Biothrapies : comment les utiliser?

Des molcules aux indications prcises, dont la prescription est rserve aux spcialistes, mais dont le suivi de tolrance incombe en partie au mdecin gnraliste : les biothrapies font dsormais partie du paysage thrapeutique dans des domaines de plus en plus varis. Le terme biothrapies recouvre un ensemble de traitements d'origine immunologique destins agir contre des molcules du systme immunitaire impliques dans la physiopathologie de maladies inflammatoires rhumatologiques (polyarthrite rhumatode, spondylarthrite ankylosante, rhumatisme psoriasique), digestives (maladies inflammatoires chroniques de l'intestin), neurologiques (sclrose en plaque), cutanes (psoriasis). Ce dossier est consacr l'utilisation des biothrapies en rhumatologie, ces nouveaux traitements de fond ayant profondment modifi la prise en charge des patients porteurs de rhumatismes inflammatoires chroniques.

QUELLES BIOTHRAPIES POUR QUELLES INDICATIONS? Les produits disponibles

Les anti-TNF? ont pour but de bloquer le TNF?, cytokine pro-inflammatoire. Trois molcules sont actuellement commercialises. Deux sont des anticorps monoclonaux : l'adalimumab (Humira) est un anticorps monoclonal humain, tandis que l'infliximab (Rmicade) est un anticorps monoclonal chimrique (comportant des squences humaines et murines). Le troisime - tanercept (Enbrel) est un analogue d'un rcepteur soluble du TNF? (on parle aussi de protine de fusion). "L'efficacit de ces trois molcules a t dmontre sur le plan clinique, biologique et sur la qualit de vie, aussi bien dans la polyarthrite rhumatode (PR) que dans la spondylarthrite ankylosante (SA) et le rhumatisme psoriasique (RP), prcise le Pr Claudepierre. Une efficacit structurale (rduction de la progression des lsions radiologiques) a de plus t clairement tablie dans la PR et un moindre degr dans le rhumatisme psoriasique". Cependant, 30 % des patients traits par anti-TNF? pour une PR sont non rpondeurs (1). Les facteurs prdictifs de rponse au traitement ne sont pas clairement identifis et il reste difficile de cibler les patients rpondeurs, qu'il s'agisse de la PR, de la SA ou du RP. De faon gnrale, on pense qu'une maladie rcente et la prsence d'une inflammation importante constituent des facteurs de rponse au traitement 3 mois. Pour autant, certains patients atteints de PR ou spondylarthrite depuis plusieurs annes et sans syndrome inflammatoire important rpondent de faon spectaculaire aux anti-TNF?. L'anakinra (Kineret) est un inhibiteur de l'interleukine 1. Son efficacit est modre par rapport celle des anti-TNF? (2). D'autres biothrapies agissent en induisant une dpltion d'une population cellulaire implique dans le processus pathologique. Ainsi, le rituximab (Mabthera), anticorps monoclonal chimrique dj utilis en hmatologie dans le traitement des lymphomes, cible le CD-20, molcule exprime par les lymphocytes B. L'abatacept (Orencia) est une protine de fusion inhibant l'activation des lymphocytes T. Ces deux mdicaments ont dmontr leur efficacit dans la PR en association au mthotrexate (MTX), mais on ne dispose pas d'tudes les comparant directement aux anti-TNF?. Un nouvel anticorps monoclonal anti-interleukine 6, le tocilizumab (Roactemra), vient d'obtenir une AMM europenne dans le traitement de la PR (voir infra).

Les indications
Les principales indications des biothrapies, ainsi que le mode d'administration sont rsums dans le tableau 1. Leur prescription est rserve aux mdecins spcialistes, selon les cas : rhumatologue, mdecin interniste, pdiatre, dermatologue, gastroentrologue, oncologue, hmatologue. Dans la PR Rappelons que le traitement de fond de 1re intention, une fois le diagnostic de PR affirm, est toujours le MTX (sauf contre-indication). - Les anti-TNF? se positionnent en 2e intention, aprs chec du MTX (ou rponse insuffisante) pris dose optimale tolre pendant au moins 3 mois; ou bien en cas d'intolrance celui-ci; ou encore en cas d'chec un autre traitement de fond ayant une efficacit structurale (lflunomide ou sulfasalazine), maintenu pendant au moins 3 mois dose optimale tolre (2; 3). - Les anti-TNF? sont utilisables en 1re intention dans une indication particulire : il s'agit des cas de PR active et svre d'emble, auxquels on peut proposer l'association MTX + anti-TNF? (2). - L'utilisation des anti-TNF? est possible en monothrapie (2), par exemple en cas d'intolrance au MTX ou lorsque la poursuite du MTX est inadapte, sauf en ce qui concerne l'infliximab, qui dans la PR doit toujours tre associ au MTX (encadr 1). - Lanakinra est indiqu chez les patients en association au mthotrexate aprs chec dau moins un traitement de fond. Mais son efficacit modre par rapport aux anti-TNF? et son profil de tolrance le rservent plutt aux malades ayant une contre-indication aux anti-TNF? (4). - Le rituximab et l'abatacept sont indiqus, en association au MTX, dans les PR svres et volutives, en cas de rponse insuffisante ou d'intolrance d'autres traitements de fond, dont au moins un antiTNF?. Mais la HAS recommande plutt de tester deux anti-TNF? avant de passer au rituximab ou l'abatacept (4). - Le tocilizumab est indiqu (AMM europenne) en association au MTX, en cas de rponse inadquate ou d'intolrance un ou plusieurs traitements de fonds classiques ou un ou plusieurs anti-TNF?. L'efficacit d'une biothrapie dans la PR s'value aprs 12 semaines, sauf pour le rituximab, o l'on attend le 4e mois; de mme pour l'abatacept, o selon le contexte on peut prolonger le dlai de surveillance de 12 24 semaines. Pour juger de cette efficacit, les rhumatologues se basent sur le DAS 28 (Disease Activity Score : indice composite tenant compte du nombre d'articulations gonfles et/ou douloureuses, de la vitesse de sdimentation et de l'activit de la maladie value par le patient sur une chelle analogique) et sur la rponse EULAR (dtermine selon l'volution du DAS 28 entre deux mesures). Dans la SA et le RP Seuls les anti-TNF? ont une indication parmi les biothrapies dans ces deux pathologies. noter que les anti-TNF? sont volontiers utiliss seuls dans la SA et le RP, y compris l'infliximab. - Pour les formes prdominance axiale de SA et de RP, les anti-TNF? sont indiqus aprs chec des traitements conventionnels, cest--dire aprs chec d'au moins 3 AINS, la dose optimale

tolre, pendant au moins 3 mois. Rappelons que le MTX ne constitue pas un traitement de fond des formes axiales de SA et de RP (5). - En prsence d'une SA ou d'un RP prdominance priphrique, les anti-TNF? ont leur place en cas d'chec au moins un des traitements de fond suivants : MTX, lflunomide, sulfasalazine, utiliss pendant au moins 4 mois (5). L'efficacit du traitement est value 12 semaines, grce l'indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) dans les formes axiales et au nombre d'articulations gonfles et douloureuses dans les formes priphriques. Les autres indications (Vidal 2009) - En rhumatologie, deux anti-TNF? (tanercept et adalimumab) sont indiqus dans l'arthrite juvnile idiopathique polyarticulaire. L'tanercept, dans sa forme pdiatrique, s'adresse aux enfants et adolescents de 4 17 ans en cas de rponse inadquate ou d'intolrance au MTX. L'adalimumab est indiqu chez l'adolescent de 13 17 ans, en association au MTX, en cas de rponse insuffisante un ou plusieurs traitements de fond. Ou en monothrapie si intolrance au MTX. - En dermatologie, les trois anti-TNF? ont une AMM dans le psoriasis en plaques, en seconde intention aprs chec des autres traitements. - En gastro-entrologie, l'adalimumab et l'infliximab sont indiqus dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Le premier chez les patients porteurs d'une maladie de Crohn n'ayant pas rpondu un traitement appropri par un corticode et/ou un immunosuppresseur, ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqu ou mal tolr; le second dans la mme indication, ainsi que dans la maladie de Crohn fistulise, galement chez l'enfant de 6 17 ans ayant une maladie de Crohn svre et active, et enfin en cas de rectocolite hmorragique chez les patients qui n'ont pas rpondu un traitement conventionnel ou lorsque ce traitement est mal tolr ou contre-indiqu. - En hmatologie, le rituximab est indiqu en cas de lymphome. - D'autres indications des anti-TNF? sont en cours d'valuation : vascularites, sarcodose, lupus

En pratique
Concernant les anti-TNF?, il n'y a aucune raison d'en choisir a priori un plutt qu'un autre (3; 4). Le choix se fait au cas par cas, en tenant compte du mode de vie du malade, d'ventuelles comorbidits (MICI), et du terrain en gnral (voir tableau 2). Dans la PR, en cas d'chec un premier anti-TNF?, la tendance actuelle est d'en tester un second avant de passer aux autres biothrapies ou un autre protocole (4). En revanche, il n'est pas recommand d'essayer les 3 produits de la classe, car la probabilit de rponse diminue au fur et mesure des checs et l'enjeu dans la PR est de ne pas perdre de temps. Parmi les traitements de fond pouvant tre associs aux anti-TNF? dans la PR, l'association avec le MTX est recommande (4). L'association avec des traitements de fond classiques (lflunomide, sulfasalazine en particulier) est possible (2), mais la HAS prcise ce propos que des tudes supplmentaires sont ncessaires (4). Par ailleurs, on n'associe jamais deux anti-TNF?. Quant aux essais d'association des anti-TNF? avec d'autres biothrapies, ils se sont solds par une augmentation du taux d'vnements infectieux.

 S'agissant de la dure de traitement sous biothrapies, la situation diffre selon la pathologie causale. Dans certains cas de PR, lorsquune rmission complte de la maladie a t obtenue s ur une priode d'au moins 6 12 mois, on peut tenter un espacement progressif des doses, puis, si le contrle de la maladie reste effectif, de suspendre le traitement de fond tout en poursuivant la surveillance. Il faut savoir reprer la fentre d'opportunit qui permet d'optimiser cette dcroissance thrapeutique, la condition d'avoir pris en charge le patient ds le dbut de sa maladie. Dans ces conditions, mme si le risque de rcidive n'est pas ngligeable, les taux de rmission un an approchent les 50 60 %. Une tude nerlandaise (7), l'tude Best, montre que parmi des PR rcentes, ce sont celles qui sont traites intensivement ds le dpart (infliximab + un autre traitement de fond) qui ont 4 ans le plus fort taux de contrle de la maladie per mettant larrt de lanti-TNF et la moindre progression des lsions radiologiques. Il n'est en est pas de mme dans la SA chronique, o l'on observe 90 % de rechute aprs l'arrt des anti-TNF?.

LES LMENTS UTILES AU SUIVI Biothrapies et risque infectieux

Chez un patient recevant une biothrapie, la surveillance du risque infectieux est un lment essentiel du suivi. Selon une mta-analyse parue en 2006 (8), ce risque est multipli par 2 avec les anti-TNF?. D'autres sources donnent des chiffres lgrement suprieurs, mais il faut savoir que l'augmentation du risque infectieux concerne toutes les biothrapies et ne se limite pas aux seuls antiTNF?. Ce surrisque est surtout prsent la premire anne de traitement. Par la suite, lorsque la maladie inflammatoire est contrle, le risque infectieux diminue. Le suivi en mdecine gnrale doit donc s'attacher reprer la survenue d'une infection, en tenant compte des antcdents du patient. Par exemple, un sujet porteur d'un herps rcidivant doit tre attentif aux signes de rcurrence herptique, et traiter sans retard tout nouvel pisode. La prsence d'une fivre constitue toujours un signe d'alerte et doit faire rechercher une complication infectieuse, notamment une tuberculose en cas de fivre nue. En prsence de signes de gravit, l'anti-TNF? est arrt et le patient hospitalis. Dans les autres situations, c'est la prsence d'un signe de localisation qui guide la conduite tenir : ECBU en urgence et traitement immdiat en cas de symptmes urinaires, antibiothrapie en cas d'angine ou de bronchite simple. L'idal est de raliser les prlvements ncessaires au diagnostic, mais cette condition est parfois difficile mettre en ?uvre (prlvement bronchique par exemple). L'arrt de l'anti-TNF? est systmatique, le traitement pouvant tre repris aprs gurison de l'pisode infectieux. Un cas particulier est celui des sinusites, qui se compliquent volontiers et exigent souvent un avis spcialis. Des fiches pratiques dites par le CRI (10) indiquent les principaux lments rechercher chez un patient trait par anti-TNF?. De faon gnrale, la HAS prconise (recommandation sur la PR, rf 2) de prendre un avis spcialis. Pour l'heure, la surveillance du risque infectieux sous rituximab et abatacept suit les mmes principes. Les complications infectieuses sous anti-TNF? peuvent tre bactriennes ou virales : pneumopathies, infections urinaires ou cutanes, rveil d'une tuberculose latente. Concernant ce dernier point, l'Afssaps a dict des recommandations (9). La philosophie gnrale est d'valuer (interrogatoire, examen clinique, IDR, radiographie thoracique) pour chaque patient candidat un traitement par anti-TNF? le risque de tuberculose latente ou active. Si une tuberculose latente est dpiste, un traitement prophylactique par rifampicine + isoniazide doit tre instaur pendant 3 mois (d'autres schmas sont possibles), et la premire injection d'anti-TNF? doit tre diffre de 3 semaines. En cas de tuberculose active diagnostique initialement ou survenant sous anti-TNF?, une quadrithrapie (rifampicine, isoniazide, pyrazinamide, thambutol) est mise en place pendant 2 mois, relaye par une bithrapie (rifampicine + isoniazide). La dure totale du traitement antituberculeux

varie entre 6 et 12 mois selon la localisation. Selon le contexte et le bnfice escompt sous biothrapie, l'anti-TNF? pourra tre repris avant la fin du traitement antituberculeux.

Le risque de cancer
Les donnes concernant l'augmentation du risque noplasique sous anti-TNF? ne sont pas homognes. La mta-analyse de Bongartz (8) fait tat d'un risque multipli par 3,3, tandis que la HAS prcise qu'il na pas t mis en vidence daugmentation du risque de dvelopper une tumeur solide (1). Il est vrai que les rsultats diffrent selon les registres de surveillance considrs. Deux points semblent cependant se confirmer. Le premier concerne l'augmentation du risque de lymphome dans les populations de PR traites par anti-TNF?, par rapport aux patients traits de manire conventionnelle. Pour autant, l'imputabilit des anti-TNF? n'est pas certaine; en effet, l'existence d'une PR est de fait associe un doublement du risque de survenue d'un lymphome (vs la population gnrale), variable en fonction de l'intensit de l'inflammation. Les anti-TNF? tant rservs aux PR les plus svres et les plus actives, il y a peut-tre l un biais dont il faut tenir compte. Ce point est encore discut actuellement. Les derniers rsultats obtenus par l'observatoire RATIO, qui recense les effets indsirables des anti-TNF?, font tat d'un risque de lymphome plus lev sous infliximab ou adalimumab que sous tanercept. Le deuxime aspect concerne l'augmentation du risque de cancers cutans, notamment au cours de la premire anne de traitement. Il s'agit essentiellement de cancers basocellulaires et spinocellulaires, mais des mlanomes ont galement t observs.

Les autres effets indsirables

La fonction cardiaque (risque d'insuffisance cardiaque) et l'tat neurologique (dmylinisation) doivent galement tre surveills sous anti-TNF?. Pour le rituximab, et un moindre degr pour l'abatacept, outre le risque infectieux dj cit, le principal effet indsirable est la survenue d'une raction gnrale au moment de la perfusion. Dr Pascale NAUDIN-ROUSSELLE, avec le Pr Pascal CLAUDEPIERRE (Service de Rhumatologie, Hpital Henri Mondor, Universit Paris XII, 51 Avenue du Marchal de Lattre de Tassigny, 94010 Crteil. Courriel : pascal.claudepierre@hmn.aphp.fr

Rythme de suivi d'un patient sous biothrapie

Le rythme de suivi propos, indpendamment de la surveillance de la maladie causale ou d'autres traitements de fond ventuellement associs, est le suivant (3; 4) : - Anti-TNF? : surveillance clinique et biologique 1 mois, 3 mois, puis tous les 3 mois pour ltanercept et ladalimumab et lors de chaque perfusion pour linfliximab. La surveillance biologique comprend un hmogramme et un dosage des transaminases. - Rituximab et abatacept : surveillance biologique trimestrielle : hmogramme pour le rituximab, hmogramme et dosage des transaminases pour l'abatacept.

LA PRISE EN CHARGE DE LA MALADIE HMORRODAIRE

La pathologie hmorrodaire est une affection bnigne, de diagnostic exclusivement clinique qui touche prs d'un Franais sur 5. Aprs 50 ans, la prise en charge doit liminer un cancer colorectal. Elle a pour objectif l'amlioration de la qualit de vie grce une rponse gradue centre sur les traitements mdico-instrumentaux. Le diagnostic de maladie hmorrodaire est purement clinique. Beaucoup de patients se prsentent en consultation en ayant port eux-mmes le diagnostic. Nanmoins on ne peut se contenter de cette affirmation pour rapporter un symptme des hmorrodes. Celles-ci sont de deux types. Le canal anal est divis en deux par la ligne pectine situe grossirement la jonction du tiers infrieur et du tiers moyen. Au-dessus de cette ligne, la muqueuse recouvre le plexus hmorrodaire interne et prend une coloration rouge sombre (photo 1). Il est form de vaisseaux dont certains sont le sige de dilatations sacciformes, entours par du tissu conjonctif et des fibres musculaires qui les amarrent au sphincter interne, ralisant un vritable ligament suspenseur. Sous la peau de la marge anale se situe le plexus hmorrodaire sous-cutan, veineux, constitu de multiples logettes vasculaires. Lorsque ces structures sont responsables de manifestations pathologiques, on parle de maladie hmorrodaire interne, externe ou mixte selon la structure correspondante implique. Il faut colliger les symptmes du patient car c'est leur disparition qui constitue l'objectif thrapeutique. La lutte contre les facteurs favorisants est la premire tape qui est toujours mdicale. L'tape suivante, instrumentale puis chirurgicale, s'adresse au final moins de 20 % des patients.

PHYSIOPATHOLOGIE
On retient actuellement comme facteur dclenchant essentiel la prsence de pousses excessives lors de la dfcation. Il a t notamment relev que la dure de sjour aux toilettes est plus longue chez les patients dnonant des hmorrodes internes. Le traitement des troubles de la dfcation est donc un temps essentiel dans la prise en charge d'une maladie hmorrodaire(1). D'autres facteurs ont t voqus comme favorisant la survenue d'une maladie hmorrodaire, mais avec un niveau de preuve faible : consommation excessive de caf ou d'pices, alcoolisme chronique , obsit, tabagisme, voire pratique de certains sports (2). Le tissu qui supporte la structure hmorrodaire, saltre avec lge, entranant une laxit anormale des moyens de fixation et une mobilit anormale des hmorrodes. Cette mobilit excessive autorise une dilatation du plexus et le prolapsus de la muqueuse qui recouvre les hmorrodes. Au cours des efforts dfcatoires, la pousse abdominale a tendance aggraver le processus. Au maximum, les diffrentes structures de soutien peuvent se rompre et la structure hmorrodaire est prolabe en permanence; au cours de ces dplacements la muqueuse de recouvrement saigne. La maladie hmorrodaire est donc une affection dgnrative. Avec les mmes facteurs dclenchants, mais de mcanisme inconnu, la formation d'un caillot au sein du plexus externe caractrise la thrombose hmorrodaire externe qui rsume la maladie externe.

MANIFESTATIONS CLINIQUES
La maladie hmorrodaire est une maladie volontiers chronique, dont les symptmes sont intermittents mais rcidivants. Elle associe des priodes d'activit plus marque alternant avec des phases de rmission. Des priodes aigus, qualifies de crises peuvent se superposer ralisant un schma volutif trs variable dun patient lautre, et trs fluctuant chez un mme sujet (schma1).

Manifestations aigus

La thrombose hmorrodaire externe (THE) est due la formation dun caillot la marge anale qui constitue une tumfaction localise. Le patient consulte pour une douleur brutale et rcente, sigeant la marge anale, permanente et non rythme par la dfcation (au contraire de la fissure anale). La simple inspection confirme le diagnostic. Dans le post-partum, la THE peut tre circulaire (photos 2 et 3). Elle peut aussi survenir au sein de marisques, constitues d'un repli cutan indolore, squelles de thromboses pralables. Lvolution immdiate est spontanment favorable en 2 7 jours. Ces phnomnes thrombotiques impliquent plus rarement les hmorrodes internes sous forme d'une exceptionnelle thrombose interne ou au sein d'un prolapsus interne thrombos, irrductible et douloureux (photo 4). La survenue brutale de symptmes qui nexistaient pas dans les jours prcdents ou lexacerbation de symptmes chroniques, conduit les patients parler spontanment de crise , sans que cela rponde une dfinition valide. Il peut sagir dun pisode de thrombose ; mais il existe galement des phnomnes douloureux aigus ou subaigus, paroxystiques, sans thrombose visible, avec un examen clinique peu modifi ; ils correspondent des pousses congestives, dont le substratum anatomique reste imprcis. Le diagnostic repose sur un faisceau darguments volutifs et lexistence dun contexte favorisant.

Manifestations chroniques
Elles sont le seul fait des hmorrodes internes; la seule expression de la maladie externe tant la thrombose. Les hmorrodes internes ne sont habituellement pas douloureuses. Leur mobilisation et leur extriorisation la marge peuvent tre perues par le patient. Celui-ci dcrit la survenue dune masse lors de la dfcation : le prolapsus (photo 5). Le saignement hmorrodaire est typiquement rythm par la dfcation, fait de sang rutilant, spar des selles et scoulant le plus souvent tout de suite aprs la dfcation. Ainsi, le plus souvent, lorigine dun saignement par lanus peut tre affirme par le seul examen clinique. Une exploration colique reste ncessaire pour liminer les autres causes de saignement ; en effet il nest pas possible sur la clinique daffirmer lorigine dun saignement et on ne peut liminer une association pathologique, le saignement dune noplasie sus-jacente tant masqu par le bruit de fond du saignement hmorrodaire (3). La nature de lexploration dpend de lge et des antcdents du patient. Dautres symptmes sont possibles mais sont moins spcifiques : coulement, inconfort (multifactoriel), prurit en cas de suintement. Lexamen clinique est ncessaire pour affirmer le diagnostic dhmorrodes. Il est effectu chez un patient inform et consentant. La coloscopie ne peut sy substituer car elle ignore cette rgion. Le toucher rectal ne permet pas de faire le diagnostic de maladie hmorrodaire car ces structures vasculaires seffacent la pression et ne sont pas perues. lissue de lexamen clinique, il est possible de grader la maladie hmorrodaire ( tableau1).

TRAITEMENT DE LA MALADIE HMORRODAIRE

Les pisodes aigus
Il doit tre entrepris au plus tt puisque son but est de supprimer la douleur avant sa rsolution spontane. Le traitement mdical est toujours indiqu. Il associe des antalgiques courants (paractamol, tramadol), lexclusion de laspirine, des topiques anti-inflammatoires base de corticodes, des anti-inflammatoires non strodiens per os (4).Dans tous les cas, ces traitements seront associs une rgularisation du transit intestinal. On peut recourir des phlbotropes comme l'ont signal les recommandations franaises, pour la phase aigu en cure courte. En cas de thrombose externe trs douloureuse et bien individualise on peut proposer une excision de la

thrombose. Simple, elle peut tre ralise par tout praticien. Si les mesures hygino-dittiques (avant tout la rgularisation du transit) ne suffisent pas espacer les phnomnes aigus, lhmorrodectomie pdiculaire est alors le seul traitement prventif des thromboses hmorrodaires externes. Les mthodes instrumentales du traitement de la maladie hmorrodaire interne, notamment les injections sclrosantes, sont inefficaces sur la prvention des thromboses des hmorrodes externes.

Les symptmes chroniques de la maladie hmorrodaire interne

Traitement de premire ligne. Lobjectif est de supprimer les symptmes fonctionnels d'une maladie bnigne. Quelle que soit la proposition thrapeutique, il revient au praticien de rappeler le caractre non obligatoire du traitement et de pouvoir prsenter au patient les alternatives, sans pour autant lui faire perdre les bnfices de l'radication d'une maladie pouvant dgrader significativement sa qualit de vie. Le traitement initial est toujours mdical domin par la rgularisation du transit intestinal et de la dfcation(1). Mthodes instrumentales. Ce sont des traitements ambulatoires effectus travers lanuscope. Ils ont tous pour objectif de provoquer lapex du paquet hmorrodaire mobile, un point de sclrose qui fixe la muqueuse et la sous-muqueuse au plan musculaire sous-jacent. Le but nest pas de dtruire le paquet hmorrodaire, mais de le repositionner dans le canal anal en le fixant par une cicatrice fibreuse (5). Ce sont des mthodes qui agissent sur la cause mme des symptmes, les hmorrodes conservant leur rle physiologique et se trouvant protgs des agressions mcaniques dtirement. On dispose de plusieurs mthodes pour obtenir cette cicatrice fibreuse : induction d'une raction inflammatoire par injection de chlorhydrate de quinine-ure, cicatrice d'une inflammation thermique (infrarouge, cryothrapie); cicatrisation d'une ischmie (ligature lastique, photo 7). Cette dernire consiste placer un anneau de caoutchouc tranglant la muqueuse au-dessus d'un paquet hmorrodaire aprs une insertion par aspiration dans l'anneau. Toutes ces mthodes ont en commun le risque d'hmorragie retarde par chute d'escarre dont le patient doit tre inform. Traitement chirurgical. - Sur les 30 000 interventions annuelles en France, la procdure chirurgicale la plus ralise (2/3) reste l'ablation des plexus hmorrodaires (interne et externe) appele intervention de Milligan et Morgan. Elle rsout durablement la totalit des situations, mais elle ncessite des soins postopratoires et la prise dantalgiques majeurs afin de limiter la douleur post-opratoire; son intensit participe la mauvaise rputation de lintervention. Les principales complications sont les saignements post -opratoires, la rtention durine, limpaction fcale post-opratoire, les hmorragies par chutes descarres, un abcs de la marge anale, un retard de cicatrisation, une fissure anale, une stnose, des troubles de la continence(4). - Lanopexie, excise un anneau de la muqueuse situe au-dessus des hmorrodes avec, de faon simultane, une suture qui assure la continuit paritale et une interruption ou une rduction de lapport sanguin aux hmorrodes. Ses principaux bnfices sont la rapidit dexcution, une moindre douleur post-opratoire, une rduction de la consommation dantalgiques et une reprise plus rapide du transit et des activits habituelles (6). Il existe galement une forte prsomption dun moindre cot global et dune moindre altration de la continence. Lindication de choix reste la maladie hmorrodaire interne isole grade 3, tout particulirement chez les patients inquiets de la douleur post-opratoire, ne pouvant pas ou ne souhaitant interrompre leur activit de faon prolonge. Cette technique apparue dans les annes 96, a t popularise sous le nom de son promoteur (intervention

de Longo). Les donnes de la littrature montrent galement deux ans une tendance un taux de rcidive plus lev que la chirurgie classique. - Le HAL RAR est une technique d'apparition rcente, qualifiable de mini invasive, en l'absence de rsection tissulaire. Un anuscope ddi muni d'une sonde Doppler dans sa paroi a t spcialement conu pour permettre aprs reprage Doppler, la ligature des branches terminales de l'artre rectale suprieure; branches qui viennent irriguer le plexus hmorrodaire interne. On y associe un nombre variable de plicature de la muqueuse, ou mucopexie, qui par le biais du faufilage d'un fil de suture, assure un repositionnement des plexus prolabs. Trs peu d'tudes comparatives sont disponibles pour une technique qui a comme atout principal une morbidit pressentie comme mineure.

Critres de choix thrapeutiques et volution dans la prise en charge

Une premire volution est la participation du patient au choix thrapeutique, notamment parce que la correction anatomique seule n'est pas l'objectif mais le ratio bnfice clinique versus squelles et immobilisation. La seconde tendance est l'accroissement de la part de la chirurgie ambulatoire; elle est de 90 % dans les pays nordiques tous actes confondus; elle a progress en France de 12 % en 2005 35% en 2012. Dans tous les cas, le traitement mdical est toujours indiqu. Les choix thrapeutiques sont faciles aux extrmes; les grade 1 releva nt du seul traitement mdical et les grade IV de la chirurgie. Les stades intermdiaires sont pris en charge au cas par cas ( tableau 2). Si lhmorrodectomie est la mthode qui donne le meilleur rsultat long terme, 90 95 % des hmorrodes sont contrles par lassociation dun traitement mdical et dun traitement instrumental (5). La ligature demeure la mthode la plus efficace pour le contrle dun prolapsus. Pour les grades II, on fait appel aux ligatures si la mobilit des hmorrodes est importante. Pour les grades III, on prfre les ligatures chez des sujets gs au sphincter moins tonique et la chirurgie chez les gens plus jeunes. Dans tous les cas, les mthodes instrumentales pourront tre utilises en appliquant chaque cas la technique la plus approprie et en dfinitive ce sera moins de 5 10 % des maladies hmorrodaires qui ncessiteront une chirurgie dexrse. En rsum, les symptmes aigus dont domins par les thromboses qui relvent d'un traitement mdical. Les symptmes chroniques bnficient d'une prise en charge progressive base sur le grade de la maladie interne. Les cueils sont l'erreur diagnostique avec un cancer colorectal en cas de saignement, souvent due un examen clinique absent ou superficiel; ou le renouvellement cyclique d'un traitement mdical, qui tout en restant la base du traitement, peut tre utilement complt par un traitement instrumental local voire une chirurgie. Celle-ci, effectue de plus en plus en ambulatoire, dispose dsormais d'un panel de possibilits permettant de grer au mieux le rapport bnfice/risque et douleurs. Dr Philippe Godeberge (hpato gastroentrologue - proctologue. Dpartement mdicochirurgical de pathologie digestive. Institut Mutualiste Montsouris. 42 bd Jourdan 75014 Paris - Universit Paris V. Email : philippe.godeberge@wanadoo.fr) Et aussi dans ce dossier :

TRAITER LACN
La remise en question de l'hormonothrapie estro-progestative bouleverse la donne sur les stratgies thrapeutiques. Avec pour corollaire le retour en force des traitements locaux. Premire cause de consultation en dermatologie (1), l'acn est une maladie chronique voluant sur plusieurs annes. Son traitement doit tre prcoce autant qu'efficace afin d'viter l'installation de cicatrices dfinitives. Huit adolescents sur 10 en sont atteints, dont 15 % de formes svres. L'acn

de l'adulte est souvent une prolongation de l'acn de l'adolescence, mais dans un tiers des cas, la maladie n'apparat qu' l'ge adulte. La dcision rcente de l'Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant (ANSM) de suspendre la commercialisation des spcialits associant 35 g dthinyl -estradiol et 2 mg dactate de cyprotrone, ainsi que la dmarche actuelle de rvision (2) des recommandations 2007 de l'AFSSAPS sur la prise en charge de l'acn (3, 4), modifient la donne quant la vision thrapeutique de cette pathologie. Non seulement vis--vis du traitement hormonal de l'acn de la femme par estroprogestatifs d'action anti-andrognique, mais aussi l'gard de la stratgie d'ensemble du traitement de l'acn. Celle-ci est actuellement base sur la svrit des lsions (encadr E2) et non plus seulement sur le type de lacn, rtentionnelle, inflammatoire ou mixte.

LA QUESTION DE L'HORMONOTHRAPIE DANS L'ACN

C'est seulement titre d'option thrapeutique chez la femme acnique qu'apparaissait le traitement hormonal de l'acn dans les recommandations franaises (3, 4). L'appareil pilo-sbac tant andrognodpendant, cette hormono-intervention repose sur l'utilisation d'estro-progestatifs ayant une activit anti-andrognique. L'association thinyl-estradiol + actate de cyprotrone, la seule avoir l'AMM dans le traitement de l'acn chez la femme jusqu' la suspension rcente de sa commercialisation par l'ANSM, pouvait tre utilise en pratique en cas d'acns lgres modres, avec une efficacit lente apparatre (~ 6 mois). Rappelons qu'elle n'avait pas l'AMM contraception . L'augmentation du risque thrombo-embolique veineux et des AVC est l'origine de la suspension de cette association estro-progestative. L'ANSM cite cet gard une tude danoise (5), selon laquelle ce risque est multipli par 4 par chez les femmes utilisant l'association thinyl-estradiol (30 40 g) actate de cyprotrone, en prenant comme valeur de rfrence l'incidence des vnements thromboemboliques veineux chez les femmes ne prenant aucun estro-progestatif, quelle qu'en soit l'indication (soit 3,7 vnements pour 10000 femmes par an). Par ailleurs, l'ANSM rappelle (2) que les contraceptifs oraux combins de 3e et 4e gnrations font l'objet d'une modification des conditions de prescription et de dlivrance et d'une demande de modification de l'AMM auprs de l'Agence europenne du mdicament, au vu de leur sur-risque thrombo-embolique. Dans ce contexte, il est recommand de privilgier en premire intention, lorsqu'une contraception estro-progestative est envisage, les contraceptifs contenant un progestatif de 2e gnration (lvonorgestrel) (6). Pour autant, la seule association estro-progestative indique dans la contraception de la femme acnique est lassociation triphasique thinyl -estradiol (35 g) et norgestimate (180-215-250 mg), le norgestimate tant un progestatif de 3e gnration.

En pratique
Depuis les dcisions des autorits de sant, explique le Pr Beylot, il nest plus possible dutiliser les associations estro-progestatives comme on le faisait auparavant dans lacn fminine. Pour la contraception de la femme acnique, on ne peut plus prescrire demble une pilule non andrognique ou faiblement anti-andrognique de 3e ou 4e gnrations. Il faut donc en revenir aux recommandations de lAFSSAPS en 2007, rappeles de faon imprative en dcembre 2012 et prescrire en premire intention une pilule de 2e gnration, aprs avoir valu le risque vasculaire (antcdents de phlbite personnels et familiaux, tabagisme, HTA, obsit) et procd un examen gyncologique. On choisira alors une pilule faiblement dose en lvonorgestrel, telle lassociation

thinyl-estradiol 20 g + lvonorgestrel 100 g, en esprant quelle naggravera pas lacn comme le faisaient souvent les pilules de 2e gnration plus anciennes, plus doses en lvonorgestrel et donc plus androgniques. Si la tolrance se rvle mdiocre au plan cutan, il est licite de passer l'association thinyl-estradiol + norgestimate. Quoi quil en soit, toutes les acns ne ragissent pas favorablement au climat hormonal cr par les associations estro-progestatives, mme non androgniques, et il faut mettre en place un traitement classique de l'acn. Pour les jeunes femmes acniques traites par l'association thinyl -estradiol + actate de cyprotrone, et qui sont donc obliges de stopper ce traitement, il est logique de choisir, en l'absence de contre-indications, l'une des deux pilules ayant l'AMM dans la contraception de la femme acnique. Mais si la patiente exprime des craintes quant au risque encouru, on prescrira un contraceptif de 2e gnration faiblement dos en lvonorgestrel. En cas de signes cliniques dhyperandrognie associs lacn, il convient de raliser un bilan endocrinologique afin de prciser le diagnostic (syndromes des ovaires polykystiques, origine surrnalienne) et d'argumenter la prescription ventuelle de traitements anti-andrognes vrais tels que lactate de cyprotrone (AMM dans l'hirsutisme, gnralement prsent dans ces formes d'acns) et la spironolactone (hors AMM).

LES MDICAMENTS DISPONIBLES

On dispose de traitements locaux, mdicamenteux ou non, et de mdicaments administrs par voie gnrale. Quelques principes simples sont connatre (encadr E1).

Les traitements locaux

Les rtinodes topiques sont des drivs ou des analogues de la vitamine A. On dispose de la trtinone 0,025 % ou 0,05 %, de l'isotrtinone et de l'adapalne 0,1 %. Tous ont un effet antirtentionnel certain, mais on sait aujourd'hui qu'ils ont aussi une action anti-inflammatoire. Ils sont prsents seuls ou en association soit avec l'rythromycine locale (trtinone et isotrtinone), soit avec le peroxyde de benzoyle (adapalne). Les rtinodes topiques sont indiqus en traitement d'attaque de premire intention tous les stades de svrit de l'acn ainsi qu'en traitement d'entretien, plutt sur les lsions rtentionnelles mais aussi sur les acns mixtes. Ils ont pour principal effet secondaire l'irritation de la peau, celle-ci tant moins marque avec l'adapalne. Leur administration doit donc tenir compte de la tolrance, quitte espacer les applications et choisir les dosages les plus faiblement doss. Le plus souvent, la peau s'accoutume progressivement. Les crmes sont souvent mieux tolres que les gels. Il est prfrable d'appliquer les rtinodes le soir et d'utiliser le matin une crme hydratante, y compris chez l'homme. Respecter un dlai de 15 30 minutes entre la toilette et l'application, le savonnage rendant la peau plus sensible aux effets irritants des rtinodes. Les rtinodes locaux sont contre-indiqus pendant la grossesse, sans pour autant ncessiter les prcautions drastiques applicables l'isotrtinone orale. Le peroxyde de benzoyle (PBO) se prsente sous diffrents dosages : 2,5 %, 5 %, 10 %, seul ou associ l'adapalne. Traditionnellement utilis pour son action anti-inflammatoire, le PBO possde galement une activit comdolytique (1). C'est dans les acns inflammatoires lgres moyennes qu'il est le plus efficace. En cas de lsions plus svres, on le combine avec un rtinode. Son efficacit est d'ailleurs augmente en association

avec un rtinode ou un antibiotique local, avec pour avantage supplmentaire dans ce dernier cas de rduire le risque de rsistance bactrienne (4). Les ractions irritatives locales sont moins frquentes qu'avec les rtinodes, mais ncessitent alors d'espacer les applications et d'utiliser les dosages les plus faibles. Par ailleurs, le PBO est photosensibilisant et a galement des proprits dcolorantes sur les textiles, dont il faut informer les patients. Les antibiotiques locaux base d'rythromycine ou de clindamycine, bien qu'ayant une action bactrienne, ont surtout un rle anti-inflammatoire au niveau du follicule sbac acnique. Ils ne sont utiliss que dans les acns inflammatoires de grade 1 et 2, toujours en association avec le PBO ou un rtinode. Ils sont bien tolrs et s'utilisent une fois par jour. Cependant, l'mergence de souches rsistantes de P. acnes, avec comme consquences une moindre efficacit (rythromycine surtout), le portage chronique nasal li la colorisation des narines par ces souches rsistantes, et surtout le risque de transmission de la rsistance d'autres bactries pathognes comme le streptocoque ou le staphylocoque, fait rserver l'antibiothrapie locale au traitement de 2e intention des lsions acniques inflammatoires. Il est dconseill d'utiliser les antibiotiques locaux seuls et sur des priodes de plus de 3 mois (4). On leur associe soit un rtinode qui augmente leur efficacit, soit du PBO qui de surcrot vitera lapparition de rsistances. L'acide azlaque est peu utilis dans l'acn, mais fait partie des traitements bien tolrs, raison de 2 applications par jour.

Les traitements par voie gnrale

L'antibiothrapie orale repose essentiellement sur l'utilisation des cyclines, indiques en cas de lsions acniques inflammatoires ou mixtes, partir du grade 3, en association avec les traitements locaux, notamment le PBO. ?Dans le contexte actuel d'augmentation des rsistances bactriennes, l'utilisation de l'antibiothrapie gnrale dans l'acn reste licite, car leur efficacit tient plus leur action antiinflammatoire qu' leur rle antibactrien. Sous rserve de respecter les rgles de prescription : pas plus de 3 mois de traitement continu (3), pas d'association avec un antibiotique local, prfrer si possible les cyclines aux macrolides. On utilise au choix la doxycycline (100 mg/j), la lymcycline (300 mg/j), ou la mtacycline (300 mg/j). Depuis le mois de juin 2012, la minocycline, auparavant trs utilise, n'a plus d'AMM dans l'acn en tant que telle, en raison du risque de syndrome dhypersensibilit (syndrome DRESS). Elle est rserve, sur prescription hospitalire, aux infections par des souches bactriennes rsistantes aux autres cyclines et sensibles la minocycline et pour lesquelles aucun antibiotique par voie orale n'est appropri (7). L'isotrtinone orale, d'une grande efficacit, agit surtout en rduisant de faon importante (90 %) la scrtion sbace. Du fait de ses nombreux effets secondaires, son AMM le rserve au traitement de 2e intention des acns svres ayant rsist des cures appropries de traitement classique comportant des antibiotiques systmiques et un traitement topique, mais l'Afssaps (4) admet sa prescription en 1re intention dans les acns papulo-pustuleuses volution cicatricielle. La dure de traitement est calcule en fonction de la dose cumule. La dose cumule optimale moyenne est de 120 mg/kg, soit par exemple 4 mois 1 mg/kg/j ou 8 mois 0,5 mg/kg/j. Une

pousse inflammatoire se dclenche parfois en dbut de traitement, obligeant une rduction de posologie. Son principal effet secondaire est le risque tratogne, ce qui justifie les strictes mesures de prcautions encadrant la prescription de ce produit (information du patient avec remise de documents et signature d'un accord de soins, ?Programme de Prvention de la Grossesse?). Le risque psychiatrique (dpression, suicide) a merg plus rcemment et rend ncessaires la recherche d'antcdents dpressifs et la surveillance de l'apparition de troubles psychiques au cours du traitement et dans les 6 mois qui suivent. Attention ne pas associer isotrtinone et ttracyclines, en raison du risque dhypertension intracrnienne. Par ailleurs, il faut suspendre le temps du traitement les produits anti-acniques locaux, et ne garder qu'une crme hydratante pour le visage et un protecteur labial. Les lentilles de contact doivent tre remplaces par les lunettes. Le gluconate de zinc est une alternative la prescription de cyclines. Il faut attendre 2 mois avant de constater une amlioration, et en l'absence d'amlioration aprs ce dlai, le traitement doit tre suspendu (patient non rpondeur) (1). Lamlioration induite par le gluconate de zinc porte uniquement sur la composante inflammatoire, la rtention sbace devant tre traite par voie topique.

PRESCRIRE SELON LE GRADE

Le traitement d'attaque, poursuivre au moins 3 mois, tient compte de la svrit des lsions et du retentissement sur la qualit de vie. Par ailleurs, l'exrse des comdons par microchirurgie est indique tous les stades (encadr E3).

Traitement d'attaque de l'acn de grades 1 et 2

Le traitement est purement local. - Pour les lsions de grade 1, on utilise soit un rtinode topique, soit le PBO. - Pour le grade 2, on fait appel ces deux topiques en alternance ou en association fixe. - Dans les deux cas, les antibiotiques locaux peuvent tre ajouts au traitement, pour une priode infrieure 3 mois, mais ce nest pas le choix prfrentiel (1). n L'antibiothrapie gnrale ou le gluconate de zinc peuvent tre introduits en 2e intention pour les acns de grade 2 ne rpondant pas suffisamment au traitement topique.

Pour l'acn de grade 3

- Au traitement topique mixte, associant rtinode et PBO, on ajoute si ncessaire un traitement gnral par cycline ou, en alternative, par gluconate de zinc. Dans ces formes d'acn, il est important de ne pas perdre trop de temps avec un traitement local pur, et savoir passer un traitement systmique pour viter la survenue de cicatrices. - En 2e intention, on peut recourir l'isotrtinone orale, en prenant garde de ne pas l'associer aux cyclines, mme pour quelques jours.

 distance du traitement par isotrtinone orale (6 mois), une autre alternative est la ralisation de sances de photothrapie : lumire bleue, lumire rouge, lasers infra-rouges, photothrapie dynamique dont le principe est de faire prcder l'irradiation lumineuse par l'application d'agents photosensibilisants afin de dtruire les glandes sbaces et de fragiliser la bactrie P. acnes. Ce ne sont pas des traitements de premire ligne dans lacn, mais ils ont un intrt dans les acns inflammatoires rsistantes ou en cas de contre-indication aux traitements classiques.

Pour l'acn de grades 4 et 5

Outre le double traitement topique par rtinode et PBO, le traitement fait appel aux cyclines par voie gnrale. L'isotrtinone orale, normalement rserve la seconde intention, est parfois prescrite d'emble si le risque cicatriciel est important.

Le traitement d'entretien
Il repose sur lapplication dun rtinode topique tous les jours ou tous les 2 jours afin d'viter ou de retarder les rcidives. Dr Pascale Naudin-Rousselle avec le Pr Claire Beylot (Dermatologue, Professeur mrite de l'Universit de Bordeaux 2, 101 boulevard Wilson, 33200 Bordeaux; courriel : clairebeylot@orange.fr) Et aussi dans ce dossier :

Les principaux repres thrapeutiques (1, 3)

- Le traitement dattaque doit tre poursuivi 3 mois avant de pouvoir juger de son efficacit. Il doit tre suivi d'un traitement dentretien. - Les traitements locaux permettant une seule application par jour sont privilgier afin de favoriser lobservance. - Les rtinodes topiques et le peroxyde de benzoyle topique peuvent tre utiliss tous les stades de la maladie ainsi qu'en traitement d'entretien. - Les antibiotiques locaux ont une place limite la prise en charge des grades 1 et 2 de l'acn, en association avec les autres topiques. Ne jamais utiliser un antibiotique local en monothrapie. - Les antibiotiques par voie gnrale et le gluconate de zinc sont rservs au traitement de 1re intention de l'acn de grades 3, 4 et 5, ainsi qu'au traitement de 2e intention de l'acn de grade 2 aprs chec des traitements locaux. Ne pas associer un antibiotique par voie locale et un antibiotique par voie gnrale. - L'isotrtinone orale n'est pas un traitement de 1re intention.