NOES DE IMUNOLOGIA A funo do sistema imunolgico a defesa contra microorganismos infecciosos, e at mesmo contra substncias estranhas no-infecciosas que

e podem desencadear uma resposta imunolgica. Contudo os mecanismos que protegem os indivduos das infeces e eliminam substncias estranhas so capazes de causar leso tecidual e doenas em algumas situaes. Assim, a imunidade uma reao a substncias estranhas e/ou substncias qumicas, independente das consequncias fisiolgicas ou patolgicas de tal reao. As clulas e molculas responsveis pela imunidade formam o sistema imunolgico, e a sua resposta coletiva e coordenada invaso de substncias estranhas chama-se resposta imunolgica. Desta forma, a Imunologia uma cincia que estuda as doenas infecciosas e as respostas do organismo s mesmas. A evoluo da Imunologia surgiu da nossa habilidade em manipular as funes do sistema imunolgico em condies controladas. Um exemplo dessa manipulao so as vacinas, um mtodo de induzir imunidade a doenas infecciosas. A defesa contra microorganismos mediada pelas reaes iniciais da imunidade natural e as respostas tardias da imunidade adquirida. As respostas imunolgicas natural e adquirida fazem parte de um sistema integrado e funcionam em cooperao, contudo, muitos microorganismos patognicos desenvolveram resistncia contra a imunidade natural, e sua eliminao requer a atuao da imunidade adquirida, que estimulada pela resposta imunolgica natural. - Imunidade natural (inata/nativa ou inespecfica) a defesa inicial contra microorganismos e produtos das clulas lesadas. So mecanismos de defesa celulares e bioqumicos que esto presentes antes que haja uma infeco e que so programados para responder rapidamente quando esta ocorrer. Esse mecanismo responde essencialmente da mesma maneira a sucessivas e diferentes tipos de infeces, pois no consegue distinguir diferenas discretas entre substncias estranhas. Seus principais componentes so: a barreira epitelial e as substncias antibacterianas na superfcie epitelial; clulas fagocitrias dos tecidos (neutrfilos, macrfagos e clulas NK natural killer); clulas do sangue (eosinfilos, basfilos e moncitos); protenas sanguneas (fraes do sistema complemento e mediadores da inflamao) e protenas chamadas citocinas que coordenam e regulam vrias atividades das clulas na imunidade natural. - Imunidade adquirida (adaptativa ou especfica) desenvolve-se em resposta a infeces e se adaptam a ela. Possui grande especificidade para distinguir diferentes molculas e habilidade de memria que a permite responder com mais intensidade a exposies subseqentes ao mesmo microorganismo, por isso chamada de adquirida para enfatizar que as respostas protetoras so adquiridas por experincia e, devido sua capacidade de distinguir microorganismos e molculas, tambm chamada de imunidade especfica. Seus principais componentes so os linfcitos e anticorpos e as substncias estranhas que induzem a respostas imunolgicas especficas so chamadas de antgenos. Existem dois tipos de resposta imunolgica adquirida: a imunidade humoral e a celular: Imunidade Humoral: mediada pelos anticorpos (ACPs), molculas presentes no sangue e nas secrees das mucosas. Anticorpos so produzidos pelos linfcitos B e sua funo reconhecer antgenos microbianos, neutralizar infeces, e preparar os microorganismos para serem eliminados por mecanismos efetores. Esse tipo de imunidade o principal meio de defesa contra microorganismos extracelulares e suas toxinas. Os anticorpos so especficos e diferentes tipos de anticorpos podem ativar mecanismos efetores diferentes. Imunidade celular: mediada pelos linfcitos T que promovem a destruio dos microorganismos localizados em fagcitos ou a destruio de clulas infectadas. A imunidade onde os indivduos respondem a um antgeno microbiano e esto protegidos contra exposies posteriores quele microorganismo chamada de imunidade ativa (ex. atravs da vacinao), onde se desenvolve memria imunolgica e tais indivduos so ditos imunes. Uma pessoa tambm pode se tornar imune pela transferncia de plasma ou linfcitos de um indivduo imunizado, num processo conhecido como transferncia adotiva e, desta forma, o indivduo receptor torna-se imune ao antgeno em particular sem nunca ter sido exposto ou ter apresentado uma resposta ele (ex. transferncia de anticorpos maternos para o feto). Esse tipo de imunidade chamada imunidade passiva, um mtodo eficaz para conferir rpida resistncia sem que haja necessidade de se esperar uma resposta imunolgica ativa, contudo no se desenvolve memria imunolgica. Assim, a imunidade humoral pode ser transferida atravs de pores de sangue que sejam livres de clulas, mas contenham anticorpos (ex. plasma ou soro) e a imunidade celular pode ser transferida por meio de linfcitos T de indivduos imunizados. As respostas imunolgicas adquiridas apresentam propriedades fundamentais que refletem as propriedades dos linfcitos, principais intermedirios dessas respostas. As propriedades so: - Especificidade e diversidade - as respostas imunolgicas so especficas para cada antgeno. As partes dos antgenos que so especificamente reconhecidas pelos linfcitos so chamadas de determinantes ou epitopos. Essa especificidade deve-se aos linfcitos possurem em sua superfcie, receptores de membrana capazes de distinguir diferenas discretas na estrutura de

diferentes antgenos. Os indivduos no-imunizados possuem clones de linfcitos com especificidade diversa. O nmero total de especificidades antignicas dos linfcitos de cada indivduo denominado repertrio linfocitrio (estima-se que o sistema imunolgico possa distinguir entre 10 7 e 109 determinantes diferentes). Essa propriedade do repertrio linfocitrio chamada diversidade e resulta da variabilidade dos receptores dos linfcitos aos antgenos. - Memria permite que, numa segunda exposio ao antgeno, o organismo responda de forma mais rpida, intensa e qualitativamente melhor que a primeira resposta. Assim, a memria imunolgica permite que as clulas se tornem mais eficientes na eliminao do antgeno quando sofrer sucessivas infeces. Ou seja, linfcitos B de memria produzem anticorpos que se ligam a antgenos com maior afinidade do que clulas B que no foram estimuladas previamente (as chamadas clulas naves), enquanto que clulas T chegam mais rapidamente e com mais fora ao local da infeco do que as clulas T naves. - Expanso clonal tal expresso refere-se a um aumento no nmero de clulas que expressam receptores idnticos a um antgeno, como clones. Esse aumento no nmero de linfcitos capacita a resposta imune adquirida a se manter atualizada com os patgenos infecciosos que se reproduzem rapidamente. - Especializao maximiza a eficincia do mecanismo de defesa antimicrobiano atravs da variao da natureza dos anticorpos e linfcitos T para que estes possam responder contra diferentes classes de microorganismos e os seus estgios. - Autolimitao e homeostasia a diminuio da resposta imunolgica que ocorre com o passar do tempo, fazendo com que o sistema imunolgico retorne sua estabilidade, um processo chamado de homeostase. A manuteno da homeostase deve-se falta do estmulo essencial para ativao dos linfcitos, uma vez que os antgenos j foram eliminados. Assim, os linfcitos privados desse estmulo morrem por apoptose. - Tolerncia a antgenos prprios a capacidade que o organismo tem de reconhecer antgenos estranhos e elimin-los sem desenvolver uma reao lesiva s substncias antignicas do prprio organismo. Essa autotolerncia mantida pela capacidade de eliminao de alguns linfcitos que possuem especificidade para antgenos prprios. Anormalidades na induo ou manuteno da autotolerncia levam a respostas imunolgicas contra antgenos prprios (antgenos autlogos) que geralmente levam a disfunes chamadas de doenas auto-imunes. Componentes celulares do sistema imunolgico adquirido As principais clulas do sistema imunolgico adquirido so os linfcitos e as clulas efetoras. Os linfcitos so as clulas que reconhecem especificamente antgenos estranhos e so, portanto, mediadoras da imunidade humoral e celular. Os linfcitos B so as clulas mediadoras da imunidade humoral e produzem anticorpos; eles reconhecem antgenos extracelulares e se diferenciam em clulas secretoras de anticorpos (plasmcitos). Os linfcitos T so as clulas mediadoras da imunidade celular e reconhecem antgenos de microorganismos intracelulares, destruindo-os ou destruindo as clulas infectadas; eles no produzem anticorpos, seus receptores de membrana reconhecem o antgeno atravs de peptdeos antignicos ligados protenas do hospedeiro que so codificadas pelos genes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e que se expressam nas superfcies de outras clulas. H 3 classes de linfcitos T: na primeira classe encontram-se as clulas T auxiliares ou helper e os linfcitos T citolticos ou citotxicos (CTLs); as clulas T reguladoras fazem parte da segunda classe; e as clulas NK (natural killer) so a terceira classe. Tais classes podem ser diferenciadas pela expresso de protenas de superfcies chamadas de molculas CD e denotadas por nmeros. Em resposta estimulao antignica, as clulas T auxiliares secretam protenas chamadas citocinas que estimulam a proliferao e diferenciao das clulas T, das clulas B, dos macrfagos e outros leuccitos. Os CTLs destroem as clulas infectadas que produzem antgenos estranhos. As clulas T reguladoras inibem a resposta imunolgica e as clulas NK esto relacionadas com a imunidade natural contra microorganismos extracelular, sendo tambm chamadas de clulas matadoras. O incio e o desenvolvimento da resposta imunolgica requer que os antgenos sejam capturados e apresentados a linfcitos especficos. Essa funo desempenhada pelas clulas apresentadoras de antgenos (APCs), sendo as clulas dendrticas as que apresentam maior graus de especificidade, capturando os antgenos microbianos e transportando-os para os rgos linfides e apresentando-os aos linfcitos T para que se inicie a resposta imune. A eliminao do antgeno requer a participao de clulas efetoras que medeiam o efeito final da resposta livrandose do micrbio. O papel de clulas efetoras desempenhado pelas clulas T ativadas, clulas fagocitrias mononucleares e outros leuccitos. Os linfcitos e as APCs esto concentrados em rgos linfides onde interagem entre si para iniciar a resposta imunolgica, mas os linfcitos tambm esto presentes no sangue onde podem circular pelo corpo. Mecanismos de respostas imunolgicas

O sistema imune natural ou inespecfico bloqueia a entrada de microorganismos e elimina ou limita sua proliferao nos tecidos. Os principais locais de interao entre o indivduo e o meio externo a pele, o trato gastrointestinal e respiratrio que so revestidos por epitlios contnuos que servem de barreira. Se essa barreira for violada pelos micrbios, eles encontraro os macrfagos no tecido subepitelial prontos para se ligarem ao invasor atravs de receptores em sua superfcie, ingerindo-os. Ainda encontraro outros leuccitos fagocticos e outros receptores que reconhecem o invasor e ativam as clulas. Os macrfagos produzem uma espcie de oxignio reativo (perxido de hidrognio) e enzimas lisossmicas que destroem os micrbios que foram ingeridos e ainda secretam citocinas que promovem o recrutamento de outros leuccitos a partir dos vasos sanguneos para o local da infeco. As citocinas so protenas que funcionam como molculas mensageiras do sistema imunolgico. A acumulao local de leuccitos e sua ativao para destruir os micrbios so uma resposta do organismo chamada de inflamao. A resposta natural a patgenos como vrus consiste na produo de citocinas antivirais chamadas interferons e ativao das clulas NK que destroem clulas infectadas por vrus. Ainda assim, se os micrbios resistirem s barreiras primrias de defesa e entrarem na corrente sangunea, eles sero reconhecidos por protenas plasmticas circulantes que pertencem ao sistema complemento. Uma vez ativadas, as protenas do complemento geram produtos de clivagem que promovem a inflamao, revestem os micrbios para fagocitose e criam furos na membrana celulares microbianas, levando sua lise. Se os micrbios resistirem essas reaes de imunidade natural, exige-se os mecanismos poderosos e especializados da imunidade adquirida. O sistema de imunidade adquirida usa trs mecanismos principais: 1) secretam anticorpos que se ligam aos micrbios extracelulares, bloqueando sua capacidade de infectar clulas do hospedeiro, promovendo sua ingesto e subseqente destruio por fagcitos; 2) Os fagcitos ingerem os micrbios e os destroem e as clulas T auxiliares aumentam as capacidades microbicidas dos fagcitos; 3) Os CTLs destroem as clulas infectadas que so inacessveis aos anticorpos. Uma caractersticas especial do sistema imune adquirido que ele produz grande nmero de linfcitos durante a maturao e depois da estimulao por antgeno, e seleciona as clulas mais teis para combater os micrbios. Tal seleo maximiza a eficcia da resposta imune adquirida, que se desenvolve por etapas que correspondem a reaes particulares dos linfcitos. A captura e apresentao dos antgenos microbianos feita pelas clulas apresentadoras de antgeno (APCs) que so as clulas dendrticas, macrfagos e anticorpos. Essas APCs exibem os peptdeos antignicos (epitopos) aos linfcitos T naves CD4+ e CD8+ que iniciam a resposta imune adaptativa aos antgenos proticos. Assim, as clulas dendrticas capturam os micrbios, digerem suas protenas para peptdeos e expressam na sua superfcie esses peptdeos ligados a molculas de MHC (molculas especializadas de apresentao de peptdeos). As clulas dendrticas transportam sua carga antignica para os linfonodos onde as apresentam aos linfcitos T. H tambm APCs especializados que apresentam os antgenos aos linfcitos B. Os linfcitos T auxiliares CD4 + ativados proliferam e se diferenciam em clulas efetoras cujas funes so mediadas por citocinas, sendo a citocina interleucina 2 (IL-2) umas das respostas mais inicias das clulas T auxiliares CD4 +. A IL-2 um fator de crescimento que atua sobre os linfcitos ativados por antgenos e estimula sua proliferao (expanso clonal). Uma parte da sua prognie se diferencia em clulas efetoras capazes de secretar diferentes tipos de citocinas. Quando esses efetores entram em contato com micrbios associados s clulas, eles so ativados para promover a eliminao desses micrbios. As clulas T auxiliares tambm so capazes de reconhecer antgenos microbianos nos macrfagos que fagocitaram os micrbios e ajudam os fagcitos a destruir os patgenos infecciosos. Outras CD4+ secretam citocinas que estimulam a produo de uma classe especial de anticorpo, a imunoglobulina E (IgE) e ativam os eosinfilos que so capazes de eliminar parasitas que podem ser demasiadamente grande para serem fagocitados. As CD4+ tambm estimulam respostas das clulas B. J os linfcitos CD8+ ativados proliferam e se diferenciam em CTLs que destroem clulas infectadas. Ao sofrerem ativao os linfcitos B proliferam e se diferenciam em clulas que secretam diferentes classes de anticorpos com funes distintas (plasmcitos). A resposta das clulas B aos antgenos proticos exige sinais ativadores ( help, auxlio) das clulas T CD4+ (razo pela qual essas clulas T so chamadas de auxiliares helper). As clulas B ingerem os antgenos proticos, degradam-nos e exibem os peptdeos ligados s molculas MHC para reconhecimento pela clulas T auxiliares, as quais a seguir ativam as clulas B. uma parte da prognie de clulas B se diferenciam em clulas secretoras de anticorpos. Polissacardeos e lipdeos estimulam a secreo principalmente de antgenos da classe IgM e os antgenos proticos, em funo das aes das clulas T auxiliares, induzem a produo de anticorpos das classes IgG, IgA e IgE. Essa produo de anticorpos com funcionalmente diferentes chamada troca de cadeia pesada que proporciona plasticidade ao anticorpo permitindo-o realizar muitas funes. As clulas T tambm estimulam produo de anticorpos com afinidade aumentada pelo antgeno num processo chamado de maturao de afinidade que melhora a qualidade da resposta

imune humoral. Assim, os anticorpos so os nicos mecanismos de imunidade adquirida que bloqueiam infeces antes mesmo que elas se estabeleam, sendo esse processo a base da vacinao. Os IgG revestem os micrbios e os transformam em alvos para fagocitose uma vez que os fagcitos possuem receptores para as caudas IgG. IgG tambm transportado ativamente atravs da placenta protegendo o recm-nascido at que seu sistema imunolgico amadurea. Os IgG e IgM ativam o sistema complemento e os produtos desse sistema promovem a fagocitose e destruio de micrbios. A IgA secretada a partir de epitlios mucosos e neutraliza micrbios nos lumens dos tecidos mucosos. Muitos anticorpos possuem meia-vida cerca de 3 semanas, mas algumas clulas secretoras podem migrar para a medula ssea e permanecer ali durante anos produzindo baixas concentraes de anticorpos fornecendo proteo imediata contra uma repetida infeco. Entretanto a proteo mais eficaz fornecida pelas clulas de memria que podem sobreviver durante anos aps a ativao inicial de linfcitos, sendo esse o segundo princpio da vacinao.

IMUNIDADE NATURAL A imunidade natural a primeira linha de defesa contra microorganismos e seus mecanismos existem antes do encontro com agentes patgenos. A imunidade natural estimula as respostas imunolgicas adquiridas, podendo influenciar na natureza dessas respostas para torn-las mais eficazes contra os diferentes tipos de patgenos. Ou seja, a imunidade natural avisa que uma infeco est presente. Alguns componentes no sistema imunolgico natural funcionam a todo o tempo (ex. barreiras epiteliais da pele e revestimento dos tratos intestinal e respiratrio) e outros componentes ficam inativos, mas prontos para responder rapidamente presena de patgenos (ex. fagcitos e sistema complemento). Os componentes da imunidade natural reconhecem estruturas que so caractersticas de patgenos microbianos, tais estruturas so chamadas de padres moleculares associados a patgenos (PAMPs), e os receptores que se ligam essas substncias so chamados de receptores de reconhecimentos de padres. Tais receptores esto expressos na superfcie de vrios tipos celulares e podem transduzir sinais que ativam funes antimicrobianas e pr-inflamatrias, podendo ainda facilitar a captao de micrbios para dentro da clula. Receptores solveis facilitam a remoo de micrbios do sangue e do lquido extracelular aumentando a captao para dentro da clula e/ou ativando mecanismos de destruio extracelular. A imunidade natural tambm possui a capacidade de distinguir o prprio do no-prprio a partir do reconhecimento de microorganismos (no-prprio) e do no-reconhecimento das clulas do hospedeiro (prprio). O sistema imunolgico natural tambm reconhece clulas lesadas e produtos microbianos que so essenciais sobrevivncia dos microorganismos. Contudo, alguns microorganismos podem sofrer mutaes para que possam escapar da defesa do hospedeiro. Clulas infectadas expressam molculas que no so encontradas em clulas sadias, como protenas de choque trmico, molculas semelhantes ao complexo de histocompatibilidade (MHC) classe 1 e fosfolipdios de membrana alterados que so reconhecidos pelos receptores do sistema imunolgico natural. Assim, este sistema pode eliminar clulas infectadas mesmo que no haja produtos microbianos expressados em sua superfcie. Uma ampla variedade de clulas expressam receptores reconhecedores de padro, estas incluem: macrfagos, neutrfilos, clulas dendrticas e clulas epiteliais. Componentes do sistema imunolgico natural O sistema imunolgico natural composto de barreiras epiteliais, clulas circulantes e teciduais e protenas plasmticas. As principais clulas efetoras desse sistema so os neutrfilos, fagcitos mononucleares e clulas NK. Essas clulas atacam os microorganismos invasores e em

especial, macrfagos e as clulas NK secretam citocinas que ativam os fagcitos e estimulam o processo de inflamao, que consiste no recrutamento dos leuccitos e extravasamento de protenas plasmticas no local da infeco e na ativao dos leuccitos e protenas para eliminares o agente infeccioso. - Barreiras Epiteliais: so barreiras fsicas entre os microorganismos no ambiente externo e os tecidos do hospedeiro. As trs principais interfaces entre o ambiente e o hospedeiro so a pele, a mucosa gastrointestinal e respiratria que so revestidas por epitlios contnuos que evitam a entrada de microorganismos, logo, uma agresso nesses epitlios predispe uma infeco. Os epitlios produzem peptdeos antimicrobianos conhecidos como defensinas e catelicidinas que atuam como antibitico natural. As defensinas so pequenos peptdeos catinicos produzidos pelas clulas epiteliais e por alguns leuccitos (neutrfilos, clulas NK e linfcitos T citotxicos), cuja ao incluem tanto toxidade direta aos micrbios quanto a ativao de clulas envolvidas na resposta inflamatria; As catelicidinas so expressas por neutrfilos e pelos principais epitlios de barreira e so clivadas em dois peptdeos cada um com funes protetoras: um deles possui atividades antimicrobianas as quais ainda no esto bem definidas e o outro peptdeo, chamado LL-37, possui ao txica para uma grande variedade de microorganismos e ativao de respostas que promovem a erradicao de micrbios, sendo tambm capaz de ligar e neutralizar lipopolissacardeos (um componente txico nas paredes de bactrias gram-positivas). Os epitlios de barreira tambm contm linfcitos T intraepiteliais que atuam na defesa do hospedeiro atravs da secreo de citocinas, ativao de fagcitos e destruio de clulas infectadas. Outro tipo de clula presente nas barreiras epiteliais o linfcito B1 (proveniente de linfcitos B) que produzem anticorpos IgM especfico para antgenos polissacardicos e lipdicos. Tais anticorpos chamados de anticorpos naturais servem como um mecanismos pr-formado contra microorganismo que penetraram pela barreira epitelial. Os mastcitos tambm so clulas presentes em muitos epitlios e cavidades serosas e respondem contra os antgenos secretando citocinas e mediadores de lipdeos que estimulam a inflamao. - Fagcitos: as mais numerosas clulas efetoras do sistema imunolgico natural so as derivadas da medula ssea que circulam no sangue e migram para os tecidos. Essas clulas incluem as de linhagem mielide (neutrfilos, fagcitos mononucleares, clulas dendrticas) e as clulas de linhagem linfocticas (clulas NK, clulas T intra-epiteliais e clulas B-1). Os fagcitos so clulas cuja funo principal identificar, ingerir e destruir parasitas atravs do recrutamento de clulas para o local da infeco, reconhecimento, fagocitose e destruio de micrbios. NEUTRFILOS: so a populao mais abundante de clulas brancas e medeiam as respostas iniciais das respostas inflamatrias. Os neutrfilos so polimorfonucleares e possuem grnulos que no se coram facilmente e que so preenchidos por enzimas como lisozimas, defensinas e catelicidinas. Os neutrfilos produzidos circulam no sangue por apenas 6h, podendo migrar para o lacal da inflamao em poucas horas e, caso isso no ocorra, eles sofrem apoptose sendo facilmente fagocitado por macrfagos do fgado e do bao. FAGCITOS MONONUCLEARES: se originam na medula ssea, circulam no sangue e migram para os tecidos onde so ativados. O primeiro tipo celular que entra no sangue o moncito e totalmente indiferenciado. Quando esses moncitos entram nos tecidos eles maturam e se tornam macrfagos que podem assumir formas diferentes aps ativao por antgenos. Alguns macrfagos que possuem citoplasma abundante so chamados de clulas epiteliides em virtude de suas semelhanas com as clulas epiteliais. Os macrfagos resistem mais tempos que os neutrfilos e podem sofrer diviso celular no local da inflamao, por isso so clulas tardias da resposta imunolgica natural. MECANISMOS DE FAGOCITOSE: A fogocitose um processo ativo de englobamento de partculas grandes. O primeiro passo da fagocitose o reconhecimento do patgeno pelo fagcito que possuem grande especificidade devido expressarem receptores de reconhecimento que so ligados funcionalmente aos mecanismos de fagocitose. Alguns desses receptores so receptores de padro que podem contribuir para fagocitose apenas de organismos que expressam padres moleculares particulares, como dependentes de manose. Outro grupo de receptores reconhecem protenas (opsoninas) que revestem os micrbios num processo conhecido como opsonizao. Um dos sistemas mais eficientes para opsonizar micrbios revesti-los com anticorpos, uma vez que podem ser produzidos muitos anticorpos diferentes que se ligam a muitos antgenos diferentes contribuindo assim, para a fagocitose de uma maior variedade de micrbios do que a fagocitose mediada por receptores de reconhecimento de padro. Outra funo dos macrfagos ativados a de produzir fatores de crescimento de fibroblastos e clulas endoteliais que participam na remodelagem do tecido lesado aps infeco. Clulas Dendrticas clulas que possuem longas projees membranosas e capacidade fagoctica, bem como funo de capturar antgenos e os apresentarem aos linfcitos T uma vez que as clulas dendrticas expressam receptores de reconhecimento de padro. Tais clulas respondem aos micrbios secretando citocinas e certos tipos de clulas dendrticas respondem precocemente

infeces virais, reconhecendo o vrus endocitados e produzindo interferons tipo I com potente atividade antiviral. Clulas Natural Killer so uma linhagem de clulas relacionadas aos linfcitos cuja funo reconhecer clulas infectadas ou lesadas destruindo-as atravs da secreo de citocinas inflamatrias. Essas clulas desempenham sua funo sem necessitar de ativao. Elas tambm constituem uma importante fonte de interferon- que ativam macrfagos para destruir os micrbios ingeridos. Quando uma clula NK interage com outra clula, o resultado uma integrao de sinais gerados a partir de receptores ativadores e inibidores que podem ser expressos simultaneamente pela NK e interagir com ligantes de outra clula. Em geral, sinais ativadores devem ser bloqueados por sinais inibidores a fim de que a clula NK no ataque clulas normais. Os receptores de inibio das clulas NK se ligam a molculas MHC classe I que so normalmente expressas em clulas sadias, protegendo as clulas normais do ataque das NK. Clulas infectadas geralmente levam a expresso reduzida de molculas MHC classe I e por essa razo os ligantes para os receptores de inibio das clulas NK so perdidos, permitindo o desencadeamento das respostas NK. A ausncia ou expresso reduzida desses receptores inibidores de NK permite que o sistema imunolgico natural ataque clulas infectadas que poderiam ser invisveis s clulas T, as quais requerem expresso do MHC para reconhecimento. A expanso e as atividades das clulas NK so estimuladas por citocinas, principalmente IL-15 e IL-12. A clulas NK possuem grnulos que contm protenas que medeiam a destruio de clulas-alvo. Quando as NK so ativadas a exocitose desses grnulos libera essas protenas nas adjacncias das clulas-alvo permitindo que outras protenas de grnulos (as granzimas) penetrem no citoplasma da clula-alvo induzindo sua apoptose. Alem de molculas associadas s clulas, diversas protenas solveis encontradas no plasma e em lquido extracelulares tambm reconhecem padres moleculares associados patgenos e servem como protenas efetoras da imunidade natural. Tais protenas fazem parte do chamado sistema complemento. Parei na pag 47