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Monascus purpureus

Monografia apresentada para concluso do II Curso de Aperfeioamento em Fitoterapia para Mdicos

Andra Lcia Bastos Carneiro

So Paulo, 10 de agosto de 2008.

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I INTRODUO A aterosclerose uma doena progressiva caracterizada pelo acmulo de lipdios e componentes fibrosos na parede das grandes artrias, principalmente aorta, coronrias, cartidas e artrias perifricas. uma das alteraes mais importantes na gnese da doena arterial coronariana (DAC)1. Os estudos recentes da aterosclerose permitem que seja conceituada como doena multifatorial e progressiva, que envolve inflamao crnica em todos os seu estgios, depsito de LDL-colesterol, disfuno endotelial, acmulo de macrfagos e, eventualmente, acaba em ruptura da placa2,3. A ruptura de uma ou mais placas e/ ou a sobreposio de um trombo a elas responsvel pela grande maioria das sndromes coronarianas agudas: angina instvel, infarto agudo do miocrdio ou morte sbita1. O conceito de reduo dos fatores de risco como forma de prevenir as conseqncias da DAC constitui um dos maiores avanos para desenvolvimento de estratgias para preveno de doenas cardiovasculares4,5. Dentre os fatores de risco mais comuns citam-se obesidade, diabetes melittus, dislipidemia, hipertenso arterial sistmica, sedentarismo, hiperhomocisteinemia, etc1. importante ressaltar que a somatria dos diversos fatores de risco tem efeito sinrgico na reduo do risco de desenvolvimento da doena aterosclertica6. Diversos estudos apontam evidncias que sustentam a reduo dos nveis lipdicos: Controle de um fator de risco cardiovascular7. Reduo dos nveis de mortalidade geral em 13%6. 25% de reduo do risco de acidente vascular cerebral (AVC) 6. Reduo de 17% na mortalidade relacionada a qualquer causa vascular6. A cada 1% de reduo no colesterol total, reduz-se em 2% o risco de infarto agudo do miocrdio8.

II DISLIPIDEMIA A dislipidemia representa um importante fator de risco para o desenvolvimento de leses e apresenta altos ndices de mortalidade. Os valores de referncia para diagnstico da dislipidemia em adulto >20 anos encontram-se na Tabela 112:

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Lipdeos CT

Valores (mg/dL) <200 200-239 >240

Categoria timo Limite Alto timo Desejvel Limite Alto Muito Alto Baixo Alto timo Limite Alto Muito Alto

LDL-C

<100 100-129 130-159 160-189 >190

HDL-C

<40 >60

TG

<150 150-200 200-499 >500

Tabela 1: Valores de referncia dos lipdeos para indivduos >20 anos CT = Colesterol Total; LDL = Lipoprotena de Baixa Densidade; HDL = Lipoprotena de Alta Densidade; TG = Triglicrides Estima-se que mais de 50% da populao mundial tenha valores > 200mg/dL de colesterol e cerca de 45% com valores de LDL-colesterol > 130mg/dL1. Nveis elevados de colesterol, principalmente da frao LDL, tm sido reconhecidos como fator de risco importante e independente para doena arterial coronariana e, em menor intensidade, para outras doenas aterosclerticas1.

III Monascus purpureus: Caractersticas Qumicas e Farmacolgicas III.1 Composio e Posologia A maioria dos estudos clnicos utiliza Monascus purpureus padronizado a 600mg de Extrato Seco com 0,4% de monacolin K. Os pacientes estudados foram submetidos a uma dieta redutora de colesterol antes e durante o tratamento9,10,11.
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A posologia recomendada a seguinte: 1 a 2 cpsulas de 600 mg 2 vezes ao dia, s refeies. No h estudos especficos para a populao peditrica.

III.2 - DADOS BOTNICOS Nomenclatura botnica: Monascus purpureus Nome popular: red yeast rice Famlia: Monascaceae Nomes comuns: fungo vermelho do arroz, Red Yeast Rice, beni-koji (japons), hung-chu, hong qu, ang-kak, zhitai (chins)9,13,14

III.3 HISTRICO O uso de M. purpureus est presente na China h centenas de anos para fins medicinais e tambm na fabricao de vinho de arroz, conservante de sabor e como flavorizante de alimentos15-17. Relatos do uso medicinal do Monascus datam da poca da dinastia Tang, em 800 d.C13,17,19. A primeira publicao conhecida a Monografia Chinesa de Medicina, do ano de 159014. Entretanto, foi somente em 1977, com estudos de Wong e Bau, e em 1979 com Endo e cols. que mais detalhes sobre o efeito hipolipemiante foram realizados14, 18. III.4 Processo de Fermentao O arroz colocado em gua por 24 horas e em seguida esterilizado para incio da fermentao14. O fungo cultivado no arroz em condies ideais de temperatura, umidade e oxigenao, para que o misclio se desenvolva rapidamente14, 20. O pigmento permeia os gros completamente e produz a cor caracterstica13 do produto e, aps este processo, ocorre a moagem e secagem do material20. Para facilitar a purificao, o cido hidroxil convertido em lactona e, em seguida, procede-se a avaliao com HPLC14. III.5 FARMACOCINTICA A farmacocintica do extrato em humanos no conhecida. III.6 FARMACODINMICA

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Estudos recentes mostraram que o Monascus purpureus contm triterpenides com ao inibitria da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG CoA redutase), principalmente o monacolin K (mevinolina ou lovastatina) e outras substncias da famlia monacolin22. Uma vez no organismo, o monacolin K convertido no seu correspondente cido beta-hidroxil, que a forma que inibe a HMG-CoA redutase. Todos estes constituintes qumicos, e no apenas o monacolin K, so responsveis pelo efeito hipolipemiante do extrato22-25. Esses agentes so inibidores competitivos da HMG-CoA redutase, a enzima que catalisa a etapa inicial limitante da velocidade de biossntese do colesterol endgeno (converso da HMG-CoA redutase em mevalonato)23.

M. Purpureus

Estudos in vitro mostraram efeito redutor na atividade da HMG-CoA redutase em 78-69%21. Alm disso, a reduo do colesterol total intra-celular tambm mostrou-se reduzida aps o uso de Monascus, comparando-se ao grupo controle, em 45-81% (25-100g/mL)21. Acredita-se, portanto, que Monascus iniba o acmulo de colesterol intra-celular, alm de diminuir a sntese do colesterol e seus steres21. Alm disso, o extrato possui gorduras no-saturadas, esteris (beta-sitosterol, campesterol e estigmasterol), isoflavonas, pigmentos e zinco10,21,25. III.7 - Indicao

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Indicado como adjunto dieta para o tratamento de pacientes com hiperlipoproteinemia. IV ESTUDOS CLNICOS Lin et al.22 estudaram o efeito hipolipemiante de Monascus purpureus e sua tolerabilidade em 79 indivduos com nveis basais de LDL de 203 mg/dL. Este foi um estudo duplo-cego, randomizado e placebo controlado com durao de 8 semanas. O grupo tratamento recebeu 2 doses dirias de 600 mg do produto. Ao final do estudo, observou-se reduo de 27,7% nos nveis de LDL-colesterol, 21,5% de colesterol total, 15,8% de reduo nos triglicrides e 26% de diminuio da apolipoproteina B. O HDL-colesterol e a apolipoproteina A1 tiveram aumento de 0,9 e 3,4% respectivamente, entretanto estes valores no atingiram significncia estatstica. A tolerabilidade dos dois grupos foi semelhante. Exames sricos e avaliao de sinais vitais foram realizados na incluso dos pacientes, com 4 e 8 semanas de estudo. O tratamento com Monascus purpureus produziu um pequeno aumento nas dosagens sricas de TGO/ TGP, entretanto, nenhum paciente apresentou elevao maior do que 3 vezes dos valores basais. As dosagens de CPK no variaram de forma significativa ao longo do tempo. No houve casos de miopatia, rabdomilise ou anafilaxia. Estudo semelhante foi realizado por um grupo de pesquisadores norteamericanos9 em Los Angeles. A populao selecionada para o estudo foi orientada a consumir dieta similar preconizada pela Associao Americana do Corao (American Heart Association Step 1). Oitenta e trs indivduos saudveis, com dislipidemia (valores de CT entre 204-338mg/dL, LDL-colesterol entre 128277mg/dL, TG 55-246mg/dL, HDL-colesterol 30-95mg/dL) receberam placebo ou 2,4 mg de Monascus purpureus por 12 semanas. Aps 8 semanas de tratamento, verificou-se reduo significativa nos nveis de CT, TG e LDL. Esta reduo foi

Tabela adaptada de Heber et al

mantida ao longo das 12 semanas e mostrou-se significativamente maior do que a reduo dos nveis de colesterol com o uso da dieta.
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Um estudo multicntrico Chins11 avaliou 446 pacientes dislipidmicos por 8 semanas. Trezentos e vinte e quatro pacientes utilizaram 2 cpsulas de Monascus purpureus (1200mg/dia) e 122 pacientes foram alocados para utilizao de Jiaogulan, uma erva medicinal chinesa. Aps 8 semanas, observou-se reduo de 22,7% no colesterol total, 30,9% no LDL-colesterol e 30,4% nos nveis de TG; alm disso, observou-se um aumento de 19,9% do HDL-colesterol. Estas diferenas foram estatisticamente significantes. O produto foi bem tolerado e com poucos relatos de efeitos colaterais (epigastralgia, flatulncia e tontura). (grfico adaptado de Wang et al.)
Grupo tratamento Grupo controle positivo

Grfico adaptado de Wang et al mostrando a reduo dos nveis lipmicos nos grupos avaliados.

Cicero et al.26 estudaram homens e mulheres com dislipidemia e baixo risco para doena cardiovascular, avaliado pelo algoritmo de Framingham. Cento e onze
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pacientes foram selecionados para receber um extrato de Monascus purpureus ou Pravastatina em baixa dose. Alm disto, foi solicitado que os pacientes aderissem a uma dieta hipolipemiante. A segurana e a eficcia dos produtos foram avaliadas atravs de exames sericos e parmetros clnicos. Aps 2 meses de tratamento, os nveis de CT, LDL-C e TG mostraram-se significativamente reduzidos na populao que utilizou M purpureus. A reduo foi semelhante no grupo Pravastatina. A reduo do LDL-C chegou a 20% nos dois grupos. No houve alterao nos marcadores de toxicidade heptica e muscular e apenas efeitos adversos leves foram relatados no grupo M purpureus. Outros autores obtiveram resultados semelhantes com o uso do fungo vermelho do arroz.
Autores
Wang et al., 1997

Desenho
n = 446

Dose
1,2 mg/d P T P T P T

CT
7% 22,7% 6,5% 25,9% 0,30% 16,8% P T P T P T

LDL-C
15,3% 30,9% 7,9% 32,8% 0,43% 22,4% P T P T P T

TG
12,8% 34,1% 2,3% 19,9% 0,62% 11,3% P T P T P T

HDL-C
8,4% 19,9% N/M N/M

Qin et al., 1999

1,2 mg/d

Heber et al., 1999

n = 83

2,4 mg/d

P = Grupo placebo; Oryza sativa Monascus purpureus T = Grupo tratado com o produto de fermentao da pelo ; N/M = no mencionado;

Tabela: Resultados verificados por de Wang11, Qin27 e Heber9 Um estudo de Juan-Jun Li28, em Pequim, avaliou o perfil lipdico e a protena C reativa plasmtica (PCR) de 48 pacientes com angina estvel tratados com Monascus. A sabida correlao da PCR com risco aterosclertico levou ao desenho do estudo: dosagens nos dias 0, 1, 7 e 14 de lipdeos, PCR e enzimas hepticas. Ambas as dosagens de Monascus estudadas, 1200 e 2400 mg, diminuram a PCR nos dias 1, 7 e 14, de forma significativa e tempo-dependente. Tambm houve reduo significativa do CT e do LDL-C no 14 dia, de forma dose-dependente (CT 13% e 22%, LDL-C 23% e 32%, respectivamente, para as dosagens de 1,2 e 2,4 mg/dia). Uma menor reduo foi observada nos nveis sricos de TG (13% e 23%). As provas de funo heptica no se mostraram significativamente diferentes entre os dois grupos, com o passar do tempo. Os autores concluram que houve reduo rpida da PCR nas primeiras 24 horas do uso de Monascus e no perfil lipidico logo na segunda semana, o que pode ser clinicamente significante para pacientes com doena arterial coronariana.
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Zhao e cols29 publicaram os resultados do uso de Monascus na preveno secundria de eventos coronarianos agudos em 591 pacientes dislipidmicos e diabticos tipo II. Este um subgrupo de um grande estudo chins (Estudo de Preveno de Eventos Coronarianos Secundrios na China - CCSPS) no qual foram randomizados 4.870 pacientes com histria prvia de infarto do miocrdio. Os pacientes foram alocados para receber 600mg do extrato de Monascus ou placebo duas vezes ao dia. Durante os quatro anos de seguimento objetivou-se avaliar a recorrncia de eventos coronarianos e sua morbimortalidade. Observou-se, a partir do primeiro ano de estudo, reduo acentuada na morbidade cardiovascular e mortalidade no grupo Monascus. Houve reduo significativa no risco de IAM no-fatais (63,8%), na morte por evento cardiovascular (44,1%), no total de eventos cardiovasculares (50,8%) e no nmero total de mortes (44,1%) (Tabela 5). A avaliao de eventos adversos no mostrou diferena significativa na elevao de enzimas hepticas entre os grupos, entretanto houve elevao da creatinina em 21 pacientes do grupo estudo.

Zhao et al. Outro estudo mostrou o efeito de Monascus na reduo dos eventos cardiovasculares e mortalidade de 1.445 idosos com histrico de doena cardiovascular30. A mdia de idade da populao estudada foi de 62 anos e o tempo mdio de seguimento, 4 anos. Os pacientes recrutados foram selecionados aps um episdio de infarto agudo do miocrdio para serem alocados em um dos dois grupos: Monascus ou placebo. Monascus reduziu a taxa de novos eventos coronarianos em 36,9% (p<0,01). Alm disso, houve reduo de IAM no-fatal em 51% (p<0,05), morte sbita em 25% (p>0,05) e de outras causas de bito por doena cardiovascular em 53,6% (p<0,05). Com relao aos bitos por diversas causas, o risco global de morte foi reduzido em 31,9% aps o tratamento com Monascus (grfico 2). O nmero de eventos adversos foi comparvel em ambos os grupos (1,4% vs 2,04%, p>0,05, para os grupos Monascus e placebo,
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respectivamente). Dois pacientes de cada grupo apresentaram elevao persistente das enzimas hepticas e um nmero estatisticamente similar apresentou elevao da creatinina no decorrer do estudo. Os autores concluem que este estudo demonstrou a eficcia e segurana do tratamento com Monascus para preveno da recorrncia da doena cardiovascular.

Ye et al. V Efeitos Colaterais Efeitos colaterais incluem azia, dor de estmago, tontura, cefalia e flatulncia11, e ocorrem com freqncia de 1,6%. Raros relatos de cefalia foram reportados9. No houve relatos de anafilaxia ou de alterao significativa nas enzimas hepticas nos estudos realizados com Monascus11. Estudos realizados com estatinas mostraram efeitos colaterais como rush cutneo, cefalia, distrbios do sono, perda de apetite, dor abdominal, nusea, diarria, dor muscular; entretanto nenhum destes efeitos esteve relacionado a eventos adversos graves5, 31. O estudo EXCEL32 que comparou os efeitos da lovastatina ou placebo em 8.245 pacientes mostrou no haver diferena significativa na alterao das enzimas hepticas quando comparados os dois grupos. Os estudos realizados com Monascus, apesar de no contemplar este nmero de sujeitos envolvidos em um nico estudo, no mostraram alteraes compatveis com hepato ou miotoxicidade9, 22, 25, 11, 26, 33 . VI - Contra Indicaes Contra-indicado em casos de doenas hepticas ativas e doenas renais graves ou quando h aumento inexplicvel dos testes de funo heptica e em casos de hipersensibilidade aos componentes da frmula23. No deve ser utilizado em crianas, gestantes e lactantes e em mulheres em idade frtil que no estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes. Seu uso no recomendado durante a gravidez e a lactao23, 34. O colesterol e outros produtos da biossntese do colesterol so componentes
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essenciais para o desenvolvimento do feto (incluindo a sntese de esterides e membranas celulares). Sabendo-se que os inibidores da HMG-CoA redutase diminuem a sntese de colesterol, e possivelmente de outras substncias biologicamente ativas derivadas do colesterol, estes podem causar dano ao feto quando administrados em mulheres grvidas. Assim, os inibidores da HMG-CoA redutase so contra-indicados durante a gravidez e a lactao34. No foram estabelecidas ainda a segurana e a eficcia em pacientes com menos de 18 anos de idade. Por esta razo, o tratamento no recomendado para esta faixa etria23. Devido presena do monacolin K, deve ser considerado o monitoramento das enzimas hepticas periodicamente com o uso crnico. Precauo maior deve ser tomada quando o medicamento administrado a pacientes com histrico de doena heptica ou de grande ingesto alcolica. Pode tambm exacerbar uma gastrite pr-existente. Se os aumentos da alanina aminotransferase (ALT) e do aspartato aminotransferase (AST) igualarem-se ou excederem em trs vezes o limite superior normal, e forem persistentes, a terapia dever ser descontinuada. A terapia dever ser descontinuada se ocorrerem aumentos acentuados dos nveis de CPK ou se houver suspeita ou diagnstico de miopatia34. Pacientes com distrbios na coagulao devem usar o produto com cautela, pois pode haver aumento da coagulabilidade23. Pode ser necessrio o ajuste de dose no uso concomitante a agentes que diminuem a coagulabilidade23.

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