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Cardiologie

Linhibition de laldostrone, nouvelle voie du traitement de linsuffisance cardiaque ?


Une association IEC + spironolactone constitue-t-elle un progrs supplmentaire dans le traitement de linsuffisance cardiaque ? Cest cette question que devrait rpondre RALES (Randomized ALdactone Evaluation Study), essai multicentrique international actuellement lanc par les Laboratoires Searle.

activation des mcanismes compensateurs mis en jeu au cours de linsuffisance cardiaque, en particulier la stimulation du systme rnine-angiotensine-aldostrone (SRAA) finit par alourdir le travail du coeur et aggraver linsuffisance cardiaque. Comme le souligne L. Opie (voir AIM 14) : Le degr dinsuffisance cardiaque est aggrav et non amlior par les mcanismes compensateurs centrs sur la rnine et les barorcepteurs. () Plus la dfaillance cardiaque empire, plus la pression artrielle baisse, plus le flux sanguin rnal faiblit et plus lactivation du SRAA augmente donc la vasoconstriction, donc linsuffisance cardiaque (figure 1).

Laldostrone responsable de fibrose cardiaque


B. Swynghedauw et coll. ont confirm le rle dltre de laldostrone sur le myocarde. Utilisant le modle sel-aldostrone, ils ont montr : une hypertrophie de 45 % du ventricule gauche ; une augmentation du collagne privasculaire et interstitiel ; une augmentation de lARNm codant pour le collagne de type 1 (majoritaire dans le cur) ; des foyers de prolifration cellulaire non musculaire, de type inflammatoire. Or, on connat les consquences nfastes de cette fibrose myocardique : troubles de la com-

pliance ventriculaire et augmentation de risque de troubles du rythme. Plus la fibrose cardiaque est importante, plus la dgradation de la fonction ventriculaire est rapide (figures 2 et 3). Ces travaux soulignent limportance de prvenir leffet fibrosant de laldostrone.

Les IEC efficaces mais souvent dbords


Le blocage du SRAA par les inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) explique en grande partie le bnfice thrapeutique obtenu avec ces mdicaments, qui ont bien fait la preuve de leur efficacit en termes de

mortalit (tudes SOLVD, Consensus). Mais le contrle par les IEC de lhyperaldostronisme est limit, et ce pour plusieurs raisons. Dautres facteurs que le SRAA ont un rle important dans la rgulation des taux plasmatiques daldostrone (le potassium, lACTH, lhormone antidiurtique). Les doses dIEC ncessaires une baisse significative de laldostrone ne peuvent tre atteintes chez tous les patients du fait du risque dhypotension artrielle. Les IEC sont insuffisants pour matriser laldostrone puisque leur administration chronique nempche pas une invitable remonte des taux daldostrone au bout de quelques mois et ce, malgr laugmentation de

1) Le cercle vicieux de linsuffisance cardiaque.


Insuffisance cardiaque

2)

Linsuffisance cardiaque congestive accrot la libration daldostrone ( daprs L.H. Opie, The Heart, 1991)

Insuffisance cardiaque

Diurtiques Taux de rnine dans la veine rnale Appareil juxta-glomrulaire

Augmentation du travail cardiaque

Mcanismes d'adaptation

Hypotension

Rtention hydrosode Augmentation de la pret de la post-charge Activation du SRAA Activation du systme sympathique

Angiotensine II

Volume sanguin

Rabsorption Na+
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Noradrnaline Aldostrone Vasoconstriction

Source
Confrence de presse organise par les Laboratoires Searle sous la prsidence du Pr Bertram Pitt (Universit du Michigan, Etats-Unis).

A.I.M. 1995 N 17

5a) Laldostrone a des rcep-

teurs spcifiques dans le ventricule gauche et la mdia des gros vaisseaux (daprs M. Lombs et coll., 1991).

Aldostrone

leur dose (A. Castaigne, Paris). Les taux plasmatiques daldostrone baissent pendant le premier mois de traitement, mais un phnomne dchappement de la scrtion daldostrone apparat aprs 3 6 mois et les taux plasmatiques tendent tre plus levs aprs un an de traitement quavant celui-ci (figure 4).

Une rponse logique : la spironolactone


La spironolactone, antagoniste de laldostrone au niveau de son rcepteur, pourrait permettre, en association aux IEC, dobtenir un meilleur blocage de laldostrone. La premire tape de laction de laldostrone est sa liaison un rcepteur protique spcifique (figure 5a et b). Il sagit dune macromolcule situe dans la fraction soluble du cytoplasme, le cytosol. Le complexe rcepteur cytosolique-aldostrone est transfr dans le noyau et se lie la chromatine nuclaire. Cette interaction dclenche la synthse dARN messager, donc la synthse de protines dont lune permet une rabsorption accrue de sodium par le nphron (M. Beaufils, Paris).

La spironolactone se lie au rcepteur de laldostrone de manire comptitive et forme avec lui un complexe qui ne peut tre transfr dans le noyau et ne peut donc pas exercer laction agoniste de lhormone native. Outre cet effet principal de comptition sur le rcepteur de laldostrone, la spironolactone semble diminuer la biosynthse de cette hormone. Les effets de la spironolactone sur le coeur sont particulirement intressants : augmentation du dbit coronarien, prvention de la fibrose myocardique, effet antiarythmique. Lassociation IEC-spironolactone pourrait tre synergique dans le traitement de linsuffisance cardiaque chez certains patients bien surveills, notamment en ce qui concerne la kalimie. Elle constituerait ainsi un progrs supplmentaire dans le traitement des insuffisances cardiaques svres marques par une activation importante du SRAA. Sen assurer est lobjectif du programmme RALES. s Dr Pache

Laldostrone pntre dans la cellule et se fixe sur un rcepteur cytoplasmique.

2 3

Lensemble aldostronercepteur pntre dans le noyau et se fixe sur lADN.

La production dARNm augmente de 60 %.

4 5

LARN entrane une multiplication de la production de collagne de type 1.

Ce collagne est lorigine des phnomnes de fibrose cardiaque.

5b) Mode daction de laldostrone

au niveau des fibroblastes cardiaques.

Tableau comparatif des effets de laldostrone et de la spironolactone


Aldostrone Spironolactone Effet natriurtique. Effet antikaliurique (selon limportance de la scrtion daldostrone). Action tonicardiaque ; lvation du seuil de toxicit des digitaliques. Prvention ou correction de la fibrose myocardique. Augmentation du dbit coronaire. Prvention des troubles du rythme. Risque dhyperkalimie en cas dinsuffisance rnale. Rtention hydrosode, augmentation de la volmie. Excrtion de K+. Augmentation de la pr-charge. Risque de fibrose myocardique.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans des conditions exprimentales ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

3)

Et un taux lev daldostrone est li une surmortalit chez les insuffisants cardiaques (daprs Swedberg, Circulation, 1990, 82). Aldostrone (pmol/l) 2000 1500 1000 500 0 Dcds Survivants n = 51 n = 44 6 mois

Diminution du dbit coronaire. Risque dhypokalimie, donc de troubles du rythme.

p < 0,001

Malgr un traitement par les IEC, le taux daldostrone schappe partir de 12 semaines (daprs Cleland, Br. Heart J., 1984, 52). 0 : Taux de base. 6 : Taux aprs 6 semaines sous IEC. 12 : Taux la 12e semaine. P : Taux sous placebo.

4)

Le programme RALES
Le but de lessai RALES 004 (Randomized ALdactone Evaluation Study 004) est dvaluer contre placebo lefficacit de la spironolactone la dose initiale de 25 mg par jour (avec possibilit daugmentation de doses en cas de bonne tolrance) sur la survie de patients atteints dinsuffisance cardiaque svre. Tous recevront aussi un traitement standard (IEC, diurtique de lanse, voire digitalique). Lassociation IEC-spironolactone a t tudie lors dun prcdent essai (RALES 003) pour rechercher la dose de spironolactone maximale compatible avec une bonne tolrance rnale et kalimique. Les patients inclus doivent souffrir dune insuffisance cardiaque de stade III ou IV au moment de linclusion, avec antcdent dpisode de stade IV dans les 6 mois prcdents et fraction djection infrieure 35 %.Lessai, qui inclura 1 400 patients, dont 400 en France, commencera en fvrier 1995. La dure du traitement sera de 2 3 ans. Lessai sera termin ds que 540 patients du groupe placebo seront dcds. Le critre principal de jugement est la mortalit globale. Le coordinateur de lessai au niveau international est le Pr Bertram Pitt (USA). En France, le coordinateur national est le Pr Marie-Claude Aumont. Le Comit scientifique franais est compos de M.-C. Aumont, A. Castaigne, A. Cohen Solal et F. Zannad.

Angiotensine II (pmol/l)

S 80 50 30 0 6 12 P

NS

Rnine active plasmatique (mU/ml)

400

Aldostrone (pmol/l)

750 500 250

200

0 6 12 P

0 6 12 P

N 17 1995 A.I.M.