INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA Y CRNICA

Dra. Mara Paz del Solar

INTRODUCCIN La glndula suprarrenal regula la respuesta al stress del organismo mediante la sntesis de glucocorticoides (cortisol) y catecolaminas (adrenalina y noradrenalina). As, el cortisol es esencial para la vida, en especial para responder frente al stress, adems es vital para el mantenimiento del medio interno, actuando en el metabolismo de protenas e hidratos de carbono y en el control y modulacin del sistema inmune. Adems el cortisol es importante para el mantenimiento del tono y la permeabilidad vascular, la integridad endotelial y la distribucin del agua corporal total en el compartimiento vascular, potenciando adems la accin vasoconstrictora de las catecolaminas, por lo tanto tiene un papel fundamental en regular la presin arterial y la mantencin del equilibrio hidroelectroltico. Por su importancia vital, el cortisol tiene 3 sistemas de regulacin que estn interrelacionados y que le permiten responder con rapidez: Feed back negativo clsico realizado por el cortisol sobre CRH hipotalmico y ACTH en la hipfisis. Seales provenientes del SNC, mediadas por neurotransmisores y que representan estmulos ambientales (fro-calor, luz-oscuridad, stress ej dolor, etc). Ritmo horario impuesto por un reloj interno. La integracin de estos sistemas se realiza en el hipotlamo en el cual se sintetiza y secreta la CRH (hormona liberadora de corticotropina) que pasa a travs del tallo hipofisiario y llega a las clulas corticotropas donde se sintetiza y libera ACTH. La secrecin de ACTH y de cortisol tienen un ritmo circadiano con un pick matinal a las 7-8 hrs y una secrecin mnima a las 8 PM a 2 AM. Sobre este ritmo endgeno se pueden imponer estmulos agudos provenientes del stress, que se instalan en pocos minutos, en los cuales la secrecin de ACTH y cortisol se mantiene alta durante el perodo que dure el stress y vuelve al basal en 24-48 hrs. Diariamente, en condiciones basales se producen 15 a 20 mgs de cortisol. El cortisol circula en la sangre en un 90% unido a protenas y en un 10% libre, la forma activa. En situaciones de concentracin elevada de cortisol aumenta la fraccin libre. Del 90% de cortisol unido a protenas en 75% lo hace a CBG (cortisol binding globulin) y el resto a albmina. Cuando se mide cortisol plasmtico se est midiendo el cortisol total, el unido a protenas y el libre.

DEFINICIN La Insuficiencia Suprarrenal (ISR) es el estado en el cual la sntesis de cortisol en la corteza suprarrenal es incapaz de responder a las necesidades del organismo. Se refiere al dficit de cortisol con o sin dficit de mineralocorticoides asociado.

CLASIFICACIN La ISR se puede clasificar segn: Lugar de alteracin: ISR primaria en donde la alteracin se presenta en las glndulas suprarrenales, o secundaria en que la falla se origina en la hipfisis. Tiempo de instalacin de la falla suprarrenal: ISR aguda o crnica.

CAUSAS DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL ISR Primaria ( Enfermedad de Addison ) Autoinmune Infecciones

Virus (VIH) Sepsis TBC Histoplasmosis

ISR Secundaria Eje Hipotlamo Hipofisario ( Dficit Secrecin ACTH ) - Tumores

Adenoma hipofisiario. Craneofaringioma. Metstasis de otro Ca primario.

Hemorragia
Anticoagulacin Coagulopata (Sind. antifosfolpido)

- Vasculares
Sindrome de Sheehan. Apopleja hipofisiaria. Necrosis Tumoral. - Infecciones: TBC, Sfilis, Micosis.

Enfermedades por Depsito

Hemocromatosis Amiloidosis

- Enfermedad Granulomatosa:
Sarcoidosis.

Metstasis de Carcinoma. Frmacos

Ketoconazol Metopirona

- Enfermedades Infiltrativas:
Amiloidosis, Hemocromatosis.

Dficit Congnitos Enzimticos

Hiperplasia Suprarrenal Congnita

- Hipofisitis Autoinmune. - Hipofisectoma. RT de hipfisis. Eje HHSR (Hipotlamo-HipofisiarioSuprarrenal) - Administracin exgena de glucocorticoides.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRNICA PRIMARIA Es la llamada Enfermedad de Addison. Se presenta cuando hay destruccin del 90% o ms del tejido cortical SR. Las causas ms frecuentes son la adrenalitis autoinmune y la TBC que constituyen alrededor del 90% de los casos. Etiologa Autoinmune: la adrenalitis autoinmune es la causa ms frecuente de ISR primaria. Puede presentarse en forma aislada, ms frecuente en hombres, o como parte del sndrome poliglandular autoinmune tipo 1 y 2 como forma hereditaria. Sindrome Poliglandular Autoinmune tipo 1: es una rara enfermedad autosmica recesiva que afecta por igual a ambos sexos y se manifiesta clnicamente durante la infancia. Se caracteriza por 3 componentes principales: candidiasis mucocutnea, hipoparatiroidismo primario y enfermedad de Addison (anticuerpos anti suprarrenales positivos). Es frecuente tambin la presencia de hepatitis crnica autoinmune, enfermedad celaca (causa un sndrome de mala absorcin), alopeca universal. Sindrome Poliglandular Autoinmune tipo 2: tiene como manifestaciones asociadas ms comunes a la enfermedad de Addison y la tiroiditis autoinmune. Es ms frecuente en las mujeres y si bien puede presentarse a cualquier edad, es ms frecuente entre los 30 y 50 aos. Frecuentemente se asocian a gastritis atrfica (anemia perniciosa), vitiligo y diabetes tipo 1, menos frecuente se presenta hipogonadismo primario, en la mujer (ooforitis autoinmune) que determina falla ovrica prematura o en hombre falla testicular primaria, tambin puede presentarse hipofisitis autoinmune con hipopituitarismo o con falla aislada de ACTH o asociada a dficit de TSH. Otras enfermedades autoinmunes no endocrinas que pueden presentarse son alopeca, miastenia gravis, sindrome de Sjgren, Artritis Reumatoidea, Prpura trombocitopnico etc. Estas diversas enfermedades autoinmunes pueden presentarse en forma simultnea o sucesiva, lentamente a lo largo de aos. La adrenalitis autoinmune se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos anti corteza SR, especficamente contra las enzimas esteroidognicas (21 hidroxilasa, 11 hidroxilasa, etc) de la corteza SR. TBC: es frecuente en pases donde la TBC es prevalente, se disemina va hematgena, se produce destruccin progresiva con formacin de granulomas, frecuentemente se ven calcificaciones al estudio radiolgico. Otras causas menos frecuentes: Infecciones: micticas (histoplasmosis, criptococosis etc.), meningococcemia (con hemorragia SR bilateral), sfilis, etc. La infeccin por VIH puede condicionar infecciones causantes de ISR como micticas, citomegalovirus, pero tambin puede producir un dao primario a las glndulas SR. El tratamiento de la infeccin en forma oportuna puede mejorar la funcin suprarrenal. Enfermedades infiltrativas: hemocromatosis. Cncer: linfoma, metstasis de otros primarios.

 Frmacos: los usados para el tratamiento de Sindrome de Cushing (ketoconazol, mitotane, etc). Dficits enzimticos de la esteroidognesis SR: es la llamada hiperplasia suprarrenal congnita, hay un defecto en la sntesis de cortisol, con una disminucin del feed back negativo y por lo tanto un aumento de ACTH y CRH lo que lleva a un mayor estmulo a nivel de la corteza suprarrenal con aumento de la sntesis de hormonas previas a lugar de defecto enzimtico. El resultado es una diversidad de cuadros clnicos derivados por una parte del dficit de cortisol y hormonas distales al bloqueo, y por otra, a un exceso de hormonas proximales al bloqueo, de sus productos biosintticos y metabolitos. El defecto ms frecuente es el de la enzima 21 hidroxilasa, que constituye ms del 90% de los casos. Cuando hay dficit enzimtico absoluto el cuadro clnico se manifiesta en el recin nacido con insuficiencia suprarrenal aguda, hiperpigmentacin de genitales y virilizacin en mujeres por aumento de andrgenos precursores del cortisol. Sin manejo agudo es causa de muerte. En condiciones de dficit enzimtico parcial, el cuadro clnico se manifiesta tardamente, en la pubertad, en mujeres con hirsutismo, alteraciones menstruales e infertilidad.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA Se debe a falla de eje hipotlamo-hipfisis. Se puede dar en forma aislada o ser parte de un hipopituitarismo que es lo ms frecuente. Existe dficit de ACTH por compromiso de los corticotropos. Es poco frecuente la falla hipotalmica con dficit de CRH. La causa ms frecuente de ISR secundaria (terciaria) es la suspensin brusca de tratamiento glucocorticoideo exgeno en altas dosis. Otras causas son: Hipopituitarismo congnito: por mutacin de genes participantes del desarrollo de la hipfisis. Tumores hipofisiarios: se produce compresin de los corticotropos con destruccin. Alteraciones vasculares: cursan con isquemia y necrosis : Sindrome de Sheehan, apopleja hipofisiaria. Infiltraciones: sarcoidosis, histiositosis X, leucemia, metstasis de otro primario. Post tratamiento de Tu hipofisiario: ciruga, radioterapia.

CLNICA DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRNICA PRIMARIA Es de instalacin lenta e incidiosa. La causa ms frecuente de consulta es la astenia, que es el sntoma principal y la hiperpigmentacin mucocutnea que se produce por exceso de ACTH que estimula a los melanocitos. Hay un importante CEG, con decaimiento, fatigabilidad, que se profundiza a lo largo del da y en relacin al esfuerzo fsico. La hiperpigmentacin intensa se presenta en piel y mucosas.

La hiperpigmentacin de la piel se presenta en forma difusa, tambin en zonas no expuestas al sol y en pliegues de manos, superficie articular, cicatrices de cirugas posteriores a instalacin de la ISR. En las mucosas se presenta como melanoplaquias en mucosa oral, en encas, lnea de oclusin de dientes, conjuntiva, etc. Puede haber tambin vitiligo. Sntomas cardiovasculares: hipotensin ortosttica, que se produce por la deshidratacin y disminucin de la sensibilidad vascular a las catecolaminas, hay apetencia por la sal. Puede haber hipotensin arterial mantenida. Sntomas gastrointestinales: anorexia, baja de peso, nuseas, vmitos, diarrea de carcter crnico, dolor abdominal (deshidratacin). Alteracin sexual: disminucin del vello axilar y pubiano, disminucin de la lbido en la mujer, alteraciones menstruales con oligo o amenorrea. En el hombre puede haber disminucin de la lbido y potencia sexual. Estas alteraciones se presentan por falta de andrgenos suprarrenales. Alteraciones neuropsiquitricas: alteracin de la memoria, confusin, estado depresivo o psicosis franca.

CLNICA DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA La ISR secundaria se presenta con un cuadro clnico semejante a la ISR primaria pero con ciertas diferencias, en la ISR secundaria no se produce hiperpigmentacin porque las concentraciones de ACTH son indetectables. Adems las alteraciones hidroelectrolticas son menores, porque la aldosterona est relativamente conservada. La ISR secundaria frecuentemente se acompaa de otros dficits hormonales en hipopituitarismo o exceso de una y dficit de otras hormonas en tumores hipofisarios.

LABORATORIO Exmenes generales Hemograma: puede haber anemia normoctica normocrmica o macroctica si se asocia a anemia perniciosa ( Vit B12 cido Flico ). Hay neutropenia + Linfocitosis relativa + Eosinofilia. Si se presenta leucocitosis neutroflica podra deberse a una infeccin. ELP: Hiponatremia, Hiperpotasemia, Hipocloremia por dficit mineralocorticoide en caso de ISR primaria. GSA: acidosis metablica. Creatinina: puede estar aumentada por falla renal prerrenal por deshidratacin. Glicemia: frecuentemente hay hipoglicemia ya que el cortisol es una hormona de contrarregulacin. En caso de ISR secundaria esta hipoglicemia puede ser ms acentuada por posible presencia de un hipopituitarismo con dficit de GH agregada la que tambin es hormona hiperglicemiante. Calcemia: puede estar elevada.

Exmenes diagnsticos Cortisol plasmtico matinal: est bajo, es categrico de ISR cuando el cortisol es < a 3 g/dl, si es < a 10 es sugerente. Se debe confirmar el diagnstico con test de estimulacin con ACTH. Test de estimulacin con ACTH de accin rpida: medir cortisol basal y administrar ACTH 1 ampolla (250 g) IM, con medicin a los 30 minutos de cortisol. En ISR no hay aumento de cortisol post estmulo con valor confirmatorio < a 1.8 g/ml. ACTH plasmtico (20- 52 pg/ml): ideal medirlo en muestra simultnea a cortisol basal. En ISR primaria est muy elevada (> 200 pg/ml) y en ISR secundaria est normal o baja. Estudio de ISR secundaria: test de induccin de hipoglicemia por administracin de insulina. La hipoglicemia es un estmulo para la liberacin de las hormonas contrarreguladoras, entre stas el cortisol y la GH, por lo que permite evaluar respuesta tanto de ACTH y cortisol como de GH. Una respuesta esperada como normal es obtener un cortisol >18 g/ml. Medicin de anticuerpos anti corteza suprarrenal en caso de adrenalitis autoinmune, no es examen de rutina. Podra estudiarse la patologa autoinmune midiendo otro tipo de anticuerpos ej Ac antiperoxidasa, que permite diagnosticar tiroiditis autoinmune y que indirectamente sugiere presencia de adrenalitis autoinmune. Una vez confirmada la ISR de posible origen autoinmune se debe buscar dficit hormonal de otras glndulas como tiroides que es la asociacin ms frecuente, gnadas, hipfisis, etc., y estar atentos a la aparicin de otras enfermedades autoinmunes no endocrinas. En caso de ISR secundaria se debe evaluar la funcin de los otros ejes hipofisiarios.

ESTUDIO RADIOLGICO Es obligatorio en caso de ISR secundaria. Se debe realizar una RNM de silla turca sin y con gadolinio para descartar Tu hipofisiario o proceso expansivo extraselar que invada silla turca. En caso de RNM sin alteraciones se debe pensar en origen por suspensin de tto crnico con corticoides, o en dficit aislado de ACTH ej post TEC. TAC de glndulas suprarrenales: puede ser til para orientacin de la etiologa. Por ejemplo la TBC se presenta en los primeros 2 aos de evolucin con aumento de tamao de las glndulas SR debido a la infiltracin inflamatoria, a mayor tiempo hay disminucin de tamao y en etapa crnica hay calcificacin de SR en 50% de casos. La hemorragia SR bilateral puede dar imagen en TAC SR caracterstico.

TRATAMIENTO Se basa en sustitucin glucocorticoidea con cortisol (comprimidos de 20 mgs) que es el corticoide fisiolgico. Se utilizan dosis de 20-30 mgs al da.

Habitualmente se intenta imitar ritmo circadiano por lo que se administra 20 mgs matinal 8-9 AM y 10 mgs a las 4 PM. En caso de ISR primaria, otra posibilidad es administrar 20 mgs de cortisol matinal asociado a un mineralocorticoide como es la fluorhidrocortisona (Flurinef) comprimidos 0.1 mg con dosis de 0.05 a 0.2 mgs, en una toma matinal buscando mantener la renina plasmtica en el lmite superior de lo normal. En estos casos es til el aumento del aporte de sal. El monitoreo del tratamiento se basa principalmente en parmetros clnicos controlando peridicamente peso, presencia de edemas, presin arterial de reposo y buscando presencia de hipotensin ortosttica, permetro de cintura y detectar posibles sntomas de exceso o dficit del reemplazo glucocorticoideo. Puede controlarse los ELP. En la insuficiencia suprarrenal de origen autoinmune, se debe monitorear la aparicin de patologas asociadas: vitiligo, anemia perniciosa, disfuncin tiroidea, diabetes mellitus y enfermedad celaca. En pacientes con hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal primarios de origen autoinmune o por hipopituitarismo, de reciente diagnstico se deben administrar primero los glucocorticoides por algunos das y luego agregar las hormonas tiroideas para evitar que se desencadene una crisis suprarrenal por el aumento de la metabolizacin heptica del cortisol. Una parte fundamental en el seguimiento de la insuficiencia suprarrenal crnica es la educacin al paciente y su entorno para enfrentar situaciones de emergencia. El paciente debe llevar un brazalete o collar que acredite su condicin de insuficiente suprarrenal con instrucciones claras y concisas de manejo en situaciones de stress, las que el paciente y sus familiares deben conocer: Stress leve: en caso de fiebre, cuadros respiratorios, infeccin urinaria, ciruga menor con anestesia local, etc, se debe duplicar la dosis de cortisol hasta su recuperacin, generalmente 2-3 das. Stress mayor: ciruga general, trauma, parto o cualquier situacin que requiera cuidados en terapia intensiva, se debe administrar hidrocortisona por va intravenosa 50-100 mg, cada 8 hrs durante el perodo que dure el stress mayor, disminuyendo la dosis progresivamente hasta pasar a dosis oral de mantencin.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA Llamada tambin crisis suprarrenal. Este cuadro clnico puede presentarse en pacientes con ISR crnica conocida, o bien sin antecedente previo, que es ms infrecuente. La insuficiencia suprarrenal aguda es rara y frecuentemente existe un factor precipitante como situaciones de stress secundarias a infecciones, traumatismos o intervenciones quirrgicas, alteraciones de coagulacin que puede provocar hemorragia SR bilateral, etc situaciones que incrementan las necesidades de cortisol. Tambin el abandono de corticoterapia sustitutiva en pacientes conocidos como insuficientes suprarrenales supone otra causa de crisis adrenal. La disminucin de la secrecin de ACTH resultante de un panhipopituitarismo, la no cobertura esteroide tras una hipofisectoma, adrenolectoma bilateral o unilateral por

adenoma suprarrenal funcionante, son causas de insuficiencia adrenal aguda. Tambin la suspensin brusca de terapia esteroidal en dosis suprafisiolgica y de uso prolongado puede desencadenar una crisis suprarrenal. Se considera una urgencia mdica, cuya sospecha debe ser clnica e instaurar el tratamiento lo antes posible por tener alta mortalidad. Debe tomarse una muestra de sangre al ingreso, antes del inicio del tratamiento para ser procesada posteriormente midiendo cortisol e idealmente ACTH, lo que permitir confirmar el diagnstico clnico. En los pacientes con enfermedad aguda los niveles de cortisol estn siempre altos por estar sometidos a stress intenso por lo tanto si se encuentran niveles bajos es de alta sugerencia de ISR.

Clnica El cuadro clnico est precedido de sntomas derivados de reserva adrenal escasa, como astenia vespertina, anorexia, prdida de peso, mareos por hipotensin arterial y mialgias. La progresin de la deficiencia de cortisol intensifica las manifestaciones clnicas que se agravan si la secrecin mineralcorticoide se encuentra afectada, como ocurre en la insuficiencia SR primaria. El dficit de mineralcorticoide induce una prdida salina urinaria con retencin de potasio que potencia la hipotensin arterial, ya favorecida por la falta del efecto sensibilizante del cortisol sobre la accin presora de las catecolaminas. La hiponatremia potenciada por la incapacidad para excretar agua libre, junto con la hiperpotasemia, retencin nitrogenada y acidosis metablica contribuyen a los trastornos de la motilidad de la musculatura lisa y estriada, dando lugar a dolores abdominales, que plantean el diagnstico diferencial con un cuadro de abdomen agudo. La presencia de vmitos y diarreas intensifican la deshidratacin y conducen al estado de shock circulatorio. El dficit de cortisol, como hormona contrareguladora, cursa con frecuencia con hipoglucemia. Los pacientes cursan con shock hipovolmico que no responde a la administracin de volumen ni drogas vasoactivas, persisten hemodinmicamente inestables. Si no reciben manejo rpido y adecuado pueden evolucionar con colapso circulatorio, compromiso progresivo de conciencia y muerte.

Tratamiento Debe iniciarse inmediatamente, una vez tomada muestra de sangre. Medidas Generales Instalacin de vas venosas perifricas. Monitorizacin hemodinmica. Control de presin venosa central (PVC) idealmente. Control de diuresis, instalacin de sonda vesical si es necesario. Aporte de volumen: SF 1000 cc cada 4-6 hrs. En caso de hipoglicemia aportar SG al 5% alternando con SF. Evaluacin de aporte de volumen con control de P arterial, PVC, diuresis.

 Tratamiento de factor desencadenante (infeccin, hemorragia, complicacin quirrgica etc). La hiperpotasemia y la acidosis metablica no requieren tratamiento especfico ya que suelen revertir con el tratamiento hormonal sustitutivo. Tratamiento Sustitutivo Hidrocortisona 50-100 mgs EV cada 8 hrs. A estas concentraciones, la hidrocortisona tiene tanto actividad glucocorticoide como mineralocorticoide. Se mantiene esta dosis hasta corregir la situacin aguda (2-3 das), disminuyendo progresivamente la dosis a 50 mgs de Hidrocortisona cada 12 hrs EV, hasta pasar al tratamiento va oral con cortisol en dosis de mantencin.