UNIVERSIDAD NACIONAL DEL SANTA FACULTAD DE CIENCIAS ESCUELA DE BIOTECNOLOGA BIOQUMICA II

ESTUDIANTE: Ana Lucero Canales Guevara

CICLO: III

SEMINARIO: Alteraciones del genoma

DOCENTE: Jess Ruiz Baca

2012

ALTERACIONES DEL GENOMA (MUTACIONES)

Alteraciones del genoma, tambin llamado mutaciones, que es cualquier cambio que se produce en el genotipo de un individuo. Se refiere, por tanto, a cualquier cambio que se produzca en el material hereditario del individuo que en la inmensa mayora de los seres vivos es ADN. Casi todas las mutaciones son perjudiciales para el individuo que las porta. Muchas veces provoca la no viabilidad del zigoto que la porta y otras veces suelen producir enfermedades o malformaciones (mutaciones letales, subletales y patgenas). Algunas mutaciones son neutras porque en el instante en el que se producen, no proporcionan al individuo que las porta ningn perjuicio ni beneficio. Estas mutaciones que se van acumulando sin tener una presin selectiva, si en un momento concreto cambian las condiciones ambientales, pueden favorecer al individuo que las porta y perjudicarle, segn sea la presin selectiva frente a las nuevas condiciones. Finalmente, hay muy pocas mutaciones favorables, porque lo normal es que cada especie est bien adaptada al medio en el que vive y por tanto es difcil que una mutacin confiera una ventaja que proporcione una mayor capacidad de supervivencia al individuo. Las mutaciones pueden afectar a las clulas somticas (mutaciones somticas) o a las clulas germinales (mutaciones germinales). En el primer caso, la mutacin no suele tener repercusiones para el individuo a no ser que tal mutacin provoque la transformacin de la clula en cancerosa. Si este no es el caso, puede ocurrir que la clula mutada no sea viable y entonces ser sustituida por otra normal o bien si es viable, al dividirse por mitosis dar lugar a un clon de clulas mutadas sin ms complicaciones. Las mutaciones germinales s son trascendentales ya que son heredables y todas las clulas del nuevo organismo tendrn la misma informacin que la clula zigoto. Las mutaciones pueden producirse de forma espontnea (mutaciones espontneas o naturales) o pueden ser provocadas por diversos agentes fsicos, qumicos o biolgicos a los que genricamente se les llama agentes mutgenos o mutagnicos. En este caso se habla de mutaciones inducidas.

Las mutaciones pueden producirse a varios niveles: 1.- Mutaciones a nivel molecular, llamadas mutaciones gnicas. Son los cambios que se producen en la molcula de ADN y por tanto afectan a una o varias bases nitrogenadas. 2.- Mutaciones a nivel cromosmico, son llamadas mutaciones cromosmicas o estructurales.- Son aquellas que afectan a la estructura de los cromosomas. Son observables a microscopio. 3.- Mutaciones a nivel genmico, llamadas mutaciones genmicas, o numricas o cariotpicas. Son las que afectan a la dotacin cromosmica del individuo, es decir que aparecen cromosomas de ms o de menos o incluso que aparece un nmero de series haploides distinto del normal. Aunque las mutaciones espontneas son muy frecuentes, su manifestacin externa es mucho menor debido a varias razones: a) En muchas ocasiones, los mecanismos de reparacin del ADN actan adecuadamente y eliminan la mutacin. b) A veces, la alteracin de la secuencia de bases nitrogenadas no afecta a la secuencia de aa de la protena codificada. Suele ocurrir esto cuando el cambio afecta a la tercera base de una codon gracias a la propiedad de degeneracin del cdigo gentico. c) Muchas veces, queda alterada la secuencia de aa de la protena, pero no afecta a su funcionalidad porque se trata de aa que no intervienen en la estabilizacin de la estructura secundaria, terciaria o cuaternaria de la protena ni a ningn aa que sea imprescindible para que la protena realice su funcin correctamente. d) Algunas veces se producen mutaciones inversas, que vuelve a un gen mutado en su forma silvestre anterior a la mutacin. e) Los genes mutados, en muchas ocasiones, son recesivos frente al gen no mutado o silvestre. Por ello slo se manifiestan cuando se encuentran en homocigosis.

f) Las mutaciones slo se manifiestan en las clulas hijas de la que ha padecido la mutacin. Por ello, si la clula es somtica y no germinal, slo el grupo de clulas hijas manifestar la mutacin. MUTACIONES GNICAS O PUNTUALES Una mutacin gnica es aquella que afecta a la composicin qumica de un gen, es decir que se produce una alteracin en la secuencia de nucletidos del ADN que constituye ese gen. Las mutaciones gnicas pueden ser de varios tipos: Sustitucin de bases Se cambia una base por otra en el sistema de replicacin. Las enzimas al copiar sobre el ADN molde, cometen un error y colocan una base equivocada. Las mutaciones gnicas por sustitucin de bases suelen clasificarse en dos grupos:

transiciones, cuando se cambia una base prica por otra base prica o una pirimidnica por otra pirimidnica; y las transversiones en las que se sustituye una prica por una pirimidnica o viceversa.

Las sustituciones provocan la alteracin de un slo triplete, no suelen ser perjudiciales a no ser que se forme un codn sin sentido o afecte a un aa del centro activo de la protena. Ejemplo de sustitucin es la que origina la anemia falciforme. Adicin o insercin de bases Se produce la insercin de un nucletido. Enfermedades debidas a este tipo de mutaciones son la fenilcetonuria, alcaptonuria, tirosinosis, cretinismo y albinismo, todas ellas relacionadas con el metabolismo de la tirosina. (Transparencia) Deleccin o prdida de bases Se suprime una base. Las mutaciones de adicin y delecin son ms graves que las sustituciones porque todos los tripletes de bases estarn cambiados a partir del punto en el que se ha producido la mutacin y por tanto el mensaje codificado ser totalmente distinto. Las mutaciones por prdida o adicin suelen producirse por un emparejamiento anmalo durante la replicacin entre la hebra molde y la que se est sintetizando. A este fenmeno se le llama cambio de fase. Se trata de un deslizamiento de la hebra que se est formando sobre la hebra molde de forma que se originan bucles al volverse a emparejar. El crecimiento continua y la mutacin se manifiesta en la siguiente replicacin.

Las secuencias repetidas suelen provocar cambios de fase y con ello adiciones o deleciones. Estas secuencias repetidas se suelen conocer con el nombre de "puntos calientes" por ser lugares mucho ms mutables que otros. Transposicin o translocacin de bases Un segmento del ADN cambia de lugar. Es decir, se rompe un fragmento de molcula y se une despus, pero en otro lugar. El desplazamiento de secuencias de la cadena nucleotdica provoca la aparicin de nuevos tripletes lo que modificar el mensaje gentico. MUTACIONES CROMOSMICAS O ESTRUCTURALES Son aquellas en las que el cambio del genotipo afecta a algn segmento cromosmico que incluya ms de un gen. Son por tanto, cambios en la disposicin de los genes de los cromosomas, a veces con prdida, otras con ganancia y otras sin variacin en el contenido total de informacin gentica, pero s en el orden de los loci. La mayora de estas mutaciones son observables a microscopio gracias a la tcnica del bandeado. Segn esta tcnica cada cromosoma est formado por una sucesin de bandas claras y oscuras. Cuando se observa que se ha cambiado o aadido o falta alguna banda se puede deducir que ha ocurrido una mutacin cromosmica. Las mutaciones cormosmicas se originan por la rotura espontnea de los cromosomas. Este fenmeno a veces se incrementa por las condiciones ambientales o por agentes mutgenos. Pueden ser de varios tipos: * DELECIONES: consisten en la prdida de un segmento cromosmico y por tanto la prdida de la parte de informacin gentica contenida en l. Normalmente si la delecin es grande se pierden muchos genes y tiene consecuencias patolgicas o incluso letales para el individuo que la sufre. En la especie humana se conocen varias deleciones, por ejemplo la enfermedad llamada grito de gato, se debe a una delecin que afecta al brazo corto del cromosoma 5. Acarrea deficiencia mental y mltiples malformaciones; se llama as porque los nios que lo padecen tienen un llanto dbil y quejumbroso que recuerda el maullido de un gato. El cncer de retina

(retinoblastoma) se debe a una delecin del brazo largo del cromosoma 13. * DUPLICACIONES: consisten en la repeticin de un segmento cromosmico de mayor o menor extensin. La rplica puede encontrarse en el mismo cromosoma o en otro distinto. En la especie humana no se conocen mutaciones de este tipo, esto no quiere decir que

no se produzcan sino ms bien que los individuos afectados no llegan a nacer (abortos espontneos). Desde el punto de vista evolutivo, las duplicaciones son de extraordinaria importancia porque permiten aumentar la cantidad de genes y posteriores mutaciones permitiran la aparicin de nuevos genes y caracteres. * INVERSIONES, suponen la ruptura del cromosoma por dos puntos y el cambio de sentido del fragmento dentro del propio cromosoma. No suelen tener repercusiones negativas ni positivas para el individuo que la sufre puesto que no se pierde informacin gentica, slo cambia de orden. Pero s puede provocar la aparicin de mutaciones en los gametos formados por el individuo portador. * TRANSLOCACIONES: Un segmento cromosmico cambia de posicin trasladndose a otro lugar del mismo cromosoma, a su homlogo o a otro cromosoma cualquiera. Puede producirse a nivel de un solo cromosoma, es decir, un fragmento de un cromosoma concreto pasa a ocupar otro lugar, pero dentro del propio cromosoma. Tambin puede producirse entre dos cromosomas, homlogos o no homlogos, de manera que un segmento de un cromosoma pasa a situarse en otro diferente. Este tipo de translocaciones se llaman transposiciones. Las translocaciones ms frecuentes son las llamadas translocaciones recprocas en las que se intercambia un fragmento cromosmico entre dos cromosomas homlogos o no homlogos. Este tipo de mutaciones no afectan al individuo que la porta, pero puede afectar gravemente a su descendencia. MUTACIONES ESPONTNEAS Las principales causas de las mutaciones que se producen de forma natural o normal en las poblaciones son tres: ERRORES EN LA REPLICACIN: Vamos a considerar tres tipos de errores durante la replicacin del ADN: La tautomera: las bases nitorgenadas se encuentran habitualmente en su forma cetnica y con menos frecuencia aparecen en su forma tautomrica enlica o imino. Las formas tautomricas o enlicas de las bases nitrogenadas (A*, T*, G* y C*) muestran relaciones de apareamiento distintas: A*-C, T*-G, G*-T y C*-A. El cambio de la forma

normal cetnica a la forma enlica produce transiciones. Los errores en el apareamiento incorrecto de las bases nitrogenadas pueden ser detectados por la funcin correctora de pruebas de la ADN polimerasa III. Las mutaciones de cambio de fase o pauta de lectura: se trata de inserciones o deleciones de uno o muy pocos nucletidos. Segn un modelo propuesto por Streisinger, estas mutaciones se producen con frecuencia en regiones con secuencias repetidas. En las regiones con secuencias repetidas, por ejemplo, AAAAAAAAAAA..., o por ejemplo, ATATATATATATATAT...., durante la replicacin se puede producir el deslizamiento de una de las dos hlices (la hlice molde o la de nueva sntesis) dando lugar a lo que se llama el "apareamiento errneo deslizado". El deslizamiento de la hlice de nueva sntesis da lugar a una adicin, mientras que el deslizamiento de la hlice molde origina una delecin. En el genlac I (gen estructural de la protena represora) de E. coli se han encontrado puntos calientes (regiones en las que la mutacin es muy frecuente) que coinciden con secuencias repetidas: un ejemplo es el punto caliente CTGG CTGG CTGG. Deleciones y duplicaciones grandes: las deleciones y duplicaciones de regiones relativamente grandes tambin se han detectado con bastante frecuencia en regiones con secuencias repetidas. En el gen lac I de E. coli se han detectado deleciones grandes que tienen lugar entre secuencias repetidas. Se cree que estas mutaciones podran

producirse por un sistema semejante al propuesto por Streisinger ("Apareamiento errneo deslizado") o bien por sobrecruzamiento desigual. Del sobrecruzamiento desigual hablaremos ms adelante en el curso. AGENTES MUTGNICOS Son factores fsicos, qumicos y biolgicos que provocan mutaciones y aumentan la tasa espontnea de mutacin. Actan daando la composicin o estructura del ADN. Agentes Mutgnicos Fsicos Radiaciones ionizantes. Son radiaciones que tienen longitud de onda muy corta y son por tanto muy energticas. Estas radiaciones son rayos X, rayos ganma y la emisin de partculas alfa y beta que se producen en las explosiones nucleares. Las radiaciones provocan la prdida de electrones en algunos tomos del ADN que quedan en forma de iones muy reactivos.

Pueden provocar la rotura de los cromosomas favoreciendo la aparicin de mutaciones cromosmicas y tambin producir modificaciones en las bases que conlleva a la formacin de mutaciones puntuales. Radiaciones no ionizantes. Son, fundamentalmente, las radiaciones ultravioleta. No provocan ionizacin, pero los electrones pasan a niveles orbitales superiores lo que provoca la aparicin de mutaciones puntuales. Agentes Mutgnicos Qumicos Numerosas sustancias tienen accin mutgena: la mayora de las drogas como el LSD, la cafena, la nicotina, el opio, la morfina, quinina y muchos edulcorantes. Segn el tipo de sustancia que sea, pueden provocar distintos efectos: Modificaciones de las bases nitrogenadas por ejemplo, el cido nitroso provoca la desaminacin de las bases y el gas mostaza aade grupos metilo o etilo en las bases. Todo ello provoca produce mutaciones puntuales. Sustituciones de bases. Algunas sustancias se parecen a las bases y provocan un emparejamiento errneo durante la replicacin al cambiar una base por otra. (Por ejemplo el 5-bromouracilo puede incorporarse en vez de timina y la 2 aminopurina puede sustituir a la adenina). Intercalacin de molculas. Ciertas molculas se intercalan en la cadena polinucleotdica del ADN y provocan mutaciones por insercin o delecin. Son por ejemplo la acridina y la proflavina que son dos colorantes. Otra sustancia, el benzopireno, que se encuentra en el humo del tabaco y en los alquitranes, provoca mutaciones al intercalarse entre las dos cadenas del ADN.