Instituto Nacional de Salud Mental Honorio Delgado Hideyo Noguchi Facultad de Medicina San Fernando

Psicofarmacologa
Mg Carlos Saavedra Castillo Medico Psiquiatra Profesor Asociado Dpto. de Psiquiatra Responsable de Semiologa Psiquitrica y Psiquiatra

csaavedrac@unmsm.edu.pe
1

30/04/2013

Mecanismo de accin de Psicofrmacos

30/04/2013

Evolucin de los avances en el conocimiento de la neurobiologa

2

30/04/2013

Shiloh, Stryjer,Weisman, Nut, Atlas of Psychiatric Pharmacotherapy,206

30/04/2013

Shiloh, Stryjer,Weisman, Nut, Atlas of Psychiatric Pharmacotherapy,206

30/04/2013

Caso Clnico
Paciente pcnico de 36 aos, carnicero, octavo grado , casado y sin antecedentes psiquitricos personales . Desde hace unos quince das y sin que se evidencien causas desencadenantes se ha sentido triste , desanimado , muy cansado y ha dejado de concurrir a su trabajo, refiriendo que no poda atender al pblico. En la noche se despierta muy de madrugada y no se puede dormir ms, la familia lo nota poco comunicativo y ha dicho ocasionalmente que la vida no vale la pena. En la entrevista encontramos un hombre lento en su pensamiento y sus movimientos , refiere que no sabe lo que le ocurre , pues antes era alegre , optimista de muchas ideas y ahora todo lo atemoriza, se siente una carga para su familia y considera que sus das estn contados por una mala enfermedad cuyo diagnstico sustenta en que ha perdido 20 libras en los ltimos das. Le parece que sus ideas estn como frenadas , solamente piensa acerca del suicidio de su padre y ha planeado hacer lo mismo
30/04/2013

Principios generales del tratamiento con psicofrmacos:

1. La prescripcin debe basarse en un diagnstico 2. El dar un medicamento no es la nica parte del tratamiento. 3. La eleccin del frmaco se har en base a su eficacia, la experiencia previa en el mismo paciente y los efectos adversos
. 4. Como en el resto de la medicina siempre se preferir un solo
30/04/2013

tratamiento. 5. Hay que informar al paciente y familia de la enfermedad, de las posibilidades de respuesta al tratamiento y de los efectos secundarios.
6

Generalidades de Accin de Psicofrmacos

Accin de psicofrmacos en SINAPSIS y en particular en aquellas VAS QUE UTILIZAN AMINAS O AMINOCIDOS como neurotransmisores. La mayora de los frmacos ACTAN A NIVEL DEL ESPACIO PRESINPTICO influyendo en LOS NIVELES DEL NEUROTRANSMISOR EN LA HENDIDURA SINPTICA, O ALTERANDO EL ESTADO FUNCIONAL DE LOS RECEPTORES POSTSINPTICOS.
30/04/2013

Esto puede ser debido a : Un efecto directo en un canal inico ( neurotransmisin rpida) o Inhibicin enzimtica va unin a un nucletido de guanina , protena (G) unido a sistema de segundo mensajero ( Neurotransmisin lenta )

30/04/2013

La respuesta inicial del receptor ( excitation o inhibicin) no necesariamente describe el resultado final , por ej. Inhibicin de una neurona inhibitoria que causa desinhibicin de la siguiente neurona en la secuencia y tal vez una neta respuesta excitatoria

30/04/2013

Neurotransmisores , neuromoduladores neuropptidos y los principales trastornos con los que estn asociados

10 10
Anderson & Reid, 2004 30/04/2013

30/04/2013

ANTIPSICOTICOS
30/04/2013

11

Antipsicoticos: acciones
1. Bsicamente ANTAGONISTAS DE RECEPTORES POST-SINPTICOS de los sistemas de neurotransmisin clsicos. 2. Los primeros antipsicticos potente BLOQUEO DOPAMINRGICO (sobre todo los D2), denominados ANTIPSICOTICOS TIPICOS 3. Los trminos de tpicos y atpicos se consideraran en base a la selectividad anatmica y la selectividad neuroqumica 4. No son selectivos. Bloquean al menos receptores DA y 5HT.. 5. Los nuevos atpicos denominados ANTIPSICOTICOS ATIPICOS como olanzapina, risperidona, sertindol, quetiapina, ziprasidona se disearon para lograr un BLOQUEO D2 Y 5HT2 (adems tambin bloquean alfa, muscarnicos...).
12
30/04/2013

Antipsicoticos: Tpicos y atpicos

13

13

30/04/2013

Rol de Subtipos de Receptores Dopaminergicos

Aunque los antipsicticos tpicos y atpicos tienen diferentes efectos farmacolgicos, comparten la propiedad de bloquear el receptor subtipo D2. No obstante:
20-50% de los pacientes no responden a los antagonistas D2. Algunos antipsicticos atpicos lograr un efecto antipsictico sin alta ocupacin de RD2 No hay pruebas de la tomografa por emisin de positrones (PET) o los estudios genticos estudios de asociacin para sugerir un cambio constitucional en los receptores D2 en la esquizofrenia. El papel de los subtipos de receptores D3 y D4 tambin es incierta: Algunos antipsicticos atpicos(ASG) tienen una alta afinidad por los receptores D3 y D4. Los receptores D3 y D4 se distribuyen en densidades proporcionalmente mayor en las reas lmbicas. Los estudios de asociacin gentica sugieren que las variantes anormales D3 (pero no D4 variantes) puede producirse en exceso en los pacientes con esquizofrenia. Algunos estudios post mortem sugieren que la densidad de los receptores D3 y D4 puede ser mayor en el cerebro esquizofrnico.

14

30/04/2013

Vas Dopaminergicas
30/04/2013

El sistema dopaminergico juega un rol importante en la accin de las drogas antipsicticos Antipsicoticos incrementan el Turnover de DA cerebral Afinidad de antipsicticos por receptores dopaminergicos ( Antagonismo)

15

Clasificacin de antipsicoticos
30/04/2013

16

Clasificacin de antipsicoticos
Accin Teraputica de los antipsicoticos: Sedacin y tranquilizacin Accin antipsicotica Prevencin de recadas Efectos adversos: Sndrome extrapiramidalacatisia, distona aguda, extrapiramidalismo y disquinesia tardia Sindrome Neuroleptico Maligno (0.5 a 1 % )
30/04/2013

17

Este estudio sugiere que los pacientes con esquizofrenia que nunca han recibido antipsicticos exhiben unas tasas estadsticamente mayores de alteraciones del metabolismo de la glucosa en comparacin con sus controles.

18

30/04/2013

La prolongacin del QTc representa un riesgo potencial de arritmia cardaca tipo Torsade de Pointes: Tioridazina > Ziprasidona > Quetiapina > otros APs. Ntese que el uso de inhibidores de la CYP3A4 representa un aumento en el riesgo potencial de Quetiapina

19

30/04/2013

Unin Relativa de los antipsicticos a los receptores D2 en tracto nigroestriatal

Seeman P, et al. Mol Psychiatry 1998; 3:123-134; Lawler C, et al. Neuropsychopharmacology 1999; 20:612-27; Corbett R, et al. CNS Drug Reviews 1997; 3:120-47

20

20

30/04/2013

30/04/2013

En la fase de mantenimiento o tras el control de una nueva recurrencia puede requerirse el cambio del 21 AP previo. Esta tabla de las recomendaciones del PORT permite comparar las dosis de los APs convencionales y de algunos de segunda generacin.

30/04/2013

Momentos Evolutivos en Esquizofrenia

30/04/2013

22
Goldchuk,2010, en Tratamiento Psicofarmacolgico de la esquizofrenia

Momentos Evolutivos en Esquizofrenia

30/04/2013

23
Goldchuk,2010, en Tratamiento Psicofarmacolgico de la esquizofrenia

Momentos Evolutivos en Esquizofrenia

30/04/2013

24
Goldchuk,2010, en Tratamiento Psicofarmacolgico de la esquizofrenia

Momentos Evolutivos en Esquizofrenia

30/04/2013

25
Goldchuk,2010, en Tratamiento Psicofarmacolgico de la esquizofrenia

Goldchuk(2010), en Tratamiento Psicofarmacolgico de la esquizofrenia

30/04/2013

26

30/04/2013

27

Mantenimiento de Tratamiento

Goldchuk,2010, en Tratamiento Psicofarmacolgico de la esquizofrenia

30/04/2013

28

Goldchuk,2010, en Tratamiento Psicofarmacolgico de la esquizofrenia

29

30/04/2013

Goldchuk,2010, en Tratamiento Psicofarmacolgico de la esquizofrenia

30

30/04/2013

Tratamiento Psicofarmacolgico de Esquizofrenia

Goldchuk,2010, en Tratamiento Psicofarmacolgico de la esquizofrenia

31

30/04/2013

Antidepresivos

32

4/30/2013

Antidepresivos
1950: Iproniazida (IMAO) desarrollado originalmente como antituberculostatico(1957) Imipramina (ATC) desarrollado originalmente como anlogo de la clorpromazina IMAO y ATC tiene la comn propiedad de actuar con sistemas ( DA, NA, 5-HT)
30/04/2013

33

Efecto reciproco del Estrs y TEC sobre neuronas :

30/04/2013

34

Hiptesis Monoaminergica de la Depresin

1960:Hipotesis monoaminergica basada en accin de drogas (reserpina se observa que causa depresin y los antidepresivos alivian la depresin). Schildkraut-propone que las catecolaminas (NA y DA) estn disminuidas en la depresin y amentadas en la mana Ashcroft, asume que la 5-HT esta disminuida en la depresin. Esto llev al desarrollo de la 5-HT-frmacos selectivos en la dcada de 1970 como resultado de la recaptacin de serotonina, inhibidores selectivos de la absorcin (ISRS) Evolucin en los modelos en ultimas dcadas , desde el volumen de neurotransmisor en sinapsis, regulacin de receptores y cambios intracelulares . Una formulacin actual propone que un mecanismo comn de accin antidepresiva es logar aumentar la neurotransmisin 5-HT por alteracin de la sensibilidad del receptor
30/04/2013

35

Mecanismo de accin
4/30/2013

50s : hiptesis catecolaminrgica 70s - 80s : desensibilizacin de receptor beta- adrenrgico 90s : cambios postsinpticos (interaccin R - PG)
efectos sinpticos = horas efecto teraputico = 2 a 6 semanas

36

Antidepresivos -mecanismo de accin Todos facilitan la Neurotransmisin de NA o 5HT

Inhibicin del metabolismo Inhibicin de su recaptacin Estimulacin de la liberacin bloqueando autoreceptores inhibitorios presinpticos

Siempre hay excepciones Bupropion, nomifensina, viloxazina y mazindol (accin DA)

37

4/30/2013

Drogas Antidepresivas
Antidepresivos Triciclicos:
Inhiben la recaptacin de 5-HT Inhiben la recaptacin de NA Aminas terciarias mas potentes en bloqueo de recaptacin de 5HT Aminas secundarias mas potentes en recaptacin de NA Efectos anticolinergicos Efectos antihistaminergicos
30/04/2013 38

Inhibidores Selectivos de la Recaptacion de Serotonina:

Selectividad de bloquear absorcin de 5-HT, aunque son estructuralmente distintos, y con accin adems sobre otros sistemas de neurotransmisores

Farmacologa aguda de antidepresivos

30/04/2013

39

40

4/30/2013

41
Jusset T. Garca Navia, Andrs I. Lamas Acevedo. Manejo farmacolgico de la depresin en la atencin primaria. Ao XIV, vol 11, N1, octubre de 2003

4/30/2013

42

4/30/2013

Efectos clnicos
Efectos clnicos:
Antidepresivo (no euforizante) Ansioltico Activador/Sedante Analgsico Anti-impulsivo (dosis altas) Anti-obsesivo (dosis altas) Latencia de respuesta 2-3 semanas
4/30/2013

43

Antidepresivos indicaciones
Indicaciones
Depresin Mayor Episodio depresivo del trastorno afectivo bipolar Depresiones reactivas Depresin asociada a causas mdicas Trastorno de Pnico Trastorno de Ansiedad Generalizada Trastorno de Estrs Postraumtico Fobia Social Trastorno Obsesivo Compulsivo Enuresis nocturna
4/30/2013

44

45

30/04/2013

46

30/04/2013

47

30/04/2013

Efectividad Comparativa de los Antidepresivos de Segunda Generacin en el Tratamiento Farmacolgico de la Depresin en Adultos), 2007
PAROXETINA Y VENLAFAXINA tienen el mayor ndice de

descontinuacin de tratamiento. FLUOXETINA tiene el menor ndice. Los antidepresivos de segunda generacin funcionan a diferente velocidad. Siete estudios patrocinados por el fabricante de MIRTAZAPINA mostraron que ese medicamento tiene un efecto ms rpido que CITALOPRAM, FLUOXETINA, PAROXETINA O SERTRALINA. BUPROPION tiene menos probabilidades causar disfuncin sexual que FLUOXETINA, PAROXETINA O SERTRALINA. PAROXETINA tiene un mayor ndice de disfuncin sexual que FLUOXETINA, FLUVOXAMINA, NEFAZODONE O SERTRALINA.

48

30/04/2013

Benzodiacepinas

49

30/04/2013

Benzodiacepinas, No benzodiacepinas y lugar de accin

30/04/2013

50

Benzodiacepinas
30/04/2013

51

Benzodiacepinas: farmacocintica
30/04/2013

52

Benzodiazepinas en ANSIEDAD: Como?, cuando? y cuanto?

En situaciones de estrs predecibles (viajes) utilizar dosis nica. En situaciones de estrs postcatstrofes utilizar por corto perodo de tiempo (1 a 7 das). En ansiedad generaliada curso de 2 a 4 semanas y disminucin progresiva de 1 a 2 semanas, restituyendo el tratamiento si hay recurrencia. En crisis de pnico usar altas dosis corto tiempo (2 a 4 semanas) con disminucin progresiva de 1 a 2 semanas.

Tasas de prescripcin de benzodiacepinas por gnero

EL USO DE BENZODIACEPINAS EN LA COLUMBIA BRITNICA ES COHERENTE CON LAS RECOMENDACIONES? (Therapeutics Initiative. Use of benzodiazepines in BC. Is it consistent with recomendations?) Therapeutics Letter Nov-Dic 2004;54:1-2

53

30/04/2013

54

30/04/2013

55

30/04/2013

56

30/04/2013

57

30/04/2013

58

30/04/2013

59

30/04/2013

60

30/04/2013

61

30/04/2013

62

30/04/2013

63

30/04/2013

64

30/04/2013

65

30/04/2013

66

30/04/2013

67

30/04/2013

68

30/04/2013

Estabilizadores del animo

69

4/30/2013

Estabilizadores del nimo

4/30/2013

Grupo de frmacos que en forma emprica se han utilizado para regular el nimo en los trastorno del nimo bipolar Su origen es diverso y su uso primario es otro:
tratamiento para pacientes cardacos, anticonvulsivantes, ansiolticos

70

Estabilizadores del animo

Litio Carbamazepina Oxcarbazepina Acido valproico Topiramato Gabapentina Lamotrigina
4/30/2013

71

Litio
4/30/2013

Posible sitio de accin del litio en el conjunto de reacciones qumicas que se activan por la interaccin de un neurotransmisor (NT) con su receptor (R) a travs de sistemas de segundos mensajeros en los que participan los fosfoinostidos (P1P2, 1P3, etc.) las protenas G y diversas protenas cinasas

72

Efecto kindling
Kindling puede ser traducido como encendido o ms bien como sensibilizacin o sea lo contrario de la habituacin. Se trata de una hallazgo de Goddard ( ratas y varias especies animales seales electricas subconvulsivas.de forma acumulativa y dispara una convulsin). El kindling puede establecerse mediantes descargas subconvulsivas electricas,por accin de sustancias quimicas (picrotoxina, lidocaina, etc) y tambien por experiencias ansigenas o eventos estresantes. El kindling se estableci como un modelo explicativo de muchas enfermedades mentales sobre todo para el trastorno de pnico, la dependencia al alcohol, y la cocaina, asi como un modelo perfecto para estudiar las oscilaciones del humor del trastorno bipolar y tambien los trastornos de personalidad interictales de la epilepsia, o la adiccin al alcohol.
4/30/2013

73

74

30/04/2013

ANTICONVULSIVANTES (farmacodinamia)
DFH, CBZ LTG Na+ AV VB GP ESX G-T Ca++ GABA r. AMPA barbitricos r.GABA-A r.GABABZD, barbitricos

Indicaciones:
- TCG: CBZ, AV, FNB, DFH - ausencias: ESX, AV, Clonazepam, LT - parciales: CBZ, AV, DFH, LT, GP - mioclonas: clonazepam, AV

75

4/30/2013

76

30/04/2013

Porcentaje de Prescripcin como Monoterapia o Polifarmacia

30/04/2013

90

% of Pacientes

80 70 60 50 40 30 20 10 0 Litio

64

Monoterapia Polifarmacia

78

36 22

cido Valproico

77

78

30/04/2013

79

30/04/2013

Indicaciones
Trastorno limite de la personalidad Ciclotimia Depresin recurrente Trastorno bipolar tipo I y II Trastorno por abuso o dependencia de sustancias
4/30/2013

80

81

30/04/2013

Indices metabolicos del CYP2D6

Metabolic type Indices de metabolismo Niveles Plasmaticos de Droga Efecto Clinico
30/04/2013

PM Pobre metabolizador

No metabolismo

Niveles txicos de droga

Efectos secundarios

EM Optimo metabolizador Metabolismo Normal Nivel normal de droga

Respuesta Normal

82

83
Af ric an

Percent 0 1 2 3 4 5 6 7 8
A m er ica n

2.1

As ia n

2.4

M ex ica n n Am er ica n ca r ag ua ns aw b

Ca uc as ia

7.3

3.1

Ni

3.6

Ng

e Em be ra

4.4

Cu

2.2

na /M

Pobres Metabolizadores CYP2D6

ap uc he Ta nz an i an s

PM

1.9
30/04/2013

83

otros
Inhibidores de la acetilcolinesterasa ( Donacepilo, Rivastigmina, Tacrina ) Agonistas y antagonistas adrenrgicos ( Clonidina, Modafinilo) Inhibidores de la aldehdo deshidrogensa ( Cianamida clcica, Disulfiram) Agonistas y antagonistas dopaminergicos ( no neurolpticos) ( Amantadina, Bromocriptina, Levodopa )
4/30/2013

84

otros
Agonistas y antagonistas opiceos (Apomorfina Metadona, LAAM, Naloxona, Naltrexona ) Agonistas y antagonistas glutamatrgicos ( Acamprosato, Memantina ) Principios fitoteraputicos ( Valeriana-acido valerinico; Hiprico o hierba de San Juan actividad inhibitoria sobre IMAO, COMT y recaptacion de NA, 5-HT, Dopamina , Gaba y Glutamato ) Terapia Electroconvulsiva
4/30/2013

85