PUNTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIN PARA LA PRESCRIPCIN Estos puntos destacados no incluyen toda la informacin necesaria para el uso seguro

y efectivo de PREVNAR 13. Vase la informacin completa para la prescripcin de PREVNAR 13. PREVNAR 13 (Vacuna conjugada antineumoccica 13 valente [Protena diftrica CRM197]). Suspensin para inyeccin intramuscular Aprobacin inicial en los EE. UU.: 2010 CAMBIOS MAYORES RECIENTES Indicaciones y uso (1) 12/2011 Dosis y administracin, Programa de vacunacin para adultos de 50 aos de edad y mayores (2.6) 12/2011 INDICACIONES Y USO En nios de 6 semanas a 5 aos de edad (antes de cumplir los 6 aos), Prevnar 13 es una vacuna indicada para: la inmunizacin activa para la prevencin de la enfermedad invasiva causada por los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F de Streptococcus pneumoniae. la inmunizacin activa para la prevencin de la otitis media causada por los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F de Streptococcus pneumoniae. No existen datos disponibles sobre la eficacia en la otitis media para los serotipos 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A. (1.1) la inmunizacin activa para la prevencin de la neumona y de la enfermedad invasiva causada por los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F de Streptococcus pneumoniae. Esta indicacin se basa en respuestas inmunes obtenidas por Prevnar 13. No se han hecho pruebas controladas en adultos que demuestren una reduccin de la neumona neumoccica ni enfermedad invasiva despus de la vacunacin con Prevnar 13. (1.2) Prevnar 13 no proteger contra enfermedades causadas por los serotipos de Streptococcus pneumoniae que no estn en la vacuna. (1.3) Se desconoce la eficacia de Prevnar 13 administrado menos de 5 aos despus de una vacuna polisacrida neumoccica 23 valente. (1.3) DOSIS Y ADMINISTRACIN Nios de 6 semanas a 5 aos: la serie de inmunizaciones consiste de cuatro dosis administradas como una inyeccin intramuscular de 0.5 mL a los 2, 4 y 6 meses, y entre los 12 y 15 meses de edad. (2.3) Adultos de 50 aos de edad y mayores: una dosis nica. (2.6) INFORMACIN COMPLETA PARA LA PRESCRIPCIN: CONTENIDO* 1 INDICACIONES Y USO 1.1 Nios de 6 semanas a 5 aos de edad 1.2 Adultos de 50 aos de edad y mayores 1.3 Limitaciones del uso y la eficacia de Prevnar 13 2 DOSIS Y ADMINISTRACIN 2.1 Preparacin para la administracin 2.2 Informacin sobre la administracin 2.3 Programa de vacunacin para lactantes y nios pequeos 2.4 Programa de vacunacin para nios no vacunados 7 meses de edad 2.5 Programa de vacunacin para nios previamente vacunados con Prevnar (Vacuna conjugada antineumoccica 7 valente [Protena diftrica CRM197]) 2.6 Programa de vacunacin para adultos de 50 aos de edad y mayores 3 FORMULACIONES Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Manejo de reacciones alrgicas 5.2 Alteracin de la inmunocompetencia 5.3 Apnea en lactantes prematuros 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en ensayos clnicos con Prevnar 13 en lactantes y nios pequeos 6.2 Experiencia en ensayos clnicos con Prevnar 13 en adultos de 50 aos

FORMULACIONES Y CONCENTRACIONES Suspensin de 0.5 mL para inyeccin intramuscular, suministrada en una jeringa precargada para dosis nica. (3) CONTRAINDICACIONES Reacciones alrgicas graves (p. ej. anafilaxia) a cualquiera de los componentes de Prevnar 13 o cualquier vacuna que contenga el toxoide diftrico. (4) ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Se ha observado apnea despus de la administracin intramuscular de la vacuna en algunos lactantes prematuros. La decisin de cundo administrar una vacuna intramuscular, incluida Prevnar 13, en lactantes prematuros debe basarse en el estado mdico del lactante, as como en los beneficios y los riesgos potenciales de la vacuna. (5.3) REACCIONES ADVERSAS En lactantes y nios pequeos vacunados a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad en ensayos clnicos en los EE. UU., las reacciones adversas solicitadas que se notificaron ms comnmente fueron la irritabilidad (>70%), sensibilidad en el lugar de la inyeccin (>50%), disminucin del apetito (>40%), disminucin del sueo (>40%), incremento del sueo (>40%), fiebre (>20%), enrojecimiento en el lugar de la inyeccin (>20%) e hinchazn en el lugar de la inyeccion (>20%). (6.1) En adultos de 50 aos de edad y mayores, las reacciones adversas solicitadas que se notificaron ms comnmente fueron: dolor en el lugar de la inyeccin (>50%), fatiga (>30%), dolor de cabeza (>20%), dolor muscular (>20%), dolor de coyunturas (>10%), disminucin del apetito (>10%), enrojecimiento en el lugar de la inyeccin (>10%), hinchazn en el lugar de la inyeccin (>10%), limitacin de movimiento del brazo (>10%), escalofros (>5%) o erupcin (>5%). (6.2) Para reportar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, srvase contactar a Wyeth Pharmaceuticals Inc. al 1-800-438-1985, o a VAERS llamando al 1-800-822-7967 o visitando la pgina web http://vaers.hhs.gov. INTERACCIONES FARMACOLGICAS En adultos, las respuestas de anticuerpos a Prevnar 13 se redujeron cuando se administr junto con la vacuna no activada contra el virus de la gripe. (14.3) USO EN POBLACIONES ESPECFICAS Embarazo: No se han establecido la seguridad y la eficacia de Prevnar 13 en mujeres embarazadas. (8.1) Uso peditrico: No se han establecido la seguridad y la eficacia de Prevnar 13 en nios de menos de 6 semanas de edad al cumplir 6 aos de edad o despus. (8.4) Uso geritrico: Las respuestas de anticuerpos a Prevnar 13 fueron inferiores en personas de >65 aos de edad en comparacin con las respuestas de anticuerpos en personas de 50 a 59 aos de edad. (8.5) Vase el n. 17 para INFORMACIN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE Revisado: 12/2011 6.3 Experiencia en ensayos clnicos con Prevnar en lactantes y nios pequeos 6.4 Experiencia despus de la comercializacin de Prevnar en lactantes y nios pequeos 7 INTERACCIONES FARMACOLGICAS 7.1 Inmunizaciones simultneas 7.2 Terapias inmunosupresoras 8 USO EN POBLACIONES ESPECFICAS 8.1 Embarazo 8.3 Madres lactantes 8.4 Uso peditrico 8.5 Uso geritrico 11 DESCRIPCIN 12 FARMACOLOGA CLNICA 12.1 Mecanismo de accin 14 ESTUDIOS CLNICOS 14.1 Datos de eficacia de Prevnar 14.2 Evaluacin de eficacia de Prevnar 13 en lactantes y nios pequeos 14.3 Ensayos clnicos de inmunogenicidad de Prevnar 13 en adultos 16 CMO SE SUMINISTRA, ALMACENAMIENTO Y MANEJO 17 INFORMACIN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE 17.1 Beneficios y riesgos potenciales 17.2 Reacciones adversas * Las secciones o subsecciones omitidas de la informacin completa para la prescripcin no se enumeran.

En adultos de 50 aos de edad y mayores, Prevnar 13 es una vacuna indicada para:

Limitaciones del uso y la eficacia de Prevnar 13

INFORMACIN COMPLETA PARA LA PRESCRIPCIN 1 1.1 INDICACIONES Y USO Nios de 6 semanas a 5 aos de edad

En nios de 6 semanas a 5 aos de edad (antes de cumplir los 6 aos), Prevnar 13 es una vacuna indicada para: la inmunizacin activa para la prevencin de la enfermedad invasiva causada por los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F de Streptococcus pneumoniae. la inmunizacin activa para la prevencin de la otitis media causada por los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F de Streptococcus pneumoniae. No existen datos disponibles sobre la eficacia en la otitis media para los serotipos 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A. 1.2 Adultos de 50 aos de edad y mayores

En adultos de 50 aos de edad y mayores, Prevnar 13 est indicado para: la inmunizacin activa para la prevencin de la neumona y de la enfermedad invasiva causada por los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F de Streptococcus pneumoniae. Esta indicacin se basa en respuestas inmunes obtenidas por Prevnar 13. No se han hecho pruebas controladas en adultos que demuestren una reduccin de la neumona neumoccica ni enfermedad invasiva despus de la vacunacin con Prevnar 13. 1.3 Limitaciones del uso y la eficacia de Prevnar 13 Prevnar 13 no proteger contra enfermedades causadas por los serotipos de Streptococcus pneumoniae que no estn en la vacuna. Se desconoce la eficacia de Prevnar 13 administrado menos de 5 aos despus de Pneumovax 23 (una vacuna neumoccica valente 23, PPSV23) [vase Estudios clnicos, 14.3]. 2 2.1 DOSIS Y ADMINISTRACIN Preparacin para la administracin

Dado que este producto es una suspensin que contiene un aditivo, debe agitarse vigorosamente justo antes de usarse, con el fin de obtener una suspensin blanca y homognea en el envase de la vacuna. No use la vacuna si no se puede volver a suspender. Deben inspeccionarse visualmente los productos farmacuticos parenterales para detectar partculas y descoloracin antes de la administracin [vase Descripcin (11)]. Este producto no debe utilizarse si contiene partculas de materia o ha sufrido descoloracin. No mezclar Prevnar 13 con otras vacunas o productos en la misma jeringa.

2.2

Informacin sobre la administracin

Para inyectarse por va intramuscular solamente. No inyectar por va intravenosa, intradrmica ni subcutnea. Cada dosis de 0.5 mL deber inyectarse por va intramuscular usando una aguja esterilizada con la jeringa precargada que se suministra. Las zonas de preferencia para aplicar la inyeccin son la parte anterolateral del muslo en lactantes y el msculo deltoides de la parte superior del brazo en nios pequeos, nios y adultos. La vacuna no debe inyectarse en el glteo o en zonas donde puedan encontrarse los principales troncos nerviosos o vasos sanguneos. 2.3 Programa de vacunacin para lactantes y nios pequeos

Prevnar 13 debe administrarse en una serie de 4 dosis a los 2, 4 y 6 meses, y entre los 12 y los 15 meses de edad. Tabla 1: Programa de vacunacin para lactantes y nios pequeos Dosis Edad al recibir la dosis
*

Dosis 1* 2 meses

Dosis 2 4 meses

Dosis 3 6 meses

Dosis 4 12 a 15 meses

La primera dosis puede aplicarse a partir de las 6 semanas de edad. El intervalo recomendado entre dosis es de 4 a 8 semanas. La cuarta dosis debera administrarse de los 12 a 15 meses aproximadamente y con un intervalo mnimo de 2 meses despus de la tercera dosis.

2.4

Programa de vacunacin para nios no vacunados 7 meses de edad

En los casos de nios mayores a las edades del programa de rutina para lactantes, que no han recibido Prevnar o Prevnar 13, el siguiente programa de compensacin deber usarse para ponerlos al corriente: Tabla 2: Programa de vacunacin para nios no vacunados 7 meses de edad Edad en la primera dosis 7 a 11 meses de edad 12 a 23 meses de edad De 24 meses a 5 aos de edad (antes de cumplir los 6 aos)
*

Nmero total de dosis de 0.5 mL 3* 2 1

Las primeras dos dosis con un intervalo mnimo de cuatro semanas entre s; la tercera dosis despus de que el nio cumpla su primer ao, con un intervalo mnimo de dos meses despus de la segunda dosis. Dos dosis con un intervalo mnimo de dos meses entre s.

Las respuestas inmunitarias que induce este programa de compensacin pueden causar una disminucin de las concentraciones de anticuerpos de algunos serotipos, en comparacin con las concentraciones de anticuerpos despus de 4 dosis de Prevnar 13 (administradas a los 2, 4 y 6 meses, y entre los 12 y los 15 meses de edad). En nios de 24 meses a 5 aos de edad, este programa de compensacin puede causar una disminucin de las concentraciones de anticuerpos de algunos serotipos, en comparacin con las concentraciones de anticuerpos despus de 3 dosis de Prevnar 13 (administradas a los 2, 4 y 6 meses de edad).

2.5

Programa de vacunacin para nios previamente vacunados con Prevnar (Vacuna conjugada antineumoccica 7 valente [Protena diftrica CRM197])

Los nios que han recibido una o ms dosis de Prevnar pueden completar la serie de inmunizaciones con Prevnar 13. Los nios de 15 meses a 5 aos de edad que se consideran completamente inmunizados con Prevnar pueden recibir una dosis de Prevnar 13 a fin de provocar respuestas inmunitarias para los 6 serotipos adicionales. Esta dosis de compensacin (suplementaria) de Prevnar 13 deber administrarse con un intervalo mnimo de 8 semanas despus de la dosis final de Prevnar. Las respuestas inmunitarias que induce este programa de Prevnar 13 pueden causar una disminucin de las concentraciones de anticuerpos de los 6 serotipos adicionales (tipos 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A), en comparacin con las concentraciones de anticuerpos despus de 4 dosis de Prevnar 13 (administradas a los 2, 4 y 6 meses, y entre los 12 y los 15 meses de edad). 2.6 Programa de vacunacin para adultos de 50 aos de edad y mayores

Se administra Prevnar 13 en una dosis nica. 3 FORMULACIONES Y CONCENTRACIONES

Prevnar 13 es una suspensin de 0.5 mL para inyeccin intramuscular disponible en una jeringa precargada para dosis nica. 4 CONTRAINDICACIONES

Reacciones alrgicas graves (p. ej., anafilaxia) a cualquiera de los componentes de Prevnar 13 o cualquier vacuna que contenga el toxoide diftrico. 5 5.1 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Manejo de reacciones alrgicas

Deber tenerse siempre a la mano epinefrina y otros agentes adecuados para el control de reacciones alrgicas inmediatas, en caso de que se presente una reaccin aguda anafilctica despus de la administracin de Prevnar 13. 5.2 Alteracin de la inmunocompetencia

No hay datos disponibles acerca de la seguridad y eficacia de Prevnar 13 cuando se administra a personas con sistemas de inmunidad dbiles, incluidas la que estn en grupos especficos de alto riesgo de contraer enfermedad neumoccica invasiva (p. ej., personas con disfuncin esplnica congnita o adquirida, infectados por VIH, tumores malignos, trasplante hematopoitico de clulas o sndrome nefrtico). Las personas en estos grupos pueden tener una respuesta de anticuerpos reducida a la inmunizacin activa debido a la menor respuesta de su sistema de inmunidad.

5.3

Apnea en lactantes prematuros

Se ha observado apnea despus de la administracin intramuscular de la vacuna en algunos lactantes prematuros. La decisin de cundo administrar una vacuna intramuscular, incluida Prevnar 13, en lactantes prematuros debe basarse en el estado mdico del lactante, as como en los beneficios y los riesgos potenciales de la vacuna. 6 REACCIONES ADVERSAS

Puesto que los ensayos clnicos se realizan bajo condiciones muy variadas, los ndices de reacciones adversas que se observan en los ensayos de una vacuna no se pueden comparar directamente con los que se observan en los ensayos clnicos de otra vacuna y es posible que no reflejen los ndices que se observan en los consultorios. Al igual que con cualquier otra vacuna, existe la posibilidad de que el uso extenso de Prevnar 13 pueda revelar reacciones adversas que no se hayan observado en los ensayos clnicos. 6.1 Experiencia en ensayos clnicos con Prevnar 13 en lactantes y nios pequeos

La seguridad de Prevnar 13 fue evaluada en 13 ensayos clnicos, en los cuales 4,729 lactantes y nios pequeos recibieron al menos una dosis de Prevnar 13 y una combinacin de 2,760 lactantes y nios pequeos recibieron al menos una dosis de Prevnar como control activo. Los datos de seguridad de las primeras tres dosis estn disponibles para los trece estudios de lactantes; los datos de la cuarta dosis estn disponibles para diez estudios y los datos del seguimiento seis meses despus estn disponibles para siete estudios. El programa de vacunacin y las vacunas de administracin simultnea que se utilizaron en estos ensayos con lactantes se adhirieron a las recomendaciones especficas de los pases y las prcticas clnicas locales. No hubo diferencias significativas en cuanto a las caractersticas demogrficas de los grupos de vacunacin. El estudio estaba compuesto por las siguientes proporciones raciales: el 84.0% de los sujetos eran blancos, el 6.0% negros o afroestadounidenses, el 5.8% asiticos y el 3.8% pertenecan a otra raza (la mayora de ellos eran producto de la mezcla de dos razas). El 52.3% de los sujetos eran lactantes varones. Tres estudios en los EE. UU. evaluaron la seguridad de Prevnar 13 al administrarse simultneamente con las vacunas peditricas de rutina en dicho pas, a los 2, 4 y 6 meses, y entre los 12 y los 15 meses de edad. Los episodios adversos solicitados a nivel local y sistmico fueron registrados diariamente por los padres y guardianes en un diario electrnico durante los 7 das consecutivos posteriores a cada vacunacin. En el caso de episodios adversos no solicitados, se supervis a los sujetos del estudio desde la administracin de la primera dosis hasta un mes despus de la serie en los lactantes, y durante un mes despus de la administracin de la dosis en los nios pequeos. Durante la visita clnica para la cuarta dosis, se recopil informacin sobre los episodios adversos graves y no solicitados, afecciones crnicas de salud recin diagnosticadas y hospitalizaciones desde la consulta anterior hasta la visita clnica; la misma informacin se recopil tambin durante una entrevista telefnica con un guin programado, que se realiz 6 meses despus de la cuarta dosis del estudio. Tambin se recopil informacin sobre episodios adversos graves durante todo el perodo del estudio. En trminos generales, los datos de seguridad muestran una proporcin similar de sujetos de Prevnar 13 y Prevnar al reportar episodios adversos graves. Una proporcin similar de los sujetos que recibieron Prevnar 13 y 5

Prevnar en estudios en los EE. UU. report reacciones adversas solicitadas tanto locales como sistmicas, adems de episodios adversos no solicitados. Episodios adversos graves en todos los estudios clnicos con lactantes y nios pequeos Se recolectaron episodios adversos graves durante todo el perodo del estudio para los trece ensayos clnicos. Este perodo de reporte tiene mayor duracin que el perodo de 30 das despus de la vacunacin que utilizan algunos estudios clnicos. Un perodo de reporte ms extenso pudo haber sido la causa del mayor nmero de notificaciones de episodios adversos graves en un porcentaje mayor de sujetos, en comparacin con otras vacunas. Los episodios adversos graves reportados despus de la vacunacin de lactantes y nios pequeos ocurrieron en el 8.2% de los sujetos que recibieron Prevnar 13 y en el 7.2% de los sujetos que recibieron Prevnar. Los episodios adversos graves que se observaron durante distintos perodos de estudio de Prevnar 13 y Prevnar, respectivamente, fueron: 1) 3.7% y 3.5% desde la primera dosis hasta el anlisis sanguneo despus de la serie para los lactantes; 2) 3.6% y 2.7% desde el anlisis sanguneo despus de la serie para lactantes hasta la dosis para nios pequeos; 3) 0.9% y 0.8% desde la dosis para nios pequeos hasta el anlisis sanguneo despus de dicha dosis, y 4) 2.5% y 2.8% durante el perodo de seguimiento de 6 meses despus de la ltima dosis. Los episodios adversos graves ms comnmente notificados fueron en la clase de Infecciones e infestaciones en sistemas de rganos e incluyen: bronquiolitis (0.9%, 1.1%), gastroenteritis (0.9%, 0.9%) y neumona (0.9%, 0.5%) para Prevnar 13 y Prevnar, respectivamente. Hubo 3 fallecimientos (0.063%) entre los sujetos que recibieron Prevnar 13 y un fallecimiento (0.036%) entre los sujetos que recibieron Prevnar, todos como resultado del sndrome de muerte sbita del lactante (SMSL). Estos ndices de SMSL son congruentes con los ndices poblacionales de SMSL por grupo etario del ao 2000. De los 6,839 sujetos que recibieron por lo menos una dosis de Prevnar 13 en los ensayos clnicos que se llevaron a cabo a nivel mundial, se inform un episodio de reaccin adversa de hipotonahiporespuesta (0.015%). De los 4,204 sujetos que recibieron por lo menos una dosis de Prevnar en los ensayos clnicos que se llevaron a cabo a nivel mundial, se informaron tres episodios de reacciones adversas de hipotona-hiporespuesta (0.071%). Los cuatro episodios ocurrieron en el mismo ensayo clnico en Brasil, en el que los sujetos recibieron una vacuna celular completa contra la tos ferina al mismo tiempo que Prevnar 13 o Prevnar. Reacciones adversas solicitadas en los tres estudios en lactantes y nios pequeos en los EE. UU. Un total de 1,907 sujetos recibieron por lo menos una dosis de Prevnar 13 y 701 sujetos recibieron por lo menos una dosis de Prevnar en los tres estudios realizados en los EE. UU. La mayora de los sujetos eran blancos (77.3%), el 14.2% eran negros o afroestadounidenses y el 1.7% eran asiticos; el 79.1% de los sujetos no provenan de origen hispano o latino, y el 14.6% eran hispanos o latinos. En general, el 53.6% de los sujetos eran lactantes varones. La incidencia y gravedad de las reacciones adversas solicitadas que ocurrieron durante los 7 das posteriores a cada dosis de Prevnar 13 o Prevnar administrada en lactantes y nios pequeos en los EE. UU. aparecen en las Tablas 3 y 4. 6

Tabla 3: Porcentaje de sujetos lactantes y nios pequeos en los EE. UU. que presentaron reacciones locales solicitadas en los puntos de inyeccin de Prevnar 13 o Prevnar durante los 7 das posteriores a cada vacunacin a los 2, 4 y 6 meses, y entre los 12 y los 15 meses de edada
Dosis 1 Reaccin local calificada Enrojecimiento c Cualquiera Leve Moderado Grave Hinchazn
c

Dosis 2 Prevnar 13 (Nb=10691331) % Prevnar (Nb=405510) %

Dosis 3 Prevnar 13 (Nb=9981206) % Prevnar (Nb=348446) %

Dosis 4 Prevnar 13 (Nb=8741060) % Prevnar (Nb=283379) %

Prevnar 13 (Nb=13751612) %

Prevnar (Nb=516606) %

24.3 23.1 2.2 0

26.0 25.2 1.5 0

33.3 31.9 2.7 0

29.7 28.7 2.2 0

37.1 35.3 4.6 0

36.6 35.3 5.1 0

42.3 39.5 9.6 0

45.5 42.7 13.4* 0

Cualquiera Leve Moderada Grave Sensibilidad Cualquiera Interfiere con el movimiento de extremidades
* a

20.1 17.2 4.9 0

20.7 18.7 3.9 0

25.2 23.8 3.7 0.1

22.5 20.5 4.9 0

26.8 25.2 3.8 0

28.4 27.5 5.8 0

31.6 29.4 8.3 0

36.0* 33.8 11.2* 0

62.5 10.4

64.5 9.6

64.7 9.0

62.9 10.5

59.2 8.4

60.8 9.0

57.8 6.9

62.5 5.7

Diferencia con significancia estadstica p < 0.05. Sin ajustes para multiplicidad. Los datos provienen de tres estudios primarios de seguridad en los EE. UU. (el estudio fase II de lactantes en los EE. UU. [nmero de ensayo clinico nacional (NCT, por sus siglas en ingls) NCT00205803], el estudio fundamental de no inferioridad en los EE. UU. [NCT00373958] y el estudio de concordancia en los EE. UU. [NCT00444457]). Todos los lactantes recibieron inmunizaciones rutinarias de administracin simultnea. Las vacunas de administracin simultnea y las vacunas conjugadas antineumoccicas se administraron en diferentes extremidades. b Nmero de sujetos que reportaron S al menos un da o No todos los das. c Se midieron los dimetros en unidades de plicmetro con nmeros enteros del 1 al 14 o ms de 14. Una unidad de plicmetro = 0.5 cm. Las medidas se redondearon al nmero entero ms cercano. Las intensidades del endurecimiento y eritema despus se caracterizaron como Leve (0.5 a 2.0 cm), Moderada (2.5 a 7.0 cm) o Grave (>7.0 cm).

Tabla 4: Porcentaje de sujetos lactantes y nios pequeos en los EE. UU. que presentaron reacciones adversas sistmicas solicitadas durante los 7 das posteriores a cada vacunacin a los 2, 4 y 6 meses, y entre los 12 y los 15 meses de edad a,b
Dosis 1 Episodios sistmicos calificados Fiebre c Cualquiera Leve Moderada Grave Disminucin del apetito Irritabilidad Incremento de sueo Disminucin de sueo
a b

Dosis 2 Prevnar 13 (N a=10841469) % Prevnar (N a=409555) %

Dosis 3 Prevnar 13 (N a=9971361) % Prevnar (N a=354521) %

Dosis 4 Prevnar 13 (N a=8501227) % Prevnar (N a=278436) %

Prevnar 13 (N a=13601707) %

Prevnar (N a=497640) %

24.3 23.6 1.1 0.1 48.3 85.6 71.5 42.5

22.1 21.7 0.6 0.2 43.6 83.6 71.5 40.6

36.5 34.9 3.4 0.1 47.8 84.8 66.6 45.6

32.8 31.6 2.8 0.3 43.6 80.4 63.4 43.7

30.3 29.1 4.2 0.1 47.6 79.8 57.7 46.5

31.6 30.2 3.3 0.7 47.6 80.8 55.2 47.7

31.9 30.3 4.4 1.0 51.0 80.4 48.7 45.3

30.6 30.0 4.6 0 49.4 77.8 55.1 40.3

Nmero de sujetos que reportaron S al menos un da o No todos los das. Los datos provienen de tres estudios primarios de seguridad en los EE. UU. (el estudio fase II de lactantes en los EE. UU. [NCT00205803], el estudio fundamental de no inferioridad en los EE. UU. [NCT00373958] y el estudio de concordancia en los EE. UU. NCT00444457]). Todos los lactantes recibieron inmunizaciones de administracin simultnea rutinarias. Las vacunas simultneas y las vacunas conjugadas antineumoccicas se administraron en diferentes extremidades. c Clasificacin de fiebre: Leve (38 C pero 39 C), Moderada (>39 C pero 40 C) y Grave (>40 C). No se calific ningn otro episodio sistmico aparte de fiebre. Los padres notificaron el uso de medicamentos antipirticos para tratar o prevenir sntomas en un 62 a un 75% de los sujetos despus de alguna de las 4 dosis. No hubo diferencias estadsticas significativas entre los grupos de Prevnar 13 y Prevnar.

Reacciones adversas no solicitadas en los tres estudios de seguridad en lactantes y nios pequeos en los EE. UU. Las siguientes reacciones se clasificaron como reacciones adversas a medicamentos en funcin de la experiencia del uso de Prevnar 13 en ensayos clnicos: Reacciones en ms del 1% de lactantes y nios pequeos: diarrea, vmito y erupcin. Reacciones en menos del 1% de lactantes y nios pequeos: llanto, reaccin de hipersensibilidad (incluida la edema facial, disnea y broncoespasmos), convulsiones (incluidas las convulsiones febriles), y urticaria o erupcin semejante a urticaria. Evaluaciones de seguridad en los estudios de compensacin en lactantes y nios En un estudio de compensacin para poner a los sujetos al da con el calendario de vacunacin en Polonia, 354 nios (de 7 meses a 5 aos de edad) recibieron por lo menos una dosis de Prevnar 13 y se les supervis por temas de seguridad. Todos los sujetos en este estudio eran de raza blanca y no eran de origen hispano. En general, el 49.6% de los sujetos eran lactantes varones. La incidencia y gravedad de las reacciones adversas solicitadas, que ocurrieron durante los 4 das 8

posteriores a cada dosis de Prevnar 13, en nios de 7 meses a 5 aos de edad que nunca haban recibido una vacuna antineumoccica, se muestran en las Tablas 5 y 6. Tabla 5: Porcentaje de sujetos de 7 meses a 5 aos de edad que sufrieron reacciones locales solicitadas durante los 4 das despus de recibir cada vacuna de compensacin de Prevnar 13a
7 a 11 meses Reaccin local calificada Enrojecimiento c Cualquiera Leve Moderado Grave Hinchazn c Cualquiera Leve Moderada Grave Sensibilidad Cualquiera Interfiere con el movimiento de extremidades
a b

12 a 23 meses Dosis 3 N b=78-82 % Dosis 1 N b=108-110 % Dosis 2 N b=98-106 %

24 meses a 5 aos Dosis 1 N b=147-149 %

Dosis 1 N b=86 %

Dosis 2 N b=86-87 %

48.8 41.9 16.3 0.0

46.0 40.2 9.3 0.0

37.8 31.3 12.5 0.0

70.0 55.5 38.2 0.0

54.7 44.7 25.5 0.0

50.0 37.4 25.7 0.0

36.0 32.6 11.6 0.0

32.2 28.7 14.0 0.0

25.0 20.5 11.3 0.0

44.5 36.7 24.8 0.0

41.0 36.2 12.1 0.0

36.9 28.2 20.3 0.0

15.1 1.2

15.1 3.5

15.2 6.4

33.3 0.0

43.7 4.1

42.3 4.1

Un estudio que se llev a cabo en Polonia (NCT00452452). Nmero de sujetos que reportaron S al menos un da o No todos los das. c Se midieron los dimetros en unidades de plicmetro con nmeros enteros del 1 al 14 o ms de 14. Una unidad de plicmetro = 0.5 cm. Las medidas se redondearon al nmero entero ms cercano. Las intensidades de enrojecimiento e hinchazn fueron entonces caracterizadas como Leve (0.5 a 2.0 cm), Moderada (2.5 a 7.0 cm) o Grave (>7.0 cm).

Tabla 6: Porcentaje de sujetos de 7 meses a 5 aos de edad que sufrieron reacciones sistmicas adversas solicitadas durante los 4 das posteriores a cada vacuna de compensacin de Prevnar 13 a
7 a 11 meses Reaccin sistmica Fiebre c Leve Moderada Grave Disminucin del apetito Irritabilidad Incremento de sueo Disminucin de sueo
a b

12 a 23 meses Dosis 3 N b=78-81 % Dosis 1 N b=108 % Dosis 2 N b=98-100 %

24 meses a 5 aos Dosis 1 N b=147-148 %

Dosis 1 N b=86-87 %

Dosis 2 N b=86-87 %

3.4 1.2 0.0 19.5 24.1 9.2 24.1

8.1 2.3 0.0 17.2 34.5 9.3 18.4

5.1 1.3 0.0 17.5 24.7 2.6 15.0

3.7 0.9 0.0 22.2 30.6 13.0 19.4

5.1 0.0 0.0 25.5 34.0 10.1 20.4

0.7 0.7 0.0 16.3 14.3 11.6 6.8

El estudio se llev a cabo en Polonia (NCT00452452). Nmero de sujetos que reportaron S al menos un da o No todos los das. c Clasificacin de fiebre: Leve (38 C pero 39 C), Moderada (>39 C pero 40 C) y Grave (> 40 C). No se calific ningn otro episodio sistmico aparte de fiebre.

Un estudio en los EE. UU. evalu el uso de Prevnar 13 en nios previamente inmunizados con Prevnar. En este ensayo de etiqueta abierta, 284 nios saludables en edades de 15 a 59 meses, a los que se haba vacunado anteriormente con un mnimo de 3 dosis de Prevnar, recibieron 1 o 2 dosis de Prevnar 13. Los nios en edades de 15 a 23 meses (grupo 1) recibieron 2 dosis y los nios en edades de 24 a 59 meses (grupo 2) recibieron 1 dosis. La mayora de los sujetos eran blancos (75.0%), el 15.8% eran negros o afroestadounidenses y el 1.6% eran asiticos; el 86.6% de los sujetos no eran de origen hispano o latino, y el 13.4% eran hispanos o latinos. En general, el 54.0% de los sujetos eran lactantes varones. La incidencia y gravedad de las reacciones adversas solicitadas, que ocurrieron durante los 7 das posteriores a cada dosis de Prevnar 13 administrada en nios de 15 a 59 meses de edad, se muestran en las Tablas 7 y 8.

10

Tabla 7: Porcentaje de sujetos de 15 a 59 meses de edad, previamente vacunados con 3 o 4 dosis para lactantes de Prevnar, en quienes se notificaron reacciones locales solicitadas durante los 7 das posteriores a una vacuna suplementaria de Prevnar 13
15 a 23 meses a Reaccin local calificada Enrojecimiento d Cualquiera Leve Moderado Grave Hinchazn
d

24 meses a 59 meses b 1 dosis de Prevnar 13 3 o 4 dosis previas de Prevnar N c=138-155 %

1 dosis de Prevnar 13 3 dosis previas de Prevnar N c=28-32 %

1 dosis de Prevnar 13 4 dosis previas de Prevnar N c=62-76 %

46.9 31.0 22.6 0.0

36.6 31.4 7.9 0.0

34.9 31.5 9.9 0.0

Cualquiera Leve Moderada Grave Sensibilidad Cualquiera Interfiere con el movimiento de extremidades
a b

35.5 26.7 13.8 0.0

21.2 18.8 7.7 0.0

22.2 20.3 5.7 0.0

53.1 10.3

50.0 6.3

61.9 10.6

No se muestran los datos de la segunda dosis. Los datos de este grupo etario aparecen como un solo resultado, ya que el 95% de los nios recibieron 4 dosis de Prevnar antes de inscribirse. c Nmero de sujetos que reportaron S al menos un da o No todos los das. d Se midieron los dimetros en unidades de plicmetro con nmeros enteros del 1 al 14 o ms de 14. Una unidad de plicmetro = 0.5 cm. Las medidas se redondearon al nmero entero ms cercano. La intensidad de enrojecimiento e hinchazn fue caracterizada como Leve (0.5 a 2.0 cm), Moderada (2.5 a 7.0 cm) o Grave (>7.0 cm). Nota: el nmero NCT de Clinical trial.gov es el siguiente: NCT00761631.

11

Tabla 8: Porcentaje de sujetos en los EE. UU. de 15 a 59 meses de edad, previamente vacunados con 3 o 4 dosis para lactantes de Prevnar, en quienes se notificaron reacciones sistmicas adversas solicitadas durante los 7 dasposteriores a una vacuna suplementaria de Prevnar 13
15 a 23 meses a Reaccin sistmica Fiebre d Leve Moderada Grave Disminucin del apetito Irritabilidad Incremento de sueo Disminucin de sueo
a b

24 meses a 59 meses b 1 dosis de Prevnar 13 3 o 4 dosis previas de Prevnar N c=138-151 %

1 dosis de Prevnar 13 3 dosis previas de Prevnar N c=28-33 %

1 dosis de Prevnar 13 4 dosis previas de Prevnar N c=62-75 %

10.7 7.1 0.0 56.7 66.7 30.0 22.6

18.8 3.2 0.0 36.2 57.3 33.8 22.7

5.1 0.7 0.7 24.8 39.7 15.9 14.0

No se muestran los datos de la segunda dosis. Los datos de este grupo etario aparecen como un solo resultado, ya que el 95% de los nios recibieron 4 dosis de Prevnar antes de inscribirse. c Nmero de sujetos que reportaron S al menos un da o No todos los das. d Clasificacin de Fiebre: Leve (38 C pero 39 C), Moderada (>39 C pero 40 C) y Grave (> 40 C). No se calific ningn otro episodio sistmico aparte de fiebre. Nota: el nmero NCT de Clinical trial.gov es el siguiente: NCT00761631.

6.2

Experiencia en ensayos clnicos con Prevnar 13 en adultos de 50 aos

Se evalu la seguridad de Prevnar 13 en 6 estudios clnicos realizados en los EE. UU. y en Europa que incluyeron a 6,198 adultos (5,667 de los cuales recibieron Prevnar 13), de 50 a 95 aos de edad. Los 5,667 que recibieron Prevnar 13 fueron 2,616 adultos de 50 a 64 aos y 3,051 adultos de 65 aos o ms. De los 5,667 que recibieron Prevnar 13, 3,751 adultos no haban recibido anteriormente PPSV23 (no vacunados con PPSV23) y 1,916 adultos haban sido vacunados previamente (vacunados previamente con PPSV23) con PPSV23 al menos 3 aos antes de la inscripcin. Dos de los 6 estudios clnicos para la seguridad fueron aleatorios, comparando la seguridad e inmunogenicidad de Prevnar 13 con PPSV23 en una dosis nica en adultos no vacunados con PPSV23 de 50 a 64 aos de edad (Estudio 1) y en adultos de 70 aos vacunados previamente con PPSV23 ( 5 aos antes de su inscripcin) (Estudio 2). Se hizo un estudio aleatorio comparando la seguridad e inmunogenicidad de una dosis nica de Prevnar 13 con una de PPSV23 en adultos no vacunados con PPSV23 de 60 a 64 aos de edad (Estudio 3). Un estudio clnico de seguridad (Estudio 4) de Prevnar 13, realizado en adultos vacunados previamente con PPSV23 ( 3 aos antes de la inscripcin), de 68 aos, fue un estudio de variable nica y sin control. Dos estudios, uno en los EE. UU. (Estudio 5) en adultos de 50 a 59 aos, y el otro en Europa (Estudio 6) en adultos de 65 aos, evaluaron la administracin simultnea de Prevnar 13 con la vacuna inactivada trivalente contra la gripe (Fluarix, A/H1N1, A/H3N2 y B, otoo de 2007/primavera de 2008: TIV) en estos dos grupos de edad en adultos no vacunados con PPSV23. 12

La poblacin total de seguridad en los 6 estudios fue de 6,198. En 5 de los 6 estudios, se inscribieron ms mujeres que hombres (50.2% - 61.8%). En los 6 estudios, la distribucin racial incluy: > 91% blancos; 0.2%-7.5% negros o afroestadounidenses; 0%-1.7% asiticos; <1% nativos hawaianos u otros isleos del Pacfico; <1% indgenas estadounidenses; y <1% nativos de Alaska. No se reunieron datos de etnia en el estudio 6; en los otros 5 estudios, un 0.6%-4.8% eran hispanos o latinos. En cinco estudios, las personas con enfermedades subyacentes preexistentes se inscribieron si la condicin mdica era estable (no requera un cambio de terapia u hospitalizacin por empeoramiento de la enfermedad las 12 semanas antes de haber recibido la vacuna del estudio), salvo en el estudio 4, en el cual se inscribieron personas si la condicin mdica haba sido estable durante al menos las 6 semanas antes de haber recibido la vacuna del estudio. Se excluyeron personas del estudio debido a que haban recibido anteriormente vacunas que contenan toxoides de difteria dentro de los 6 meses anteriores al estudio. No obstante, no se registr cundo haban recibido una vacuna que contuviese toxoide de difteria. Los sujetos monitorearon las reacciones adversas solicitadas para Prevnar 13, registrando a diario cundo experimentaron reacciones adversas locales y reacciones del sistema, usando un diario electrnico por 14 das consecutivos despus de la vacunacin. Se registraron los episodios adversos graves y no graves durante un mes despus de cada vacunacin. Asimismo, se registraron los episodios adversos graves por 5 meses ms despus de cada vacunacin (en la llamada de seguimiento de 6 meses) en todos los estudios, salvo en el Estudio 6. Eventos adversos graves en estudios clnicos en adultos En los 6 estudios, se reportaron episodios adversos graves dentro de 1 mes despus de la vacunacin, luego de una dosis inicial del estudio en 0.2%-1.4% de 5,055 personas vacunadas con Prevnar 13 y en 0.4%-1.7% de 1,124 personas vacunadas despus de una dosis inicial del estudio de PPSV23. De 1 a 6 meses despus de una dosis inicial del estudio, se reportaron episodios adversos graves en 1.2%-5.8% de las personas vacunadas durante los estudios con Prevnar 13 y en un 2.4%-5.5% de las personas vacunadas con PPSV23. Se produjo un caso de eritema multiforme 34 das despus de haber recibido una segunda dosis de Prevnar 13. 12 de las 5,667 (0.21%) personas que recibieron Prevnar 13 y 4 de las 1,391 (0.28%) personas que recibieron PPSV23 fallecieron. Las muertes ocurrieron entre el da 3 y el da 309 despus de la vacunacin del estudio con Prevnar 13 o PPSV23. Dos de las 12 muertes se produjeron dentro de los 30 das siguientes a la vacunacin con Prevnar 13 y ambas fueron en sujetos de > 65 aos de edad. Una fue debida a fallo cardaco, y se produjo 3 das despus de haber recibido Prevnar 13 administrado con TIV y la otra fue debida a peritonitis 20 das despus de haber recibido Prevnar 13. Las causas reportadas de los 10 fallecimientos restantes se produjeron despus de 30 das luego de haber recibido Prevnar 13 y fueron debidas a trastornos cardacos (4), neoplasmas (4), infeccin pulmonar compleja de Mycobacterium avium (1) y choque sptico (1). Reacciones adversas solicitadas en estudios clnicos en adultos La incidencia y gravedad de las reacciones adversas solicitadas que se produjeron dentro de los 14 das siguientes a cada dosis de Prevnar 13 o PPSV23 administrada a adultos en 4 estudios se muestran en las Tablas 9, 10, 11 y 12. 13

Las reacciones adversas locales reportadas comnmente despus de la vacunacin con Prevnar 13 en adultos tanto no vacunados previamente con PPSV23 como los vacunados previamente, fueron de enrojecimiento, hinchazn y dolor en el lugar de la inyeccin, o limitacin del movimiento del brazo (Tablas 9 y 10). Las reacciones adversas del sistema reportadas comnmente en adultos tanto no vacunados previamente con PPSV23 como los vacunados previamente, fueron de fatiga, dolor de cabeza, escalofros, erupcin, disminucin del apetito o dolor muscular y de coyunturas (Tablas 11 y 12). Tabla 9: Porcentaje de sujetos con reacciones locales solicitadas dentro de los 14 das siguientes a la vacunacin con Prevnar 13 o PPSV23 en adultos no vacunados con PPSV23
Estudio 1 Edad (aos) Reaccin local Enrojecimiento c Cualquiera Leve Moderado Grave Hinchazn
d

Estudio 3 60-64 60-64 Prevnar 13 N b=270-370 % PPSV23 N b=134-175 % PPSV23 N b=190-301 %

50-59 Prevnar 13 N b=152-322 %

a

Prevnar 13 N b=193-331 %

15.8 15.2 5.0 0.7

20.2 15.9 8.6 1.7

14.2 11.2 4.9 0.0

12.2 8.3 6.4 1.2

11.2 9.7 3.9 0.8

Cualquiera Leve Moderada Grave Dolor e Cualquiera Leve Moderado Grave

21.7 20.6 4.3 0.0

19.3 15.6 8.2 0.6

13.1 10.1 4.4 1.1

10.0 8.2 3.8 0.0

10.4 6.1 7.6 0.0

88.8 85.9 39.5 3.6

e

80.1 78.6* 23.3 1.7

73.4 68.6 30.0 8.6*

69.2* 66.1* 20.1 2.3

58.3 52.9 21.7 0.8

Limitacin del movimiento del brazo Cualquiera Leve Moderada Severe

* a

40.7 38.6 2.9 2.9

28.5 26.9 2.2 1.7

30.8 29.3 3.8 4.3

23.5 22.7 1.2 1.1

28.2 26.1 3.1 2.3

Diferencia significativa desde el punto de vista estadstico, p <0.05. Sin ajustes para multiplicidad. Administracin de etiqueta abierta de Prevnar 13. b Nmero de sujetos con valores conocidos. c Dimetros medidos en unidades de calibre de nmeros enteros, del 1 al 21 o ms. Una unidad de calibre = 0.5 cm. Medidas redondeadas al siguiente nmero entero. Se caracteriz la intensidad del enrojecimiento y la hinchazn como Leve = 2.5 a 5.0 cm; Moderada = 5.1 a 10.0 cm; y Grave como >10.0 cm. d Leve = se nota el sntoma pero se tolera fcilmente; Moderada = suficiente molestia para causar interferencia con la actividad usual; Grave = incapacitante, sin capacidad de hacer la actividad usual. e Leve = alguna limitacin del movimiento del brazo; Moderada = incapaz de mover el brazo por encima de la cabeza, pero capaz de moverlo por encima del hombro; y Grave = incapaz de mover el brazo por encima del hombro. Nota: los nmeros NCT de Clinical trial.gov son los siguientes: Estudio 1 NCT00427895, Estudio 3 NCT00574548.

14

Tabla 10: Porcentaje de sujetos con reacciones locales solicitadas dentro de los 14 das siguientes a la vacunacin con Prevnar 13 o PPSV23 en adultos vacunados previamente con PPSV23
Estudio 2 Edad (aos) Reaccin local Enrojecimiento c Cualquiera Leve Moderado Grave Hinchazn d Cualquiera Leve Moderada Grave Dolor
e

Estudio 4 68 PPSV23 N b=324-383 % Prevnar 13 N b=664-777 %

70 Prevnar 13 Nb=306-362 %

10.8 9.5 4.7 1.7

22.2* 13.5 11.5* 4.8*

14.3 12.6 6.5 1.1

10.4 8.9 4.0 0.0

23.1* 14.0* 13.6* 4.8*

12.8 10.9 5.5 0.6

Cualquiera Leve Moderado Grave Limitacin del movimiento del brazo Cualquiera Leve Moderada Severe
* a e

51.7 50.1 7.5 1.3

58.5 54.1 23.6* 2.3

51.0 49.4 9.0 0.2

10.5 10.3 0.3 0.7

27.6* 25.2* 2.6* 3.0*

16.2 14.8 1.6 1.6

Diferencia significativa desde el punto de vista estadstico, p <0,05. Sin ajustes para multiplicidad. Administracin de etiqueta abierta de Prevnar 13. b Nmero de sujetos con valores conocidos. c Dimetros medidos en unidades de calibre de nmeros enteros, del 1 al 21 o ms. Una unidad de calibre = 0.5 cm. Medidas redondeadas al siguiente nmero entero. Se caracteriz la intensidad del enrojecimiento y la hinchazn como Leve = 2.5 a 5.0 cm; Moderada = 5.1 a 10.0 cm; y Grave como >10.0 cm. d Leve = se nota el sntoma pero se tolera fcilmente; Moderada = suficiente molestia para causar interferencia con la actividad usual; Grave = incapacitante, sin capacidad de hacer la actividad usual. e Leve = alguna limitacin del movimiento del brazo; Moderada= incapaz de mover el brazo por encima de la cabeza, pero capaz de moverlo por encima del hombro; y Grave = incapaz de mover el brazo por encima del hombro. Nota: los nmeros NCT de Clinical trial.gov son los siguientes: Estudio 2 NCT00546572, Estudio 4 NCT00500266.

15

Tabla 11: Porcentaje de sujetos con episodios del sistema solicitados dentro de los 14 das siguientes a la vacunacin con Prevnar 13 o PPSV23 en adultos no vacunados con PPSV23
Estudio 1 Edad (aos) 50-59 Prevnar 13 N b=137-248 % Evento del sistema Fiebre 100.4F 100.4F a 101.1F 101.2F a 102.0F 102.1F a 104.0F > 104.0F Fatiga Dolor de cabeza Escalofros Erupcin Vmitos Disminucin del apetito Nuevo dolor muscular generalizado Nuevo dolor muscular agravado y generalizado Nuevo dolor generalizado de coyunturas Dolor de coyunturas agravado y generalizado
* a

Estudio 3 60-64 60-64 PPSV23 N b=185-273 % Prevnar 13 N b=263-324 % PPSV23 N b=127-173 %

Prevnar 13 N b=180-277 %

1.5 1.5 0.0 0.0 0.0 63.3 65.9 19.6 14.2 6.9 25.3 61.8 39.9 31.5 25.6

4.0 4.0 0.6 0.0 0.0 63.2 54.0 23.5 16.5 3.9 21.3 56.2 32.6 24.4 24.9

1.1 1.1 0.0 0.0 0.0 61.5 54.4 24.1 13.0 5.4 21.7 57.8 37.3 30.1 21.4

4.2 3.8 0.8 0.4 0.0 50.5 49.7 19.9 8.6 3.1 14.7 46.9 22.0 15.5 14.0

1.6 0.8 0.0 0.8 0.0 49.1 46.1 26.9 13.4 3.1 23.0* 51.5 32.5* 23.8* 21.1

Diferencia significativa desde el punto de vista estadstico, p <0.05. Sin ajustes para multiplicidad. Administracin de etiqueta abierta de Prevnar 13. b Nmero de sujetos con valores conocidos. Nota: los nmeros NCT de Clinical trial.gov son los siguientes: Estudio 1 NCT00427892, Estudio 3 NCT00574548.

16

Tabla 12: Porcentaje de sujetos con episodios del sistema dentro de los 14 das siguientes a la vacunacin con Prevnar 13 o PPSV23 en adultos vacunados previamente con PPSV23
Estudio 2 Edad (aos) Prevnar 13 N b=299-350 % Evento del sistema Fiebre 100.4F 100.4F a 101.1F 101.2F a 102.0F 102.1F a 104.0F > 104.0F Fatiga Dolor de cabeza Escalofros Erupcin Vmitos Disminucin del apetito Nuevo dolor muscular generalizado Nuevo dolor muscular agravado y generalizado Nuevo dolor generalizado de coyunturas Dolor de coyunturas agravado y generalizado
* a

Estudio 4 68 PPSV23 N b=304-367 % Prevnar 13 a N b=638-733 %

70

1.0 1.0 0.0 0.0 0.0 34.0 23.7 7.9 7.3 1.7 10.4 36.8 20.6 12.6 11.6

2.3 2.0 0.0 0.3 0.0 43.3* 26.0 11.2 16.4* 1.3 11.5 44.7* 27.5* 14.9 16.5

1.1 0.8 0.0 0.3 0.0 34.4 26.1 7.5 8.4 0.9 11.2 25.3 12.3 12.8 9.7

Diferencia significativa desde el punto de vista estadstico, p <0.05. Sin ajustes para multiplicidad. Administracin de etiqueta abierta de Prevnar 13. Nmero de sujetos con valores conocidos. Nota: los nmeros NCT de Clinical trial.gov son los siguientes: Estudio 2 NCT00546572, Estudio 4 NCT00500266.
b

Reacciones adversas solicitadas en estudios clnicos en adultos de administracin simultnea de Prevnar 13 y TIV (Fluarix) Se evalu la seguridad de la administracin simultnea de Prevnar 13 con TIV en 2 estudios en adultos no vacunados con PPSV23 de 50 a 59 aos (Estudio 5) y de 65 aos (Estudio 6). Las frecuencias de la reacciones locales dentro de los 14 das siguientes a la vacunacin en adultos de 50 a 59 aos y en los de 65 aos fueron similares despus de administrar Prevnar 13 con TIV en o solamente de Prevnar 13, salvo un leve enrojecimiento en el lugar de la inyeccin, el cual fue mayor en aquellas personas a las que se les administraron Prevnar 13 y TIV. Se observ un aumento de algunas reacciones del sistema solicitadas dentro de los 14 das siguientes a la vacunacin cuando se administr simultneamente Prevnar 13 con TVI en comparacin con el TIV administrado por s solo (dolor de cabeza, escalofros, erupcin, disminucin del apetito, dolor muscular y de coyunturas) o con Prevnar 13 por s solo (fatiga, dolor de cabeza, disminucin del apetito y dolor de coyunturas). 17

6.3

Experiencia en ensayos clnicos con Prevnar en lactantes y nios pequeos

La experiencia de seguridad con Prevnar es relevante para Prevnar 13 debido a que las dos vacunas tienen componentes en comn. Por lo general, las reacciones adversas reportadas en ensayos clnicos con Prevnar 13 tambin se reportaron en ensayos clnicos con Prevnar. En total, se evalu la seguridad de Prevnar en un total de cinco estudios clnicos en los EE. UU., en los cuales 18,168 lactantes y nios recibieron un total de 58,699 dosis de la vacuna a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad. Los episodios adversos reportados en ensayos clnicos con Prevnar que se produjeron dentro de los 3 das siguientes a la vacunacin en lactantes y nios pequeos y dieron como resultado visitas a la sala de urgencias u hospitalizaciones, pero no fueron presentados en la Seccin 6.1 como reacciones adversas a Prevnar 13, son los siguientes: Bronquiolitis, infeccin de las vas urinarias, gastroenteritis aguda, asma, aspiracin, retencin de la respiracin, gripe, operacin de hernia inguinal, sndrome viral, infeccin respiratoria superior, crup, aftas, resuellos, asfixia, conjuntivitis, faringitis, clico, colitis, fallo cardaco congestivo, rosola, sepsis. 6.4 Experiencia despus de la comercializacin de Prevnar en lactantes y nios pequeos

Se han reportado los siguientes efectos adversos por medio de una supervisin pasiva desde la introduccin en el mercado de Prevnar, y por lo tanto, se consideran tambin como efectos adversos de Prevnar 13. Dado que son reportados voluntariamente por una poblacin de un tamao incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia ni establecer una relacin causal con la vacuna. Condiciones del lugar de administracin: Dermatitis en el lugar de la inyeccin, prurito en el lugar de la inyeccin, urticaria en el lugar de la inyeccin. Trastornos del sistema sanguneo y linftico: Linfoadenopata localizada en la zona del lugar de la inyeccin. Trastornos del sistema de inmunidad: Reaccin anafilctica/anafilactoide, incluido el choque. Trastornos del tejido cutneo y subcutneo: Edema angioneurtico, eritema multiforme. Respiratorios: Apnea. Estudio de seguridad despus de la comercializacin Se evalu la seguridad de Prevnar al administrarse de manera simultnea con otras vacunas como parte de la atencin mdica de rutina en un estudio observacional de 3 aos de duracin en el centro Northern California Kaiser Permanente (NCKP), en el que 65,927 nios recibieron 3 dosis de Prevnar en su primer ao de vida. Los anlisis de los resultados principales de seguridad incluyeron una evaluacin de episodios adversos predefinidos en relacin temporal 18

con la inmunizacin. Se compararon los ndices de episodios adversos que ocurrieron en diversos perodos posteriores a la vacunacin (p. ej., 0 a 2, 0 a 7, 0 a 14 y 0 a 30 das) con los ndices de episodios que ocurrieron en un margen de tiempo de control (p. ej., 31 a 60 das). Los anlisis de los resultados secundarios de seguridad incluyeron comparaciones con una poblacin histrica de control con lactantes (1,995 a 1,996, N=40,223) antes de la introduccin de Prevnar. Adems, el estudio incluy un amplio seguimiento de los sujetos que se inscribieron inicialmente en el ensayo clnico de eficacia en NCKP (N=37,866). Los anlisis de resultados principales de seguridad no demostraron alto riesgo continuo del uso de servicios mdicos para casos de crup, gastroenteritis, reacciones alrgicas, convulsiones, diagnsticos de sibilancias o contencin de respiracin para ninguna de las dosis, entornos de atencin mdica o varios mrgenes de tiempo. Como ocurri en los ensayos previos al otorgamiento de la licencia, hubo una relacin de fiebre con la administracin de Prevnar. En los anlisis de resultados secundarios de seguridad, el riesgo relativo ajustado de hospitalizacin por enfermedades reactivas de las vas respiratorias fue del 1.23 (IC del 95%: 1.11, 1.35). No se pudieron controlar los factores potenciales de confusin, tales como las diferencias en vacunas administradas de forma simultnea, variaciones anuales en infecciones respiratorias, o tendencias seculares en la incidencia de enfermedades reactivas de las vas respiratorias. Los seguimientos prolongados de sujetos inscritos inicialmente en el ensayo de eficacia de NCKP no revelaron ningn incremento en el riesgo de enfermedades reactivas de las vas respiratorias entre los sujetos que recibieron Prevnar. En general, los resultados del estudio apoyan el perfil de seguridad de Prevnar descrito anteriormente. 7 7.1 INTERACCIONES FARMACOLGICAS Inmunizaciones de administracin simultnea

En ensayos clnicos con lactantes y nios pequeos, Prevnar 13 se administr junto con las siguientes vacunas bajo licencia en los EE. UU.: con Pediarix [toxoide diftrico y tetnico y tos ferina acelular adsorbida, hepatitis B (recombinante) y vacuna combinada de poliovirus inactivado] (DTaP-HBV-IPV) y ActHIB [vacuna conjugada de hemfilo b (toxoide tetnico conjugado)] (PRP-T) en las tres primeras dosis, y con PedvaxHIB [vacuna conjugada de hemfilo b (protena meningoccica conjugada)] (PRP-OMP), M-M-R II [vacuna con virus vivos de sarampin, paperas (parotiditis) y rubeola] (MMR) y Varivax [vacuna con virus vivo de varicela] o ProQuad [vacuna con virus vivo de sarampin, paperas (parotiditis), rubeola y varicela] (MMRV) y VAQTA [vacuna contra la hepatitis A, inactivada] (HepA) en la cuarta dosis [vase Estudios clnicos (14.2)]. En adultos, se administr Prevnar 13 simultneamente con Fluarix (TIV), con licencia en los EE. UU., para la temporada de gripe de 2007/2008 [vase Estudios Clnicos (14.3)]. No existen datos sobre la administracin simultnea de Prevnar 13 con vacunas que contienen toxoides de difteria y otras vacunas con licencia para uso en adultos de 50 aos o mayores. Cuando Prevnar 13 se administra al mismo tiempo que otra(s) vacuna(s) inyectables(s), las vacunas se deben administrar siempre utilizando diferentes jeringas y en diferentes zonas de inyeccin. No se debe mezclar Prevnar 13 con otras vacunas o productos en la misma jeringa. 19

7.2

Terapias inmunosupresoras

Es posible que las personas con deficiencia de respuesta inmunitaria a raz del uso de terapias inmunosupresoras (p. ej., radiacin, corticoesteroides, antimetabolitos, agentes alqulicos y agentes citotxicos) no presenten una respuesta ptima a la inmunizacin activa. 8 8.1 USO EN POBLACIONES ESPECFICAS Embarazo

Categora de embarazo B Se ha realizado un estudio de toxicidad desde el punto de vista del desarrollo y reproductor en conejas, con una dosis aproximadamente 20 veces superior a la dosis humana (medida en mg/kg) y no revel evidencia de falta de fertilidad ni dao al feto a causa de Prevnar 13. No obstante, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Puesto que los estudios de reproduccin animal no siempre predicen la respuesta humana, esta vacuna debera ser utilizada durante el embarazo solamente si se necesita de modo contundente. 8.3 Madres lactantes

Se desconoce si esta vacuna es excretada en la leche materna. Puesto que muchos medicamentos son excretados en la leche materna, debera tenerse precaucin al administrar Prevnar 13 a una mujer lactante. 8.4 Uso peditrico

No se han determinado los niveles de seguridad y eficacia de Prevnar 13 en nios menores de 6 semanas ni despus de cumplir 6 aos de edad. No se han estudiado especficamente las respuestas inmunitarias provocadas por Prevnar 13 en lactantes prematuros. 8.5 Uso geritrico

Del total de personas que recibieron Prevnar 13 (N=5,667), 3,051/5,667 o el 53.8% tenan 65 aos o ms y 1,266/5,667 o el 22.3% tenan 75 aos o ms. Las respuestas de anticuerpos a Prevnar 13 fueron inferiores en personas de > 65 aos de edad en comparacin con las respuestas a anticuerpos en personas de 50 a 59 aos de edad. No se observaron diferencias generales en resultados de seguridad en personas de 65 aos en comparacin con personas de 50 a 59 aos de edad. 11 DESCRIPCIN

Prevnar 13 (Vacuna conjugada antineumoccica 13 valente [Protena diftrica CRM197]) es una suspensin estril de los sacridos de los antgenos capsulares de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F de Streptococcus pneumoniae, ligados individualmente a la 20

protena diftrica no txica CRM197. Cada serotipo se cultiva en caldo de peptona de soya. Los polisacridos individuales se purifican a travs de centrifugacin, precipitacin, ultrafiltracin y cromatografa en columna. Los polisacridos se activan qumicamente para obtener sacridos, los cuales se conjugan directamente mediante aminacin reductora con el portador de la protena CRM197 a fin de formar el glicoconjugado. La protena CRM197 es una variante no txica de la toxina diftrica aislada de cultivos de la cepa C7 (197) de Corynebacterium diphtheriae cultivada en un medio a base de cidos casamino y extracto de levadura. La protena CRM197 se purifica a travs de ultrafiltracin, precipitacin de sulfato de amonio y cromatografa de intercambio de iones. Los glicoconjugados individuales se purifican por ultrafiltracin y cromatografa en columna y se analizan para determinar la proporcin de sacridos y protena, tamao molecular, sacridos libres y protena libre. Los glicoconjugados individuales se combinan para formular Prevnar 13. La potencia de la vacuna formulada se determina mediante la cuantificacin de cada uno de los antgenos sacridos y la proporcin de sacridos y protena en los glicoconjugados individuales. Cada dosis de 0.5 mL de la vacuna contiene una formulacin aproximada de 2.2 g de cada uno de los sacridos de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F de Streptococcus pneumoniae; 4.4 g de sacrido 6B; 34 g de protena portadora CRM197; 100 g de polisorbato 80; 295 g de amortiguador de succinato y 125 g de aluminio como aditivo de fosfato alumnico. La cubierta de la aguja y el mbolo de caucho de la jeringa precargada no contienen ltex. 12 12.1 FARMACOLOGA CLNICA MECANISMO DE ACCIN

Prevnar 13, compuesto de polisacridos neumoccicos conjugados con una protena portadora (CRM197), provoca la respuesta inmunitaria del linfocito T dependiente. Las clulas T especficas de la protena portadora proporcionan las seales necesarias para la maduracin de la respuesta de la clula B. Datos clnicos y no clnicos respaldan la actividad opsonofagoctica, segn la mide el ensayo de anticuerpos opsonofagocticos (OPA, por sus siglas en ingls), como contribuidor a la proteccin contra la enfermedad neumoccica. El OPA proporciona una medida in vitro de la capacidad de los anticuerpos del suero de eliminar los neumococos, fomentando la fagocitosis mediada por los complementos y se considera que reflejan mecanismos vivos de proteccin contra la enfermedad neumoccica. Los ttulos OPA se expresan como la reciprocidad de la disolucin ms alta de suero que reduce la supervivencia de los neumococos en al menos un 50%. En lactantes que han recibido Prevnar 13, la actividad opsonofagoctica corresponde bien a los niveles IgG de polisacridos anticapsulares especficos de los serotipos, segn lo medido por ELISA. Se us una concentracin de anticuerpos polisacridos anticapsulares del suero de 0.35 g/mL segn lo medido por ELISA un mes despus de la tercera dosis como una nica concentracin de referencia de anticuerpos para estimar la eficacia de Prevnar 13 contra la enfermedad neumoccica invasiva (IPD, por sus siglas en ingls) en lactantes y nios. El ensayo usado para esta determinacin es uno de tipo ELISA estandarizado que conlleva la absorcin

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previa de los sueros de prueba con polisacrido C neumoccico y polisacrido de serotipo 22F para reducir la reactividad de fondo no especfica. El nico valor de referencia de anticuerpo se bas en grupos de estimaciones de eficacia de tres ensayos de eficacia contra una enfermedad neumoccica invasiva controlados con placebo, con Prevnar o la vacuna investigativa neumoccica y conjugada 9-valente CRM197. Esta concentracin de referencia solamente es aplicable basndose en la poblacin y no puede usarse para predecir la proteccin contra la enfermedad neumoccica invasiva con carcter individual. Tambin se evaluaron los anticuerpos funcionales causados por la vacuna (segn lo medido por un ensayo opsonofagoctico de goteo [dOPA]) en los lactantes. En adultos, no se ha definido un nivel IgG de anticuerpos vinculadores antipolisacridos para predecir la proteccin contra la enfermedad neumoccica invasiva o la neumona no bactermica. Se disearon ensayos de no inferioridad para Prevnar 13 con el fin de mostrar que las respuestas de anticuerpos OPA funcionales (segn lo medido por un OPA de microcolonia [mcOPA]) para los serotipos de Prevnar 13 no son inferiores, y para algunos serotipos son superiores a los serotipos comunes en la vacuna polisacrida neumoccica actualmente aprobada (PPSV23). Los ttulos de OPA medidos en el mcOPA no pueden compararse directamente con los medidos en el ensayo dOPA. 14 14.1 ESTUDIOS CLNICOS Datos de eficacia de Prevnar

Enfermedad neumoccica invasiva (IPD) Prevnar obtuvo su licencia en los EE. UU. para lactantes y nios en el ao 2000, despus de un ensayo clnico aleatorizado, doblemente ciego realizado en una poblacin multitnica en el centro Northern California Kaiser Permanente (NCKP), de octubre de 1995 al 20 de agosto de 1998, en el que 37,816 lactantes fueron seleccionados al azar para recibir Prevnar o una vacuna de control (una vacuna conjugada antimeningoccica del grupo C [MnCC], bajo investigacin) administrada a los 2, 4 y 6 meses, y entre los 12 y los 15 meses de edad. En este estudio, la eficacia de Prevnar contra la enfermedad invasiva causada por S. pneumoniae en casos recopilados durante este perodo fue de un 100%, tanto en los anlisis por protocolo como en los anlisis por intencin de tratar (IC del 95%: del 75.4% al 100% y del 81.7% al 100%, respectivamente). Los datos acumulados a lo largo de un extenso perodo de seguimiento hasta el 20 de abril de 1999, dieron como resultado proyecciones similares de eficacia del 97.4% en el anlisis por protocolo y del 93.9% en el anlisis por intencin de tratar (IC del 95%: del 82.7% al 99.9% y del 79.6% al 98.5%, respectivamente). Otitis media aguda (OMA) La eficacia de Prevnar contra la otitis media se evalu en dos ensayos clnicos: un ensayo en lactantes finlandeses en el Instituto Nacional de Salud Pblica y un estudio fundamental de eficacia en lactantes en los EE. UU. en el centro Northern California Kaiser Permanente (NCKP). El ensayo finlands de Otitis Media (FinOM, por sus siglas en ingls) es un estudio aleatorizado, doblemente ciego en el cual 1,662 lactantes fueron seleccionados al azar a fin de recibir Prevnar 22

o una vacuna de control: Recombivax HB (vacuna para hepatitis B (Recombinante) [Hep B]) aplicada a los 2, 4 y 6 meses, y entre los 12 y los 15 meses de edad. En este estudio, que se realiz entre diciembre de 1995 y marzo de 1999, se pidi a los padres de los participantes que llevaran a sus nios a las clnicas del estudio si presentaban infecciones respiratorias o sntomas que indicaran la presencia de otitis media aguda (OMA). Si se diagnosticaba OMA, se realizaba una timpanocentesis y un cultivo del lquido del odo medio. Si S. pneumoniae se aislaba, se realizaba una serotipificacin; el criterio de valoracin primario era la eficacia contra episodios de OMA causados por los serotipos de la vacuna en la poblacin por protocolo. En el ensayo de NCKP, se evalu la eficacia de Prevnar contra la otitis media desde el inicio del ensayo en octubre de 1995 hasta abril de 1998. Los anlisis de otitis media incluyen 34,146 lactantes seleccionados al azar para recibir: Prevnar (N=17,070) o la vacuna de control (N=17,076), a los 2, 4 y 6 meses y entre los 12 a los 15 meses de edad. En este ensayo, no se llev a cabo ninguna timpanocentesis y no hubo una definicin estndar de otitis media para uso de los mdicos participantes en el estudio. El criterio de valoracin primario de otitis media era la eficacia contra todos los episodios de otitis media en la poblacin por protocolo. La eficacia de la vacuna contra episodios de OMA debido a los serotipos de la vacuna evaluados en el estudio finlands fue del 57% (IC del 95%: del 44% al 67%) en la poblacin por protocolo y del 54% (IC del 95%: del 41% al 64%) en la poblacin por intencin de tratar. La eficacia de la vacuna contra episodios de OMA debido a los serotipos relacionados con la vacuna (6A, 9N, 18B, 19A y 23A), tambin evaluados en el estudio finlands, fue del 51% (IC del 95%: 27, 67) en la poblacin por protocolo y del 44% (IC del 95%: 20, 62) en la poblacin por intencin de tratar. Hubo un incremento sin significancia en los episodios de OMA provocados por serotipos no relacionados con la vacuna en el anlisis de la poblacin por protocolo, en comparacin con los nios que recibieron la vacuna de control, lo cual aparenta indicar que los nios que recibieron Prevnar corran un riesgo mayor de contraer otitis media provocada por serotipos neumoccicos sin representacin en la vacuna. Sin embargo, la vacunacin con Prevnar redujo los episodios de otitis media neumoccica en general. En el estudio realizado en NCKP, en el cual el criterio de valoracin consista de todos los episodios de otitis media independientemente de la etiologa, la eficacia de la vacuna fue del 7% (IC del 95%: del 4% al 10%) y del 6% (IC del 95%: del 4% al 9%), respectivamente, en los anlisis de la poblacin por protocolo y por intencin de tratar. Tambin se evaluaron varios criterios de valoracin adicionales de otitis media en los dos estudios. La OMA recurrente, definida como 3 episodios en 6 meses o 4 episodios en 12 meses, se redujo en un 9% tanto en la poblacin por protocolo como en la poblacin por intencin de tratar (IC del 95%: del 3% al 15% en el anlisis de la poblacin por protocolo e IC del 95%: del 4% al 14% en el anlisis por intencin de tratar) en el ensayo de NCKP; se observ una tendencia similar en el estudio finlands. El estudio de NCKP demostr tambin una reduccin del 20% (IC del 95%: 2, 35) en la ubicacin de los tubos de timpanostoma en la poblacin por protocolo y una reduccin del 21% (IC del 95%: 4, 34) en la poblacin por intencin de tratar. Los datos del estudio de NCKP, acumulados a lo largo de un extenso perodo de seguimiento hasta el 20 de abril de 1999, que incluyen un total de 37,866 nios (18,925 en el grupo de Prevnar y 18,941 en el grupo de control de MnCC), dieron como resultado proyecciones de eficacia contra la otitis media similares para todos los criterios de valoracin.

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14.2

Evaluacin de eficacia de Prevnar 13 en lactantes y nios pequeos

La eficacia de Prevnar 13 contra la enfermedad neumoccica invasiva se dedujo de estudios comparativos de Prevnar, una vacuna antineumoccica conjugada 7 valente bajo licencia en los EE. UU., en los que Prevnar 13 provoc respuestas inmunitarias en funcin de la unin de anticuerpos antipolisacridos y anticuerpos funcionales cuantificados por anlisis opsonofagoctico (OPA). Estos estudios fueron diseados para evaluar la no inferioridad inmunitaria de Prevnar 13 ante Prevnar. En los Estados Unidos se han realizado ensayos clnicos con un programa de vacunacin a los 2, 4 y 6 meses, y entre los 12 y los 15 meses de edad. El estudio fundamental de no inferioridad realizado en los EE. UU. fue un ensayo aleatorizado, doblemente ciego y con control activo, en el que se asign al azar Prevnar 13 o Prevnar a lactantes de 2 meses de edad en una proporcin de 1:1. Los 2 grupos de vacuna estaban equilibrados adecuadamente en cuanto a raza, etnia, edad y peso al momento de la inscripcin. La mayora de los sujetos eran de raza blanca (69.1%), el 19.6% eran negros o afroestadounidenses, y el 2.4% eran asiticos; el 82.1% de los sujetos no eran de origen hispano o latino, y el 17.3% eran hispanos o latinos. En general, el 54.0% de los sujetos eran lactantes varones. En el estudio fundamental de no inferioridad en los EE. UU. se compararon las respuestas inmunitarias en sujetos que recibieron ya sea Prevnar 13 o Prevnar, mediante un conjunto de criterios de no inferioridad. Los criterios de valoracin coprimarios incluyen el porcentaje de sujetos con una concentracin de suero de IgG antipolisacrido capsular neumoccico 0.35 g/ mL, medida un mes despus de la tercera dosis, y la media geomtrica de las concentraciones de suero de IgG antipolisacrido capsular neumoccico un mes despus de la cuarta dosis. El anlisis que se utiliz para realizar esta determinacin es el anlisis ELISA estandarizado, el cual incluye la preabsorcin de los sueros contenidos en la prueba con polisacrido neumoccico C y polisacrido del serotipo 22F a fin de reducir la reactividad no especfica de fondo. Se compararon las respuestas con los 7 serotipos comunes en los sujetos que recibieron Prevnar 13 y Prevnar de forma directa. Cada una de las respuestas a los 6 serotipos adicionales en los sujetos que recibieron Prevnar 13 y Prevnar se compar con la respuesta ms baja observada entre los serotipos de Prevnar en los sujetos que recibieron esta vacuna. Respuestas inmunitarias antineumoccicas despus de tres dosis En el estudio fundamental de no inferioridad realizado en los EE. UU., el criterio de no inferioridad para la proporcin de sujetos con concentraciones del anticuerpo IgG antipolisacrido capsular neumoccico 0.35 g/mL un mes despus de la tercera dosis se obtuvo para 10 de los 13 serotipos. Las excepciones fueron los serotipos 6B, 9V y 3. Aunque la respuesta a los serotipos 6B y 9V no cumpli con el criterio de no inferioridad previamente especificado, las diferencias fueron marginales. El porcentaje de lactantes con concentraciones del anticuerpo IgG antipolisacrido capsular neumoccico 0.35 g/mL un mes despus de la tercera dosis aparece a continuacin (Tabla 13).

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Tabla 13: Porcentaje de sujetos con concentraciones de anticuerpo anti-capsular 0.35 g/mL un mes despus de la administracin de la tercera dosis a los 2, 4 y 6 meses de edad; estudio fundamental de no inferioridad en los EE. UU.*a Serotipo Prevnar 13 N=249-252 (IC del 95%) Prevnar N=250-252 (IC del 95%) Diferencia en % de sujetos que respondieron (IC del 95%) -3.6 (-7.3, -0.1) -5.5 (-10.9, -0.1) -7.9 (-12.4, -4.0) 0.4 (-2.7, 3.5) -1.6 (-4.7, 1.2) 0.4 (-2.4, 3.4) -3.6 (-8.5, 1.2) 2.8 (-1.3, 7.2) -29.3 (-36.2, -22.4) -3.1 (-8.3, 1.9) 3.2 (-0.8, 7.6) 5.6 (1.9, 9.7) 5.6 (1.9, 9.7)

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A

*

Serotipos en Prevnar 94.4 (90.9, 96.9) 98.0 (95.4, 99.4) 87.3 (82.5, 91.1) 92.8 (88.9, 95.7) 90.5 (86.2, 93.8) 98.4 (96.0, 99.6) 97.6 (94.9, 99.1) 97.2 (94.4, 98.9) 96.8 (93.8, 98.6) 98.4 (96.0, 99.6) 98.0 (95.4, 99.4) 97.6 (99.4, 99.1) 90.5 (86.2, 93.8) 94.0 (90.4, 96.6) Serotipos adicionales 95.6 (92.3, 97.8) 63.5 (57.1, 69.4) 89.7 (85.2, 93.1) 96.0 (92.8, 98.1) 98.4 (96.0, 99.6) 98.4 (96.0, 99.6)

Se obtuvo no inferioridad cuando el lmite ms bajo del IC del 95% en la diferencia entre los grupos (Prevnar 13 menos Prevnar) fue mayor de -10%. Medicin de anticuerpos mediante anlisis ELISA estandarizado, el cual incluye la preabsorcin de los sueros contenidos en la prueba con polisacrido neumoccico C y polisacrido del serotipo 22F a fin de reducir la reactividad no especfica de fondo. La comparacin para los 6 serotipos adicionales se realiz con la respuesta ms baja de los 7 serotipos comunes en los sujetos que recibieron Prevnar: el serotipo 6B para este anlisis en particular (92.8%; IC del 95%: 88.9, 95.7). a Poblacin de inmunogenicidad evaluable. Nota: el nmero NCT de Clinical trial.gov es NCT00373958.

Se provocaron respuestas de anticuerpos funcionales cuantificados por anlisis opsonofagoctico (OPA) para los 13 serotipos, tal como se muestra en la Tabla 14.

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Tabla 14: Media geomtrica de ttulos antineumoccicos OPA un mes despus de la administracin de la tercera dosis a los 2, 4 y 6 meses de edad; estudio fundamental de no inferioridad en los EE. UU.* Serotipo Prevnar 13 N=91-94 (IC del 95%) Serotipos en Prevnar 359 (276, 468) 1055 (817, 1361) 4035 (2933, 5553) 1240 (935, 1646) 276 (210, 361) 54 (40, 74) 791 (605, 1034) Serotipos adicionales 52 (39, 69) 121 (92, 158) 91 (67, 123) 980 (783, 1226) 9494 (7339, 12281) 152 (105, 220) Prevnar N=89-94 (IC del 95%) 536 (421, 681) 1514 (1207, 1899) 3259 (2288, 4641) 1481 (1133, 1934) 376 (292, 484) 45 (34, 60) 924 (709, 1204) 4 (4, 5) 7 (5, 9) 4 (4, 4) 100 (66, 152) 128 (80, 206) 7 (5, 9)

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A

*

El anlisis OPA (actividad opsonofagoctica) mide la capacidad de los sueros inmunitarios, en combinacin con el complemento, para propiciar la captacin y eliminacin de S. pneumoniae por parte de los fagocitos. Poblacin de inmunogenicidad evaluable. Nota: el nmero NCT de Clinical trial.gov es NCT00373958.

Respuestas inmunitarias antineumoccicas despus de cuatro dosis En el estudio fundamental de no inferioridad en los EE. UU., las concentraciones de anticuerpos despus de la administracin de la cuarta dosis fueron mayores para los 13 serotipos, en comparacin con las concentraciones que se obtuvieron despus de la tercera dosis. El criterio de no inferioridad para la media geomtrica de las concentraciones de antipolisacrido capsular neumoccico despus de 4 dosis se obtuvo para 12 de los 13 serotipos neumoccicos. No se logr obtener el criterio de no inferioridad en la respuesta al serotipo 3 (Tabla 15).

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Tabla 15: Media geomtrica de las concentraciones de IgG antineumoccico (g/mL) un mes despus de la administracin de la cuarta dosis a los 2, 4, 6 y 12 a 15 meses de edad; estudio fundamental de no inferioridad realizado en los EE. UU.*a Serotipo Prevnar 13 N=232-236 (IC del 95%) Prevnar N=222-223 (IC del 95%) Proporcin de MGC (IC del 95%)

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A

*

Serotipos en Prevnar 3.73 (3.28, 4.24) 5.49 (4.91, 6.13) 11.53 (9.99, 13.30) 15.63 (13.80, 17.69) 2.62 (2.34, 2.94) 3.63 (3.25, 4.05) 9.11 (7.95, 10.45) 12.72 (11.22, 14.41) 3.20 (2.82, 3.64) 4.70 (4.18, 5.28) 6.60 (5.85, 7.44) 5.60 (4.87, 6.43) 5.07 (4.41, 5.83) 7.84 (6.91, 8.90) Serotipos adicionales 5.06 (4.43, 5.80) 0.94 (0.83, 1.05) 3.72 (3.31, 4.18) 8.20 (7.30, 9.20) 5.67 (5.01, 6.42) 8.55 (7.64, 9.56)

0.68 (0.57, 0.80) 0.74 (0.61, 0.89) 0.72 (0.62, 0.85) 0.72 (0.60, 0.86) 0.68 (0.57, 0.81) 1.18 (0.98, 1.41) 0.65 (0.54, 0.78) 1.40 (1.17, 1.66) 0.26 (0.22, 0.30) 1.03 (0.87, 1.20) 2.26 (1.93, 2.65) 1.56 (1.32, 1.85) 2.36 (2.01, 2.76)

Se declar no inferioridad cuando el lmite inferior del IC del 95% bilateral de la proporcin de la media geomtrica (Prevnar 13: Prevnar) era mayor a 0.5. Medicin de anticuerpos mediante anlisis ELISA estandarizado, el cual incluye la preabsorcin de los sueros contenidos en la prueba con polisacrido neumoccico C y polisacrido del serotipo 22F a fin de reducir la reactividad no especfica de fondo. La comparacin para los 6 serotipos adicionales se realiz con la respuesta ms baja de los 7 serotipos comunes en los sujetos que recibieron Prevnar: el serotipo 9V para este anlisis en particular (3.63; IC del 95%: 3.25, 4.05). a Poblacin de inmunogenicidad evaluable. Nota: el nmero NCT de Clinical trial.gov es NCT00373958.

Despus de la cuarta dosis, la respuesta funcional de anticuerpos cuantificados por anlisis opsonofagoctico (OPA) para cada serotipo present resultados cuantitativos mayores en comparacin con la respuesta que se obtuvo despus de la tercera dosis (Tabla 16).

27

Tabla 16: Media geomtrica de ttulos antineumoccicos OPA un mes despus de la cuarta dosis en poblacin de nios pequeos con inmunogenia evaluable; estudio fundamental de no inferioridad en los EE. UU.* Serotipo Prevnar 13 N=88-92 (IC del 95%) Serotipos en Prevnar 1180 (847, 1643) 3100 (2337, 4111) 11856 (8810, 15955) 2002 (1453, 2760) 993 (754, 1308) 200 (144, 276) 2723 (1961, 3782) Serotipos adicionales 164 (114, 237) 380 (300, 482) 300 (229, 393) 2242 (1707, 2945) 11629 (9054, 14938) 1024 (774, 1355) Prevnar N=92-96 (IC del 95%) 1492 (1114, 1999) 4066 (3243, 5098) 18032 (14125, 23021) 2366 (1871, 2992) 1722 (1327, 2236) 167 (121, 230) 4982 (3886, 6387) 5 (4, 6) 12 (9, 16) 5 (4, 6) 539 (375, 774) 268 (165, 436) 29 (19, 44)

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A

*

El anlisis OPA (actividad opsonofagoctica) mide la capacidad de los sueros inmunitarios, en combinacin con el complemento, para propiciar la captacin y eliminacin de S. pneumoniae por parte de los fagocitos. Nota: el nmero NCT de Clinical trial.gov es NCT00373958.

Administracin simultnea con otras vacunas Se evalu la administracin simultnea de las vacunas de rutina en lactantes en los EE. UU. [vase Interacciones farmacolgicas (7.1)] con Prevnar 13 en dos estudios: el estudio fundamental de no inferioridad de los EE. UU. [vase Estudios clnicos (14.2), Respuestas inmunitarias antineumoccicas despus de tres dosis] y el estudio de concordancia de lote, tambin realizado en los EE. UU. En el estudio de concordancia de lote, se seleccion a los sujetos al azar y se les asign en grupos para recibir uno de tres lotes de Prevnar 13 o Prevnar en una proporcin de 2:2:2:1. El nmero total de lactantes vacunados fue de 663 (estudio de no inferioridad en los EE. UU.) y 1,699 (estudio de concordancia de lote en los EE. UU.). Se compararon las respuestas inmunitarias con los antgenos en vacunas administradas simultneamente en lactantes que recibieron Prevnar y Prevnar 13. Las respuestas a los antgenos de toxoide diftrico; el toxoide tetnico; tos ferina; poliomielitis tipos 1, 2 y 3; hepatitis B; PRP-T; PRP-OMP; sarampin y varicela en sujetos que recibieron Prevnar 13 fueron similares a las de los sujetos que recibieron Prevnar. A raz de la escasez de datos, las respuestas a los antgenos de paperas (parotiditis) y rubeola en los sujetos que recibieron Prevnar 13 fueron similares a las de los sujetos que recibieron Prevnar. 28

Lactantes mayores y nios sin vacunacin previa En un estudio clnico descriptivo de etiqueta abierta de Prevnar 13 en Polonia, se administraron a nios en edades de 7 a 11 meses, de 12 a 23 meses y de 24 meses a 5 aos (antes de cumplir los 6 aos), que nunca haban recibido una vacuna conjugada antineumoccica, 3, 2 o 1 dosis de Prevnar 13, respectivamente, conforme con los programas de vacunacin correspondientes a cada grupo etario en la Tabla 1. Se midieron las concentraciones sricas de IgG en cada grupo un mes despus de la dosis final; los datos aparecen en la Tabla 17. Tabla 17: Media geomtrica de las concentraciones (g/ml) de anticuerpo IgC antipolisacrido capsular neumoccico un mes despus de la administracin de la dosis final de compensacin de Prevnar 13 en nios de 7 meses a 5 aos de edad que nunca haban recibido vacunacin antineumoccica, clasificadas por grupo etario; estudio de compensacin realizado en Polonia* Serotipo 3 dosis de Prevnar 13 7 a 11 meses N=83-84 (IC del 95%) 2.88 (2.44, 3.39) 1.94 (1.68, 2.24) 3.63 (3.11, 4.23) 2.85 (2.34, 3.46) 3.72 (3.12, 4.45) 4.77 (3.90, 5.84) 5.30 (4.54, 6.18) 2.56 (2.21, 2.96) 8.04 (6.95, 9.30) 2.77 (2.39, 3.23) 4.77 (4.28, 5.33) 2.88 (2.35, 3.54) 2.16 (1.82, 2.55) 2 dosis de Prevnar 13 12 a 23 meses N=104-110 (IC del 95%) 2.74 (2.37, 3.16) 1.86 (1.60, 2.15) 4.28 (3.78, 4.86) 2.16 (1.89, 2.47) 2.62 (2.25, 3.06) 3.38 (2.81, 4.06) 5.99 (5.40, 6.65) 3.08 (2.69, 3.53) 6.45 (5.48, 7.59) 3.71 (3.29, 7.19) 4.94 (4.31, 5.65) 3.07 (2.68, 3.51) 1.98 (1.64, 2.39) 1 dosis de Prevnar 13 24 meses a 5 aos N=135-152 (IC del 95%) 1.78 (1.52, 2.08) 1.42 (1.23, 1.64) 3.37 (2.95, 3.85) 2.33 (2.05, 2.64) 2.96 (2.52, 3.47) 3.41 (2.80, 4.16) 4.92 (4.26, 5.68) 2.67 (2.32, 3.07) 2.24 (1.71, 2.93) 2.56 (2.17, 3.03) 6.03 (5.22, 6.97) 2.53 (2.14, 2.99) 1.55 (1.31, 1.85)

1 3 4 5 6A 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 23F

* Administracin de Prevnar 13 a etiqueta abierta. Nota: el nmero NCT de Clinical trial.gov es NCT00452452 (Polonia).

Nios previamente vacunados con Prevnar En un estudio clnico descriptivo de etiqueta abierta realizado en los EE. UU., los nios previamente vacunados con 3 o 4 dosis de Prevnar recibieron 2 dosis de Prevnar 13 (nios en edades de 15 a 23 meses) o 1 dosis de Prevnar 13 (nios en edades de 24 a 59 meses). Los datos despus de una dosis de Prevnar 13 en nios de 24 a 59 meses de edad aparecen en la Tabla 18.

29

Tabla 18: Media geomtrica de las concentraciones (g/ml) de anticuerpo IgC antipolisacrido capsular neumoccico un mes despus de la administracin de una dosis de compensacin de Prevnar 13 en nios de 24 a 59 meses con 3 o 4 dosis previas de Prevnar; estudio de compensacin en los EE. UU.* Serotipo 1 dosis de Prevnar 13 24 a 59 meses N=173-175 (IC del 95%) 2.43 1.38 2.13 12.96 4.22 14.18 (2.15, 2.75) (1.17, 1.61) (1.89, 2.41) (11.04, 15.21) (3.74, 4.77) (12.37, 16.25)

1 3 5 6A 7F 19A
*

Administracin de Prevnar 13 a etiqueta abierta. Nota: el nmero NCT de Clinical trial.gov es NCT00761631.

14.3

Ensayos clnicos de inmunogenicidad de Prevnar 13 en adultos

Se realizaron cinco ensayos clnicos de fase 3 en los EE. UU. y en Europa, evaluando la inmunogenicidad de Prevnar 13 en grupos de adultos de diferentes edades, en personas que o bien no haban sido vacunadas previamente con PPSV23 (no vacunadas con PPSV23) o que haban recibido una dosis de PPSV23 (vacunadas previamente con PPSV23). Cada estudio incluy a adultos sanos y a adultos inmuno-competentes con condiciones subyacentes estables, incluyendo la enfermedad cardiovascular crnica, enfermedad pulmonar crnica, trastornos renales, diabetes del embarazo, enfermedad heptica crnica y afecciones mdicas y conductas de riesgo (como el alcoholismo y el tabaco), que se sabe que aumentan el riesgo de neumona neumoccica grave y enfermedad neumoccica invasiva. Se defini una afeccin mdica estable como una afeccin mdica que no requiere un cambio sustancial en la terapia (como por ejemplo, un cambio a una nueva categora de terapia debido al empeoramiento de la enfermedad) ni la hospitalizacin por el empeoramiento de la enfermedad 12 semanas antes de recibir la vacuna del estudio. Las respuestas inmunes causadas por Prevnar 13 y PPSV23 fueron medidas en un ensayo mcOPA para los trece serotipos neumoccicos contenidos en Prevnar 13. Se calcularon los ttulos de media geomtrica OPA especficos para los serotipos (GMT) medidos 1 mes despus de cada vacunacin. Para los 12 serotipos en comn a ambas vacunas, se cumpli la no inferioridad entre vacunas si el lmite inferior del intervalo bilateral de confianza del 95% (IC) de la razn GMT (Prevnar 13/PPSV23) era superior a 0.5. La respuesta al serotipo adicional 6A, el cual est contenido en Prevnar 13 pero no en PPSV23, se evalu por medio de la demostracin de un aumento cudruple en el ttulo Anti-6A OPA por

30

encima de los niveles anteriores a la vacunacin. Se defini una respuesta significativamente mayor desde el punto de vista estadstico para Prevnar 13, para la diferencia de porcentajes (Prevnar 3 menos PPSV23) de los adultos que lograron un aumento cudruple del ttulo de Anti-6A OPA, como el lmite inferior del IC bilateral del 95% mayor que 0. Para comparacin de los GMT de OPA, se defini una respuesta significativamente mayor desde el punto de vista estadstico para el serotipo 6A como el lmite inferior del IC bilateral del 95% de la razn de GMT (Prevnar 13/PPSV23) superior a 2. De los cinco ensayos clnicos de fase 3, se realizaron 2 ensayos de no inferioridad en los cuales las respuestas de inmunidad a Prevnar 13 se compararon con las respuestas a PPSV23; uno en adultos no vacunados con PPSV23 de 50 a 64 aos (Estudio 1), y uno en adultos prevacunados con PPSV23 de 70 aos (Estudio 2). Un tercer estudio compar las respuestas de inmunidad de Prevnar 13 como dosis nica en comparacin con la respuesta a Prevnar 13 administrado un ao despus de una dosis de PPSV23 en adultos de 60 a 64 aos que no haban sido vacunados con PPSV23 en el momento de inscripcin (Estudio 3). El estudio tambin compar las respuestas inmunes de PPSV23 como dosis nica en comparacin con las respuestas a PPSV23 administrado un ao despus de una dosis de Prevnar 13. Dos estudios evaluaron la administracin simultnea de Prevnar 13 con Fluarix (TIV) no activado temporalmente en los Estados Unidos (Estudio 5) y en Europa (Estudio 6). Ensayos clnicos realizados en adultos no vacunados con PPSV23 En un ensayo clnico activo, controlado, doble ciego y modificadoa (Estudio 1) de Prevnar 13 en los EE. UU., los adultos no vacunados con PPSV23 de 60 a 64 aos se asignaron aleatoriamente (1:1) para recibir Prevnar 13 o PPSV23. Adems, se inscribieron adultos de 50 a 59 aos, quienes recibieron una dosis de Prevnar 13 (etiqueta abierta). En adultos de 60 a 64 aos, los GMT de anticuerpos OPA causados por Prevnar 13 no fueron inferiores a los causados por PPSV23 para los 12 serotipos en comn a ambas vacunas (vase la Tabla 19). Asimismo, el lmite inferior del intervalo de confianza del 95% para la razn GMT de OPA (Prevnar 13/PPSV23) fue mayor que 1 para 8 de los serotipos en comn. Para el serotipo 6A, que es nico para Prevnar 13, las proporciones de sujetos con un aumento cudruple despus de Prevnar 13 (88.5%), fueron estadsticamente mucho mayores que despus de PPSV23 (39.2%) en adultos no vacunados con PPSV23 de 60 a 64 aos. Los GMT de OPA para el serotipo 6A fueron estadsticamente mucho mayores despus de Prevnar 13 en comparacin con los de despus de PPSV23 (vase Tabla 19). Los GMT de anticuerpos OPA causados por Prevnar 13 en adultos de 50 a 59 aos no fueron inferiores a los correspondientes GMT de anticuerpos OPA causados por Prevnar 13 en adultos de 60 a 64 aos para los 13 serotipos (vase Tabla 19).

Doble ciego y modificado significa que el personal del centro que dispensa y administra la vacuna no lo haca a ciegas, pero todo el otro personal del estudio, incluyendo el investigador principal y el sujeto, si estaban a ciegas.

31

Tabla 19: Los GMT de OPA en adultos no vacunados con PPSV23 de 50 a 59 aos que recibieron Prevnar 13; y en adultos de 60 a 64 que recibieron Prevnar 13 o PPSV23 (Estudio 1) a,b,c,d,e Prevnar 13 Prevnar 13 PPSV23 Prevnar 13 50-59 relativo a 60-64 aos Prevnar 13 relativo a PPSV23, 60-64 aos

50-59 aos* 60-64 aos 60-64 aos N=350-384 N=359-404 N=367-402 Serotipo GMT GMT GMT 1 3 4 5 6A 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 23F 200 91 2833 269 4328 3212 1520 1726 957 1939 956 599 494 146 93 2062 199 2593 1984 1120 1164 612 1726 682 517 375 104 85 1295 162 213 788 405 407 692 925 352 539 72

Razn Razn GMT (IC del 95%) GMT (IC del 95%) 1.4 1.0 1.4 1.4 1.7 1.6 1.4 1.5 1.6 1.1 1.4 1.2 1.3 (1.08, 1.73) (0.81, 1.19) (1.07, 1.77) (1.01, 1.80) (1.30, 2.15) (1.24, 2.12) (1.03, 1.79) (1.11, 1.98) (1.16, 2.12) (0.86, 1.47) (1.16, 1.69) (0.87, 1.54) (0.94, 1.84) 1.4 1.1 1.6 1.2 12.1 2.5 2.8 2.9 0.9 1.9 1.9 1.0 5.2 (1.10, 1.78) (0.90, 1.32) (1.19, 2.13) (0.93, 1.62) (8.63, 17.08) (1.82, 3.48) (1.98, 3.87) (2.00, 4.08) (0.64, 1.21) (1.39, 2.51) (1.56, 2.41) (0.72, 1.28) (3.67, 7.33)

GMT, Ttulo Medio Geomtrico. 6A es un serotipo nico de Prevnar 13, pero no contenido en PPSV23. a No inferioridad se defini para los 12 serotipos en comn en el grupo 1 y para los 13 serotipos en el grupo 2 como el lmite inferior del IC bilateral del 95% para la razn de GMT (Prevnar 13/PPSV23) mayor que 0.5. b Para el serotipo 6A, que es nico de Prevnar 13, se defini una respuesta estadsticamente mucho mayor para el anlisis en el grupo 1 como el lmite inferior del IC bilateral del 95% para la razn de GMT (Prevnar 13/ PPSV23) mayor que 2. c No se midieron los OPA para los 11 serotipos nicos de PPSV23 pero no contenidos en Prevnar 13. d Se establecieron valores de ensayo individuales de OPA por debajo del lmite inferior de cuantificacin del ensayo, con un ttulo de 1:4 (1/2 del lmite de deteccin del ensayo) con el fin de calcular el GMT del OPA. e Poblacin de Inmunogenicidad Evaluable. * Administracin de Prevnar 13 a etiqueta abierta. Nota: el nmero NCT de Clinical trial.gov es el siguiente: NCT00427895.

Ensayos clnicos realizados en adultos vacunados previamente con PPSV23 En un ensayo clnico activo, controlado, doble ciego y modificado de fase 3 (Estudio 2) de Prevnar 13 en los Estados Unidos y Suecia, los adultos vacunados previamente con PPSV23 de 70 aos que haban recibido una dosis de PPSV23 5 aos antes se asignaron aleatoriamente (1:1) para recibir Prevnar 13 o PPSV23. Los GMT de anticuerpos OPA causados por Prevnar 13 no fueron inferiores a los causados por PPSV23 para los 12 serotipos en comn a ambas vacunas cuando se administr Prevnar 13 o 32

PPSV23 al menos 5 aos despus de una dosis anterior de PPSV23. Asimismo, el lmite inferior del intervalo de confianza del 95% para la razn GMT de OPA (Prevnar 13/PPSV23) fue mayor que 1 para 10 de los serotipos en comn. Para el serotipo 6A, que es nico para Prevnar 13, la proporcin de sujetos con un aumento cudruple de ttulos de OPA despus de Prevnar 13 (71.1%), fue estadsticamente mucho mayor que despus de PPSV23 (27.3%) en adultos vacunados previamente con PPSV23 de 70 aos. Los GMT de OPA para el serotipo 6A fueron estadsticamente mucho mayores despus de Prevnar 13 en comparacin con los de despus de PPSV23. Este ensayo clnico demostr que en adultos de 70 aos vacunados previamente con PPSV23 5 aos antes, la vacuna con Prevnar 13 caus respuestas inmunes no inferiores en comparacin con la revacunacin con PPSV23 (vase la Tabla 20). Tabla 20: Los GMT de OPA en adultos de 70 aos vacunados previamente con PPSV23, que recibieron Prevnar 13 o PPSV23 (Estudio 2) a,b,c,d,e Prevnar 13 N=400-426 GMT 81 55 545 72 903 1261 245 181f 280 907 354 333 158 PPSV23 N=395-445 GMT 55 49 203 36 94 417 160f 90f 285 481 200 214 43 Prevnar 13 relativo a PPSV23 Razn GMT 1.5 1.1 2.7 2.0 9.6 3.0 1.5 2.0 1.0 1.9 1.8 1.6 3.7 (IC del 95%) (1.17, 1.88) (0.91, 1.35) (1.93, 3.74) (1.55, 2.63) (7.00, 13.26) (2.21, 4.13) (1.07, 2.18) (1.36, 2.97) (0.73, 1.33) (1.42, 2.50) (1.43, 2.20) (1.17, 2.06) (2.69, 5.09)

Serotipo 1 3 4 5 6A 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 23F

GMT, Ttulo Medio Geomtrico. 6A es un serotipo nico de Prevnar 13, pero no contenido en PPSV23. a No inferioridad se defini para los 12 serotipos en comn como el lmite inferior del IC bilateral del 95% para la razn de GMT (Prevnar 13/PPSV23) mayor que 0.5. b Para el serotipo 6A, que es nico de Prevnar 13, se defini una respuesta estadsticamente mucho mayor como el lmite inferior del IC bilateral del 95% para la razn de GMT (Prevnar 13/PPSV23) mayor que 2. c No se midieron los OPA para los 11 serotipos nicos de PPSV23 pero no contenidos en Prevnar 13. d Se establecieron valores de ensayo individuales de OPA por debajo del lmite inferior de cuantificacin del ensayo, con un ttulo de 1:4 (1/2 del lmite de deteccin del ensayo) con el fin de calcular el GMT del OPA. e Poblacin de Inmunogenicidad Evaluable. f Estos valores GMT para los serotipos 7F y 9V estn por debajo de los lmites inferiores de cuantificacin del ensayo correspondiente. Nota: el nmero NCT de Clinical trial.gov es el siguiente: NCT00546572.

33

Ensayo clnico de vacunacin secuencial de Prevnar 13 y PPSV23 en adultos no vacunados con PPSV23 En un ensayo clnico aleatorio realizado en adultos de 60 a 64 aos, no vacunados con PPSV23 (Estudio 3), 223 personas recibieron PPSV23 seguido de Prevnar 13 un ao despus (PPSV23/ Prevnar 13), y 478 recibieron solamente Prevnar 13. Se midieron los ttulos de anticuerpos OPA un mes despus de la vacunacin con Prevnar 13, los cuales se muestran en la Tabla 21. Los GMT de OPA en las personas que recibieron Prevnar 13 un ao despus de PPSV23 fueron menores en comparacin con los de quienes recibieron solamente Prevnar 13. De modo similar, en anlisis exploratorios en adultos vacunados previamente con PPSV23, de 70 aos en el Estudio 2, se observaron GMT de OPA inferiores en las personas que recibieron Prevnar 13 un ao despus de PPSV23 en comparacin con los de quienes recibieron Prevnar 13 solamente.

34

Tabla 21: Los GMT de OPA para los serotipos de Prevnar 13 en adultos de 60 a 64 aos no vacunados con PPSV23, que recibieron solamente Prevnar 13 o Prevnar 13 un ao despus de PPSV23 (Estudio 3) (PPSV23/Prevnar 13)*a Prevnar 13 N=410-457 Serotipo 1 3 4 5 6A** 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 23F
*

PPSV23/Prevnar 13 N=180-196 GMT 77 50 935 85 1133 710 126 114 435 564 289 286 124 (IC del 95%) (61, 98) (41, 62) (740, 1182) (64, 112) (876, 1465) (529, 953) (86, 185) (77, 169) (323, 586) (418, 762) (236, 354) (217, 377) (88, 173)

GMT 207 75 2536 215 2766 1948 1063 767 650 1576 709 711 354

(IC del 95%) (178, 241) (66, 85) (2192, 2933) (176, 262) (2333, 3278) (1614, 2352) (869, 1302) (620, 949) (525, 806) (1321, 1881) (619, 811) (596, 849) (284, 441)

No se midieron los OPA para los 11 serotipos nicos de PPSV23 pero no contenidos en Prevnar 13. Se establecieron valores de ensayo individuales de OPA por debajo del lmite inferior de cuantificacin del ensayo, con un ttulo de 1:4 (1/2 del lmite de deteccin del ensayo) con el fin de calcular el GMT del OPA. a Poblacin de Inmunogenicidad Evaluable. Estos valores GMT para los serotipos 7F y 9V estn por debajo de los lmites inferiores de cuantificacin del ensayo correspondiente. ** 6A es un serotipo nico de Prevnar 13, pero no contenido en PPSV23. GMT, Ttulo Medio Geomtrico. Nota: el nmero NCT de Clinical trial.gov es el siguiente: NCT00574548.

No existen datos disponibles para un intervalo de dosis superior al de 1 ao. No existen datos disponibles en respuesta a la administracin de Prevnar 13 un ao despus de PPSV23 en personas no vacunadas previamente. Tambin en el Estudio 3,266 personas recibieron Prevnar 13 seguido de PPSV23 un ao despus (Prevnar 13/PPSV23). Los GMT de anticuerpos de OPA luego de haberse administrado PPSV23 un ao despus de Prevnar 13 (Prevnar 13/PPSV23) no fueron inferiores a los de una dosis nica de PPSV23 (N=237) para los 12 serotipos comunes [el lmite inferior del IC del 95% para la razn de GMT [Prevnar 13/PPSV23 relativo a PPSV23] fue > 0.5] (vase la Tabla 22). En el da 1 del Estudio 1, que fue realizado en adultos de 60 a 64 aos no vacunados con PPSV23, 1,108 personas recibieron PPSV23 3.5 a 4 aos despus de PCV13 (Prevnar 13/PPSV23) y 414 recibieron una nica dosis de PPSV23. Se observaron en general razones de GMT de OPA especficos de los serotipos ms elevados [(Prevnar 13/PPSV23)/PPSV23] en comparacin con el intervalo de dosis de un ao del Estudio 3. 35

Tabla 22: Los GMT de OPA para los serotipos de Prevnar 13 en adultos de 60 a 64 aos no vacunados con PPSV23, que recibieron PPSV23 un ao despus de haber recibido Prevnar 13, en relacin con PPSV23 solo (Estudio 3) *a Prevnar 13/PPSV23 N=216-233 Serotipo 1 3 4 5 6A** 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 23F
*

PPSV23 N=214-229 GMT 148 80 1357 140 275 706 331 288 734 789 376 509 70 IC del 95%) (1178, 186) (68, 96) (1023, 1799) (107, 184) (194, 388) (522, 954) (234, 469) (198, 419) (544, 990) (586, 1062) (303, 466) (386, 673) (522, 954)

Razn GMT (Prevnar 13/PPSV23 a PPSV23) e IC del 95%) Razn 1.0 1.6 1.0 1.4 4.6 1.7 1.6 1.3 0.8 1.3 1.2 1.5 2.8 IC del 95%) 0.75, 1.33 1.24, 1.94 0.74, 1.41 1.01, 2.00 3.05, 6.98 1.18, 2.51 1.07, 2.47 0.79, 2.12 0.58, 1.25 0.94, 1.93 0.96, 1.61 1.09, 2.12 1.86, 4.35

GMT 148 125 1385 199 1268 1215 537 373 622 1062 467 774 198

IC del 95%) (124, 177) (109, 143) (1171, 1639) (161, 246) (1010, 1592) (965, 1528) (422, 683) (268, 518) (486, 796) (863, 1308) (404, 541) (642, 934) (965, 1528)

No se midieron los OPA para los 11 serotipos nicos de PPSV23 pero no contenidos en Prevnar 13. Se establecieron valores de ensayo individuales de OPA por debajo del lmite inferior de cuantificacin del ensayo, con un ttulo de 1:4 (1/2 del lmite de deteccin del ensayo) con el fin de calcular el GMT del OPA. a Poblacin de Inmunogenicidad Evaluable. Este valor GMT para el serotipo 9V est por debajo de los lmites inferiores de cuantificacin del ensayo. ** 6A es un serotipo nico de Prevnar 13, pero no contenido en PPSV23. Los GMT de OPA Anti-6A fueron descriptivos de por s. GMT, Ttulo Medio Geomtrico. Nota: el nmero NCT de Clinical trial.gov es el siguiente: NCT00574548.

Ensayos clnicos para evaluar Prevnar 13 administrado con la vacuna contra la gripe, inactivada y trivalente, de temporada (TIV) en adultos no vacunados con PPSV23 Dos ensayos clnicos aleatorios y doble ciegos evaluaron la inmunogenicidad de Prevnar 13 dado con TIV inactivado (otoo de 2007/primavera de 2008 Fluarix, cepas A/H1N1, A/H3N2 y B) en adultos no vacunados con PPSV23, de 50 a 59 aos (Estudio 5, realizado en los EE. UU.) y en adultos 65 aos (Estudio 6, realizado en Europa). En cada ensayo clnico, un grupo recibi Prevnar 13 y la TIV al mismo tiempo, seguidos por placebo aproximadamente un mes despus. El otro grupo recibi TIV y placebo al mismo tiempo, seguidos aproximadamente un mes despus por Prevnar 13.

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Las respuestas de anticuerpos causadas por TIV se midieron por medio de un ensayo de inhibicin de hemaglutinacin (HAI) un mes despus de la vacunacin. La proporcin de sujetos que lograron un aumento igual o superior al cudruple en su ttulo HAI (respondientes) para cada cepa de la TIV se evalu 1 mes despus de la vacunacin con Prevnar 13. Se demostr no inferioridad para cada antgeno de la vacuna TIV si el lmite inferior del IC del 95% para la diferencia en proporciones de los respondientes entre los dos grupos [simultneo menos (TIV + Placebo)] fue superior al -10%. En sujetos de 50 a 59 aos, se demostr no inferioridad para cada una de las 3 cepas de TIV despus de Prevnar 13 dado simultneamente con TIV en comparacin con TIV sola. En sujetos de 65 aos, se demostr no inferioridad para las cepas A/H1N1 y B, pero no para la A/H3N2, la cual tena un lmite inferior del IC del 95% de -10.4%. Los estudios tambin evaluaron las respuestas de anticuerpos de Prevnar 13 cuando se administr Prevnar 13 simultneamente con la TIV en comparacin con la administracin de Prevnar 13 solamente. Las respuestas de anticuerpos vinculadores de antipolisacridos (IgG) fueron medidas por ELISA IgG un mes despus de la vacunacin con Prevnar 13 en un subconjunto de sujetos. Se demostr la no inferioridad si el lmite inferior del IC bilateral del 95% para las razones de GMC de IgG (Prevnar 13 + TIV en relacin con Prevnar 13 solo), era > 0.5. En un anlisis post hoc, se evalu la respuesta de anticuerpos OPA empleando el mismo criterio. En sujetos de 50 a 59 aos, las respuestas de anticuerpos IgG de Prevnar 13, segn lo medido por ELISA, cumplieron con el criterio de no inferioridad para los 13 serotipos despus de haber administrado Prevnar 13 simultneamente con la TIV en comparacin con Prevnar 13 solo, y se observ la no inferioridad de las razones GMT de OPA para 8 de los 13 serotipos. En sujetos de 65 aos, las respuestas de anticuerpos IgG de Prevnar 13, segn lo medido por ELISA, cumplieron con el criterio de no inferioridad para 12 de los 13 serotipos, despus de haber administrado Prevnar 13 simultneamente con la TIV en comparacin con Prevnar 13 solo, y se observ la no inferioridad de las razones de GMT de OPA para 10 de los 13 serotipos. 16 CMO SE SUMINISTRA, ALMACENAMIENTO Y MANEJO

Jeringa precargada, 1 dosis (10 unidades por paquete), NDC 0005-1971-02. Mantngase en refrigeracin de +2 C a +8 C (36 F a 46 F) de temperatura. La cubierta de la aguja y el mbolo de caucho de la jeringa precargada no contienen ltex. No congelar. Desechar si la vacuna ha sido congelada. 17 17.1 INFORMACIN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE Beneficios y riesgos potenciales

Antes de la administracin de esta vacuna, el profesional de la salud deber informar a la persona, a uno de los padres, al tutor u otro adulto responsable sobre los beneficios y riesgos 37

potenciales para el paciente [vase Advertencias y precauciones (5) y Reacciones adversas (6)]. Se les debe informar a los padres, tutores u otros adultos responsables sobre la importancia de completar la serie de inmunizaciones para su(s) nio(s), a menos que existan contraindicaciones. Existen declaraciones informativas gratuitas sobre la vacuna en el sitio Web de los Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades (CDC), (www.cdc.gov/vaccines). 17.2 Reacciones adversas

Se debe indicar a las personas, padres, tutores u otros adultos responsables que notifiquen toda sospecha de reacciones adversas a un profesional de la salud.

Licencia del Gobierno de los EE. UU. n. 3 LAB-0469-4.0 Cdigo CPT 90670 Nmero de patente en los Estados Unidos: 5,614,382.

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