Inovao em frmacos e medicamentos: estado-da-arte no Brasil e polticas de P&D Innovation for pharmaceuticals and drugs: state of the art

in Brazil and R&D policies

Vera Maria da Motta Vieira Pierre Ohayon

Resumo O tema central do artigo a inovao na indstria farmacutica (IF), no que se refere ao processo de descoberta e desenvolvimento de novos frmacos e medicamentos, utilizando-se como referncia a rota de sntese qumica. Apontam-se alguns fatores a serem considerados no planejamento estratgico, para que uma empresa possa estabelecer um portflio de projetos e construir seu pipeline, de modo a garantir o aporte regular de produtos inovadores. Apresenta-se o Ciclo do Medicamento Inovador, descrevendo-se as funes da pesquisa e desenvolvimento (P&D) farmacutica. Apresenta-se, tambm, o modelo Design Racional de Drogas Medicinais como um meio para acelerar os tempos para levar comercializao um novo medicamento, e o estado-da-arte da P&D farmacutica no Brasil; ou seja, o estgio tecnolgico em que as empresas nacionais e laboratrios pblicos produtores se encontram. Apontam-se as polticas industriais implementadas para o setor e ressalta-se a importncia de fomentar a inovao na IF no Brasil. A metodologia de pesquisa utilizada foi a reviso de literatura; baseando-se tambm em um estudo de caso de um laboratrio pblico produtor, alm de dados levantados em pesquisas recentes de outros autores sobre a inovao tecnolgica em empresas farmacuticas brasileiras. Palavras-chave: Inovao; Frmacos e medicamentos; Polticas de P&D; Brasil.

Na atualidade, a inovao tecnolgica tem sido reconhecida como o fator diferencial na competitividade entre empresas e pases. A Indstria Farmacutica (IF) baseada em cincia e se destaca como sendo uma das mais lucrativas. Inovar vital para a sobrevivncia das empresas neste setor industrial. Contudo, um processo extremamente complexo, longo e caro: leva-se de cinco a 12 anos para se trazer comercializao um novo medicamento. A descoberta de novos princpios ativos para medicamentos tem ocorrido, na maioria das vezes, por acaso (serendipity). O desenho racional de drogas, na ltima dcada, vem sendo apontado por alguns autores como o mais eficaz para chegar s inovaes e vem se consolidando como modelo para acelerar os tempos da pesquisa e do desenvolvimento de produtos, apesar do aumento das exigncias e requisitos regulatrios por parte das agncias governamentais. O processo de inovao na indstria farmacutica que conforma a dinmica competitiva do setor. Expressa-se atravs de diversas atividades e funes complexas, que interagem entre si, em um processo de idas e vindas simultneas. A noo de que as atividades de pesquisa e desenvolvimento (P&D) obedecem a uma seqncia linear, que vai desde a pesquisa bsica

Artigo recebido em 1/3/2006 e aprovado para publicao em 26/3/2006.

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pesquisa aplicada; desta, ao desenvolvimento tecnolgico; e deste, finalmente, ao produto de uso prtico j no a melhor descrio do que ocorre no processo de inovao no mundo real (SCHWARTZMAN, 2001). A literatura especializada, sobretudo sobre a experincia japonesa, sugere a existncia de uma seqncia invertida (CORIAT, 2000), que tem incio com atividades de busca de demanda (ouvindo o consumidor e avaliando o mercado), criando ajustes no sistema de produo e culminando no desenvolvimento de pesquisa bsica e experimental, podendo resultar em inovao de produto, gerando novos aprendizados traduzidos em domnio de competncias para a criao de inovaes mais complexas e oportunas. As estratgias para inovar das grandes empresas tm mudado: no mais a verticalizao o padro competitivo dominante. Terceirizam-se tanto as etapas da produo, como tambm so buscados ativos tecnolgicos complementares, atravs de parcerias com outras empresas. Saber relacionar-se com outros agentes uma competncia essencial na obteno de investimento, assim como para suprir os gaps de competncias tecnolgicas. O artigo est assim organizado: no item 2, discute-se o que significa inovar na indstria farmacutica e a diferena entre inveno e inovao. No item 3, apresentam-se os estgios tecnolgicos (necessrios a um pas dominar para que um novo medicamento chegue a ser comercializado), a cadeia produtiva e a curva de valor na IF. No item 4, discutem-se alguns fatores a serem considerados para uma empresa desenvolver um planejamento estratgico factvel e para que possa estabelecer um portfolio de projetos e construir seu pipeline, para garantir o aporte regular de produtos inovadores. No item 5, apresentam-se as funes da pesquisa e desenvolvimento (P&D) farmacutica, atravs do Ciclo do medicamento inovador. No item 6, analisa-se o modelo de design racional de drogas medicinais. No item 7, traa-se o estado-da-arte da P&D farmacutica no Brasil (estgio tecnolgico em que as empresas nacionais e laboratrios pblicos produtores se encontram). Finalmente, guisa de concluso, no item 8, analisam-se as polticas industriais e enfatiza-se a necessidade do Brasil fomentar a inovao na IF.

A inovao na indstria farmacutica A inovao na IF possui caractersticas especficas e diferenciadas dos demais setores industriais. A P&D tem um peso especfico na lucratividade do setor e so os medicamentos inovadores que trazem, de fato, novos mercados e lucros extraordinrios. Assim, inovar constitui o principal fator de sobrevivncia para as empresas industriais que operam no mercado. Os vencedores no mercado global tm sido as firmas que tm demonstrado ter uma resposta imediata, rpida e flexvel em inovao de produtos, junto com a capacidade gerencial para efetivamente coordenar e reposicionar suas competncias internas e externas.
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Inveno e inovao: qual a diferena? O conceito de inovao tecnolgica est ligado introduo de um novo produto ou novo processo industrial; e, sobretudo, idia de sua introduo no mercado, sem o que no h inovao. Tidd et al. (1997) trazem inmeras explicaes sobre as diferenas entre estes conceitos. Os autores enfatizam o fato de que, se uma inveno no desenvolvida para fins de apropriao comercial, ela termina caindo no esquecimento e no melhora a qualidade de vida das pessoas. Ou seja, uma inveno deve ser apropriada comercialmente para obter valor de uso e se tornar uma inovao. No caso da indstria farmacutica, inovar significa disponibilizar comercialmente para o consumo humano um novo medicamento para o tratamento de doenas. Descobrir um novo princpio ativo, ou uma nova molcula, uma inveno de uma nova entidade qumica, mas somente ser uma inovao quando tiver sua eficcia comprovada no combate a uma doena, e seu consumo for viabilizado atravs de um novo medicamento colocado no mercado. A origem de uma nova droga geralmente traada pelos esforos colaborativos e decises tomados entre financiadores, executivos e cientistas, dentre outros profissionais do corpo diretivo de uma empresa ou de um aglomerado de empresas. As idias para uma nova droga medicinal so o resultado direto da avaliao das necessidades e oportunidades de mercado, em uma dada rea teraputica. O desenvolvimento de novos produtos se d de forma simultnea e imprevisvel, em complexos cientfico-tecnolgicos organizados em rede, que incluem todas as etapas relevantes da cadeia de gerao-produo de conhecimentos e de produtos. A inovao na indstria farmacutica se expressa, tambm, com tarefas de desenvolvimento de melhorias. Muitas vezes os produtos tm roupagens novas ou alguma agregao de valor (por exemplo, melhor absoro pelo organismo) sem apresentarem novidades teraputicas: a isso chamamos de inovaes incrementais. O desenvolvimento de uma nova molcula que contm um princpio ativo que pode servir de base para um novo medicamento a ser patenteado pode vir a tornar-se uma inovao radical. Esse processo consiste de diversas fases, muito sofisticadas, como veremos em detalhe.

Competncias para inovar A inovao na indstria farmacutica se expressa atravs de diversas atividades, no apenas relacionadas com a P&D de um novo princpio ativo. Exige um conjunto complexo de atividades que so desenvolvidas simultaneamente e interagem entre si. A inovao no um processo linear, seqencial, embora pressuponha certo ordenamento. um processo sistmico,
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exigindo a concorrncia de vrias aes multidisciplinares e especficas, tais como competncias dos meios, organizacionais tecnolgicas/produtivas e relacionais (MUNIER, 1999), que contribuem, dentre outros fatores, para conformar o padro de competitividade de uma empresa. Deve-se ter presente, portanto, que inovao e pesquisa e desenvolvimento (P&D) no so sinnimos, embora sejam muito ligadas, e uma (P&D) seja a condio necessria mas no suficiente da outra (inovao).

Uma tentativa de classificar produtos inovadores na indstria farmacutica Para clarear o sentido do que seja um produto inovador, Santoro (2000) nos apresenta uma classificao das inovaes de produto na indstria farmacutica, a partir da rota de sntese qumica e qual fizemos adaptaes, a saber: (i) identificao (screening) de nova substncia ativa (novo princpio ativo) descoberta; (ii) obteno de nova molcula derivada de anlises estrutura-atividade (nova entidade qumica; novo frmaco) inveno; (iii) nova formulao farmacutica/composto (novo medicamento) inovao radical; (iv)

desenvolvimento de novo princpio ativo ao redor de estrutura qumica j conhecida (me too) inovao incremental; (v) novas indicaes de uso para entidades qumicas j conhecidas (novo alvo) inovao incremental; (vi) novas associaes de formulaes (trs em um, por exemplo) inovao incremental; (vii) duplicao de produtos j comercializados (genrico ou similar) mera cpia do composto, a menos que agregue algum valor, como por exemplo, a introduo de um novo excipiente para melhorar a absoro do medicamento pelo organismo. A inovao mais importante no setor farmacutico ocorre no desenvolvimento do produto, para o qual h uma busca permanente por aumento de eficcia, segurana de uso e reduo dos efeitos colaterais. Esse processo sobrevm pela mudana das caractersticas do frmaco, para torn-lo mais eficaz e para que provoque menos efeitos adversos ou colaterais; e por mudanas na composio dos outros componentes da formulao, para potencializar a ao do frmaco, tais como alterar a velocidade de sua liberao no organismo (PALMEIRA FILHO; PAN, 2003).

Estgios tecnolgicos, cadeia produtiva e curva de valor na indstria farmacutica A competitividade no setor farmacutico passa pelo domnio de estgios tecnolgicos (descoberta, desenvolvimento, produo e comercializao de novos produtos). Mas no somente isso: a articulao entre os diferentes estgios tecnolgicos um componente fundamental na estratgia de crescimento e competio das empresas, assim como a insero internacional. A capacidade tecnolgica ou domnio desses estgios o que determina a maturidade industrial o padro tecnolgico da indstria farmacutica em um dado pas e sua
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insero competitiva. Em outras palavras, o que conta para a competitividade da IF a competncia para descobrir novas substncias com capacidade teraputica; reside, portanto, nas atividades de pesquisa e desenvolvimento (P&D) de novos frmacos. A capacidade de realizar a descoberta de uma nova molcula com potencial teraputico (princpio ativo) a competncia tecnolgica mais avanada. As tecnologias de produo industrial, tanto de frmacos como especialidades farmacuticas, como de comercializao e marketing no so difceis de dominar, em termos de grau de complexidade tecnolgica. Uma boa maneira de se entender a estrutura da indstria farmacutica a partir da proposta de classificao dos seus estgios tecnolgicos evolutivos, apresentada a seguir (FRENKEL, 1978; QUEIROZ; GONZLEZ, 2001).

Estgios tecnolgicos na indstria farmacutica Os estgios tecnolgicos so basicamente quatro, a saber: (i) Estgio I Pesquisa e Desenvolvimento (P&D); (ii) Estgio II Produo de Farmoqumicos; (iii) Estgio III Produo de Especialidades Farmacuticas; e (iv) Estgio IV Marketing e Comercializao das Especialidades Farmacuticas. No Estgio I, encontram-se pases desenvolvidos, onde h capacidade para realizar todas as etapas, desde a pesquisa bsica, ou seja, pesquisa qumica para isolamento e desenvolvimento de novas molculas, at a comercializao de medicamentos. Os pases no Estgio II so aqueles que tm razovel capacidade industrial de qumica fina, produzindo seus insumos. O Estgio III realizado em pases que possuem uma razovel capacidade de formulao de medicamentos e domnio de atividades produtivas, mesmo quando importam praticamente a totalidade das matrias-primas de que necessitam. O Estgio IV no exige nenhuma capacitao produtiva e pode ocorrer mesmo em pequenos pases, sem produo farmacutica local, onde at os medicamentos finais so importados, restando s empresas apenas as atividades de comercializao. Os pases que dominam os dois primeiros estgios so os que esto na vanguarda da investigao qumica e farmacolgica e que lograram um amadurecimento tanto na investigao acadmica, como no aparelho regulatrio estatal, como o caso dos EUA, do Reino Unido e da Alemanha. A incorporao de cada um desses estgios implica na transposio de significativas barreiras, tanto econmicas como institucionais, necessitando o apoio de polticas de mdio e longo prazo, governamentais e empresariais (FRENKEL, 2002). As grandes empresas farmacuticas multinacionais dominam todos os estgios; embora a P&D no se dar, na maioria dos casos, sobre uma mesma base territorial. Esse vital encadeamento faz com que o domnio dos dois primeiros estgios, por parte das grandes
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empresas, d a elas a vantagem para manter uma posio fortemente competitiva no mercado global. Geralmente, os dois primeiros estgios so centralizados nos pases de origem. A centralizao da pesquisa ocorre por razes estratgicas, de acordo com Palmeira Filho e Pan (2003): (i) pela proximidade do centro de deciso; (ii) pelo sigilo que necessrio no perodo anterior ao registro da molcula, em que se trabalha com algumas poucas e com grande probabilidade de se transformarem em frmacos; (iii) pela necessidade de aproveitamento de economias de escala na P&D; e (iv) pela infra-estrutura tcnica e econmica dos pases desenvolvidos. O insumo do medicamento patenteado altamente estratgico para evitar os seguidores; e o domnio da rota de sua obteno se constitui em uma barreira de entrada no mercado. Nos pases em desenvolvimento, como o Brasil, de uma maneira geral as empresas, tanto nacionais como subsidirias das multinacionais, atuam apenas nos estgios tecnolgicos III e IV. Dessa maneira, a articulao da cadeia produtiva, ou seja, a integrao dos ltimos com os primeiros estgios, passa a ser um elemento fundamental no processo de competio. Assim, fabricar medicamentos com matria-prima adquirida um estgio tecnolgico elementar na indstria farmacutica; ter competncia para criar a prpria matria-prima j um estgio tecnolgico avanado. Atingir esse estgio que resulta no patenteamento de um novo frmaco e do processo de sua obteno corresponde a um objetivo estratgico de qualquer pas, seja do ponto de vista econmico, seja social ou poltico. Nenhuma nao pode prescindir do know-how dos medicamentos essenciais sade de sua populao (BARRAGAT, 2001).

A cadeia produtiva na indstria farmacutica Segundo Frenkel (2002), a cadeia produtiva da indstria farmacutica envolve fornecedores/supridores, prestadores de servios externos, atacadistas, varejistas, alm de exigir a concorrncia de especialistas (tcnicos em computao, pesquisadores, mdicos, bilogos, qumicos, bioqumicos, engenheiros, fsicos, entre outros); e domnio de mecanismos de propriedade intelectual, registro e certificao, acordos e parcerias estratgicas. Cada vez mais, a multidisciplinaridade e a intercambialidade esto presentes no processo de inovao e produo farmacutica. As estratgias de investimentos em P&D praticadas pelas empresas multinacionais priorizam a obteno de princpios ativos (frmacos) ao invs dos produtos finais (medicamentos), pois o monoplio da tecnologia de fabricao do frmaco que traz lucros extraordinrios s empresas, na medida em que esse componente representa 70 a 80% do preo final do medicamento. Nos pases em desenvolvimento, h uma clara separao entre a indstria de base (farmoqumica) e a farmacutica. A estratgia principal das empresas
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multinacionais utilizar o poder de mercado para fixar e manter, de forma consistente, e durante o maior tempo possvel, os preos acima dos nveis competitivos (SCHERER; ROSS, 1990). Este poder decorre das excepcionais vantagens competitivas (tanto absolutas, quanto relativas) que as empresas lderes obtm em relao aos seus competidores. Entre as vantagens absolutas que elas detm esto a capacidade de efetuar elevados gastos em P&D, o know-how, as patentes e a integrao vertical com o segmento farmoqumico. Entre as vantagens relativas, esto as marcas e o marketing junto aos mdicos e farmacuticos.

A curva de valor farmacutica A experincia tem demonstrado que, alm de empreendimento de custos elevados, a atividade de P&D no setor farmacutico de grande incertezas e riscos, ensejando a seus protagonistas a tendncia adoo de um comportamento tecnolgico imitativo. Se imitar garante s empresas se manterem temporariamente nos mercados domsticos, insuficiente para se estabelecerem no mercado global. A entrada de empresas no mercado global s acontece mediante inovaes tecnolgicas que lhes dem sustentao, sendo impossvel manterem-se na curva de valor sem P&D. A posio de uma companhia absolutamente crtica em relao a esse processo, tendo em vista seus lucros potenciais (BARTLETT; GHOSHAL, 2000). Em estudos empricos realizados por esses autores, especialmente sobre a RAMBAXI indiana, demonstram que at possvel para os late movers realizarem o catching up ou o leapfrogging,1 apesar de no disporem do mesmo volume de recursos das grandes empresas para investir em P&D. Inovar condio necessria, mas no suficiente para se manter no mercado internacional. Outros fatores como confiana na organizao (imagem), clareza de propsitos, capacidade de aprendizado constante, liderana e criatividade (design e marketing) de seus profissionais e dirigentes, dentre outros atributos, so necessrios. Segundo os autores, ingressar na festa global como uma performance no trapzio sem rede de proteo. O catching up considerado como uma questo relativa velocidade na corrida competitiva, ao longo de um caminho fixado; e a tecnologia compreendida como um processo unidirecional, cumulativo (evolutivo). Os late movers saltam, criam suas prprias trajetrias tecnolgicas (path creating; path skipping; path following). Para Kim (1999), as competncias tecnolgicas se referem habilidade de fazer uso do conhecimento tecnolgico. Para crescer na curva de valor preciso inovar continuamente (FIG. 1). A distribuio na curva de valor formada por um considervel grau de foras que esto sob controle, at que surja alguma companhia que, quase sempre, se desempenha fora do curso que vem sendo
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A eficincia na fabricao, marketing, logstica, sucesso em vendas no mercado pode angariar para uma firma as condies necessrias para investir em P&D.

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trilhado durante muitos anos, rompendo paradigmas e desestruturando todo o equilbrio anterior (CHAMPION, 2001). Um novo conhecimento cientfico ou tecnolgico pode rapidamente transformar o cenrio competitivo. Para entender tais foras, preciso procurar avaliar o que veio antes; e imaginar como ser conformado o que vir depois. Ou seja, imprescindvel acompanhar a trajetria tecnolgica, por que passa uma empresa e/ou um pas, e como ocorre o processo de aquisio e acumulao de competncias.
Descobertas de novas entidades qumicas e de novas drogas

Complexidade tecnolgica e de marketing

Intermedirios e substncias de grande volume

2% - 12% 12% - 20% 20% - 30% 30% - 40% 40% - 60% 60% - 100% Margem bruta de lucro FIGURA 1 A curva de valor da indstria farmacutica Fonte: Adaptado de Bartlett e Ghoshal (2000).

Assim, percebe-se que a indstria farmacutica s se viabiliza em grande escala e dentro de uma lgica internacional. Da a necessidade de as empresas domsticas se lanarem no mercado internacional. Segundo Queiroz (1993) os padres de inovao e difuso tecnolgica na indstria farmacutica impem dificuldades extremas para os latecomers, que tenham pretenso de competir globalmente. Existem barreiras pesadas de capital e de conhecimento acumulado para se tornar um inovador, alm de barreiras institucionais (como o sistema de patentes),2 que

A legislao nacional e internacional sobre patentes complexa e baseada em uma conveno denominada TRIPs (Trade Related Aspects of Intellectual Property Rights) que estabelece em princpio que as patentes de medicamentos devem ser protegidas durante 20 anos. Esta determinao foi adotada pelo Brasil a partir de 1996, quando foi aprovada a nova Lei das Patentes.

baixa

Genricos ordinrios

Formulaes convencionais

Genricos de maior valor adicionado e de marca

Medicamentos no ticos e novos sistemas de administrao de drogas

alta

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bloqueiam a imitao e levando a uma reserva de mercado e a uma diviso internacional do trabalho (HASENCLEVER et al., 2000).

Planejamento da P&D: portfolio de pesquisa e pipeline As companhias farmacuticas comprometidas com a gerao de novos compostos esto sempre em busca de parcerias para dividir os riscos e incertezas. A pesquisa de novas entidades qumicas cara e lenta, e a chance de sucesso de apenas um projeto muito baixa e rara. Assim que o novo composto encontrado, em uma combinao ideal de ingredientes, a companhia necessita desenvolver estudos de viabilidade econmica e considerar, sobretudo, o tamanho do mercado e os meios para angariar financiamentos e competncias (THORNBER, 1994). Antes mesmo de se lanar a produzir inovaes, a empresa ou instituio de pesquisa deve fazer uma srie de consideraes preliminares, avaliativas. A primeira delas a definio do portfolio de projetos. Para estabelecer um portfolio de projetos de pesquisa, precioso antes tomar conscincia de que a competio ser em bases internacionais, e que o projeto dever ser pesquisado, com a quantidade de recursos e qualidade de especialistas e equipamentos tais que ele tenha chance de abater os competidores, igualmente na novidade do tratamento e na rapidez de sua introduo no mercado. Tambm dever ter condies de manter a empresa em condies de lanar novos projetos continuadamente (pipeline), simultaneamente aos desenvolvimentos destes, porque no basta apenas entrar no mercado; preciso criar inovaes constantemente para manter-se competitivo (BARTLETT; GHOSHAL, 2000). No por acaso que as despesas em marketing, incluindo os lobbies, so mais altas do que as de P&D.3 Enquanto essas consideraes so feitas, as presses provenientes dos financiadores para a definio de qual ser o portfolio e sua previso de expanso (em quais classes teraputicas), limites, bem como a avaliao dos riscos associados, devero exigir capacidade negocial e de coordenao (governana corporativa) para lidar com uma srie de agentes, por parte dos tomadores de deciso, (assessores, corpo diretivo e acionistas). Assim, para decidir o nmero e o equilbrio dos projetos que iro compor um programa de pesquisa, ser necessrio levar em conta os diferentes riscos associados a cada tipo de escolha estratgica, alm dos prazos e as condies de financiamento. Considerando a atrao de uma singular rea de doena como sujeito da pesquisa, preciso tambm levar em conta os aspectos: mdico, cientfico e comercial e, especialmente, o sistema de distribuio e comercializao do futuro produto. Para um programa de pesquisa ser muito bem delineado, com pesquisas promissoras e idias atrativas, tem que dispor igualmente de infra-estrutura e recursos disponveis para realiz3

O investimento em P&D est em torno de 10 a 15% do faturamento anual das empresas, enquanto que com marketing e comercializao chegam a ultrapassar os 26% (PhRMA, 2004).

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lo, especialmente recursos humanos em quantidade e qualidade, necessrios aos propsitos do programa, inclusive com experincia internacional. Atualmente, devido rigidez dos controles governamentais de segurana e regulatrios, h um aumento crescente dos custos da pesquisa e desenvolvimento de novas drogas. Seria o caso, ento, de considerar se o mercado tem tamanho suficiente (escopo) justamente para remunerar estes custos, e quais as chances de retorno do investimento, antes que a patente do produto expire. Se a companhia est em posio de selecionar um grupo de programas de pesquisa e um grande nmero de projetos, pode alcanar certo equilbrio no portfolio, atravs do estabelecimento de critrios de seleo. O balanceamento da agenda de pesquisa e a avaliao de todos os fatores envolvidos so muito importantes para evitar os sunk costs custos dos descartes. preciso considerar como estes fatores influenciam na probabilidade da droga candidata selecionada para o desenvolvimento se tornar um produto de sucesso. O desafio muito grande. Mas planejar fundamental para diminuir os riscos e as perdas. Assim, vimos que ter competncia para conduzir as prprias pesquisas e desenvolvimentos necessrio e decisivamente importante para empresas farmacuticas, tanto para a manuteno e extenso de sua capacidade de inovar, como para sua competitividade. A P&D de novos medicamentos envolve requerimentos especficos (competncias) para o seu domnio. Para melhor se entender a grandiosidade e a complexidade deste processo e as competncias necessrias para realiz-lo, utilizar-se- um modelo adaptado dentre tantos disponveis na literatura, a que chamaremos de Ciclo do medicamento inovador.

O Ciclo do medicamento inovador O Ciclo do medicamento inovador discrimina cinco funes, que esto inseridas naqueles grandes estgios classificatrios apresentados anteriormente na cadeia farmacutica: (i) pesquisa bsica, (ii) desenvolvimento (funo tcnica/farmacutica, que compreende a pesquisa toxicolgica tambm chamada pr-clnica, farmacolgica ou galnica, e pesquisa clnica); (iii) produo (desenvolvimento em escala piloto e industrial); (iv) regulatria; e (v) de marketing e comercial (FIG. 2).

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Pesquisa bsica

Descoberta

Fase pr-clnica

Fase clnica

Comercial

Identificao do alvo

Validao do alvo Otimizao qumica Biodisponibilidade Seleo

Ensaios

Desenvolvimento pr-lanamento

Toxidade

Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV Lanamento Marketing

Qumica / desenvolvimento de processos / manufatura FIGURA 2 Cadeia de pesquisa e desenvolvimento de frmacos e medicamentos Fonte: The Pharma R&D Values Chain. In: Global Alliance for TB Drug Development. The Boston Consulting Group, 2000.

Funes da P&D farmacutica Como j foi dito, o processo de trazer comercializao um novo medicamento se inicia com a descoberta de uma nova molcula com efeito teraputico, conhecida como NEQ nova entidade qumica (ou NCE New Chemical Entity). A funo pesquisa compreende as fases de screening e de desenho molecular e estudos farmacolgicos em busca de uma molcula promissora; e, funo desenvolvimento, as fases que compreendem os estudos toxicolgicos, clnicos de eficcia e segurana at o patenteamento do frmaco.

(i) Funo pesquisa bsica: a descoberta do alvo Aps eleger uma doena-alvo, que apresente mercado atrativo para o novo medicamento que se pretende, iniciam-se as atividades de pesquisa bsica o chamado screening de novas molculas. Servem para determinar um grupo de molculas ou uma molcula promissora, ou seja, que tem grande potencial de interao com o alvo, e que ser objeto do desenvolvimento
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futuro. Fica claro porque grande parte dos gastos em P&D empregada em avaliar e testar substncias que, no final das contas, sero descartadas. Estima-se que 75% dos custos de desenvolver um novo remdio so usados para cobrir os testes de todas as molculas potenciais descartadas. Mas a descoberta de uma nica substncia ativa um grande achado, pois com certeza, se bem conduzido o desenvolvimento do medicamento, trar lucros extraordinrios empresa, remunerando largamente todos os investimentos realizados.

(ii) Funo desenvolvimento Internacionalmente, o processo de desenvolvimento de um medicamento obedece a um conjunto de procedimentos padronizados pela FDA (Food and Drug Administration), autoridade regulatria americana que exige a pesquisa clnica para aprovar um produto inovador. Aps a sntese e purificao de uma nova substncia candidata a medicamento, so realizados os testes pr-clnicos, que envolvem tcnicas laboratoriais e de experimentao em animais. A etapa seguinte compreende os testes clnicos, ou seja, experimentos em seres humanos, os quais s podem ser realizados mediante autorizao da agncia regulatria nacional e sob os padres determinados pelas Comisses de tica (CONEP Comisso Nacional de tica em Pesquisa, no caso brasileiro). A pesquisa em laboratrios para a formulao de novos medicamentos focaliza-se no desenvolvimento de formulaes que devem ser compatveis com as propriedades da nova droga, ou seja, na formulao ideal para tratar a doena que est sendo visada, servindo posteriormente como meta para a formulao das indicaes da droga (mais fcil de usar e ministrar, tanto da perspectiva do paciente quanto do mdico). A funo desenvolvimento inicia-se aps o patenteamento da substncia ativa e de seu processo de obteno, pois no tem sentido iniciar um desenvolvimento que no tenha viabilidade comercial. Pressupe-se que para se iniciar o desenvolvimento de um novo medicamento j estejam definidos os meios (parcerias estratgicas, investimentos necessrios para realizao ou contratao de firmas para os testes).

(iii) Funo regulatria O grande gargalo da P&D farmacutica a pesquisa clnica, no pela complexidade tecnolgica que envolve, mas pelos longos tempos e custos. Os experimentos em seres humanos s podem ser realizados mediante autorizao da agncia regulatria nacional. Uma empresa procurando testar uma nova entidade qumica em seres humanos nos EUA, por exemplo, deve primeiro obter do FDA uma autorizao Investigation of New Drugs IND. O tempo de aprovao de um novo medicamento longo. Para cada uma das trs fases que compem os
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testes clnicos, observa-se a seguinte mdia de meses para aprovao (SCHERER, 2000): (i) 15,5 meses para a Fase I Administrao em pequeno nmero de voluntrios saudveis para testar a absoro, metabolismo e (sob variadas dosagens) a toxidade; (ii) 24,3 meses para a Fase II Administrao de uns poucos a 10 dezenas de pacientes com a doena para serem tratados; (iii) 36 meses para a Fase III a droga administrada em testes duplos cegos em finalmente duas grandes amostras de pacientes com a doena. Os testes de toxicidade de longo prazo so conduzidos em paralelo.

(iv) Funo produo A interligao entre o primeiro e o segundo estgio (ou seja, entre o Estgio 1: P&D de Novos Frmacos e Estgio 2: Produo Industrial de Frmacos) consiste de estudos para a obteno de processos de produo em escala industrial, procurando aumentar o seu rendimento. Procede-se otimizao do produto, o chamado scale up, passando da etapa de pesquisa experimental, da bancada laboratorial, para a utilizao de planta-piloto, at se conseguir elevar os nveis de produo para a escala industrial. Nesta fase, indispensvel analisar, alm dos aspectos tcnicos, os referentes exeqibilidade econmica da produo, com base nas necessidades das diferentes substncias que vo entrar na produo de medicamentos para uso humano. A produo industrial de frmacos tem as seguintes caractersticas: (i) os lotes so dimensionados como medida preventiva, em pequenas quantidades, tendo em vista a necessidade de terem que ser isolados em caso de qualquer problema de contaminao; (ii) a produo intermitente, ajustando-se s caractersticas da demanda; (iii) as plantas de frmacos so geralmente multipropsito, j que se podem utilizar seus equipamentos na produo de diversos produtos. A produo de frmacos exige altos investimentos em tecnologia, em instalaes (sofisticadas plantas-piloto) e em recursos humanos altamente qualificados, ainda que no cheguem a serem to elevados como no primeiro estgio (da pesquisa bsica). J a produo industrial de especialidades farmacuticas (ou medicamentos) consiste em atividades tpicas de transformao, ou seja, elaborao de produtos em suas diversas formas farmacuticas (comprimidos, comprimidos revestidos, cpsulas, suspenses, injees, solues parentais, supositrios etc.). O nvel de complexidade que esta atividade requer inferior s etapas anteriores; e a pesquisa propriamente dita tem como um dos objetivos obter novas apresentaes, formulaes, dosagens, buscando desenvolver formas mais apropriadas de apresentao de produtos conhecidos. Essas atividades so tpicas da indstria farmacutica, enquanto que no primeiro caso (produo de frmacos) tpica de indstrias farmoqumicas.
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(v) Funo marketing e comercializao O quarto estgio tecnolgico consiste de atividades de marketing e comercializao. considerado como o mais caro pelas caractersticas especiais que adquire a propaganda das especialidades farmacuticas e por precisar de recursos de linguagem tcnica diferenciados (BERMUDEZ, 1995). Estas dificuldades fazem com que a propaganda seja elaborada no por agncias de publicidade, mas por departamentos das prprias indstrias. Por outro lado, tendo em vista o contingente de pessoal alocado nesta atividade e o custo comprometido, este estgio considerado como o mais importante em termos competitivos da indstria farmacutica. Os investimentos so relativamente altos se comparados aos estgios anteriores, ainda que nestes se incorra em grandes gastos com recursos humanos, equipamentos de ltima gerao e custos da experimentao. Segundo o Panorama Setorial da Gazeta Mercantil (CALLEGARI, 2000), os gastos em distribuio e propaganda para a classe mdica e para os produtos vendidos nos balces das farmcias podem representar mais da metade do preo do medicamento para o consumidor final. Ultimamente tem-se observado uma mudana importante na estratgia de marketing dos produtos novos nos mercados em geral, incluindo o do nosso Pas. Os novos medicamentos, mesmo que sejam de uso exclusivo com receita mdica, tm seus lanamentos precedidos de grandes campanhas na mdia, para a populao em geral, ao contrrio da estratgia mais antiga, em que os lanamentos eram divulgados exclusivamente para a classe mdica. Trs bons exemplos dessa nova estratgia de marketing so os lanamentos do Prozac, do Viagra e do Excelon. A hiptese explicativa para esse novo procedimento reside no fato de que a divulgao macia na mdia prepara e antecipa a automedicao. Alm disso, fixa a marca na populao desde o incio do ciclo de vida do produto, dificultando a entrada dos potenciais concorrentes futuros, seja atravs do me too, seja atravs dos prprios genricos futuros (FRENKEL, 2001, p. 167).

Custos de lanamento de um medicamento inovador Para inventar uma molcula de uma substncia leva-se em mdia atualmente trs a seis anos, mas estes tempos variam em funo do processo tecnolgico (sntese orgnica, sntese qumica, biotecnologia). Dominar o processo de sntese uma core competence (competncia essencial) (HAMEL; PRAHALAD, 1990; 1995); mas o principal gargalo desse processo de trazer um novo medicamento ao consumo est na pesquisa clnica difcil de implementar , no pela complexidade tecnolgica, mas por ser muito extensiva (em tempo) e cara, por envolver contingentes humanos. O lanamento com xito de uma nova droga no mercado custa,
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aproximadamente, US$ 500 milhes (OLIVA, 2003). As exigncias para registro e comercializao de um novo produto tambm demandam tempo e esforo considervel, alm de campanhas de marketing milionrias. As atividades de marketing mobilizam um conjunto complexo e amplo de estratgias comerciais, a exemplo da montagem de uma ampla rede de propagandistas, do financiamento de congressos e de mobilizao da mdia. Essas duas atividades possuem elevadas economias de escala se bem administradas, estando na raiz de gastos vultosos das grandes empresas do setor para a inovao e o lanamento de novos produtos. As empresas lderes do setor destinam entre 10% e 20% de seu faturamento s atividades de P&D, enquanto as despesas com marketing chegam a 40% do valor da produo. Alm disso, o retorno dos lucros assegurados pela reserva de mercado proporcionado pelas patentes nem sempre ocorrem como o planejado, visto que h forte controle de preos por parte dos governos nacionais. Tudo isso, mas especialmente o aumento das exigncias regulatrias, tem levado diminuio do faturamento, trazendo uma sria crise ao setor. O incremento constante dos custos de P&D deveu-se fundamentalmente pelas maiores exigncias por parte das agncias regulatrias. Com o objetivo de diminuir estes custos que esto se desenvolvendo novas formas de cooperao entre empresas, chegando-se ao reconhecimento mtuo de competncias, unindo esforos para a aprovao de produtos farmacuticos. Com o advento de novas cincias, viabilizou-se a possibilidade de empresas menores e sem uma grande estrutura de pesquisa e desenvolvimento integrarem o grupo das empresas farmacuticas inovadoras. As NEBs (Novas Empresas de Biotecnologia) proliferaram na dcada passada, apoiadas pelas grandes multinacionais. certo que os custos da descoberta de um novo frmaco atingem milhes de dlares. Entretanto, no inteligente acreditar que todos os medicamentos, independentemente da classe teraputica a que pertenam, custem os mesmos valores para serem descobertos. O fato que para descobrir, criar ou inovar preciso investir em P&D e na formao de recursos humanos qualificados.

O design racional de drogas medicinais Nos ltimos 20 anos, testemunhou-se uma revoluo em cincias biolgicas, com significativos avanos bsicos em biologia molecular, biologia celular, bioqumica, protena e qumica de peptdeos, fisiologia, farmacologia e outras disciplinas. A aplicao destes novos conhecimentos para a indstria farmacutica teve um impacto enorme na natureza de atividades de P&D, nas competncias organizacionais requeridas para a introduo de novas drogas

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medicinais, e em padres industriais (GALAMBOS; STURCHIO, 1996; HENDERSON; ORSENIGO; PISANO, 1999). Novas tecnologias em qumica combinatria (high throughput screening) e laboratrios on-a-chip oferecem melhores caminhos para revelar o conhecimento, refinando o processo pelo qual as molculas so testadas e aprovadas. Comea a ganhar destaque uma nova e revolucionria abordagem para a P&D farmacutica freqentemente batizada de desenho racional de drogas (QUEIROZ, 1993). O novo design de compostos passou a ser dirigido mais pelas habilidades individuais dos qumicos do que por uma sistemtica cientfica. Recentemente concorrentes na indstria farmacutica desenvolveram um processo altamente disciplinado para carrear programas de screening de massa. Portanto, ficaram em plano secundrio as diferenas tcnico-produtivas entre os processos (e suas implicaes em termos de eficincia dos processos, ganhos de economia de escala etc.) (NIGHTINGALE, 2000). O desenvolvimento de drogas atravs de design orientado uma metodologia de pesquisa que utiliza os avanos da bioqumica molecular, farmacologia e enzimologia, que s muito recentemente veio a ser difundida na descoberta e produo de novas drogas, pelo uso de ferramentas da engenharia gentica. As possibilidades que se abrem teraputica so inmeras, uma vez que proporcionam indstria farmacutica os meios para substituir o mtodo de busca emprica e aleatria de substncias de ao teraputica e profiltica pela abordagem planejada e racional de um novo produto, mediante a utilizao de molculas especficas, desenhadas para agir em nvel do paciente ou do patgeno (os chamados biofrmacos). Tecnologias como a do high throughput screening associadas a bibliotecas virtuais de molculas, utilizando-se tcnicas de anlise combinatria on-a-chip, vm trazendo muitos ganhos de economia de escala na experimentao, acelerando os tempos para a descoberta de novas substncias ativas. O desenho racional de drogas ainda no consenso entre os qumicos. A prpria OMS recomenda a realizao dos testes tradicionais in vivo e in vitro para garantir a efetividade das descobertas.

O estado-da-arte da P&D farmacutica no Brasil Embora o Brasil possua uma indstria de medicamentos bastante desenvolvida, fraca sua capacidade tecnolgica para gerar inovaes. Encontra-se entre os pases de estgio evolutivo II, na classificao de Frenkel (2002), onde existe uma indstria de medicamentos j consolidada, e uma farmoqumica capaz de formular e sintetizar algumas substncias ativas utilizadas na fabricao de produtos finais (especialidades farmacuticas); mas, o setor muito
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dependente (82%) de matrias-primas de origem externa (frmacos e intermedirios). As atividades de P&D so consideradas marginais, visto que basicamente se restringem ao setor acadmico e pblico de pesquisa, no existindo exemplos significativos dessas atividades no setor privado empresarial, lcus natural das inovaes. Investiu-se na ponta da cadeia e no na sua base, embora haja no Pas razovel capacitao cientfica em disciplinas importantes para a indstria farmacutica, em alguns nichos, at mesmo em nveis observados nos pases desenvolvidos (ANDRADE, 2003; VILA, 2003; ANTUNES, 2004). Apesar de ser detentor de imensa biodiversidade e recursos minerais abundantes (OLIVA, 2003) e de possuir uma indstria qumica razoavelmente diversificada, no se tem, at o momento presente, nenhuma patente concedida a um medicamento genuinamente nacional (TABAK, 2003). Durante todo o sculo XX, nenhuma inovao farmacutica foi gerada no Brasil, embora lucros bilionrios tenham sido obtidos por empresas farmacuticas multinacionais baseadas em inovaes advindas de substncias naturais, muitas das quais de origem brasileira (CAMARGO, 2004). A produo de medicamentos no Pas tem se mantido a partir da importao de tecnologias, o que tem se mostrado insuficiente como estratgia de desenvolvimento tecnolgico, pois existem conhecimentos que no se transferem e por isso precisam ser desenvolvidos internamente. Esse o ensinamento que a experincia internacional tem demonstrado (VIEIRA; FONSECA, 2004). A maioria das subsidirias das multinacionais estabelecidas no Brasil opera no terceiro e quarto estgios e algumas no segundo, tendo havido, nos ltimos anos, algumas poucas tentativas referentes ao primeiro estgio, motivadas pelos benefcios associados ao Programa de Desenvolvimento Tecnolgico Industrial (PDTI) (CAPANEMA; PALMEIRA FILHO, 2004). Quanto s empresas de capital nacional, na sua grande maioria, operam no terceiro e quarto estgios, existindo algumas no segundo e apenas poucas que operam no primeiro estgio. A produo interna no atende nem mesmo demanda nacional de medicamentos essenciais sade pblica constantes da Rename (Relao Nacional de Medicamentos Essenciais Organizao Mundial da Sade/Ministrio da Sade OMS/MS) e que serve de base para as aquisies de medicamentos efetuadas pelo governo para suprir o SUS (Sistema nico de Sade). As empresas nacionais no tm capacidade de investimento em P&D e sua competitividade limitada ao mercado interno. O lcus natural da P&D farmacutica no Brasil est desvirtuado: praticamente inexistem laboratrios de P&D nas indstrias. Cruz (2003) mostra que no Brasil as atividades de pesquisa cientfica e tecnolgica tm ficado restritas ao ambiente acadmico. A quase totalidade da atividade de P&D ocorre em ambiente acadmico ou instituies governamentais. Deixa-se de lado aquele componente que pode gerar riqueza o setor empresarial.
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H fraca articulao na cadeia farmacutica e viso de curto prazo do empresariado local (ABREU, 2003), devido ao tamanho do mercado (no se preocupa com a competitividade no longo prazo). H fraca articulao entre os agentes do Sistema de Inovao e ausncia de polticas pblicas articuladas e mecanismos de financiamento inovao (GADELHA et al., 2003). Caso o Brasil continue ausente desses primeiros estgios, estar optando por uma insero tradicional na diviso internacional do trabalho, mantendo-se fora do desenvolvimento de atividades de alto valor (QUEIROZ; GONZLEZ, 2001) e condenando-se a ser um eterno seguidor.

Polticas de fomento inovao na indstria farmacutica no Brasil As polticas implementadas nas dcadas passadas no foram capazes de criar uma cultura de inovao endgena. A questo da dependncia externa de frmacos e medicamentos tem sido recorrente e esteve entre as principais questes levantadas nas Conferncias Nacionais de Sade e de C&T em Sade; e foi tema da ltima Conferncia Nacional de C&T e Inovao, em 2001. Verifica-se que o setor tem sido alvo constante de discusses em foros governamentais; mas somente nos anos recentes que passou a ser considerado como prioritrio e includo na poltica industrial do atual governo. A necessidade de estmulo P&D farmacutica aparece como relevante em diversos programas governamentais para promoo da inovao: Fapesp (1995/1998); Programa de Parceria para a Inovao Tecnolgica (PIPE); Programa de Inovao Tecnolgica na Pequena Empresa (PITE); Finep Projeto Inovar (2001); nos debates do MDCI Frum de Competitividade da Cadeia Produtiva Farmacutica; e do MS Acesso aos medicamentos, compras governamentais e incluso social, para a identificao dos medicamentos de alto custo e validao dos laboratrios oficiais; e nas iniciativas do BNDES Seminrios sobre o Complexo Industrial da Sade (anos 2002 e 2003) que resultaram no Profarma (2004); e no Projeto Inovao em Sade, Fiocruz, 2002. A competitividade das empresas brasileiras se restringe ao mercado domstico e aos produtos genricos, devido ausncia de atividades de P&D nas empresas e falta de capacidade de investimento por parte do empresariado nacional, dentre outras razes apontadas por estudiosos da competitividade na indstria farmacutica nacional. O domnio de todos os estgios tecnolgicos (descoberta, desenvolvimento, produo e comercializao de novos produtos), , contudo, uma necessidade, tendo em vista que, em longo prazo, esta situao de dependncia tecnolgica s ir se agravar, assim como haver uma elevao constante dos preos dos insumos e produtos acabados. Mas no somente isso: a articulao entre os diferentes estgios tecnolgicos um componente fundamental na estratgia de crescimento e competio das empresas, assim como para sua insero internacional. O equilbrio entre capacidade
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tecnolgica e produtiva, investimentos e interesses pblicos e privados no desenvolvimento de drogas que ajudam indstria farmacutica a prosperar nos pases desenvolvidos. Algumas formas de interveno pblica, ainda que tmidas e sem uma sistemtica muito coerente de aes, como esforos em busca de mecanismos de defesa da sade pblica pela explorao de canais como a licena compulsria e importaes, vm se destacando pela ousadia, deslocando os investimentos e criando oportunidades para novos players, como o caso de Far-Manguinhos, da Fundao Oswaldo Cruz, um laboratrio pblico produtor que vem se destacando pelas inovaes incrementais e pelo aprendizado tecnolgico (VIEIRA; OHAYON, 2002). Os ltimos governos tm lanado algumas polticas mais ousadas em relao a medicamentos, como o caso do programa de combate AIDS. O aproveitamento dessas oportunidades e sua viabilidade pressupem, contudo, o domnio de competncias tecnolgicas, condies sistmicas e viso estratgica da inovao (ou seja, conhecimento em reas relacionadas, como por exemplo, infraestrutura de controle de qualidade e de regulao e a existncia de empresas e instituies com determinado porte econmico). No Brasil no se tem tradio de parcerias entre os agentes, e o sistema de inovao farmacutico imaturo e desarticulado. Urge mudar este quadro.

Concluses O setor farmacutico apresenta uma estrutura de mercado concentrada e oligopolista. As empresas para se inserir no mercado global esto sujeitas a barreiras de entrada, em funo da proteo de patentes, da necessidade de altos investimentos em P&D, do controle do fornecimento de princpios ativos e da reputao das marcas de laboratrios lderes. Romper o crculo vicioso da dependncia tecnolgica e promover a mudana estrutural da economia e do padro exportador em termos dinmicos nos pases em desenvolvimento como Brasil no uma tarefa trivial; depende de polticas integradas e de um Sistema de Inovaes Farmacuticas. Para qualquer pas poder produzir seus prprios medicamentos necessrio tornar-se um inovador, a fim de alcanar formas mais eqitativas de negociao com os detentores de know-how e promover um mnimo de equilbrio entre direitos e obrigaes, reduzindo internamente o impacto do monoplio estabelecido pela patente. Sendo o domnio da comercializao do frmaco onde reside a maior fonte de vantagem competitiva na indstria farmacutica, importante para o Brasil tornar-se inovador e acabar com a dependncia da importao dos insumos, assim como integrar a cadeia produtiva, sob pena de, em longo prazo, inviabilizar a indstria farmacutica no Pas.

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Abstract The main concern of this paper is innovation in the pharmaceutical industry (PI), related to the process of discovery and development for new pharmaceuticals and drugs, using as a reference the roadmapping of the chemical synthesis. Some factors that should be considered for the strategic planning are pointed out, so that the company should be able to establish a set of projects portfolio and build its pipeline, assuring in this way the regular bringing-in of innovative products. The Innovative Drugs Cycle is presented, describing the research and pharmaceutical development (R&D) functions. The Rational Design for Medical Drugs model is also presented, as a way to quicken ones pace leading straight to a new drugs commercialization, and to the state of the art for the pharmaceutical R&D in Brazil; that is to say, the technological stage in which national companies and public laboratories producers are in. The industrial policies implemented for the sector are pointed out and the importance to support the innovation in the PI in Brazil is enhanced. The research methodology used has been the literature review; based also on the case study of a producer public laboratory, as well as data raised in recent studies of other authors on technological innovation in Brazilian pharmaceutical companies. Key words: Innovation; Pharmaceuticals and medicine drugs; R&D policies; Brazil.

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