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Diabétologie

Régulation de la glycémie :

la troisième hormone

La prévalence du diabète en Europe, de 3 à 10 %, progresse régulièrement. Hypoglycémiants oraux et insulinothérapie conventionnelle ne permettent pas toujours un contrôle optimum de la glycémie. Mais la panoplie thérapeutique est en train de s’élargir, entre autres à la suite de la découverte récente de l’amyline, « partenaire » de l’insuline et du glucagon dans la régulation de la glycémie.

L a découverte de l’insuline date de 1921. Le développement des in-

sulines de longue durée d’action dès

1940 par Eli-Lilly comme par Novo-

Nordisk (voir la rubrique Innovateurs

d’AIM 1) a d’abord permis de réduire le nombre d’injections quotidiennes. Puis vinrent les insulines d’origine ani- male hautement purifiées, mieux tolé- rées. Un pas que l’on crut définitif fut franchi avec les insulines recombi- nantes strictement identiques à l’insu- line humaine, sans parler de la mise au point de divers dispositifs tentant de reproduire le comportement des îlots de Langerhans, comme les pompes à insuline (pancréas artificiel). Pourtant, le problème du contrôle de la glycémie sans crises d’hypoglycé- mie n’est toujours pas résolu. Peut-être parce que le diabète serait associé à un autre déficit hormonal que celui en in- suline ?

L’amyline, antagoniste et partenaire de l’insuline

En 1987, la découverte d’une se- conde hormone impliquée dans le dé- veloppement du diabète, l’amyline, est publiée aux Etats-Unis dans les Pro- ceedings of the National Academy of Science. L’équipe de Garth Cooper

Sources

– Atelier organisé par Amylin Pharma-

ceuticals lors de la 30 e réunion de l’As-

sociation Européenne pour l’Etude du Diabète 1994, à Düsseldorf, avec la participation du Pr Pierre Lefebvre

(CHU de Liège), du Dr Stéphanie Amiel (Guy’s Hospital, Londres) et du Dr Chris Moyses (Amylin Europe, Oxford).

– Autres communications de l’EASD.

– 42 e Annual Advanced Post Graduate Course of Diabetology, San Diego (Etats-Unis), 1995.

– Conférence de presse organisée par

les Laboratoires Hœchst sur l’étude Diab-Hycar, avec les Pr J. Ménard (Pa- ris), Ph. Passa (Paris), G. Chatellier (Pa- ris) et M. Marre (Angers).

N° 17 – 1995 – A.I.M.

(Oxford) avait isolé dans les dépôts protéiques rencontrés chez le diabé- tique ce peptide de 37 acides aminés. Ses propriétés biologiques sont variées. Elles ont inspiré la création de la firme Amylin Pharmaceuticals (San Diego, Californie).

Comme l’insuline, l’amyline est sécrétée par les cellules bêta du pan- créas en réponse à l’ingestion de nu- triments. Elle a les caractéristiques structurales d’une hormone. Son gène code pour un précurseur qui subit des clivages, comme dans le cas de l’in- suline. Dans le sang, le taux normal de l’amyline est de 1 à 10 pM, avec des pics atteignant 15 à 20 pM après un apport de glucose. Des récepteurs spé- cifiques, couplés à une protéine G sti- mulant l’adénylcyclase, ont été repé- rés dans le muscle, le cerveau… D’après l’hypothèse de travail actuelle, l’amyline et l’insuline agiraient en synergie pour contrôler la glycémie.

L’amyline réduit la sécrétion d’insuline provoquée par le glucose.

Dans le muscle squelettique, l’amyline agit comme un antagoniste non compétitif de l’insuline. Elle ré- duit la transformation de glucose en glycogène stimulée par l’insuline. Les études in vitro indiquent que l’amyline inhibe la glycogène synthé- tase et active la glycogène phospho- rylase, l’enzyme qui transforme le gly- cogène en glucose 6-phosphate. L’amyline augmente ainsi la forma- tion de lactate.

Les effets hépatiques directs de l’amyline ne sont pas encore complè- tement connus. Elle augmenterait la synthèse hépatique de glycogène.

L’amyline ralentit la vidange gas- trique et diminue par ce biais le pas- sage du glucose dans le sang. Cet ef- fet n’est pas encore expliqué.

Enfin, cette hormone a des effets en dehors du métabolisme des glu- cides. Elle stimule la sécrétion rénale de rénine et elle est dotée d’un effet

1 A + Mémoire Anorexie Glucose de l'alimentation Régulation de la vidange gastrique A +
1
A +
Mémoire
Anorexie
Glucose
de l'alimentation
Régulation
de la vidange
gastrique
A +
2
Glucose
I +
A +
Lactates
3d
Glycogéne
sanguins
3c
Lactates
3a
A +
Glycogéne
I +
I +
A –
Glucose
A –
3b
4
3e
A +
A –
Insuline
Rénine

Les actions de l’amyline (A). 1) Effets centraux : mémoire, anorexie. 2) Régulation de la vidange gastrique. 3) Effets sur le métabolisme des sucres :

3a, réduction de l’incorporation muscu- laire du glucose ; 3b, réduction de la for- mation de glycogène à partir du glucose ;

3c, augmentation de la formation de lac- tates à partir du glycogène ; 3d, aug- mentation de la formation de glucose à partir des lactates ; 3e, diminution de la sécrétion d’insuline. (I+ : processus activés par l’insuline) 4) Stimulation de la sécétion de rénine.

sur l’os ressemblant à celui de la cal- citonine.

Pas d’amyline chez le diabétique insulinodépendant

Environ 1,5 million d’Européens souffrent de diabète de type I. Or, se- lon les résultats du Diabetes control and complications trial (DCCT, réa- lisée par le National Institute of Health et publiée dans le NEJM, septembre 1993), l’insulinothérapie, même in- tensive, ne peut réduire que de 60 % la survenue des complications sévère du diabète de type I, notamment les rétinopathies, les néphropathies et les neuropathies. Des études ont démon- tré une relation claire entre des pics d’hyperglycémie et le risque de com- plications. Or, 60 à 75 % de ces pics surviennent après un repas.

Ces pics post-prandiaux pourraient s’expliquer par le fait qu’outre l’ab- sence d’insuline, le diabète de type I est caractérisé par une quasi absence d’amyline. La concentration plasma- tique d’amyline est inférieure au seuil de détection à jeun, et elle n’augmente pas lors d’une stimulation glucidique. Chez le rat diabétique, la co-adminis- tration d’insuline et d’amyline semble être une meilleure thérapie qu’une in- sulinothérapie seule.

Un analogue efficace :

la tripro-amyline

Les difficultés de production de l’amyline humaine en grande quantité ont conduit au développement d’un analogue de cette hormone, la tripro- amyline (AC-137), après substitution de trois prolines. Selon les travaux de phase I effectués chez des patients traités par insulinothérapie sous-cu- tanée, la tripro-amyline administrée en perfusion au moment des repas

L’acarbose, régulateur de l’absorption des sucres

 

Développé par les Laboratoires

sulinémie post-prandiale est moins

Bayer, l’acarbose est le premier in- hibiteur compétitif des alpha-glu-

élevée dans le groupe traité par l’acarbose (1,1) que chez les patients

cosidases. Ces enzymes respon-

traités par sulfamide (2,5).

sables de la dégradation intestinale des hydrates de carbone, et influent

L’acarbose, à la posologie de

à ce titre sur la cinétique du passage

300 mg trois fois par jour, permet de

du glucose dans le sang. L’acarbose

conserver un contrôle métabolique à

retarde l’absorption des hydrates de carbone et limite les variations

long terme, comme le prouve la baisse persistante du taux d’hémo-

hyperglycémiques et hyperinsuli-

globine glycosylée. Ses effets se-

némiques post-prandiales. Son ac-

condaires (troubles intestinaux : fla-

tion pourrait permettre de prévenir

tulences, diarrhées, chez 40 % des sujets environ) peuvent être minimi-

les complications, notamment car-

 

sés en réduisant de moitié les doses

diovasculaires, du diabète non in- sulinodépendant.

au début du traitement. Il ne présente

 

aucun risque d’hypoglycémie ni d’ac-

Une étude récente a été réalisée

 

cumulation lactique.

par J. Hoffmannn et M. Spengler (Al-

lemagne) sur 96 sujets atteints de

L’acarbose est indiqué dans le

DNID. Ces patients ont été répartis

traitement du DNID, y compris chez

en trois groupes : un placebo, un traité par l’acarbose, le troisième par

les personnes âgées, les insuffisants rénaux modérés et les insuffisants hé-

un sulfamide hypoglycémiant. Les ré-

patiques. Il pourrait également être

 

utilisé en association avec des sulfa-

sultats indiquent que le sulfamide et l’acarbose sont aussi efficaces sur

mides. Déjà commercialisé dans plus

la glycémie à jeun, la glycémie

de trente pays, il devrait être dispo-

post-prandiale et le taux d’hémo-

nible en France dans le courant de

globine glycosylée. Mais l’hyperin-

l’année 1995.

réduit les pics d’hyperglycémie post- prandiale selon une relation dose-dé-

pendante. Elle ne modifie pas la gly- cémie si le glucose est administré en

IV.

Des études multicentriques de phase II sont en cours pour étudier les doses appropriées de tripro-amyline et les mécanismes d’action du produit.

A la posologie de 30 µg x 3/j en SC,

on obtient des concentrations plama- tiques identiques à celle de l’homme

sain. La tolérance est bonne : les ef- fets secondaires, principalement des nausées, n’ont été observés qu’à par-

tir de 100 µg/j, et aucun arrêt de trai-

tement n’a été nécessaire au dessous de 300 µg/j.

Des études de phase III sont pré- vues en 1995 en Europe et aux Etats- Unis, afin d’évaluer la faisabilité d’auto-injections sous-cutanées de tripro-amyline pour améliorer le

contrôle de la glycémie. Par ailleurs, Amylin Pharmaceuticals développe actuellement une formulation asso- ciant dans un même médicament l’amyline et l’insuline.

Trop d’amyline chez le diabétique non insulino- dépendant

Le déficit en amyline observé dans le DID n’existe pas chez le diabétique non insulinodépendant. Chez les obèses insulinorésistants (diabète de type II) ont des taux d’amyline pou- vant atteindre 50 à 70 pM après les re- pas. Les résultats sont moins nets dans le diabète déclaré, mais des dépôts pancréatiques d’amyline ont été ob- servés à l’autopsie chez près de 95 % des diabétiques non insulinodépen- dants examinés. Par ailleurs, les pa-

tients ayant une tolérance au glucose réduite ont des taux élevés d’amyline. L’amyline réduisant la sensibilité musculaire à l’insuline, un excès de cette hormone pourrait provoquer une insulinorésistance. Le fait que l’amyline augmente la production hé- patique de glucose et réduit la sécré- tion d’insuline induite par le glucose va dans le même sens (voir en rubrique

Perspectives cliniques l’article du Pr Nest- ler sur l’insulinorésistance). En outre, un

excès d’amyline, provoquant une hy- persécrétion de rénine, pourrait ex- pliquer l’HTA souvent observée chez l’obèse et le DNID, ainsi que l’effica- cité des IEC sur ce terrain.

Chez le rat, l’administration d’an- tagonistes de l’amyline augmente la sensibilité du muscle strié à l’insu- line. Et des recherches récentes mon- trent que des antagonistes de l’amy- line administrés à des animaux non diabétiques augmentent la sécrétion d’insuline lors d’une injection de glu- cose. Ces résultats expérimentaux ont conduit Amylin Pharmaceuticals à s’associer avec les Laboratoires Glaxo pour étudier l’action des antagonistes de l’amyline. Deux essais de phase I sont en cours. Le premier évalue la tolérance et l’innocuité d’un antago- niste injectable des récepteurs de l’amyline (AC-253) chez des diabé- tiques de type II et chez des patients ayant une mauvaise tolérance au glu- cose. L’autre évalue les mêmes para- mètres avec un autre antagoniste in- jectable (AC-625) chez des patients hypertendus, obèses et insulinorésis- tants (syndrome X). Enfin, un antago- niste oral des récepteurs de l’amyline est actuellement au stade des études précliniques.

Aucun doute : avec l’amyline, l’acarbose (dans le DNID) et l’utili- sation des IEC contre la néphropathie et l’angiopathie diabétiques (voir enca- drés), la thérapeutique des diabètes bouge !

Michel Le Taillanter

   
 

Un IEC peut-il réduire la mortalité du DNID sans agir sur la PA ?

 

Cette question d’allure codée de-

bétique non insulinodépendant, il a été

infarctus chez l’insuffisant cardiaque.

de 4 000 généralistes vont dépister la

     
     

vrait avoir sa réponse dans 3 ans, au

démontré que le traitement d’une HTA

L’étude Hycar a montré qu’une dose

micro-albuminurie chez leurs patients

terme d’un essai en double insu mené

par ces produits améliore le pronostic

de

ramipril

sans

effet

sur

la

PA

DNID. Si ce dépistage est positif, le pa-

en France chez 4 000 diabétiques,

rénal en réduisant la micro-albuminu-

(1,25 mg/j) favorise la régression de

tient entrera dans un essai randomisé en

l’étude Diab-Hycar (DIABète non in-

rie et en retardant la baisse de la filtra-

l’hypertrophie ventriculaire gauche chez

double insu, ramipril (1,25 mg/j) contre

     
     

sulinodépendant, HYpertension, évé-

tion glomérulaire. Mais si tous les dia-

l’hypertendu traité par de faibles doses

placebo. En cas d’HTA, le patient sera

nements CArdiovasculaires et Rami-

bétiques

sont

menacés

par

de furosémide. Et, depuis un travail pré-

traité par un antihypertenseur non-IEC.

pril), organisée avec le soutien des

l’angiopathie, si l’existence d’une mi-

paratoire du Pr Marre, on sait que cette

Dans trois ans, si l’effort réel que

     

Laboratoires Hœchst. L’enjeu : réduire

cro-albuminurie est un indicateur de

même dose de ramipril diminue la mi-

 
   

représente cet essai peut être soutenu

     

de 20 % la morbi-mortalité du dia-

très haut risque vasculaire, le blocage

cro-albuminurie chez les DNID. Mais

par les expérimentateurs, nous aurons

bète non insulinodépendant, grâce

du système rénine-angiotensine peut-

ces effets favorables des IEC se tra-

une réponse incontestable. « Une ré-

à l’utilisation à très faible dose d’un

il apporter à ces patients un autre bé-

duisent-ils à terme par une amélio-

 
   

ponse qui pourrait, si elle est positive,

     

inhibiteur de l’enzyme de conversion,

néfice que celui de la réduction d’une

ration de la morbi-mortalité chez ces

avoir d’énormes répercussions sur la

le ramipril (Triatec).

HTA ?

diabétiques ?

 
 

santé du million et demi de diabétiques

L’intérêt des IEC pour le contrôle

L’étude Aire a montré que le rami-

Seul l’essai actuellement lancé per-

français » s’enthousiasme le Pr Philippe

de l’HTA est bien connu. Chez le dia-

pril réduit la morbi-mortalité après un

mettra de répondre avec rigueur. Près

Passa.

A.I.M. – 1995 – N° 17