimetilalil pirofosfato se condensan formando geranil pirofosfato (10C) Otro IPP se condensa con geranil pirofosfato formando farmesi pirofosfato (15C)

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La escualeno sintasa cataliza la condensacin de dos molculas de farmesil Pi formando escualeno La escualeno monooxigenasa cicla al escualeno formando lanosterol Conversin de lanosterol a colesterol

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Colesterol

La HMG-CoA reductasa se inhibe

Regulacin de sntesis de colesterol

alostericamente por colesterol Por frmacos estatinas (prevastatina) El glucagn activa AMPc, fosforila la HMG-CoA reductasa inhibiendola Insulina desfosforila la enzima activandola

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Un alto nivel de colesterol en las clulas

provoca dos fenmenos:

Disminuye la velocidad de expresin del gen

HMG-CoA reductasa, reduciendo la sintesis de colesterol Disminuye la expresion de receptores LDL, disminuyendo la captacion de estas lipoprotenas y de colesterol

La mayora del colesterol en sangre se

encuentra en forma de steres de colesterol hacindolo mas hidrfobo y fcil de transportar. Dos sistemas enzimticos son responsables:
En las clulas por la acil CoA: colesterol acil

transferasa (ACAT) permitiendo su almacn en la clula

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En lipoproteinas de alta densidad (HDL) por la lecitina: colesterol acil transferasa (LCAT), recogiendo el colesterol libre de tejidos y lo transporta al hgado para reutilizarlos o excretarlos (sales biliares)

cidos biliares
El hgado elimina colesterol en forma de

colesterol libre o cidos biliares. Se producen los cidos colico y quenodesoxicolico (primarios) Los cidos biliares secundarios, desoxiclico y litoclico, se forman en el intestino por bacterias anaerobias La mayora del colesterol se reabsorbe, solo el 2% se elimina en heces

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Cuerpos cetnicos (cetognesis)

Se presentan cuando hay dficit de glcidos (Ayuno, diabetes) Tiene lugar en la mitocondria heptica Se forman a partir de acetil CoA proveniente de -oxidacin La acetil-CoA excedente se utiliza para formar cuerpos cetnicos (acetacetato, D-3-hidroxibutirato y acetona) Son compuestos de 4 tomos de carbono y de naturaleza cida

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El acetacetato y el hidroxibutarato se transportan por sangre a tejidos perifricos donde se convierten en Acetil-CoA.

En condiciones de ayuno el acetacetato cubre el 75% de las necesidades energticas cerebrales.

Durante el ayuno prolongado o diabetes el

oxalacetato para combinarse con acetil CoA para formar citrato se desva a gluconeognesis (mantener niveles de glucemia) El acetil CoA se desva a la formacin de cuerpos cetnicos

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El hgado, aun siendo el lugar de sntesis no puede ocupar los cuerpos cetnicos ya que carece de la enzima 3-cetoacetil transferasa Los glbulos rojos tampoco lo ocupan por carecer de mitocondria

GLUCONEOGNESIS
Biosntesis de carbohidratos a partir de precursores de 3 a 4 carbonos. Los principales sustratos son. Lactato (producto de gluclisis anaerobia en hemates y msculo) Aminocidos (degradacin de protenas musculares) Glicerol (degradacin triglicridos) Tiene lugar en citosol, a excepcin de la carboxilacin de piruvato (mitocondria) Principalmente en hgado

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Las tres reacciones esenciales irreversibles de

la glucolisis (hexocinasa, fosfofructocinasa y piruvato cinasa) deben ser esquivadas

Lactato
Lactato se convierte a piruvato por la lactato

deshidrogenasa (LDH) Penetra a mitocondria convirtiendose a oxalacetato por la piruvato carboxilasa El opxalacetato se reduce a malato (malato deshidrogenasa) Sala a citosol y se transforma en oxalacetato (MDHc)

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El oxalacetato se descarboxila por la enzima PEP

carboxicinasa formando fosfoenolpiruvato El fosfoenol piruvato forma glucosa 3P y despus glucosa 1,6 di P La enzima fructosa 1,6 difosfatasa forma fructosa 6-p La glucosa 6-fosfatasa transforma la Glu 6-P a glucosa, se libera a torrente sanguineo

GLUCONEOGNESIS

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CICLO DE CORI
En este el glucgeno muscular se oxida a cido lctico; este llega al hgado, donde se convierte, va gluconeognesis, en glucosa, la cual es transportada nuevamente al msculo, donde se almacena como glucgeno.

Ciclo glucosa alanina: la alanina sirve como un acarreador de amonio y de esqueleto de carbono del piruvato de musculo esqueltico a hgado El amonio es excretado y el piruvato es usado para producir glucosa la cual regresa a msculo

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