Bernardo Beiguelman

Professor titular visitante do curso de ps-graduao de Biologia da Relao Patgeno-Hospedeiro (USP) e professor emrito da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Bernardo Beiguelman ajudou a implementar nesta ltima, em 1963, o Departamento de Gentica Mdica na Faculdade de Medicina, o qual chefiou at 1982. Autor de diversos livros e homenageado em 2004 com a Comenda da Ordem Nacional do Mrito Cientfico, Beiguelman fala nesta entrevista sobre os estudos com gmeos e suas contribuies para a gentica, alm de traar um histrico da evoluo das pesquisas em gentica no Brasil, mencionar as resistncias iniciais que elas enfrentaram entre os mdicos e avaliar sob a tica de pesquisador da rea os temores que a fico j apresentou em relao a possveis desdobramentos que o avano do conhecimento gentico poderiam trazer para a humanidade.

Por Rodrigo Cunha

ComCincia - De que modo as pesquisas que empregam o estudo de gmeos avaliam o efeito do ambiente e da constituio gentica individual na manifestao de caractersticas fsicas e mentais? Bernardo Beiguelman - O emprego de gmeos para avaliar a contribuio relativa da constituio gentica (gentipo) e do ambiente na determinao de caractersticas humanas teve incio em 1876, com Francis Galton (1822-1911). Esse tipo de estudo, portanto, teve incio antes da redescoberta dos trabalhos de Gregor Johann Mendel (1900), o que eqivale a dizer que comeou antes do advento da Gentica como cincia. O princpio lgico estabelecido por Galton para esse tipo de pesquisa, e que seguido at hoje, o de que os fatores do ambiente que afetam as diferenas intrapar dos gmeos monozigticos, oriundos de um nico zigoto, seriam praticamente iguais aos que afetam as diferenas intrapar dos gmeos dizigticos, oriundos de dois zigotos, como acontece com os pares de irmos nascidos sucessivamente. Em conseqncia disso, pode-se dizer, resumidamente e de modo simplificado, que, se uma doena ou outra caracterstica qualitativa mostrar concordncia significativamente maior em pares de gmeos monozigticos (irmos geneticamente idnticos) do que em dizigticos (irmos comuns da mesma idade, que tm, em mdia, metade dos genes em comum), isso indicar que essa doena ou a caracterstica qualitativa em estudo depende de um componente gentico importante. Assim, por exemplo, ao observar que, entre pacientes com tuberculose pulmonar que possuem um irmo gmeo, a proporo de concordncia dessa doena em pares monozigticos significativamente mais alta do que nos dizigticos, isso permite concluir que, apesar de essa infeco depender do ambiente que facilita ou dificulta a possibilidade de contgio pelo Mycobacterium tuberculosis, ela depende muito de um componente gentico do hospedeiro, o qual confere suscetibilidade ou resistncia a essa infeco. No caso de doenas endgenas, a proporo de concordncia dos monozigticos ser tanto mais prxima de 100% quanto mais importante for o componente gentico para a sua manifestao. De maneira igualmente simplificada e resumida tambm podemos dizer que, se uma caracterstica quantitativa, isto , mensurvel, depender de um componente gentico importante, a mdia das diferenas intrapar entre os gmeos monozigticos ser significativamente menor do que entre os pares dizigticos. (Na realidade, o que se mede, nesses casos, o coeficiente de correlao intraclasse, mas a mdia das diferenas intrapar j um bom indicador). Assim, por exemplo, a observao de que a primeira menstruao em gmeas monozigticas ocorre com uma diferena mdia de cerca de trs meses, enquanto entre as gmeas dizigticas esse tempo mdio de 12 meses, permitiu concluir que existe um componente gentico importante na determinao da idade em que as jovens menstruam pela primeira vez. Do mesmo

modo, ao observarmos que a mdia das diferenas intrapar de estatura dos pares monozigticos significativamente menor do que a dos pares dizigticos dizemos que a estatura depende de um componente gentico importante. Uma outra maneira de empregar os gmeos para estudo, e que de difcil execuo devido escassez de casos, a de investigar o efeito do ambiente sobre indivduos com o mesmo gentipo, isto , gmeos monozigticos, que, por algum motivo, foram criados em lares diferentes. O primeiro estudo de maior envergadura empregando gmeos criados separadamente foi o de Newman, Freeman e Holzinger, publicado no livro Twins: a study of heredity and environment, Univ. Chicago Press, 1937. (Esse livro consta do acervo da Biblioteca do Instituto de Biocincias da USP). Nele ficou claro que o desenvolvimento da inteligncia medida pelo QI era mais afetado por fatores do ambiente do que o desenvolvimento fsico avaliado por medidas de estatura e medidas do crnio. ComCincia - A gentica pode prever, ajudar a evitar ou contribuir para o tratamento mais eficaz de caractersticas patolgicas, mesmo aquelas que dependem da influncia importante do ambiente para a sua manifestao? Beiguelman - At a dcada de 60, as previses a respeito da manifestao de doenas genticas nos seres em gestao somente podiam ser feitas em termos probabilsticos. A partir dessa dcada, porm, o advento de tcnicas para estudo das clulas fetais coletadas no fluido amnitico no primeiro trimestre de gestao (Steele e Breg Jr., Lancet I: 383-385, 1966) tornou possvel o diagnstico pr-natal de certeza de anomalias genticas. Inicialmente, esse diagnstico se restringiu s anomalias cromossmicas (alteraes microscpicas do gentipo) e a vrios erros inatos do metabolismo, mas o desenvolvimento de tcnicas de estudo direto do DNA humano e o acompanhamento da evoluo do concepto no ninho fetal, por intermdio da ultrasonografia, deram o impulso extraordinrio, que faltava, para o diagnstico pr-natal das alteraes submicroscpicas do gentipo que resultam em doenas hereditrias. Vinte anos depois do trabalho de Steele e Breg Jr., esses diagnsticos tornaram-se ainda mais precoces, ao ficar demonstrado que era possvel o estudo das cromossomopatias e das heredopatias em clulas das vilosidades corinicas. Esse desenvolvimento tcnico melhorou sobremaneira as possibilidades do aconselhamento gentico de indivduos ou de famlias que esto, ou supem estar, sob risco de ocorrncia ou recorrncia de defeitos genticos. As famlias que recebem esse aconselhamento freqentemente procuram evitar o nascimento de crianas com essas alteraes, mas bom deixar claro que o aconselhamento gentico no tem por objetivo a preveno de enfermidades genticas, nem leva em conta se as decises dos consulentes resultaro em efeitos eugnicos ou disgnicos que poder prejudicar o patrimnio gentico das geraes futuras. Ao contrrio da eugenia, que se preocupa, primordialmente, com a defesa dos interesses da sociedade e estimula, por isso, s vezes por intermdio de mtodos coercitivos, a preveno de doenas genticas, o aconselhamento gentico, obedecendo aos princpios bioticos da autonomia, justia e privacidade, no diretivo. Ele pretende apenas que as famlias e indivduos, depois de ajudados a resolver problemas de natureza gentica e esclarecidas suas dvidas, tenham menos sofrimento e preocupaes, e tomem decises racionais em relao procriao. O conhecimento cada vez maior da participao gentica na determinao de um nmero crescente de enfermidades tem permitido reconhecer que muitas delas, supostamente consideradas entidades clnicas homogneas, decorrem, na realidade, de entidades genticas distintas, que precisam, por isso, ser tratadas diferentemente. Apesar de todos esses progressos, a promessa feita por muitos geneticistas, de que o mapeamento gentico da espcie humana seria seguido pela correo dos defeitos genticos por terapia gnica no pde ser cumprida. A terapia gnica, no momento,

ainda uma utopia. ComCincia - possvel dizer, com base em estudos cientficos, se as caractersticas psicolgicas dos pais so herdadas pelos filhos ou se herdamos apenas programaes para o desenvolvimento dessas caractersticas? Beiguelman - O efeito primrio dos genes a sntese de cadeias polipeptdicas que constituem tanto as protenas estruturais quanto as enzimas. Se uma caracterstica hereditria que est sendo estudada o prprio efeito primrio de um gene ou est muito prxima dele, como acontece em numerosas alteraes metablicas ou em caractersticas sangneas normais, fica fcil reconhecer o efeito gentico, alm do que, muito provavelmente, os fatores do ambiente tero pouco efeito sobre a caracterstica hereditria. essa proximidade com o efeito primrio dos genes que faz com que os grupos sangneos, geralmente, no reajam s variaes do ambiente, mantendo a sua natureza para sempre. , tambm, por causa dessa simplicidade que fica mais fcil seguir a transmisso hereditria dessas caractersticas dos genitores para a sua prole. Ao contrrio, as caractersticas psicolgicas, regra geral, no dependem de um nico gene, mas de vrios genes, que interagem e sofrem muito o efeito do ambiente. Diz-se, por isso, que tais casos so caractersticas multifatoriais, pois, alm de serem polignicos, dependem muito dos fatores do ambiente. A transmisso hereditria de caracteres multifatoriais, dada a sua complexidade, no pode ser seguida nas famlias como se faz com as caractersticas genticas simples. Isso no significa, entretanto, que no possamos, com o emprego de mtodos estatsticos de anlise de regresso e de segregao, estudar famlias e avaliar a importncia relativa do componente gentico e dos fatores do ambiente na manifestao dessas caractersticas (herdabilidade). ComCincia - Qual o papel desempenhado pelo Brasil no avano das pesquisas mundiais em gentica humana e mdica? Quando essas pesquisas comearam por aqui e quando passaram a ter destaque internacional? Beilguelman - At a dcada de 50, o ensino e a pesquisa da gentica estavam restritos, no Brasil, primordialmente s escolas de Agronomia, alguns centros de pesquisa como o Instituto Agronmico de Campinas e aos departamentos de biologia das antigas Faculdades de Filosofia, Cincias e Letras. Nessas instituies, eram praticamente inexistentes o ensino e a pesquisa em gentica humana. Na segunda metade dessa dcada, porm, os geneticistas brasileiros, a exemplo de seus colegas do exterior, perceberam que a experincia acumulada por aqueles que utilizavam a mosca drosfila como modelo de estudo de polimorfismos genticos, mecanismos seletivos, efeito do endocruzamento (consanginidade) ou em investigao da ligao de locos gnicos podia ser transferida, sem grandes dificuldades, para o estudo desses mesmos problemas na espcie humana. Essa possibilidade teve o efeito de atrair para a gentica humana no apenas estudantes com formao em gentica de drosfilas, mas at drosofilistas consagrados, o que propiciou a realizao de estudos para avaliar a composio gentica de populaes brasileiras, efeitos seletivos, taxas de mutao, consanginidade, carga gentica revelada pela consanginidade, epidemiologia de defeitos congnitos, entre outros. Trabalhando nesses temas, as publicaes dos geneticistas brasileiros granjearam imediata acolhida internacional e o respeito de seus pares no exterior, atingindo seu apogeu entre as dcadas de 60 e 80. Nesse perodo, de acordo com um critrio combinado de qualidade e quantidade de produo cientfica, a classificao da gentica humana brasileira situou-se entre os cinco pases que vinham logo aps os Estados Unidos e Inglaterra. Essa temtica, entretanto, no sensibilizou o meio mdico, nem mesmo quando as pesquisas se referiam a doenas hereditrias, porque os mdicos demonstravam dificuldade em aceitar uma cincia biolgica que, nessa poca, se baseava muito na aplicao da anlise estatstica para poder interpretar a realidade com alto grau de

exatido. Aos olhos dos clnicos, preocupados com a problemtica individual, os geneticistas abusavam de abstraes e de rotulaes aparentemente simplificadoras, que desrespeitavam as variaes do quadro clnico dos pacientes. A falta da aceitao no meio mdico brasileiro perdurou mesmo quando ficou claro que se tivssemos a indicao de herana monognica de uma doena e o conhecimento de sua fisiopatologia, poderamos chegar descoberta do defeito primrio responsvel pela manifestao do estado mrbido em estudo e, quando isso acontecia, chegava-se, tambm, definio do sinal caracterstico de alguma doena. ComCincia Mas a gentica acabou sendo aceita no meio mdico. Quando isso ocorreu? Beiguelman - A franca aceitao s veio a ocorrer a partir da dcada de 60, quando a citogentica humana comeou a ser implantada, mesmo em laboratrios com recursos mnimos, o que permitiu que se desenvolvesse de modo extraordinrio no Brasil, j no incio dos anos 60, competindo com os pases do hemisfrio norte. Ao possibilitar o esclarecimento da etiologia de numerosas doenas espordicas e mesmo de doenas familiais sem mecanismo de transmisso mendeliano, por intermdio da investigao de aberraes cromossmicas numricas ou estruturais, a citogentica humana provocou impacto inusitado na medicina. O mais curioso que os geneticistas, alm de introduzir a pesquisa do caritipo (conjunto cromossmico caracterstico de um indivduo), no armamentarium dos mdicos, contriburam com os estudos de correlao entre os caritipos anormais e os fentipos deles resultantes, para criar uma semiologia especfica das doenas resultantes de alteraes cromossmicas. O fato de as aberraes cromossmicas numricas e estruturais serem visveis ao microscpio, o que corporaliza as alteraes do material gentico, deve tambm ter colaborado para a aceitao imediata da citogentica humana no meio mdico. A possibilidade de analisar os cromossomos humanos vinha, pois, ao encontro da tendncia psicolgica da maioria das pessoas, que resiste em lidar com noes abstratas, como as que dominaram a gentica durante muito tempo. Numa poca em que estvamos muito longe da tecnologia de anlise do DNA, que permite investigar a estrutura e funo dos genes humanos e de diagnosticar as doenas hereditrias pelo exame do prprio gene, causaram grande impresso as alteraes genticas que podiam ser observadas e fotografadas ao microscpio. Outro acontecimento de grande impacto na dcada de 60 foi, claro, o desenvolvimento de tcnicas para avaliar a constituio cromossmica e bioqumica das clulas fetais obtidas no lquido amnitico no primeiro trimestre de gestao. Mas a aceitao completa da gentica nesse meio somente se tornou ampla quando a importncia do aconselhamento gentico mostrou-se inquestionvel em numerosas especialidades, e depois que tomaram vulto, entre ns, as pesquisas em farmacogentica, imunogentica (que deixou de se restringir imuno-hematologia), epidemiologia gentica, mutagnese e teratognese, oncogentica, gentica do desenvolvimento, gentica do comportamento, gentica das doenas degenerativas e o estudo de gmeos. Em todas essas especialidades, o Brasil tem se destacado pela alta qualidade e pelo nmero dos trabalhos que seus pesquisadores publicam nas mais importantes revistas internacionais. ComCincia - medida que aumenta o conhecimento acerca da composio gentica do homem, seria justificvel o temor de que algum dia esse conhecimento poderia ser usado para criar clones humanos divididos em castas, cada uma delas destinada a finalidades especficas, como sugerem obras de fico como o clssico Admirvel mundo novo, de Aldous Huxley, ou Gattaca de Andrew Niccol?

Beiguelman - H algum tempo, em um artigo para a ComCincia, tive oportunidade de assinalar que a palavra clone foi criada em Biologia para designar indivduos originados por reproduo assexuada. No caso dos seres humanos e de outros vertebrados, os verdadeiros clones so, portanto, os gmeos monozigticos, porque, em vez de o zigoto originar um nico indivduo, ele se subdivide nos primeiros estgios de seu desenvolvimento (at o 14o dia), dando origem, por reproduo assexuada, a dois indivduos. Por a se v que, a partir de 1997, os meios de comunicao denominaram erradamente de clone ovelha Dolly, j que ela no resultou de reproduo assexuada e sim de uma clula sexuada (um ovcito destitudo de ncleo) de uma ovelha escura, unida a uma clula da teta de uma ovelha branca. Em outras palavras, a ovelha Dolly herdou o material gentico nuclear da ovelha branca, enquanto que a ovelha escura forneceu o material gentico citoplasmtico, isto , o DNA mitocondrial. Ela no deveria ter sido chamada de clone, do mesmo modo, que as crianas geradas por tcnicas de fertilizao assistida no deveriam ter sido chamadas de bebs de proveta. o poder da imprensa! A meu ver, a tcnica de produo da ovelha Dolly, que j foi empregada com pequenas variaes em outros mamferos, nada mais do que uma dentre as diferentes tcnicas de fertilizao assistida, caracterizada por procurar unir uma clula sexual feminina enucleada com uma clula somtica. Penso que a nica e grande restrio que deve ser feita, no momento, aplicao dessa tcnica espcie humana decorre de que os resultados conseguidos, at agora, ainda esto longe de serem considerados bons (rendimento baixo, alta proporo de defeitos congnitos, aumento de peso placentrio, peso alto dos conceptos e aumento de bitos neonatais). Apesar desses defeitos, essa tcnica de reproduo assistida no pode ser considerada uma ameaa para a humanidade. De fato, depois de resolvidos os impedimentos tcnicos acima apontados, em que consistiria essa ameaa? Evidentemente, se esse tipo de reproduo fosse realizado em grande escala, est claro que a homogeneidade gentica resultante seria prejudicial. Entretanto, esse tipo de homogeneidade jamais existir na espcie humana, porque a maioria das pessoas ainda prefere o mtodo clssico e agradvel de reproduo, que, desde os tempos imemoriais requer a participao de um homem de uma mulher. Portanto, os casos excepcionais dessa reproduo, que tem sido chamada de clonagem, no poderia afetar significativamente a estrutura gentica das populaes humanas. Quanto ao risco de utilizao dessa tcnica para a criao de uma sociedade facilmente manipulvel, por ser geneticamente homognea, deve-se lembrar que os gmeos monozigticos, os verdadeiros clones, serviram para demonstrar que a identidade gentica no significa identidade psicolgica ou da aparncia fsica, embora possa causar semelhanas, visto que todo ser vivo o resultado da interao do seu gentipo com o ambiente. A histria mundial j demonstrou que a manipulao das populaes humanas para a criao de uma sociedade homognea no exige identidade gentica. Mais do que a improvvel homogeneidade gentica devemos temer o ambiente homogneo dos regimes totalitrios, que conduzem ao fanatismo e ao dio.

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