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DeIivre par :

DiscipIine ou speciaIite :

Presentee et soutenue par :

7itre :

1URY

coIe doctoraIe :
Unite de recherche :
Directeur(s) de 7hese :
Rapporteurs :
Ie :
Institut National Polytechnique de Toulouse (INP Toulouse)
Sciences de la Matire (SDM)
Mthodologie de la formulation dune forme orale solide
libration prolonge
vendredi 5 novembre 2010
BOUDENDOUNA Abdel Hakim
Science Gnie Matriaux
LACOUT Jean-Louis, Professeur des universits, INP Toulouse, Prsident
CAZALBOU Sophie, Matre de Confrences, Toulouse III, Membre
SERGENT Michelle, Professeur des universits, Aix-Marseille III, Membre
SAOUTI Mohamed, Professeur des universits, Universit d'Alger, Membre
FESSI Hatem, Professeur des universits, Lyon 1
GAYOT Anne, Professeur des universits, Lille 2
RODRIGUEZ Fernand, Professeur des universits, Toulouse III
DENINE Rachid, Professeur des universits, Universit d'Alger
CIRIMAT - PPB - Laboratoire de Galnique
2











Thse


Mthodologie de la formulation dune
forme orale solide libration
prolonge.


BOUDENDOUNA Abdel Hakim







Novembre 2010

3
















A mon dfunt pre,

A ma mre,

A toute la famille,

A tous mes ami(e)s






4


Remerciements


Ce mmoire a t ralis en cotutelle entre le laboratoire de pharmacie galnique du Dpartement de
pharmacie, Facult de mdecine, Universit dAlger et lINP de Toulouse.
Les recherches qui font lobjet de ce mmoire ont t ralises au sein du laboratoire Institut Carnot-
Centre Interuniversitaire de Recherche et dIngnierie des Matriaux, dans lquipe Phosphate,
Pharmacotechnie, Biomatriaux , dirige par Fernand RODRIGUEZ et Sophie CAZALBOU en
cotutelle avec Rachid DENINE.
Je tiens remercier Fernand et Sophie de mavoir accueilli au sein de leur quipe pour la ralisation de
mon sujet de thse.
Un grand merci Fernand, qui ma accueilli, m'a fait confiance, m'a beaucoup aid et m'a soutenu tout
au long de ce long parcourt. Quels que soient les remerciements, ce ne sera jamais assez.
Un grand merci Sophie, pour son aide, ses conseils et sa disponibilit et son amabilit, merci encore de
mavoir support pendant toute cette longue priode.
Un grand merci Rachid qui a cru en moi, m'a toujours soutenu et m'a aid venir raliser ce travail en
collaboration avec Fernand, merci vous deux.
Je tiens galement remercier les personnes qui ont accept de juger mon travail :
- Monsieur Jean-Louis LACOUT, professeur de luniversit de Toulouse lENSIASET pour
mavoir fait lhonneur de prsider mon jury.
- Madame Anne GAYOT, professeur de la Facult de Pharmacie, Universit de Lille et Messieurs
Hatem FESSI, professeur de la facult de Pharmacie Universit de Lyon et Guy CAVE
professeur de lUFR de pharmacie, Universit dAmiens pour lintrt quils ont manifest pour
ce travail en acceptant dtre rapporteurs.
- Monsieur Mohamed SAOUTHI, professeur de luniversit dAlger pour avoir consenti
examiner ce manuscrit.
Un grand merci Michelle SERGENT, professeur de luniversit Aix-Marseille III, non seulement pour
mavoir honor de votre participation mon jury de thse mais aussi pour votre disponibilit, votre
implication et votre contribution consquente laboutissement de ce travail.
Un grand merci Grard TROUVE, Directeur de recherche SEPPIC, non seulement pour avoir
particip mon jury de thse mais aussi pour votre aide, votre disponibilit et votre implication ce
travail, et pour nous avoir donn lopportunit de tester les matriaux de SEPPIC dont laboutissement
est ce manuscrit.
5


Je souhaite exprimer ici, le plaisir davoir travaill avec lensemble des membres de lquipe PPB, je
vous remercie tous pour votre accueil chaleureux, vous tes une superbe quipe !!!
Je souhaite tout dabord dire un grand merci la composante pharmacie de lquipe, l ou jai pass
lessentiel de mon temps.
Merci Sandrine pour ta disponibilit, ton accueil souriant et ta contribution au bon fonctionnement de
tout. Merci Sophie, pour ta disponibilit, ton accueil et ton amabilit. Merci Hlne pour ta disponibilit
bien que tu sois partage entre deux laboratoires. Merci Audrey pour ta disponibilit et ta bonne humeur.
Merci Fabien pour ta disponibilit et ton aide pour surmonter les obstacles quon rencontre au cours des
activits. Merci Caroline, Anne et Alex, je vous souhaite beaucoup de russites.
Merci Anne-Marie, pour ta disponibilit, ton soutien et ton amabilit.
Je souhaite exprimer la composante ENSIASET de lquipe PPB, toute ma reconnaissance et ma
gratitude pour laccueil chaleureux, la bonne ambiance et la disponibilit de tous.
Je souhaite une grande russite professionnelle celles qui sont parties avant moi, Hlne, Mona et
Solenne.
Merci Jean-Philippe, Cdric, Franoise, Grard et Olivier pour votre disponibilit et amabilit. Merci
Christophe pour ta disponibilit et ton aide. Merci David pour ta disponibilit et ton implication dans la
recherche de bonnes solutions. Merci Amal et Imane pour votre soutien, votre accueil chaleureux et
votre disponibilit.
Merci Ahmed de mavoir aid en soutenant sa thse le mme jour que moi.
Merci Farid, Sabrina, Latitia, Patricia, Nicolas, Oriana, Sylvaine et toute lquipe si jai oubli des
noms.
Merci Christle Combes et Christian Rey pour votre amabilit, votre disponibilit et votre accueil
chaleureux.
Un grand merci Michelle et Jean-Louis. Merci Michelle pour ton soutien, ton aide et ta disponibilit.
Merci Jean-Louis pour ton implication, ton soutien et ton aide.
Merci galement Malika, Raouda, Nedjela, Adel et Malika pour votre soutien. Merci Rezak et tous les
amis qui nont pas pu tre l.
Enfin, je tiens remercier lensemble de ma famille et plus particulirement, mon dfunt pre, ma mre,
mes surs et frres, mes nices et neveux.

6
























Sommaire







7


SOMMAIRE


SOMMAIRE ....................................................................................................................... 7
I.INTRODUCTION ......................................................................................................... 12
II GENERALITES SUR LES SYSTEMES DE DELIVRANCES DES
MEDICAMENTS ............................................................................................................. 16
II-1 FORMES A LIBERATION MODIFIEE .................................................................................. 16
II-2 LIBERATION PROLONGEE OU CONTROLEE : ............................................................... 18
II-3 DEFINITIONS DES SYSTEMES DE DELIVRANCES DES MEDICAMENTS : .............. 20
II-4 GENERALITES SUR LES FORMES MATRICIELLES ....................................................... 21
II-4-1 CLASSIFICATION DES MATRICES .............................................................................................................. 22
II-4-2 Les Matrices Inertes. ............................................................................................................................... 23
II-4-3 Les matrices hydrophiles : ....................................................................................................................... 26
II-4-4 Les Matrices rodables : ......................................................................................................................... 27
II-5 LES MATRICES HYDROPHILES ........................................................................................... 29
II-5-1 PREPARATION ......................................................................................................................................... 29
II-5-2 LES MATIERES PREMIERES ...................................................................................................................... 31
II-5-3 FORMULATION ........................................................................................................................................ 31
II-5-4 LIBERATION DU PRINCIPE ACTIF ............................................................................................................. 32
8

II-6 La cellulose et ses drivs. ........................................................................................................... 33
II-6-1 La cellulose : ............................................................................................................................................ 33
II-6-2 Les drivs de la cellulose : ..................................................................................................................... 38
II-6-3 Hydroxypropylmthylcellulose ou Hypromellose [90, 91] : .............................................................. 40
II-6 PREFORMULATION-FORMULATION ................................................................................ 43
II-7 PLAN DEXPERIENCES .......................................................................................................... 45
II-7-1 Dfinitions [103] : .................................................................................................................................... 45
II-7-2 Mthodes doptimisation : ...................................................................................................................... 49
III PROPRIETES DU PRINCIPE ACTIF .................................................................... 55
III-1 Proprits pharmacologiques et thrapeutiques : ................................................................... 55
III-2 Proprits Physico-chimiques : ................................................................................................. 56
IV MATERIELS ET METHODES................................................................................ 61
IV- 1 MATERIELS ............................................................................................................................. 61
IV-1-1 PRODUITS ............................................................................................................................................... 61
IV-1-2 APPAREILLAGES ...................................................................................................................................... 78
IV-2 METHODES ............................................................................................................................... 79
IV-2-1 Prparation des comprims : ................................................................................................................. 79
IV-2-2 Contrles des comprimes. ..................................................................................................................... 81
V ESSAIS PRELIMINAIRES ........................................................................................ 95
V-1 Essais prliminaires sans principe actif : ................................................................................... 95
9

V-1-1 Essais avec le lactose : ............................................................................................................................ 96
V-1-2 Essai avec le MICROCEL : ........................................................................................................................ 98
V-2 Formules contenant le principe actif ........................................................................................ 102
V-2-1 formules base du METOLOSE90SH4000SR ........................................................................................ 102
V-2-2 formules base du METOLOSE60SH4000F : ........................................................................................ 106
V-2-3 Formules base du METOLOSE90SH100SR : ........................................................................................ 107
V-2-4 Formules base du METOLOSE90SH15000SR : .................................................................................... 108
V-3 Influence de la nature du diluant : ........................................................................................... 109
V-4 Conclusion : ................................................................................................................................ 111
VI ETUDE DE CRIBLAGE DES FACTEURS (PREMIER PLAN) ....................... 113
VI-1 Domaine exprimental : ........................................................................................................... 114
Nombre de niveaux ........................................................................................................................... 114
Produit ................................................................................................................................................ 114
DILUANT .............................................................................................................................................. 114
AGENT MATRICIEL .............................................................................................................................. 114
VI-2 Stratgie exprimental : ........................................................................................................... 115
VI-3 Rsultats exprimentaux et interprtations : ......................................................................... 116
VI-3-1 Contrles pharmacotechniques : ......................................................................................................... 116
VI-3-2 Essais de dissolution : .......................................................................................................................... 131
VI-3-3 Comparaison par rapport la courbe idale Ecart Absolu Moyen (EAM) et Discrpance : .......... 155
10

VII OPTIMISATION DE LA FORMULATION : .................................................... 169
VII-1 Domaine exprimental : .......................................................................................................... 170
VI-2 Stratgie exprimentale : ......................................................................................................... 171
VI-3 Rsultats exprimentaux correspondant au plan SH15000SR, Qt agent matriciel : ..... 174
VI-3-1 Rsultats des essais pharmacotechniques :......................................................................................... 174
VII-3-2 Rsultats des essais de dissolution : ................................................................................................... 185
VII-3-3 Traitements mathmatiques des rsultats de dissolution: ................................................................ 200
VII-4 Conclusion : ............................................................................................................................. 210
VIII FORMULES OPTIMALES : ............................................................................... 217
IX CONCLUSIONS: ..................................................................................................... 222
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES: ................................................................... 225
11

























Introduction






12


I.INTRODUCTION

Une molcule, un principe actif, ne font pas eux seuls un mdicament. En effet, un mdicament nest
pas seulement une molcule, cest cette dernire associe son support galnique qui font le
mdicament.
Il faut qu'il y ait un support galnique pour pouvoir parler de mdicament. Afin qu'une molcule ait une
activit systmique, il faut qu'elle puisse quitter le support galnique, qu'elle migre et franchisse les
barrires biologiques et soit enfin absorbe. C'est ce qu'on appelle la mise disposition du principe actif
vis- vis de l'organisme.
Cette mise disposition correspond donc aux phases successives de libration, dissolution, transport et
absorption [1-3].
Il est important de noter que le principe actif ne peut pas tre absorb plus rapidement, ni plus
compltement, quil ne sest pralablement libr de son support galnique puis dissous dans le milieu
biologique du site dadministration [4-6].
Lintensit et la vitesse de libration ainsi que lintensit et la vitesse de dissolution peuvent constituer
eux, des facteurs limitant de lintensit et de la vitesse dabsorption.
Donc pour que la molcule atteigne la circulation gnrale et quelle y dveloppe son activit, il faut
qu'elle franchisse deux tapes importantes correspondant deux facteurs limitant :
- labsorption et
- la dissolution,

Pour quil y ait absorption, la molcule doit se trouver ltat dissous et doit prsenter des proprits
physico-chimiques notamment de solubilit, mais aussi de conformation, de polarit, etc. , c'est--dire
des proprits qui dpendent essentiellement des caractristiques propres la molcule [5, 7].
La vitesse de dissolution dpend elle bien sr des caractristiques propres de la molcule mais en plus
des proprits technologiques et de la mise en forme galnique[8]. Cest un aspect fondamental qui doit
tre pris en compte en formulation dune forme galnique pour aboutir lobjectif de libration
recherch.

Le ralentissement de ltape de mise disposition est essentiellement li aux phases libration et
dissolution : cest le principe mme de la conception de formes libration prolonge dont lobjectif
recherch est une libration tale dans le temps [6].

Cet objectif peut tre atteint en utilisant plusieurs procds. Lun des procds les plus couramment
utilis est linclusion du principe actif dans une matrice. Lintrt dun tel procd est de pouvoir mettre
en uvre une technologie simple de fabrication : la technologie classique et matrise de fabrication
des comprims .


13


Dans ce cas, le facteur cl est le choix de lexcipient ; l'excipient a t considr comme un ajout inerte,
mais aujourdhui lexcipient moderne est un excipient fonctionnel. Cest la fonction attendue de cet
excipient qui garantit les proprits physiques et biopharmaceutiques requises de la forme
pharmaceutique [9-11]. Dans le cas des matrices ce sera un agent matriciel et cest la nature de ce
dernier qui dterminera le type de la matrice.
Parmi les diffrents types de matrices, la matrice hydrophile prsente des intrts certains, ce qui justifie
que de nombreux travaux lui soient consacrs.

Dans le cas de l'administration par voie orale, le ralentissement de ltape de mise disposition ne peut
cependant pas excder certaines limites lies la dure du temps de prsence du mdicament au niveau
du site dadministration.

Le dveloppement dune forme libration prolonge suit les tapes classiques d'laboration d'une
formulation : pr-formulation, formulation et optimisation [12-14].
La pr-formulation correspond ltape de dfinition de toutes les conditions ncessaires pour conduire
une bonne formulation. Elle est dfinie, comme tant ltape de dveloppement qui consiste
optimiser la performance dune matire premire (principe actif ou excipient) travers la dtermination
des proprits physiques et chimiques en vue de la formulation dune forme stable, efficace et
sure.[15]
La formulation est la ralisation dune succession de choix selon un raisonnement scientifique, sachant
que les diffrents choix concernent le principe actif, les excipients, le procd de fabrication pour aboutir
une formule adquate.
Loptimisation de la formulation est lorganisation et la planification de la dmarche exprimentale pour
aboutir la formule optimale [14, 16].

Lobjectif de notre travail est de dvelopper une mthodologie de formulation de comprims libration
prolonge de type matrices hydrophiles. Le choix de ce type de matrice a t fait en raison certes de
lintrt et de limportance des travaux qui lui sont consacrs[17-24], mais surtout en raison de la
possibilit dutilisation de la technologie classique de fabrication des comprims, donc ne ncessite pas
de nouvel investissement et utilise les mmes machines de compression.

Le point de dpart de ce travail a t la formulation et la fabrication dun comprim denviron 500mg
dos 100mg en DICLOFENAC sodique prpar par compression directe.
Ce principe actif est choisi ici comme traceur ; il a fait lobjet de nombreux travaux en formulation des
matrices hydrophiles [25-30].
Pour raliser un comprim, il faut ajouter au principe actif:
- un excipient fonctionnel : cest lagent matriciel qui sera la matrice hydrophile. Notre choix s'est
port sur lHPMC, qui est un des excipients hydrophile le plus utilis et que nous avons eu
lopportunit d'obtenir par le laboratoire SEPPIC.
- un diluant comme excipient de remplissage. Nous avons choisi du lactose comme excipient
hydrosoluble et du MICROCEL (cellulose-microcristalline) comme excipient insoluble dans
leau,

14


- des adjuvants de compression. Nous avons choisi le talc et lAEROSIL comme agents
dcoulement et le starate de magnsium comme lubrifiant de compression ; leurs
caractristiques physico-chimiques seront donnes dans la partie matriel et mthodes .

La premire partie correspond aux essais prliminaires raliss dune faon empirique qui avaient pour
objectif ltude du comportement des matires premires et des mlanges et lobservation dun point de
vue pharmacotechnique.
Ltude du comportement la compression et la prparation de comprims sans principe actif dans un
premier temps, puis la prparation de comprims base de principe actif ont permis de dfinir les
conditions opratoires. A ce niveau, lide tait de prparer une matrice qui ne se dsagrge pas, ou qui
se dsagrge le plus lentement possible. Le temps de dsagrgation a donc t le paramtre partir
duquel se sont effectus les diffrents choix.

Dans une deuxime partie, dune faon raisonne et planifie, nous avons tudi le criblage des facteurs
intervenant dans la formulation en utilisant une mthodologie des plans dexpriences, qui permet de
dterminer le poids de chacun des facteurs et leurs ventuelles interactions. Ceci conduit slectionner
un domaine dtude rduit dans lequel on recherchera les formules optimales. Dans cette partie, les
paramtres de sorties qui nous permettent cette slection sont les rponses des essais
pharmacotechniques essentiellement de friabilit, de duret et dindice de compression qui rendent
compte de la qualit technologique de la formulation. Enfin, cest la rponse de lessai de dissolution qui
rend compte de la qualit biopharmaceutique des diffrentes formulations et qui nous permet daffiner
les diffrents choix.

Dans une troisime partie, en utilisant un deuxime plan dexpriences, nous avons ralis l'optimisation
de la formulation afin de dterminer le domaine dans lequel se situent les formules optimales. Dans cette
partie, nous avons dtermin les surfaces de rponse correspondant chaque variable par rapport aux
rsultats des essais pharmacotechniques, puis en fonction de la fonction dsirabilit de chaque rponse,
nous avons calcul une fonction dsirabilit globale donnant la zone des formules optimales dun point
de vue pharmacotechnique. Lanalyse des rsultats des essais de dissolution nous ont permis de faire un
compromis sur la base duquel nous avons ralis une formule optimale qui a t compare par rapport
la spcialit du march.


15





















PARTIE I
DONNEES THEORIQUES





16


II GENERALITES SUR LES SYSTEMES DE DELIVRANCES DES MEDICAMENTS

Jusque vers les annes1960 la pharmacie sintressait essentiellement la substance active. La forme
pharmaceutique ntait alors considre que comme une simple prsentation de cette dernire et
personne n'envisageait vraiment quelle puisse intervenir dans lactivit thrapeutique du mdicament.
Cest J.-G. Wagner, en1960, qui le premier, passant en revue les diffrentes formes pharmaceutiques, a
prcis pour chacune delles, la nature des facteurs pouvant influencer la mise la disposition de
lorganisme de la substance active et donc les effets biologiques du mdicament.
Ceci a conduit la dfinition de la biodisponibilit et de la bioquivalence et enfin des formes
disponibilit modifie[31].

Pour quil y ait leffet thrapeutique recherch, il faut que le principe actif parvienne au niveau
plasmatique des concentrations comprises dans un cart dit thrapeutique correspondant une
fourchette de concentrations donnes comme le montre la figure 2-1 [8, 32] :
- la limite infrieure reprsentant la concentration minimale efficace pour viter une inefficacit ou
une activit insuffisante, et
- la limite suprieure reprsentant la concentration maximale toxique partir de laquelle existe le
risque deffets indsirables voire de toxicit.


II-1 FORMES A LIBERATION MODIFIEE

Il est important de noter que le principe actif ne peut pas tre absorb plus rapidement, ni plus
compltement, quil ne sest pralablement libr de son support galnique puis dissous dans le milieu
biologique du site dadministration.
Comme il a t dit prcdemment lintensit et la vitesse de libration et lintensit et la vitesse de
dissolution sont les facteurs limitant de lintensit et de la vitesse dabsorption ; ils constituent le
principe mme de la conception des formes libration prolonge [7, 33].
La modification de la libration peut rsulter de caractristiques voulues (excipients, processus de
fabrication...) allant dans le sens de lallongement de la libration ou de son raccourcissement par
rapport la libration immdiate.
En accord avec la Pharmacope Europenne [34], on dfinit les comprims libration modifie comme
tant des comprims, enrobs ou non, qui sont prpars avec des excipients spciaux, ou par des
procds particuliers, visant modifier la vitesse, le lieu ou le moment de la libration de la ou des
substances actives.






17




Figure 2-1
Reprsentation des limites de lcart thrapeutique dlimit par la concentration minimale efficace et la
concentration toxique (figure adapte selon les rfrences [8, 32]).






Ils comprennent les comprims libration prolonge, libration retarde et libration squentielle
[34].
Sous lexpression forme libration modifie (modified release dosage forms), on distingue les
formes libration retarde (delayed release dosage forms) qui retardent la libration et les formes
libration ralentie (extended release dosage forms) qui prolongent ou ralentissent la libration [33, 35].
Les formes libration modifie sont celles dont la vitesse de libration est modifie par rapport la
vitesse de libration immdiate ou conventionnelle.



Concentration toxique
Concentration minimale efficace
temps
concentration
cart
thrapeutique
Zone
dinefficacit
Zone de
toxicit
18


II-2 LIBERATION PROLONGEE OU CONTROLEE :

La libration prolonge dun principe actif est celle pour laquelle la dose unitaire totale est retenue au
sein dun systme contrlant la vitesse de libration. La rtention du principe actif peut tre faite par son
inclusion dans un excipient insoluble dans les liquides de lorganisme qui forme ainsi une espce de
matrice partir de la quelle le principe actif sera libr lentement.
La figure 2-2 reprsente le profil de libration prolonge dun principe actif partir dune forme
monolithique.






Figure 2- 2
Reprsentation du profil de libration prolonge.







19


La libration prolonge est base sur deux principes :

- la vitesse de libration du principe actif partir de la forme galnique est plus lente que dans le
cas de libration conventionnelle. Cette tape est pralable aux tapes de dissolution et
dabsorption. Elle correspond donc au facteur limitant qui contrle la dissolution et
labsorption,
- la dure de cette libration est tale dans le temps.

La libration contrle appele aussi programme ou soutenue est une libration prolonge et constante
dans le temps ; elle prsente un profil qui correspond une cintique dite dordre zro[32, 36],
indpendante du temps. En pratique les frontires ne sont pas bien dfinies entre libration prolonge,
libration soutenue et libration contrle [37].
La figure 2-3 reprsente les diffrents profils de libration immdiate, prolonge et contrle.


Figure 2-3
Reprsentation des diffrents profils de libration : immdiate, prolonge et contrle dun principe
actif.


Libration
immdiate
Libration
prolonge
Libration
contrle
temps
concentration
Libration
immdiate
Libration
prolonge
Libration
contrle
temps
concentration
20


Le profil de libration contrle correspond au cas du profil idal recherch. Ce profil devrait tre
indpendant des variables biologiques lies au milieu environnant, le processus de libration tant
beaucoup plus bas sur des phnomnes physiques constants [38-41].
Les avantages de la libration contrle sont nombreux:
- la rduction des prises journalires,
- accroissement du confort du malade,
- amlioration de lobservance du traitement,
- diminution des effets secondaires indsirables par suppression des pics plasmatiques,

II-3 DEFINITIONS DES SYSTEMES DE DELIVRANCE DES MEDICAMENTS :

Les formes libration contrle ou soutenue au dpart ont t dsignes de diffrentes faons :
nouveaux systmes thrapeutiques, dispositifs libration contrle, mdicaments du futur ou de lan
2000, formes modernes de dlivrance des principes actifs. Ces termes recouvrent lensemble de la
nouvelle gnration des formes galniques issues de la rvolution de la fin des annes 1960 qui a fait
suite une profonde volution lie lapport des sciences fondamentales et aux progrs de la
technologie [42, 43].

En effet la pharmacie galnique, a t progressivement pntre par les progrs des sciences
fondamentales dabord physico-chimiques, puis biologiques. Cette volution, par le biais des concepts
de la biopharmacie a apport une nouvelle dimension la pharmacie galnique dont laboutissement a
t marqu par le dveloppement de nouvelles formes pharmaceutiques capables dassurer aux
mdicaments une meilleure matrise de la vitesse de libration du principe actif partir de son support
galnique puis de la matrise de sa distribution dans lorganisme. Ce qui lui confre lun ou les deux
aspects de contrle de la libration et/ou de la spcificit du site daction.

La dfinition qui convient pour dsigner ces nouveaux systmes thrapeutique est celle de systmes de
dlivrance des mdicaments reprsent par le sigle SDM qui provient de lexpression anglo-saxon
drug delivery systems reprsent par le sigle DDS [42].
Notons quand mme, quen ralit ce que dlivrent les SDM est un principe actif aujourdhui
dnomm substance active et non un mdicament (entit comprenant gnralement outre une ou
plusieurs substances actives, un ou plusieurs excipients et un conditionnement) malgr cette restriction
cest le sigle SDM qui a t retenu.

Doivent tre considrs comme SDM (Systmes de Dlivrance des Mdicaments) toute forme ou tout
dispositif mdical visant amliorer le ratio bnfice/risque dun mdicament grce a la matrise de la
vitesse, du moment ou du site de libration dans lorganisme, de la substance pharmacologiquement
active .
De plus doit tre ajout ce domaine, tout systme capable de favoriser lobservance des patients.



21


Les SDM comprennent :

- pratiquement toutes les formes pharmaceutiques sauf, notamment, les comprims simples, les
glules simples et les solutions injectables, formes dites parfois conventionnelles,
- un certain nombre de dispositifs mdicaux tels, par exemple, les stylos injecteurs programms
pour un mode de dlivrance approprie, les ciments osseux conus pour librer un antibiotique
selon une cintique donne, les endoprothses pharmaco-actives, etc.

II-4 GENERALITES SUR LES FORMES MATRICIELLES

Le terme matrice a t utilis la premire fois par WIEGAND et TAYLOR [44], pour dsigner un
systme dcrit par CAMBELL et THEIVAGT [45] lanne prcdente. Il sagissait dune prparation
base dun principe actif (mthyle-sulfate dhexocyclium) incorpor dans un plastique physiologiquement
inerte. Le principe actif tait libr raison de 46% la premire heure, 36% la les trois suivantes et la
totalit vers la huitime heure.
Cest T. HIGUCHI [46] qui a mis laccent sur cette forme en 1963 en faisant rfrence une revue
antrieure de LAZARUS et COOPER [47].

En premire approche, une matrice peut tre dfinie comme tant une dispersion uniforme dun principe
actif dans un excipient. On loppose en gnral au systme rservoir ( membrane). Cette dfinition reste
simple et incomplte. Cest pour cette raison que dautres informations complmentaires sont utiles pour
mieux cerner la dfinition et la classification des matrices [48]. Notamment la nature chimique du
support qui forme le rseau de la matrice et qui peut tre polymrique, lipidique ou minral.
Le principe actif peut tre dissous ltat molculaire ou dispers ltat particulaire dans le support
matriciel. Il peut y avoir un quilibre entre ces deux tats du principe actif dans des proportions
dpendant de sa solubilit dans le support matriciel.
En ce qui concerne le comportement des matrices formes en contact avec le milieu, cest leur rsistance
la dsagrgation qui semble en premier responsable de la prolongation de la libration du principe
actif. Donc un systme matriciel ne doit pas se dsagrger. Par contre, son volume peut augmenter par
gonflement en contact avec le milieu ou peut encore diminuer par rosion en fonction de la nature de
lagent matriciel[49-51].

Les matrices peuvent tre destines toutes les voies principales dadministration. Mais cest pour la
voie orale quelles sont les plus utilises. Le mode de libration du principe actif partir de la matrice
dpend de sa nature : il peut intervenir par diffusion, par rosion ou par gonflement. Il arrive aussi que
deux mcanismes interviennent simultanment.

Les matrices sont donc des supports constitus dexcipients physiologiquement tolrs, plus ou moins
inertes et formant un rseau destin piger le principe actif dune manire uniforme et rsistant la
dsagrgation . Elles sont surtout monolithiques (comprims, capsules), mais aussi multi-particulaires
(granuls, mini-granules, microsphres et mini-comprims).

22


Les matrices sont caractrises par la prsence dune dose unique du principe actif, leffet initial tant
obtenu par dissolution rapide du principe actif en surface. Sa libration se fait ensuite par puisement
progressif de la matrice.

II-4-1 CLASSIFICATION DES MATRICES

La classification des matrices peut se baser sur diffrents critres tels que leur structure, leurs
comportement dans les milieux ou liquides digestifs, le mcanisme de libration du principe actif, la
cintique de libration du principe actif ou encore la nature chimique et les proprits des matriaux
utiliss.
La classification la plus simple est celle donne en fonction de la structure de la matrice[52]. On peut
distinguer deux types :
- les matrices homognes formes dune phase continue non poreuse dans laquelle le principe
actif diffuse,

- les matrices htrognes dont les particules du polymre sont entoures dun rseau de
canalicules. La libration a lieu par dissolution du principe actif dans le liquide baignant les
pores.

Selon, D. LEFORT DES YLOUSES et C. BROSSARD [53], les matrices libration prolonge sont des
formes qui permettent une diffusion lente et continue des principes actifs tout au long du tube digestif,
ils les ont classs en cinq catgories :
- les matrices minrales ;
- les matrices hydrophobes ;
- les matrices hydrophiles ;
- les matrices plastiques inertes ;
- les matrices plastiques base dagents denrobage.

La classification qui a t le plus souvent cite par plusieurs auteurs, est celle qui est base sur la nature
de lagent matriciel. Selon la nature de lagent matriciel, les matrices sont classes en trois catgories :
- les matrices inertes ;
- les matrices hydrophiles ;
- les matrices lipidiques.

P. Buri [48], a propos une classification base sur la nature chimique et les proprits des matriaux
utiliss dans la prparation des matrices en prenant en considration des informations sur le processus de
contrle de la libration. Il donne la classification suivante :
- les matrices minrales,
- les matrices hydrophiles,
- les matrices inertes,
- les matrices lipidiques,
- les matrices biodgradables non lipidiques.
23


Enfin, la classification qui est retenue ici, est celle rapport par C. Brossard [54] ; elle est base sur la
nature de lagent matriciel constituant le squelette de la matrice ainsi que sur le comportement de celle-ci
au contact du milieu ou des liquides digestifs.

Selon cette classification on peut distinguer trois grandes catgories de matrices :

Les matrices inertes
- matrices minrales
- matrices plastiques

Les matrices hydrophiles

Les matrices rodables

- matrices lipidiques
- matrices polymriques

II-4-2 Les Matrices Inertes.

Les matrices inertes, appeles galement insolubles ou de faon parfois incorrecte plastiques, sont
constitues dun support insoluble formant un rseau poreux dans lequel est dispers le principe actif.
Elles sont caractrises par le fait quelles ne subissent pas de modification de forme lors du transit
gastro-intestinal [53, 56].
Elles assurent une libration prolonge grce leur structure poreuse qui est un lment structurel de la
forme galnique (squelette insoluble) et un mcanisme de libration du principe actif indpendant des
conditions extrieures et donc trs peu influenc par les variables physiologiques.
Il est possible de moduler la vitesse de libration en changeant simplement la structure poreuse de la
matrice.

La libration du principe actif partir de la matrice se fait dabord par la libration plus ou moins
importante dune dose initiale de surface ensuite par lpuisement graduel de la matrice en principe actif
la libration peut tre schmatise en trois tapes :
- pntration par capillarit du fluide environnant ou des liquides digestifs travers la
poudre mdicamenteuse disperse dans le rseau poreux de la matrice,
- dissolution progressive du prince actif,
- diffusion lente de la solution vers lextrieur le long des canalicules de la matrice
poreuse.




24


Parmi ces trois tapes qui ont lieu de faon concomitante, la dernire constitue le plus souvent ltape
contrlant la cintique de libration comme le dcrit Higuchi pour les matrices dites granulaires ou
htrognes.







Figure 2-4
Libration du principe actif partir dune matrice inerte




Il important de noter que la dose initiale de surface qui est libre par dissolution rapide du principe actif
est directement disponible, ce qui assure un dbut daction immdiate.
Ensuite, la libration se poursuit par dissolution et diffusion continuelles le long des canalicules
lintrieure du support jusqu puisement de la matrice. Elle devra donc conserver son intgrit tout au
long du processus.
En fonction de la nature de lexcipient insoluble constituant le rseau poreux, deux types de matrices
inertes peuvent tres distingues : les matrices minrales et les matrices plastiques.

II-4-2-1 Les matrices minrales :

Les matrices minrales demploi assez rare, sont gnralement constitues dun excipient pulvrulent
dorigine minral en forte proportion, le ciment. Ce dernier assure linclusion du principe actif par
durcissement au cours de la formation de la matrice.
Les matrices minrales sont composes dau moins deux lments structurels :

25


1- Un excipient pulvrulent dorigine minrale qui reprsente lagent matriciel : il peut sagir par
exemple de sulfate de calcium et de phosphate de calcium anhydres ou de talc. Ils donnent en
prsence deau un hydrate de consistance dure. Des silicates mixtes daluminium et de
magnsium ainsi que le talc peuvent tre galement employs

2- Un liant afin de permettre la formation du squelette de la matrice tel que lthylcellulose ou la
polyvinlpyrrolidone. Ce liant permet la cohsion de la matrice.

La technique de fabrication la plus employe des matrices minrales est la granulation voie humide
suivie de la compression. Ce type de matrices est peu dvelopp.

II-4-2-2 Les matrices plastiques :

Les matrices plastiques sont essentiellement composes de polymres thermoplastiques insolubles qui
doivent rpondre des critres plus spcifiques. Ces polymres doivent tre totalement inertes, non
digestibles et insolubles dans les fluides du tractus gastro-intestinal, non ractifs avec le principe actif et
les autres adjuvants.
Ils doivent pouvoir former aprs compression une structure poreuse, mais cohrente et de plus ne pas
prsenter de toxicit, notamment celle qui serait lie aux additifs utiliss lors de leur synthse qui
peuvent tre extraits en contact des sucs digestifs et qui peuvent ainsi tre susceptibles de crer des
irritations gastriques. Parmi les polymres utiliss on peut citer :
- lthylcellulose,
- les copolymres mthacryliques (Eudragit insolubles),
- les chlorures et actate de polyvinyle.
Les procds de prparation des matrices plastiques ne font pas appel des technologies particulires ;
ce sont des technologies classiques de prparation des comprims.
Les matrices plastiques sont fabriques le plus souvent par compression directe, effectue aprs simple
mlange du polymre avec le principe actif et les adjuvants de fabrication, ou encore par granulation par
voie humide quand la compression directe nest pas possible. Elles sont rarement fabriques par
granulation par voie sche.
La plupart de ces polymres sont employs des concentrations de 40 80% du poids du comprim. La
proportion du polymre ncessaire lobtention des matrices est en gnral plus faible lorsque la
granulation humide est pratique au lieu de la compression directe.
Parmi les paramtres de formulation qui influencent la vitesse de libration, on peut citer :

- le procd de granulation et de compression ;
- la nature et la granulomtrie du polymre et du principe actif,
- la nature et la concentration des adjuvants ;
- la concentration du vhicule inerte.

26


La vitesse de libration du principe actif partir des matrices plastiques dpend essentiellement en plus
des caractristiques propres du principe actif, de la mouillabilit du polymre, ainsi que de la porosit et
de la tortuosit du support du constituant la matrice.

II-4-3 Les matrices hydrophiles :

Les matrices hydrophiles sont des comprims libration prolonge constitus du mlange dun ou de
plusieurs principes actifs avec un agent glifiant. Elles se distinguent donc des prcdentes par le fait
quelles gonflent aprs hydratation par les liquides digestifs en raison de la prsence du polymre
hydrophile dou de proprits glifiantes.
Au contact de leau ou des liquides digestifs, une fraction du principe actif est rapidement dissoute. Puis
le polymre shydrate et se glifie en formant une couche visqueuse travers laquelle leau continue
pntrer dans la matrice. Au fur et mesure du processus dhydratation, la matrice augmente de
dimension et traverse le tractus gastro-intestinal sans se dsagrger. La barrire glifie forme contrle
la pntration de leau de lextrieur vers lintrieur et soppose la libration rapide du principe actif.
Le principe actif est libr par diffusion aprs sa dissolution.





Figure 2-5
Reprsentation dune matrice hydrophile : Mcanisme de libration du principe actif



Donc aprs dissolution du principe actif, celui-ci diffuse travers la barrire glifie vers lextrieur de
la matrice.
Au cours du transit gastro-intestinal, comme il a t dit prcdemment, la matrice hydrate gonfle
progressivement, ne se dsagrge pas mais peut sroder partiellement.

27


II-4-4 Les Matrices rodables :

Les matrices rodables se diffrencient des matrices inertes et hydrophiles par le simple fait quelles
subissent une certaine rosion lors de leur transit gastro-intestinal. Cette rosion est due la composition
de la matrice, c'est--dire la nature de lagent matriciel qui subit laction des enzymes et/ou du pH des
sucs digestifs.







Figure 2-6
Matrice rodable (libration par rosion du principe actif)




En fonction de la nature de celui-ci on distingue deux catgories de matrices rosion lente, ce sont les
matrices lipidiques et les matrices polymriques.












28


II-4-4-1 Les matrices lipidiques :

Les matrices lipidiques, improprement appeles matrices hydrophobes ou encore cireuses, sont des
matrices constitues de corps gras qui subissent une rosion lente due laction de la lipase
pancratique.
La libration du principe actif partir de la matrice dpend de la composition enzymatique des liquides
digestifs. La nature des corps gras constituant la matrice, peut aussi avoir une influence sur la vitesse et
le lieu de lrosion.
Les diffrentes substances lipidiques utilises sont surtout des glycrides dont certains sont utiliss
comme lubrifiants dans la fabrication des comprims conventionnels, des acides et alcools gras (acide
starique, alcool starylique) et des cires (cires blanche et de carnauba).

II-4-4-2 Les matrices polymriques :

Les matrices rodables polymriques sont en gnral composes de polymres de solubilit pH-
dpendante tels que les polymres gastro-rsistants utiliss en enrobage par film. Ils permettent dobtenir
des matrices rosion lente et peu sensibles aux variations de pH des liquides digestifs.
Les principaux polymres gastro-rsistants sont lactylphtalate de cellulose, les phtalates de
lhydroxypropylmthylcellulose, les copolymres mthacryliques
Des polymres solubles peuvent galement raliser des matrices rodables (tels que
polyvinylpyrrolidone ou le copolymre de vinylpyrrolidone et dactate de vinyle).

La libration du principe actif partir de la matrice rodable rsulte la fois de lrosion se produisant
la surface du comprim et de la diffusion du principe actif lintrieur de la matrice.

















29


II-5 LES MATRICES HYDROPHILES

Les comprims matrices hydrophiles sont des formes libration prolonge et sont constitus du
mlange dun ou de plusieurs principes actifs avec un agent glifiant. Ils ont la proprit de gonfler au
contact de leau ou des liquides digestifs. Ils sont encore appels matrices hydrophiles comprimes,
matrices hydro-collodales, systmes de libration contrle par gonflement ou encore comprims
matriciels gonflables [50, 57].

Les matrices hydrophiles se distinguent par le fait quelles gonflent aprs hydratation par le milieu ou les
liquides digestifs en raison du polymre hydrophile dou de proprits glifiantes. Dans un premier
temps, une fraction du principe actif est rapidement dissoute. Puis le polymre shydrate et se glifie en
formant une couche visqueuse travers laquelle leau continue pntrer dans la matrice. Au fur et
mesure du processus dhydratation, la matrice augmente de dimension par gonflement et elle traverse le
tractus gastro-intestinal sans se dsagrger. La barrire glifie forme contrle la pntration de leau
de lextrieur vers lintrieur et soppose la libration rapide du principe actif. Le principe actif est
libr par diffusion au fur et mesure aprs sa dissolution par le milieu au sein de la matrice. Plusieurs
principes actifs ont fait lobjet de formulation de type matrices hydrophiles [24, 25, 58-62].

Le procd des matrices hydrophiles est intressant en raison de la technologie simple de fabrication,
celle de la fabrication des comprims conventionnels donc qui ne demande pas de nouveaux
investissements et de leur cot peu lev.

II-5-1 PREPARATION

Les matrices hydrophiles sont fabriques par compression. La figure 2-7 reprsente le schma expliquant
les diffrentes mthodes de prparation des comprims : compression directe, compression par voie
sche et compression par granulation humide.
Dans notre cas, cest la compression directe qui nous intresse. Elle met en uvre un nombre minimal
dtapes (mlange, compression), sans passer par ltape intermdiaire de granulation [64, 65].
Cest une mthode conomique (par sa simplicit) qui vite lutilisation de lhumidit et la chaleur,
permet une optimalisation de la dsintgration et prsente une bonne stabilit pour le comprim sur le
plan physique et chimique.
Il est possible de distinguer deux types de formulations pour compression directe en fonction de la dose
en principe actif :

Formulation dont le principe actif reprsente une proportion leve : elle ncessite des principes
actifs pour compression directe qui sont spcialement traits au niveau physique.
Formulation faible proportion en principe actif (infrieur 10% du poids du comprim) : Elle
ncessite lutilisation dexcipients spciaux pour compression directe.



30


Les principes actifs et excipients pour compression directe sont chers. Ils doivent prsenter des
proprits physiques permettant leur compression directe et une excellente qualit reproductible surtout
sur le plan de l'coulement et de laptitude la compression. Mais cest ce qui permet de rduire les
tapes de prparation et dutiliser la technologie simple de prparation des comprims.





Figure 2-7
Reprsentation des diffrentes mthodes de prparation des comprims reprise de la rfrence




MELANGE DES POUDRES
(Principe actif +Excipients)
Granulation humide Granulation sche
Mouillage
Compression
Schage
Tamisage
Broyage
Tamisage
Granulation
Mlange
+
dsintgrant et lubrifiant
Compression
Compression directe
31


II-5-2 LES MATIERES PREMIERES

Les matires premires utilises dans la fabrication des matrices hydrophiles sont surtout des polymres
hydrophiles ou agents glifiants, mais aussi des adjuvants de compression quon retrouve dans la
fabrication des comprims conventionnels tels que des diluants et des lubrifiants dcoulement et de
compression.

Llment essentiel de la composition est le polymre hydrophile dou de proprits glifiantes quon
considre comme lexcipient fonctionnel de la formulation. Son choix est donc important pour aboutir
un contrle de la libration du principe actif partir de la matrice hydrophile.
Les diffrents polymres pouvant entrer dans la composition de la matrice hydrophile sont de diffrents
types [52, 66] ; ce sont surtout :

des drivs cellulosiques tels que mthylcelluloses, hydroxypropylcelluloses,
carboxymthylcellulose sodique, hydroxypropymthylcelluloses,
des polysaccharides non cellulosiques tels que gommes vgtales (guar, caroube, sterculia,
arabique), des produits provenant dalgues (agar-agar, carraghnates,..), des amidons
modifis et des polymres hydrophiles divers (xanthane, chitosane, ) et autres,
des polymres de lacide acrylique (Carbopoles).

II-5-3 FORMULATION

Diffrents facteurs de formulation peuvent influencer la libration du principe actif incorpor dans la
matrice hydrophile, on peut citer notamment
- la nature de lagent glifiant,
- le pourcentage du glifiant,
- la dimension des particules de principe actif,
- l'acidification de la matrice.
Nombreux travaux ont t consacrs ltude de linfluence de ces facteurs [67-70] sur la formulation.
Lun des choix important faire est celui de lagent glifiant adquat. Ce choix dpend de plusieurs
critres qui permettront dorienter les choix, on peut noter :

- la viscosit,
- la vitesse de gonflement et de pntration de leau,
- la compatibilit,
- les possibilits de compression directe,
- la reproductibilit des paramtres physicochimiques.

32


II-5-4 LIBERATION DU PRINCIPE ACTIF

La libration du principe actif partir de la matrice hydrophile, peut tre dcompose en plusieurs tapes
conscutives ou simultanes :

1- Ds le contact avec le milieu de dissolution, une partie du principe actif est dissoute avant mme la
glification de la matrice ; limportance de cette dose initiale dpend de la solubilit du principe
actif, des conditions de pntration de leau et la vitesse de glification et de la force de
compression.

2- La pntration de leau dans la matrice, se fait au dbut par les pores du comprim puis travers la
couche glifie qui se forme peu peu ce qui entraine la dissolution du principe actif.

3- Aprs sa dissolution, le principe actif est libr par diffusion travers la couche glifie.

Tous les constituants solubles du comprim, contribuent modifier la porosit du comprim qui est
faible dans le comprim sec. Cette porosit devient trs leve non seulement grce lespace laiss
libre par les constituants solubles mais par la modification de la structure du rseau form pouvant ainsi
influencer le processus de glification de la matrice.
En plus du gonflement, de la glification il peut y avoir un phnomne drosion de la matrice comme
cela a t rapport dans de nombreux tudes [23, 49, 50, 71-73].
Enfin, le mcanisme de libration a fait lobjet de modlisation en vue dune libration dordre zro, du
premier ordre ou du second ordre pour mieux comprendre les phnomnes en prsence [72, 74-78].
Lordre zro tant le plus souvent lobjectif recherch.


















33


II-6 La cellulose et ses drivs.

La cellulose est un polymre naturel de la famille des polysaccharides. Elle est forme lors de la
photosynthse. Cest le constituant qui assure la protection et le soutien des organismes vgtaux[79].

II-6-1 La cellulose :

Les macromolcules de cellulose associes forment des micro-fibrilles, qui elles-mmes associes en
couches, forment les parois des fibres vgtales. Cela est renforc par ltablissement de liaisons
hydrognes entre les molcules de glucose des diffrentes chanes [80, 81].
La cellulose est le principal constituant du bois, elle se situe dans la membrane cytoplasmique des
cellules comme reprsente dans la figure 2-8 ci-dessous.






Figure 2-8
Reprsentation molculaire des organismes vgtaux : organisation des molcules de la cellulose [82]



34


La cellulose constitue la matire organique la plus abondante dans la nature ; en effet elle reprsente plus
de 50 % de la biomasse. La quantit synthtise par les vgtaux est estime 50-100 milliards de
tonnes par an, ce qui lui donne une position spciale. Cest une des matires premires les plus utilises
dans le domaine industriel.

La cellulose est un polymre correspondant la combinaison de plusieurs molcules de glucose, lies
entre elles. Sa structure est donne par formule suivante reprsente dans la figure 2-9 ci-dessous. Les
diffrents monomres de glucose sont lis entre eux par des liaisons bta 1-4, conduisant une structure
linaire.







Figure 2-9 :
Reprsentation de la structure de la cellulose en plusieurs monomres de glucoses (n)[83]



Les polymres de celluloses s'associent entre eux par des liaisons intermolculaires de type liaison
hydrogne (pont hydrogne), lui confrant ainsi une structure fibrillaire. A ltat natif, les chanes de la
cellulose sorganisent sous forme de micro-fibrilles qui sagglomrent leur tour dans les macro-fibrilles
pour donner enfin la fibre de cellulose comme le montre la figure 2-10.


35


Les diffrents types de cellulose utiliss sont obtenus par traitement mcanique ou chimique de la
cellulose native (cellulose I). Le traitement mcanique et chimique lacide chlorhydrique aboutit la
cellulose en poudre et la cellulose microcristalline.
En raison de la prsence des groupements hydroxyl sur chaque motif constituant le polymre de la
cellulose et par leur facile accessibilit, il y a possibilit de cration de liaisons hydrognes intra- et
inter- molculaires donnant ainsi aux celluloses une tendance sagrger pour former des arrangements
cristallins trs ordonns [84, 85].
Par traitement chimique de la cellulose native (I), on aboutit trois autres structures cristallines, la
cellulose II, la cellulose III et la cellulose IV [85].







Figure 2-10
Reprsentation de la structure molculaire et fibrillaire de la cellulose [86].





36


Les poudres de celluloses sont utilises dans lindustrie pharmaceutique, cosmtique, alimentaire et de la
peinture.
Dans lindustrie pharmaceutique [87], elles sont utilises comme excipient, notamment dans la
fabrication des comprims. Elles sont obtenues par hydrolyse mnage de lalpha- cellulose ltat natif.
La prparation comprend quatre temps principaux :
Elimination de la lignine par solubilisation par un traitement alcalin,
Purification de la cellulose (notamment dcoloration par le chlore),
Hydrolyse acide mnage dans des conditions de pH, de temprature et de temps bien
dtermines,
Dispersion dans leau et schage.

Deux types de celluloses font lobjet de monographies dans la Pharmacope Europenne sixime
dition :
La cellulose en poudre
La cellulose microcristalline

II-6-1-1 La cellulose en poudre [83] :

Elle est dfinie selon la Pharmacope Europenne comme " une poudre blanche ou sensiblement
blanche, fine ou granuleuse." Elle est pratiquement insoluble dans leau, peu soluble dans une solution
dhydroxyde de sodium 50g/l, pratiquement insoluble dans lactone, dans lthanol anhydre, dans le
tolune, dans les acides dilus et la plus part des solvants organiques.
Cest une cellulose purifie et mcaniquement dsagrge, prpare par traitement de lalpha-cellulose
obtenue sous forme de pulpe partir dune matire vgtale fibreuse. Son degr de polymrisation est
suprieur 440.
Selon le Handbook of Pharmaceutical Excipients, la formule empirique de la cellulose (encore appele
E460) est (C
6
H
10
O
5
)
n
avec n gal environ 500 et un poids molculaire denviron 243000.
La cellulose en poudre est utilise comme diluant dans la formulation des comprims et glules, elle peut
avoir aussi dautres fonctions comme dsintgrant, liant, adsorbant, agent de suspension, agent
dcoulement et enfin comme adjuvant dextrusion/sphronisation.








37


II-6-1-2 La cellulose microcristalline [88] :

Elle est dfinie selon la Pharmacope Europenne comme tant une poudre blanche ou sensiblement
blanche, fine ou granuleuse. Elle est pratiquement insoluble dans leau, dans lactone, dans lthanol
anhydre, dans le tolune, dans les acides dilus et dans une solution dhydroxyde de sodium 50g/l.
Cest une cellulose purifie, partiellement dpolymrise, prpare par traitement avec des acides
minraux de lalpha-cellulose obtenue sous forme de pulpe partir de matire vgtale fibreuse. Le
degr de polymrisation est au maximum de 350.
Selon le Handbook of Pharmaceutical Excipients, pour la cellulose microcristalline n est gale environ
220, et le poids molculaire est denviron 36000.

La cellulose microcristalline est utilise comme diluant dans la formulation des comprims et glules,
elle peut avoir aussi dautres fonctions comme dsintgrant, liant, adsorbant, agent de suspension, agent
dcoulement.




























38


II-6-2 Les drivs de la cellulose :

La cellulose est un homo-polymre compos dunits de D-glucose lies entre elles par des liaisons -
1,4. Les polymres de la cellulose ont une forte tendance sagrger et s'associent entre eux par de
fortes liaisons intermolculaires de type hydrogne entre les groupements hydroxyls (OH
-
). Ce qui
pousse les chanes se regrouper en formant des structures cristallines donnant ainsi aux fibres de
celluloses la bonne tnacit et linsolubilit dans leau et dans la plupart des solvants [89].

Une solution pour amliorer la solubilit de ces polymres est de substituer les atomes dhydrognes des
groupements hydroxyls par des radicaux (R) qui vont interfrer avec les liaisons hydrognes. Ces
radicaux dans le cas lthrification peuvent tre des groupements methoxy (-CH3) et/ou
hydroxypropoxy (-CH2CH(CH3)-OH) comme le montre la figure 2-11.






Figure 2-11
Reprsentation schmatique du mcanisme de prparation des drivs de la cellulose
(Documentation fournisseurs [89])

39


Donc, on peut amplifier et changer les proprits de ces polymres par modification chimiques, les
groupements hydroxyles vont ragir avec diffrents composs pour donner les drivs de cellulose aux
proprits propres. Le mcanisme de raction est reprsent dans la figure 2-11 ci-dessus [89].

Les principales familles de drivs cellulosiques sont les esters et les thers [81]. Les esters de celluloses
sont obtenus par estrification de la cellulose ; on peut noter comme exemple lactate de cellulose.

Les thers de cellulose quand eux sont obtenus par thrification. En fonction du groupement ther, on
distingue les thers de celluloses insolubles dans leau comme lthylcellulose et les thers de cellulose
solubles dans leau, comme :

Les CMC (carboxymthylcellulose, carboxymthylcellulose sodique (E 466)),

La mthylcellulose (E 461),

LHPC (hydroxypropylcellulose (E 463)),

La MEC (thylmthylcellulose (E 465)),

LHPMC (hydroxypropylmthylcellulose (E 464))

Les drivs de cellulose sont gnralement produits en diffrentes qualits qui se distinguent par leur
degr de substitution et de polymrisation (viscosit).
Lun des agents matriciels des plus utiliss est lhydroxypropylmthylcellulose. Dans notre travail, nous
avons utilis des METOLOSES fabriqus par (Shin-ETSU) et fournis par SEPPIC.


















40


II-6-3 Hydroxypropylmthylcellulose ou Hypromellose [90, 91] :

Lhydroxypropylmthylcellulose est une cellulose partiellement O-mthyle et O-(2-hydroxypropyle).
On la trouve sous forme pulvrulente ou sous forme de granuls blancs, blanc-jaune ou blanc-gris,
hygroscopiques aprs dessiccation. Pratiquement insoluble dans leau chaude, dans lactone, dans
lthanol anhydre et dans le tolune, lhypromellose se dissout dans leau froide en donnant une solution
collodale.

Lhydroxypropylmthylcellulose est prpare par thrification partir dune forme purifie de lalpha
cellulose issue de la pulpe de bois rendue ractive par un traitement la soude caustique qui conduit
une cellulose alcaline ractive ; cette dernire en prsence du chloromthane et loxyde de propylne
temprature leve sera convertie en HPMC.






Figure 2-12
Structure molculaire de lhydroxypropylmthylcellulose ou R peut tre H, CH
3
or
CH
3
CH-(OH)-CH
2
[90, 91]






41


ROH
HCl
+
+ ROR
RCl

Figure 2-13
Raction dthrification de la cellulose.



Le mcanisme de cette raction dthrification est expliqu comme le montre la figure 2-13 ci-dessus,
ou ROH reprsente lun des groupements hydroxyles de lunit glucose constituant la cellulose, RCl un
chlorure dalkyle qui va mettre a disposition le radical R; dans notre cas, il correspond -CH
3
ou encore
-CH
3
CH-(OH)-CH
2
, Selon [80]

II-6-3-1 Degr de substitution :

En fonction du radical R, c'est--dire, le groupe mthoxy (-CH
3
) et le groupe hydroxypropoxy (-
CH
3
CH-(OH)-CH
2
), on distingue diffrents types de substitution. Selon la Pharmacope Europenne
6eme dition EP2010, on dcrit quatre types de substitution dont les caractristiques sont dfinies dans
le tableau 2-1.
Le type de substitution est reprsent par une srie de quatre chiffres, les deux premiers chiffres
reprsentent la proportion des groupes methoxy dans la molcule de lHPMC et les deux derniers
chiffres reprsentent la proportion des groupements hydroxypropoxy dans la molcule de lHPMC.
Selon la Pharmacope Europenne, pour chaque type de substitution on dfinit les proportions
respectives en groupes methoxy et hydroxypropoxy tableau 2-1.




42


Tableau 2-1
Diffrents types de substitution des HPMC selon lEP2008 [91] :



Les types de substitution utiliss sont surtout le 2208, le 2906 et 2910 comme on le remarque dans la
documentation de rfrence. Certains auteurs ont tudi des formulations base dHPMC en faisant
rfrence au degr de substitution (Nokhodchi et al, tahara et al) [92, 93] Dans notre travail, nous avons
utilis des METOLOSES fabriqus par Shin-Etsu qui nous ont t fournies par Seppic ; elles sont de
deux types de substitution : le 60SH et le 90SH dont les correspondances sont reprsentes dans le
tableau 2-2 :

Tableau 2-2
Diffrents types dHPMC (METOLOSES) utilises [89]












Type de
substitution
Groupes
mthoxy (%)
Groupes
hydroxypropoxy (%)
1828 16,5 20,0 23,0 32,0
2208 19,0 24,0 4,0 12,0
2906 27,0 30,0 4,0 7,5
2910 28,0 30,0 7,0 12,0
43


II-6-3-2 Hydrophilie du polymre :

Lhydrophilie du polymre est une caractristique qui dpend de la structure de la molcule, en
particulier de la prsence de groupements hydroxyles. L'hydrophilie peut tre estime de plusieurs
faons : lune des mthodes utilises pour valuer ce paramtre est la dtermination de la capacit du
polymre absorber la vapeur deau dans des conditions bien dtermines dhumidit relative et de
dure dexposition : 30 jours 74% HR.
Lhydrophilie peut tre compare entre les diffrents polymres dans lordre suivant : lhydrophilie est
comparable entre lHPC et la MC mais est infrieure celles de lHPMC 2910 et lHPMC 2906 ; ces
deux dernires sont comparables. Leur degr dhydrophilie est infrieur celui de lHPMC 2208 qui
son tour prsente une hydrophilie infrieure celle de lHEC[94].


HPC = MC < HPM2 2910 = HPMC 2906 <HEC



II-6 PREFORMULATION-FORMULATION

Dvelopper un mdicament en terme simple, cest transformer des ides en principes actifs potentiels
pour le dveloppement, lobjectif du dveloppement tant de transformer un principe actif en un
mdicament [95].

Le dveloppement regroupe plusieurs tapes de pr-formulation, formulation et optimisation [14, 96-98].
La pr-formulation est ltape de dveloppement qui consiste optimiser les performances dune matire
premire (principe actif ou excipient) travers la dtermination des proprits physiques et chimiques en
vue de la formulation dune forme stable, efficace et sre.

Le but de la pr-formulation est la prparation de ltape de formulation. Lutilisation des mthodes
dtudes de criblage des facteurs est trs utile pour comprendre et dfinir linfluence des diffrents
facteurs, la possibilit dexistence dinteractions entre les uns et les autres, et ainsi de prendre les bons
choix pour la conduite dune bonne formulation [16].

La formulation est par dfinition la ralisation dune succession de choix selon un raisonnement
scientifique pour aboutir dune part une composition qualitative et quantitative optimale et dautre part
la mise en uvre dune technique de fabrication.






44


Loptimisation de la formulation a pour objectif daboutir un degr de qualit acceptable quant aux
objectifs de scurit, defficacit et de qualit [99]. Pour y arriver on doit respecter certaines contraintes
imposes au niveau :
- de la fabrication par les bonnes pratiques ;
- du contrle par le comportement in vitro et in vivo de la forme ralise ;
- du prix de revient.

Autrefois, le travail en formulation s'effectuait par ttonnement. On ajustait dune faon empirique non
planifie par des cycles (formulation fabrication tests analyse - modification) le profil de la forme
ralise pour rpondre aux objectifs fixs, en accord avec les contraintes imposes.
Souvent on aboutit une formulation acceptable, mais dont on ignore la plupart du temps certains
paramtres comme leffet quantitatif des diffrents excipients de la formulation sur le rsultat. Ce qui ne
correspond pas souvent la formulation optimale.
La qualit de linformation ne dpend pas du nombre dexpriences, toute linformation est contenue
dans les conditions exprimentales .
Il est ncessaire donc dadopter une mthodologie exprimentale et des techniques doptimisation qui
permettent dconomiser le temps, de minimiser les cots et daboutir lobjectif avec la qualit de
linformation recherche. Les plans dexpriences reprsentent une opportunit dapplication. Ils
peuvent tre dfinis comme une faon rationnelle de choisir les expriences raliser afin de mieux
apprhender voire doptimiser un procd ou une formulation pharmaceutique avec le minimum dessais
[99].
A ce niveau, les choix rsultent de la connaissance dun domaine exprimental dans lequel :
- les paramtres dentre sont reprsents par les formules dans lesquelles les proportions sont
dfinies par les conditions exprimentales ;
- les paramtres de sortie (ou rponse) correspondent aux caractristiques dtermines par les
diffrents essais.

Cela doit tre bien dfini dans la stratgie exprimentale. Notant quelques travaux antrieurs au
laboratoire utilisant les mthodes doptimisations dans la formulation des matrices hydrophiles base de
paractamol [100-102].








45


II-7 PLAN DEXPERIENCES

II-7-1 Dfinitions [103] :

Un plan exprimental est un ensemble dexpriences, organises daprs une mthodologie bien
dtermine, pour tudier leffet dun ou de plusieurs facteurs sur une ou plusieurs rponses dfinies.
On appelle "facteurs" les grandeurs qui, par leurs variations, modifient la rponse. La "rponse" ici, est
dfinie comme tant la grandeur laquelle on sintresse .

La structure dun plan exprimental est fonction des objectifs et contraintes fixs au cas tudi.
Un facteur reprsente la variable tudie cest--dire toutes les conditions exprimentales que lon peut
faire varier dun essai un autre.
Ce facteur peut tre quantitatif ou variation continue, ou encore qualitatif ou variation discontinue.

Dans les plans dexpriences, on reprsente un facteur par un axe gradu et orient. La graduation peut
tre en grandeurs normales spcifiques chaque domaine dexprience, ou en grandeurs codes qui
confrent aux plans dexpriences une prsentation unifie et gnrale.

Considrant une tude deux facteurs, ces derniers sont reprsents par deux axes, lun horizontal et
lautre vertical ; ils sont disposs orthogonalement lun par rapport lautre et dlimitent un espace
quon nomme "espace exprimental " comme reprsent sur la figure 2-14 ci-dessous [103, 104].

















Figure 2-14
Reprsentation de lespace exprimental dlimit par les deux facteurs de ltude[104].


Facteur 2
Facteur 1
Espace exprimental
46


On appelle niveau dun facteur la valeur ou la dsignation qui le reprsente dans lexprience. Un
traitement comme tant lensemble des conditions fixer lors dun essai (combinaison des niveaux des
diffrents facteurs pour une exprience donne). Le rsultat dun essai correspond la rponse.
Leffet dun facteur correspond au changement de la rponse, induit par un changement de niveau de ce
facteur. Pour un facteur donn on dfinit toujours, en fonction des besoins de ltude, une valeur
infrieure et une valeur suprieure appeles bornes et qui dlimitent les variations de ce facteur comme,
le montre la figure 2-15 ci-aprs reprsentant le domaine de variation dun facteur [103].








Figure 2-15
Reprsentation graphique des limites du domaine dun facteur [104]


La borne infrieure est appele niveau bas habituellement dsign par le signe moins (-) et la borne
suprieure, appele niveau haut dsign par le signe plus (+).
Dans la pratique, lespace exprimental est rduit au domaine dtude ; il est dfini par les niveaux hauts
et les niveaux bas de tous les facteurs, comme reprsent dans la figure 2-16 ci-dessous.


















Figure 2-16
Reprsentation du domaine dtude dfini par les niveaux bas et haut des deux facteurs[104].
Facteur 1
Facteur 2
Domaine dtude
-1
+1
-1
+1
47


Ce domaine dtude est la zone de lespace exprimental o seront ralises les expriences. Chaque
exprience est reprsente par un point exprimental dont les coordonnes correspondent aux niveaux
respectifs des deux facteurs.
Une tude, regroupant une srie dexpriences, sera donc dfinie par un ensemble de points rpartis dans
le domaine dtude comme la montre la figure 2-17 ci-aprs :

























Figure 2-17 :
Reprsentation des points exprimentaux dans le domaine dtude dfini par lexprimentateur[104].



Il est important de noter quil est inutile de multiplier les expriences, toute linformation quon
recherche tant contenue dans les conditions exprimentales. Et par consquent la qualit de
linformation ne dpend pas du nombre dexpriences.
Le choix du nombre et de lemplacement des points correspondant aux expriences dans le domaine
dtude est le problme fondamental des plans dexpriences. Comment faire le minimum dexpriences,
en un minimum de temps avec une quasi-certitude daboutir la solution.


48


La figure ci-dessous nous montre les meilleurs emplacements des points exprimentaux dans le cas dun
plan du premier degr deux facteurs. Ils correspondent aux sommets du domaine dtude dont les
coordonnes sont les niveaux bas et hauts des deux facteurs. En plus des quatre points des sommets du
domaine dtude, il est utile de prendre un point de contrle au centre du domaine.

























Figure 2-18 :
Reprsentation des meilleurs emplacements des points exprimentaux : Cas dun plan deux
facteurs[104].




Lanalyse des rsultats des expriences, nous permettra de comprendre leffet des diffrents facteurs, et
la possibilit dexistence dinteraction entre les diffrents facteurs.
Linteraction traduit la notion de ladditivit des facteurs. Il y a interaction entre facteurs lorsquils ne
sont pas indpendants cest--dire quand leffet de lun est fonction de la combinaison des niveaux des
autres. Enfin, lanalyse statistique et ltude graphique des effets des facteurs nous permettront dorienter
nos choix en fonction de leurs effets dans les diffrentes formulations [105].

Facteur 1
Facteur 2
-1
+1
-1
+1
49


II-7-2 Mthodes doptimisation :

Outre les mthodes doptimisation mathmatique classiques qui permettent de calculer le maximum ou
le minimum dune fonction prtablie et de dterminer sa nature gomtrique, il existe des mthodes
doptimisation bases sur lexploitation de sa surface de rponse par des plans exprimentaux.

Ces mthodes sont divises en deux approches diffrentes :
- les mthodes directes ou au moyen dexprimentation successives il sagit de sapprocher le plus
rapidement possible de loptimum. Ces mthodes sont simples mettre en uvres et loptimisation
se dveloppe en mme temps que lexprimentation ;
- les mthodes indirectes qui utilisent les plans dexpriences permettant ainsi la dtermination de la
surface de rponse, en fonction de laquelle on dterminera loptimum.

II-7-2-1 Mthodes directes [99, 106] :

II-7-2-1-1 Mthode de Friedman et Savage 1947,

Cest une mthode connue sous un autre nom, mthode dite un facteur la fois et qui nonce bien
son principe. Elle consiste faire varier le premier facteur en fixant les autres facteurs des niveaux
constant jusqu lobtention dune rponse optimale pour le premier facteur (cest un sub-optimum) ce
facteur fix, on fait varier le deuxime facteur partir du sub-optimum obtenu.
Si la rponse samliore, on obtient un nouveau sub-optimum. Et puis on renouvle lexprience avec
chaque facteur. On obtient ainsi loptimum.
Cette mthode est trs rarement utilise, car elle prsente de nombreux inconvnients : il ny a pas de
base thorique, elle ncessite un nombre dessais important et elle ignore les interactions entre les
facteurs. Donc elle peut passer cot du vritable optimum.

II-7-2-1-2 Mthode de lEVOP (Evolutionary operating),

Cette mthode est introduite par Box en 1957 pour amliorer les procds industriels au stade de la
fabrication. La mise en uvre est trs simple, elle trouve son intrt lors de la transposition dchelle.
Cependant elle ne peut tre applique que lorsque la fabrication permet de petits changements au niveau
des conditions opratoires sans pour autant altrer la qualit du produit ou de compromettre la
production.








50


II-7-2-1-3 Mthode du simplex,

Cest une mthode doptimisation empirique qui utilise la surface de rponse sans la dfinir pour
cheminer vers loptimum. Le simplex est dfini comme une figure gomtrique rgulire contenant k+1
sommets pour k facteurs tudis. Donc le simplex est constitu de k+1 point ; ils forment :
- un triangle dans le cas de deux facteurs,
- un ttradre dans le cas de trois facteurs,
- un hyper-ttradre dans le cas de plus de trois facteurs.

Dans le cas de deux facteurs tudis, on aura trois sommets (A, B et C) dun triangle quilatral, et qui
correspondent trois expriences diffrentes. Ces trois expriences ralises, les rsultats sont ensuite
compars de sorte pouvoir dfinir le plus mauvais point correspondant la plus mauvaise exprience.
Ici, cest le point C qui correspond la plus mauvaise exprience. Ltape suivante consiste continuer
lexprimentation dans la direction oppose celle ou se trouve le plus mauvais point (cest dire son
point symtrique par rapport aux deux autres points).

Pour cela un point de rflexion R est construit et lexprience correspondante est ralise, comme on
le voit sur la figure 2-19 ci-dessous.





















Figure 2-19
Reprsentation graphique expliquant le principe de la mthode du Simplex.

X2
X1
B
A
C
R
51


Son rsultat est compar aux deux autres (le rsultat de la plus mauvaise exprience tant cart de cette
nouvelle comparaison), on identifie nouveau la plus mauvaise exprience qui son tour est rflchie et
ainsi de suite jusqu ce que k+1 simplex successifs prsente le mme meilleur point : la zone de
loptimum est atteinte.

II-7-2-2 Mthodes indirectes

Les plans dexpriences font partie des mthodes doptimisations dites indirectes. Elles sont fondes sur
le postulat dun modle mathmatique pralable la mise en uvre de lexprimentation et au traitement
des donnes collectes. Le modle mathmatique est une fonction polynomiale du premier degr (plans
factoriels complets, plans factoriels incomplets...) ou du second degr (plans factoriels composites
centrs, par exemple) [106].
Il existe diffrents types de plans dexpriences, ils diffrent daprs les objectifs raliser. Ils rpondent
trois buts :
- minimiser le nombre dessais ;
- prciser lerreur exprimentale ;
- contrler au moyen de lanalyse de variance lerreur due lenvironnement, aux facteurs externes
indpendants de lutilisateur.

La construction dun plan dexpriences exige une prparation soigne et seffectue en plusieurs phases
dont les principales sont[103] :
- description du produit ou de ltude
- dfinition des objectifs de ltude
- choix des rponses
- choix des facteurs qui peuvent modifier la rponse,
- dfinition du domaine de variation de chaque facteur,
- prcautions prendre avant de dmarrer,
- prise en comptes des connaissances dj acquises
- choix du plan.

Donc, on ne peut pas utiliser les plans dexpriences comme des recettes toutes faites : il faut en faire
un usage raisonn. Ils doivent tre un outil de rsolution de problmes dont toutes les donnes, les
besoins et les solutions ont t pralablement analyss avec une dmarche srieuse et mthodique.

II-7-2-2-1 Prsentation des plans dexprimentation :

Les plans dexpriences conventionnels sont typiquement employs pour ltude et loptimisation
des procds. Selon le type, ils permettent de mesurer les effets linaires, rectangles (interactions) ou
quadratiques des variables contrles lies aux conditions opratoires (facteurs) sur les variables de
rponses optimiser.

52


Les plans dexpriences dits de mlange sont utiles, comme lindique leur nom, lorsquil sagit
dapprcier linfluence de la variation de la concentration en diffrents excipients sur la qualit finale de
la formulation. En effet, il faut prendre en compte pour la construction de ces plans dexpriences le fait
que la somme des pourcentages de diffrents composants tudis est gale 100% ou de faon plus
gnrale une constante [103]. Pour comprendre linterprtation des rsultats, il faut se rfrer au
travaux raliss par J. GOUPY, sur les phases de construction dun plan dexpriences [103].
Le modle mathmatique est reprsent sous forme dune fonction mathmatique qui dcrit la relation
qui lie :
- les facteurs, ce sont les variables sur lesquelles lexprimentateur peut agir appeles aussi variables
explicatives ou variables indpendantes, et
- la rponse considre appele encore variable explique ou dpendante.

Lorsque le modle postul est valid, il permet de dcrire en tout point du domaine exprimental
couvert, la surface de rponse.

II-7-2-2-2 Dfinitions :

Un plan dexprience est dit
- multifactoriel lorsque plusieurs variables indpendantes sont dfinies;
- quadratique, en raison de la prsence de termes carrs;
- composite, lorsque chaque variable prend cinq niveaux diffrents;
- centr, lorsque les variables ont une somme nulle;
- rotatif, quand tous les points exprimentaux sont quidistants du centre.

II-7-2-2-3 Plans factoriels

Le plan factoriel repose sur lhypothse dune rponse linaire le niveau fix au facteur et la rponse.
Une exprience est dite factorielle si chacun des niveaux dun facteur, est associ chacun des niveaux
des autres facteurs. Les expriences factorielles ont lavantage dtre aises traiter par analyses de
variances pour ltude des effets principaux de chaque facteur ainsi que des interactions.
Le seul reproche leur faire est le nombre lev dexpriences requis pour tester de nombreux facteurs
et toutes les interactions. On distingue :
- les plans factoriels complets,
- les plans factoriels incomplets ou fractionnaires,
- les plans factoriels saturs.

II-7-2-2-4 Plans composites centrs

Quand le modle linaire ne donne pas satisfaction car la rponse est quadratique ou cubique et non
linaire, un plan composite centr peut tre utilis en complment dun plan factoriel [106].

53


II-7-2-2-5 Plans de mlange

Les plans de mlange [104, 106] sont des plans dexpriences que lon utilise lorsque lon tudie des
produits composs de plusieurs constituants, dont la somme ne peut dpasser la proportion de 1 ou
valeur de 100%, donc la somme est considre comme une constante. Dans le cas de trois composants
par exemple A, B et C, on se retrouve avec un triangle comme reprsent sur la figure 2-21 ci-dessous :






















Figure 2-20
Reprsentation graphique expliquant le principe des plans de mlanges.



On en dduit que lorsque lon fixe les pourcentages de certains constituants, les autres seront
ncessairement imposs. Cest ce quon appelle la contrainte fondamentale des plans des mlanges.


Produit A
Produit B
Produit C
Mlange
M
54




















III
PROPRIETES DU
PRINCIPE ACTIF






55


III PROPRIETES DU PRINCIPE ACTIF

Dans ce travail, nous tudions la libration du diclofnac de sodium partir dune matrice hydrophile
base dHPMC. Dans cette partie nous prsentons les proprits de ce principe actif.

III-1 Proprits pharmacologiques et thrapeutiques :

Le diclofenac de sodium fait partie des anti-inflammatoires non strodiens, cest lun des plus utiliss.
Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS) sont des mdicaments symptomatiques action rapide
qui ont des proprits analgsiques, antipyrtiques et anti-inflammatoires. Malgr leur htrognit
chimique, ils ont un mode d'action commun : diminution de la production tissulaire des prostaglandines
(PG) et thromboxanes (TX), par inhibition rversible de la cyclooxygnase (COX) dont il existe deux
iso-enzymes (COX-1, constitutive et ubiquitaire et COX-2, inductible dans les monocytes macrophages
et les polynuclaires).
Les effets indsirables (gastro-toxicit ; effets sur le rein et un effet plaquettaires) [107] pourraient tre le
fait de l'inhibition de la COX-1 gastrique et rnale, alors que les proprits thrapeutiques probablement
celles de l'inhibition de la COX-2. Ce mode d'action explique la fois les proprits thrapeutiques et la
plupart des effets indsirables.
Les AINS sont parmi les mdicaments les plus frquemment prescrits dans le monde (4,5% dans les
pays industrialiss), auxquels viennent sajouter une consommation importante sous forme
dautomdication. Leur utilisation stend bien au-del des seules maladies inflammatoires ou
mdicamenteuses vise analgsique, quelle que soit lorigine de la douleur. Ils gnrent un certain
nombre deffets adverses, qui rsultent pour lessentiel de leur effet inhibiteur de la synthse des
prostaglandines. Il en dcoule un certain nombre de complications potentielles et des contre-indications
leur administration.
Le diclofenac de sodium a des proprits analgsiques, antipyrtiques et anti-inflammatoires. Cest un
inhibiteur de la cyclooxygnase. Il semble diminuer les concentrations intracellulaires darachidonate
libre dans les leucocytes, peut tre par altration de la libration ou du recaptage des acides gras [108].

Distribution :
Le diclofnac est fortement li aux protines plasmatiques (> 99 %). Dans le plasma, la dcroissance des
concentrations de diclofnac est bi-phasique. Elle correspond une phase rapide de distribution
tissulaire et une phase plus lente d'limination. Le diclofnac diffuse dans le liquide synovial o les
concentrations maximales sont mesures 2 4 heures aprs le pic plasmatique. La demi-vie apparente
d'limination du liquide synovial est de 3 6 heures. Le diclofnac passe en faible quantit dans le lait
maternel[109].

Mtabolisme :
Le diclofnac est mtabolis rapidement et pratiquement totalement, essentiellement au niveau du foie.
Les principales voies de mtabolisation sont l'hydroxylation et la glycuroconjugaison. Les mtabolites
obtenus sont dnus d'activit pharmacologique.
56


Excrtion :

L'excrtion est la fois urinaire et fcale. Moins de 1 % du principe actif est limin inchang dans les
urines. Environ 60 % de la quantit administre est limine sous forme de mtabolites dans les urines,
le reste est limin dans les fces.
La demi-vie d'limination plasmatique du diclofnac inchang se situe autour de 1 2 heures. La
clairance plasmatique totale est d'environ 263 ml/minute.

Variations physiopathologiques :

La cintique du diclofnac est linaire dans l'intervalle de doses 25 150 mg. Les paramtres
pharmacocintiques ne sont pas modifis par l'ge.

III-2 Proprits Physico-chimiques :

Le diclofnac sodique prsente une monographie la pharmacope europenne 6
me
dition[110]. Cest
un puissant anti-inflammatoire non strodien (AINS) parmi les plus utiliss[111].

Dfinition :

Le diclofnac sodique contient au minimum 99,0 pour cent et au maximum lquivalent de 101,0 pour
cent du [2-[(2,6-dichlorophnyl)amino]phnyl]actate de sodium, calcul par rapport la substance
dessche.
















Figure 3-1
Formule dveloppe du diclofenac sodique

57



Masse molculaire : 318,13

Forme physique : Poudre cristalline, blanche faiblement jauntre, faiblement hygroscopique,

Point de fusion : 280C,

pKa : 4

Polymorphisme :

Solubilit :

Cest une poudre assez soluble dans leau, facilement soluble dans le mthanol, soluble dans lalcool,
peu soluble dans lactone.

Impurets :

Selon la Pharmacope Europenne, il existe cinq impurets du diclofenac de sodium : A, B, C, D et E
comme prsent ci-aprs la figure 3-2.























58







Figure 3-2
Impurets du diclofenac de sodium selon la Pharmacope Europenne.

59





















PARTIE II
DONNEES PRATIQUES






60





















IV
MATERIELS ET METHODES


61


IV MATERIELS ET METHODES

IV- 1 MATERIELS

IV-1-1 PRODUITS

IV-1-1-1 DICLOFENAC SODIQUE

Le diclofnac sodique est fourni par UNIPEX SA, Paris, France. Il contient au minimum 99,0 pour cent
et au maximum lquivalent de 101,0 % du [2-[(2,6-dichlorophnyl)amino]phnyl]actate de sodium,
calcul par rapport la substance dessche. Sa masse molculaire est de 318.1 et sa formule brute
C
14
H
10
Cl
2
NNaO
2
. La figure ci-dessous reprsente la formule dveloppe.
















Figure 4-1
Formule dveloppe du diclofnac sodique



CARACTRES:

Le diclofnac sodique prsente une monographie la pharmacope europenne. Le tableau 4-1 ci-
dessous, regroupe les rsultats des essais des caractristiques physico-chimiques raliss par le
fournisseur de la matire premire.


62


Tableau 4-1
Caractristiques du principe actif ralis par le fournisseur de la matire premire

DICLOFENAC DE SODIUM
TESTS RESULTATS SPESIFICATIONS
SPECIFICATIONSPHARMACOPPEE
Caractres Poudre cristalline blanche, faiblement hygroscopique, fond
278.0 C avec dcomposition
EP/BP
Solubilit Assez soluble dans leau, facilement soluble dans le mthanol,
soluble dans l alcool, peu soluble dans lactone
EP/BP
Identification A, D Conforme EP/BP
Identification B, C, D Conforme EP/BP
Aspect de la solution Solution claire EP/BP
Substances apparentes Conforme EP/BP
Mtaux lourds Moins de 10ppm EP/BP
Perte la dessiccation 0.15 % EP/BP
Essai sur rsidus sec 100.3 % EP/BP
NORMES INTERNES
Contenance en eau (KF) 0.2 % Infrieur 0.5 %
Densit vrac 0.55 g/l 0.35 0.80 g/l
Solvant rsiduel Conforme Moins de 100ppm
ESSAI SUPLEMENTAIRE
Taille des particules Conforme 95 % < 30 m

















63


IV-1-1-2 AGENTS MATRICIELS

Dans notre travail nous avons utilis un des polymres hydrophiles les plus utiliss pour la fabrication
des matrices hydrophiles : un ther de cellulose, l hydroxypropylmthylcellulose HYPROMELLOSE
Nous avons deux types de substitution lHPMC de type 2910 (METOLOSE60SH) et lHPMC de type
2208 (METOLOSE90SH). Pour le type 2910, un seule grade de viscosit le METOLOSE60SH4000F et
pour le type 2208, trois grades de viscosits : METOLOSE90SH100SR, METOLOSE90SH4000SR et
METOLOSE90SH15000SR. Ces diffrents METOLOSES sont fabriqus par ShinEtsu et fourni par
SEPPIC.
Pour tudier le comportement de ces diffrents METOLOSES, on ralise diffrents mlanges avec les
diffrents METOLOSES selon la formule : 99 % en METOLOSE + 1 % starate de magnsium, puis on
fabrique les comprims en utilisant 2 forces de compression diffrentes. Les rsultats obtenus sont
discuts en fonction de chaque METOLOSE.

IV-1-1-2-1 METOLOSE90SH4000SR

Le tableau 4-2, regroupe les caractristiques physicochimiques du METOLOSE90SH4000SR lot
N6125251, dtermins par le fournisseur de la matire premire.

Le Tableau 4-3, prsente les rsultats de la dtermination des proprits dcoulement et du
comportement au tassement du METOLOSE90SH4000SR.
Le METOLOSE90SH4000SR ne prsente pas de bonnes proprits dcoulement, en raison de sa faible
densit.

Pour ltude du comportement la compression, les rsultats des contrles pharmacotechniques des
comprims obtenus sont regroups dans le tableau 4-4 ci-dessous. Pour une force de compression de
lordre de 1400 DaN, la friabilit des comprims est de 0.35 %, donc infrieure la limite de 1%. Pour
la duret moyenne, elle est de 163 pour un indice de compression bas, ce qui est intressant. Ces
rsultats semblent satisfaisants puisque quelle que soit la force teste (1400 DaN ou 2450 DaN), la
friabilit est nettement infrieure 1 %. De mme, malgr un indice de compression relativement faible,
la duret des comprims obtenus 1400 DaN est leve.











64


Tableau 4-2
Caractristiques physicochimiques du METOLOSOSE90SH4000SR dtermins par le
Fournisseur de la matire premire

SPECIFICATIONS METOLOSE90SH4000SR
TESTS RESULTATS SPESIFICATIONS
Caractres Poudre ou granul blancs, blanc-jaune ou blanc
gris, hygroscopique aprs dessiccation.
EP/USP
Solubilit Se dissout dans leau froide, pratiquement
insoluble leau chaude, dans lactone, dans
lthanol anhydre et dans le tolune.
EP/USP
Identification A, B, C Conforme EP/USP
Identification D, E, F Conforme EP
Aspect de la solution Conforme EP
pH 6.3 5.5 8.0 EP
Mtaux lourds Conforme < 10ppm EP/USP
Perte la dessiccation 3.1 % < 5 % EP/USP
Chlorures Conforme < 0.5 % EP/USP
Viscosit apparente 4250 cP
3440 mPa.s
3000 5600
3000 - 5600
USP
EP
Groupe mthoxy 23.2 22.0 - 24.0 EP / USP
Groupe hydroxypropoxy 9.4 8.0 12.0 EP / USP
Taille des particules 0.0 1 %> 150 m




Tableau 4-3 Dtermination des proprits dcoulement et de tassement du
METOLOSE90SH4000SR.


Produit Ecoulement
(sec)
Volume de tassement (ml)
V0 V10 V500 V10 V500 V1250 V2500
METOLOSE90SH4000SR Infini 272 262 220 42 216 214






65


Tableau 4-4 Contrles pharmacotechniques des comprims base du
METOLOSE90SH4000SR.

Force de compression (DaN) P1 = 1398 P2 = 2458
Masse moyenne (mg) 479 482
Ecart type de masse 4,10 2,41
Friabilit (%) 0,35 0,31
Duret moyenne (DaN) 163 190
Ecart type 8,01 9,59
Indice de compression 8,1 13



























66


IV-1-1-2-2 METOLOSE60SH4000F

Le tableau 4-5, regroupe les tests des caractristiques physico-chimiques du METOLOSE60SH4000F de
type 2910, lot N6112300, dtermins par le fournisseur de la matire premire.


Tableau 4-5
Caractristiques physicochimiques du METOLOSOSE60SH4000F dtermins par le
Fournisseur de la matire premire

SPECIFICATIONS METOLOSE60SH4000F
TESTS RESULTATS SPESIFICATIONS
Caractres Poudre ou granul blancs, blanc-jaune ou blanc
gris, hygroscopique aprs dessiccation.
EP/USP
Solubilit Se dissout dans leau froide, pratiquement
insoluble leau chaude, dans lactone, dans
lthanol anhydre et dans le tolune.
EP/USP
Identification A, B, C Conforme EP/USP
Identification D, E, F Conforme EP
Aspect de la solution Conforme EP
pH 6.4 5.5 8.0 EP
Mtaux lourds Conforme < 10ppm EP/USP
Perte la dessiccation 2.7 % < 5 % EP/USP
Chlorures Conforme < 0.5 % EP/USP
Viscosit apparente 4740 cP
3600 mPa.s
3000 5600
2250 - 4200
USP
EP
Groupe mthoxy 29.2 28.0 - 30.0 EP / USP
Groupe hydroxypropoxy 8.9 7.0 12.0 EP / USP
Taille des particules 0.0 1 %> 180 m





Le Tableau 4-6, prsente les rsultats de la dtermination des proprits dcoulement et du
comportement au tassement du METOLOSE60SH4000F.
Ces rsultats montrent que le METOLOSE60SH4000F ne prsente pas de bonnes proprits
dcoulement, ceci pouvant tre attribu comme pour le 4000SR sa faible densit.



67


Tableau 4-6
Dtermination des proprits dcoulement et de tassement du METOLOSE60SH4000F.


Produit Ecoulement
(sec)
Volume de tassement (ml)
V0 V10 V500 V10 V500 V1250 V2500
METOLOSE60SH4000F Infini 260 238 197 41 195 193



Pour ltude du comportement la compression de cet excipient, travers lvaluation des rsultats des
contrles pharmacotechniques des comprims obtenus. Le tableau 4-7 ci-dessous, montre que les
rsultats sont mdiocres contrairement celles du 4000SR.
On peut noter que mme pour une force de compression de lordre de 2000 DaN, les comprims ont une
friabilit la limite de 1%, une duret moyenne infrieure 100 DaN, avec un indice de compression
lev.


Tableau 4-7
Contrles pharmacotechniques des comprims base duMETOLOSE60SH4000F.

Force de compression (DaN) P1 = 500 P2 = 800 P3 = 2000
Masse moyenne (mg) 517 518 516
Ecart type de masse 2,50 2,35 2,17
Friabilit (%) 4,7 2,3 1,1
Duret moyenne (DaN) 47 70 97
Ecart type 3,87 3,24 4,64
Indice de compression 10,6 11,4 20,6








68


IV-1-1-2-3 METOLOSE90SH100SR

Le tableau 4-8, regroupe les tests des caractristiques physico-chimiques du METOLOSE90SH100SR
de type 2208, lot N6035254, dtermins par le fournisseur de la matire premire.


Tableau 4-8
Caractristiques physicochimiques du METOLOSOSE90SH100SR dtermins par le fournisseur de la
matire premire :

SPECIFICATIONS METOLOSE90SH100SR
TESTS RESULTATS SPESIFICATIONS
Caractres Poudre ou granul blancs, blanc-jaune ou blanc
gris, hygroscopique aprs dessiccation.
EP/USP
Solubilit Se dissout dans leau froide, pratiquement
insoluble leau chaude, dans lactone, dans
lthanol anhydre et dans le tolune.
EP/USP
Identification A, B, C Conforme EP/USP
Identification D, E, F Conforme EP
Aspect de la solution Conforme EP
pH 7.0 5.5 8.0 EP
Mtaux lourds Conforme < 10ppm EP/USP
Perte la dessiccation 1.8 % < 5 % EP/USP
Chlorures Conforme < 0.5 % EP/USP
Viscosit apparente 94.9 cP
103 mPa.s
80 120
75 - 140
USP
EP
Groupe mthoxy 22.6 28.0 - 30.0 EP / USP
Groupe hydroxypropoxy 9.6 7.0 12.0 EP / USP
Taille des particules 0.0 1 %> 150 m










69


Les rsultats des tests dcoulement et du comportement au tassement du METOLOSE90SH100SR sont
regroups dans le tableau 4-9.
Les rsultats correspondants ne sont pas acceptables, et donc le METOLOSE90SH100SR, comme les
deux prcdents, ne prsente pas de bonnes proprits dcoulement en raison de sa faible densit.


Tableau 4-9
Dtermination des proprits dcoulement et de tassement du METOLOSE90SH100SR.


Produit Ecoulement
(sec)
Volume de tassement (ml)
V0 V10 V500 V10 V500 V1250 V2500
METOLOSE90SH100SR Infini 250 226 191 35 189 188




La fabrication des comprims est ralise trois forces diffrentes de compressions P1, P2 et P3.

Le tableau 4-10 ci-aprs regroupe les rsultats des contrles pharmacotechniques raliss sur les
comprims obtenus correspondant aux trois forces de compression.


Tableau 4-10
Contrles pharmacotechniques des comprims base du METOLOSE90SH100SR.

Force de compression (DaN) P1 = 542 P2 = 925 P3 = 1412
Masse moyenne (mg) 438 440 441
Ecart type de masse 1,96 1,73 2,41
Friabilit (%) 3,41 1,13 0,59
Duret moyenne (DaN) 52 95 118
Ecart type 3,7 4,9 5,5
Indice de compression 10,4 9,7 12




70


Ces rsultats montrent que les valeurs de friabilit sont acceptables pour une force de compression de
lordre de 1412 mais restent levs par rapport aux rsultats obtenus avec le METOLOSE 4000SR avec
la mme force de compression (de lordre de 1400 DaN).
En effet, la comparaison des rsultats de friabilit, de duret et dindice de compression montre que les
rsultats sont meilleurs pour les comprims base du 4000SR par rapport ceux base de 100SR,
comme on le voit dans la comparaison suivante entre les diffrents correspondant rsultats aux deux
METOLOSES :








































8.01 163 0.35 1398 METOLOSE90SH4000SR
12 118 0.59 1412 METOLOSE90SH100SR
Indice de compression Duret (DaN) Friabilit (%) Force de compression (DaN) METOLOSES
8.01 163 0.35 1398 METOLOSE90SH4000SR
12 118 0.59 1412 METOLOSE90SH100SR
Indice de compression Duret (DaN) Friabilit (%) Force de compression (DaN) METOLOSES
71


IV-1-1-2-4 METOLOSE90SH15000SR

Le tableau 4-11, regroupe les rsultats des caractristiques physico-chimiques du
METOLOSE90SH15000SR de type 2208, lot N6055368, dtermins par le fournisseur de la matire
premire.


Tableau 4-11
Caractristiques physicochimiques du METOLOSOSE90SH15000SR dtermins par le
Fournisseur de la matire premire

SPECIFICATIONS METOLOSE90SH15000SR
TESTS RESULTATS SPESIFICATIONS
Caractres Poudre ou granul blancs, blanc-jaune ou blanc
gris, hygroscopique aprs dessiccation.
EP/USP
Solubilit Se dissout dans leau froide, pratiquement
insoluble leau chaude, dans lactone, dans
lthanol anhydre et dans le tolune.
EP/USP
Identification A, B, C Conforme EP/USP
Identification D, E, F Conforme EP
Aspect de la solution Conforme EP
pH 6.0 5.5 8.0 EP
Mtaux lourds Conforme < 10ppm EP/USP
Perte la dessiccation 3.5 % < 5 % EP/USP
Chlorures Conforme < 0.5 % EP/USP
Viscosit apparente 13300 cP
6980 mPa.S
12250 21000 USP
EP
Groupe mthoxy 23.0 22.0 24.0 EP / USP
Groupe hydroxypropoxy 9.6 8.0 12.0 EP / USP
% des particules ayant une
taille suprieur 150 m
0.0 5.0 max









72


Le tableau 4-12 ci-dessous regroupe les rsultats des essais dcoulement et du comportement au
tassement correspondant au METOLOSE90SH15000SR. On peut faire, la mme observation que pour
les prcdents : il ne prsente pas de bonnes proprits dcoulement en raison de sa faible densit.


Tableau 4-12
Dtermination des proprits dcoulement et de tassement du METOLOSE90SH15000SR.


Produit Ecoulement
(sec)
Volume de tassement (ml)
V0 V10 V500 V10 V500 V1250 V2500
METOLOSE90SH15000SR Infini 265 248 212 36 209 205




La fabrication des comprims est ralise diffrentes forces de compressions P1, P2 et P3. Les rsultats
des contrles pharmacotechniques des comprims sont rsums dans le tableau ci-dessous. Les rsultats
sont meilleurs, pour une force de compression de 843 DaN, on note de bons rsultats de friabilit et de
duret avec un indice de compression faible ce qui dnote un meilleur comportement la compression.


Tableau 4-13
Contrles pharmacotechniques des comprims base du METOLOSE90SH15000SR.

Force de compression (DaN) P1 = 449 P2 = 843 P3 = 1646
Masse moyenne (mg) 466 402 401
Ecart type de masse 3,2 2,1 2,1
Friabilit (%) 1,05 0,40 0,27
Duret moyenne (DaN) 99 138 196
Ecart type 7,5 10,7 10,1
Indice de compression 4,5 6,1 8,4



73


La figure 4-2 ci-aprs, montre la reprsentation graphique des rsultats des essais de rsistance la
rupture (duret) correspondant aux diffrents types de METOLOSES.
On constate que les rsultats des durets sont plus levs pour les METOLOSES 15000SR et 4000SR.
La reprsentation en 3D, montre plus clairement, les diffrences des rsultats : les rsultats sont
meilleurs pour le 15000SR et 4000SR, moins bonnes pour le 100SR et mdiocres pour le 4000F.




P1
P2
P3
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
15000SR
4000SR
4000F
100SR



Figure 4-2
Reprsentation graphique des rsultats des durets correspondant aux diffrents types de METOLOSES.






74


IV-1-1-3 DILUANTS

IV-1-1-3-1 MICROCEL

Le MICROCEL ou cellulose microcristalline est un diluant insoluble dans leau, selon la Pharmacope
Europenne, cest une poudre blanche ou sensiblement blanche, de granulomtrie variable. Elle est
pratiquement insoluble dans leau, dans lactone, dans lthanol anhydre, dans le tolune, dans les
acides dilus et dans une solution dhydroxyde de sodium 50g/l.
Cest une cellulose purifie, partiellement dpolymrise, prpare par traitement avec des acides
minraux de lalpha-cellulose obtenue sous forme de pulpe partir de matire vgtale fibreuse.
Le degr de polymrisation est au maximum de 350.








Figure 4-3
Schma reprsentant la structure molculaire de la cellulose microcristalline (MICROCEL).




Nous avons ralis des essais pour tester le comportement du MICROCEL seul. Pour cela, nous avons
ralis un mlange compos de 99 % MICROCEL et 1 % starate de magnsium.

Les tableaux 4-14 et 4-15 regroupent respectivement les caractristiques physicochimiques du
MICROCEL dtermines par le fournisseur de la matire premire et les rsultats des essais
dcoulement et de tassement.

75


Tableau 4-14
Caractristiques physicochimiques du MICROCEL dtermins par le fournisseur de la matire premire

SPECIFICATIONS MICROCEL (Cellulose microcristalline)
TESTS RESULTATS SPESIFICATIONS
Caractres Poudre blanche ou sensiblement
blanche, fine ou granuleuse
EP/USP
Solubilit Conforme EP
Identification A Conforme EP/USP/NF
Identification B (degr de
polymrisation )
319 < 350 EP/USP/NF
Aspect de la solution Conforme
pH 6.0 5.0 7.0 EP/USP/NF
Mtaux lourds Conforme < 10ppm EP/USP/NF
Perte la dessiccation 3.9 % < 7 % EP/USP/NF
Cendres sulfuriques 0.04 0.05 EP/USP/NF
Substances solubles dans leau 0.14 % < 0.24 % EP/USP/NF
Conductivit (microsiemens) 65 < 75 EP/USP/NF
Densit vrac (g/cm3) 0.32 0.28 0.33 USP/NF
Taille des particules 0.0
60.8
8% > 250 m
45.0 % > 74 m



Tableau 4-15
Dtermination des proprits dcoulement et de tassement du MICROCEL.

Produit Ecoulement
(sec)
Volume de tassement (ml)
V0 V10 V500 V10 V500 V1250 V2500
MICROCEL
(cellulose-microcristalline) 16 210 186 170 16 167 167






76


IV-1-1-3-2 LACTOSE

Le lactose est un sucre prsent dans le lait ; cest un disaccharide compos dune molcule de glucose et
dune molcule de galactose relies entre elles par une liaison glycosidiques. Il a t retir du petit lait
pour la premire fois, en 1616, par Fabrizio BARTOLETTI. Les diffrents laits en contiennent de 20
80%.
Le lactose se prsente sous forme d'une poudre cristalline de saveur lgrement sucre. Selon la
Pharmacope Europenne 6
me
dition, le lactose est dfini comme tant une poudre blanche ou
sensiblement blanche, facilement mais lentement soluble dans leau, pratiquement insoluble dans
lthanol 96 pour cent.
A la Pharmacope Europenne 2010, on distingue deux monographies pour le lactose, le lactose anhydre
et le lactose mono-hydrat comme le montre la figure 4-4 ci-dessous.
Le lactose anhydre de formule chimique C
12
H
22
O
11
et de poids molculaire 342.30 qui peut se trouver
sous les deux formes alpha et beta.
Le lactose mono-hydrat de formule chimique C
12
H
22
O
11
.H
2
0 et de poids molculaire 360.31 qui existe
sous la forme alpha.


















Figure 4-4
Schma reprsentant la structure molculaire du lactose.



Le lactose est un des excipients les plus utiliss en compression. Il existe sous de trs nombreuses
varits rpondant la mme formule chimique mais possdant des caractristiques physiques et
technologiques diffrentes
77


Tableau 4-16
Caractristiques physicochimiques du Lactose dtermins par le fournisseur de la matire premire

SPECIFICATIONS LACTOSE
TESTS RESULTATS SPESIFICATIONS
Caractres Poudre blanche ou sensiblement blanche,
fine ou granuleuse
EP/USP
Solubilit Conforme EP
Identification A, B, C Conforme EP/USP/NF
Pouvoir rotatoire spcifique + 54.7 Degrs 54.4 55.9 Degrs EP/USP/NF
Aspect de la solution Conforme Limpide EP
Mtaux lourds Conforme < 5ppm EP/USP/NF
Perte la dessiccation 0.6 % < 1 % EP/USP/NF
Cendres sulfuriques Conforme < 0.1 % EP/USP/NF
Eau 4.8 % 4.5 5.5 % EP/USP/NF
Contamination microbienne Conforme 10
2
UFC/g
Absence dEscherichia coli.
EP



Les caractristiques granulomtriques selon le fournisseur sont les suivantes :

Caractristiques Valeur moyenne
> 250 microns 0.5 1.5%
> 105 microns 25.0 65.0%
< 74 microns 15.0 45.0%


IV-1-1-4 LES LUBRIFIANTS :

Dans notre travail nous avons utiliss le trio classique de lubrifiant pour compression directe notamment
le talc, AEROSIL et starate de magnsium.



78


IV-1-2 APPAREILLAGES


Balance de prcision PRECISA 310M,

Mlange TURBULA,

Appareil de tassement,

Appareil pour test dcoulement,

Thermo-balance infrarouge,

Presse alternative KORCH instrumente,

Appareil de dtermination de la friabilit PTF E PHARMA TEST,

Appareil de dtermination de la duret PTB311 PHARMA TEST,

Appareil de lessai dsagrgation

Appareil de dissolution PTWS-12


79


IV-2 METHODES

La forme tudie est un comprim libration prolonge de type matrice hydrophile, avec comme
principe actif un anti-inflammatoire non strodien, le Diclofenac de sodium.
Lagent matriciel est lhydroxypropylmthylcellulose (METOLOSE), diffrents types de METOLOSES
sont tudies (METOLOSE90SH4000SR, METOLOSE60SH4000F, METOLOSE90SH100SR et
METOLOSE90SH15000SR), parmi lesquelles on distingue deux types de substitutions le 60SH et le
90SH. Ce dernier type est tudi avec trois grades de viscosits 100, 4000 et 15000.
Deux diluants diffrents sont tests, la cellulose microcristalline (MICROCEL) et/ou le lactose
FASTFLO (excipient hydrophile). Le talc et la silice collodale (AEROSIL 200) sont utiliss comme
lubrifiants dcoulement. Le starate de magnsium est utilis comme lubrifiant antifriction.

IV-2-1 Prparation des comprims :

Les comprims matriciels sont fabriqus par compression directe du mlange de poudre constitu de la
substance active, de lagent matriciel et des autres adjuvants de compression.
Pour cela, on ralise des lots de 100 grammes selon la composition suivante :

FORMULE :

- Diclofenac de sodium 20 %
- hydroxypropylmthycellulose x %
- Diluant y %
- Talc 2 %
- Silice collodale 0.5 %
- Starate de Mg 1 %

On effectue les oprations dans les mmes conditions en suivant les mmes tapes de prparation pour
les diffrents lots:

Prparation du mlange de poudre :

On pse sparment les quantits respectives des diffrents constituants du mlange : substance active
diclofnac, diluant (MICROCEL, lactose), agent matriciel (HPMC) et des adjuvants de compression talc
et silice collodale comme lubrifiants d'coulement et starate de magnsium comme lubrifiant de
compression. Puis on effectue les mlanges Ainsi :

1 Dans un rcipient, on met 20 grammes du Diclofnac de sodium, les quantits respectives
de lagent matriciel et de diluant puis on mlange dans un mlangeur TURBULA pendant
10 minutes ;


80


2 On ajoute 2 grammes de talc et 0.5 grammes de silice collodale, puis on mlange dans le
mlangeur TURBULA pendant 2 minutes,

3 On ajoute 1g de starate de magnsium et on mlange mlangeur TURBULA pendant 2
minutes.

Prparation des comprims par compression en utilisant une machine comprimer alternative KORCH
instrumente. Le protocole est le suivant :

1. introduction du mlange mdicamenteux dans la trmie ;

2. rglage de la masse des comprims en ajustant la position du poinon infrieur et pese des
comprims ;

3. rglage du zro de la position des forces nulles ;

4. rglage de la force de compression qui dpend de la course du poinon suprieur en ajustant
sa position et faisant un cycle de compression pour enregistrer la force ;

5. dtermination de la rsistance la rupture (duret), en considrant comme valeur minimale
100 N correspondant une duret suffisante;

6. compression avec une premire force de compression P1 allant de 1000 1200 DaN, les
mesures sont effectus sur dix comprims, donc les rsultats enregistrs correspondent
des moyennes de dix valeurs ;

7. compression avec une deuxime force de compression P2 allant de 1800 2000 DaN en
suivant les mmes tapes.















81


IV-2-2 Contrles des comprimes.

IV-2-2-1 Contrles pharmacotechniques :

IV-2-2-1-1 Ecoulement :

Lessai dcoulement est destin dterminer, dans des conditions dfinies, laptitude des solides diviss
(poudre, granuls,) scouler verticalement. Lessai est ralis selon la pharmacope europenne
dernire dition (EP 6 2010). On considre comme bon coulement, un temps infrieur ou gal 10
secondes.

IV-2-2-1-2 Tassement :

Lessai du volume apparent est destin dterminer, dans des conditions dfinies, les volumes apparents
de 100 grammes du mlange de poudre avant et aprs tassement, et puis de dterminer laptitude au
tassement, ainsi que les masses volumiques apparentes des solides diviss (par exemple poudres,
granuls). Lessai est ralis selon la Pharmacope Europenne 6
me
dition.

IV-2-2-1-3 Humidit rsiduelle :

Lessai est destin dterminer lhumidit rsiduelle dun chantillon dune poudre ou un grain, dune
faon empirique ; elle peut tre apprcie au toucher mais en gnral il faut avoir recours des mthodes
de mesure plus prcises tout en restant rapides. Lessai est ralis avec une balance infrarouge.

IV-2-2-1-4 Uniformit de masse :

Lessai est ralis sur dix comprims. On les pse individuellement et on dtermine la masse moyenne et
lcart type. La pharmacope europenne donne les spcifications en fonction de la masse du comprim
comme le montre le tableau 4-17 ci-dessous.











82


Tableau 4-17
Ecarts limites en fonction de la masse des comprims :

Masse moyenne Ecarts limites
m < ou = 80 mg 10 %
80 mg < m < 250 mg 7.5 %
M > ou = 250 mg 5 %




IV-2-2-1-5 Friabilit:

Lessai de friabilit est ralis sur un chantillon de dix comprims exactement pess avant et aprs essai
selon la monographie de la Pharmacope Europenne dernire dition. La perte en masse doit tre
infrieure 1%.

IV-2-2-1-6 Rsistance la rupture des comprims (duret) :

Lappareil est constitu de deux mchoires se faisant face, lune se dplaant vers lautre. Le comprim
est plac entre les mchoires. La rsistance la rupture des comprims est mesure par la force
ncessaire pour provoquer leur rupture par crasement.
Lessai est ralis sur 10 comprims selon la monographie de la Pharmacope Europenne 6eme dition.

IV-2-2-1-7 Indice de compression :

Lindice de compression (IC) est dfini par le rapport de la force de compression (F) et de la duret (D) :

IC = F/D

La force de compression (F) est la force moyenne tablie sur la base de dix rsultats des forces
enregistres lors de la fabrication des comprims.
La duret (D) est la duret moyenne dtermine sur la base de dix rsultats des durets dtermines sur
dix comprims.


83


Lindice de compression permet de rendre compte des proprits de compression des diffrentes
formulations et ainsi de pouvoir les comparer en saffranchissant des variabilits de la force de
compression. Plus sa valeur est faible, meilleur est l'essai.

IV-2-2-1-8 Essai de dsagrgation ou de dlitement

Dans notre cas lessai de dsagrgation est destin dterminer laptitude des comprims rsister la
dsagrgation.
Il est ralis sur six comprimes selon la monographie de la Pharmacope Europenne 6
me
dition. Pour
lessai, on place dans chaque tube un comprime puis un disque, on met en marche le dispositif et on
observe le comportement des comprims en fonction du temps. Le but est de juger de la rsistance la
dsagrgation des matrices, tant par dfinition des comprims qui ne se dsagrgent pas.
84


IV-2-2-2 Essai de dissolution :

Lessai de dissolution trouve son importance dans le contrle dune formulation mais aussi pour
expliquer son comportement. Il est destin dterminer la plus ou moins grande aptitude dune forme
galnique laisser passer en solution, dans un milieu dtermin, le ou les principes actifs quelle
contient. Il permet ainsi la validation des choix faire diffrents stades de dveloppement de la forme
mdicamenteuse.

En pr-formulation, il sera question dtudier les diffrents paramtres pour prparer la formulation.
En formulation, ce sont les tudes comparatives des rsultats de dissolution qui permettent de faire les
diffrents choix, dabord par ltude du screening dont lobjectif est dtudier les diffrents facteurs
ayant un impact sur la formulation et puis ensuite par ltude doptimisation de la formulation dont
lobjectif est de dterminer la surface de rponse optimale.

IV-2-2-2-1 Choix de lappareil de dissolution :

Lessai de dissolution est ralis avec un dissolutest palettes tournantes dcrit dans la Pharmacope
Europenne 6
me
dition. Dans notre cas, il sagit de comprims qui gonflent et se glifient au contact du
milieu. Afin de pouvoir les manipuler aprs le test, lappareil retenu est lappareil de dissolution
palettes tournantes.
Au cours de lessai, lorsque le comprim commence glifier, il a en gnral tendance se coller au
fond du rcipient. Pour viter cela, lors de certains essais, on utilise un dispositif appropri (une hlice)
comme support pour le comprim.
Dans notre cas, pour pouvoir manipuler le comprim matriciel aprs le test sans le dformer, on a ralis
lessai sans support.

Lappareil utilis est 12 postes. Un poste supplmentaire est prvu pour conserver dans les conditions
de lessai le milieu de dissolution.

IV-2-2-2-2 Choix du milieu de dissolution :

Le profil de solubilit du diclofenac sodique en fonction du pH 25C est reprsent dans la figure 4-5
[112]. Ce profil montre que le diclofenac est insoluble pH acide et soluble pH basique ou neutre avec
une solubilit accrue lorsque le pH augmente.







85







Figure 4-5
Profil de solubilit du diclofenac sodique en fonction du pH ou a et b reprsente respectivement en acide
libre et en sel, selon M. T. LEDWIDGE [112]


Nous avons dtermin la solubilit du diclofnac sodique dans diffrentes conditions : eau purifie
21C, tampon phosphate pH 6,8 et solution HCl pH 1,5.
Pour dissoudre 10 mg de diclofnac sodique il faut :
- 25.4ml deau purifie 21C,
- 31.3 ml de tampon phosphate (pH 6.8),
- plus de1000 ml dHCl (pH 1.5) et il reste encore des particules insolubles.

La dtermination de solubilit dans leau purifie 37C montre quil faut au moins 76.8 g donc 76.8 ml
deau purifie pour solubiliser 100 mg de diclofenac de sodium correspondant au dosage du comprim.

Ce volume correspond moins de 10% du volume du milieu de dissolution (900 ml) ce qui assure les
conditions SINK. En effet, selon certains auteurs [113] la concentration saturation doit tre 5 10 plus
leve que la concentration en solution en API [114] ou encore 3 5 fois [113] pour assurer les
conditions SINK.

Lessai est ralis dans un bain maintenu 37+1C, les conditions doivent tre runies pour viter
lvaporation du milieu.

86


Pour les formes librations prolonges, lessai dure plus longtemps. Pour cela on doit tenir compte et
valuer lvaporation, prendre en compte ce facteur et faire les corrections ncessaires.

A cet effet, la fin de chaque essai, on mesure le volume du milieu de dissolution dans les bols et on
value la diffrence par rapport 900 ml, correspondant lvaporation du milieu. Cette diffrence sera
prise en compte lors des calculs des concentrations.

IV-2-2-2-3 Protocole de prlvement :

Selon la FDA (Food and Drug Administration), le protocole de prlvement des formes libration
prolonge demande effectuer trois prlvements au dbut 1H, 2H et 4H pour mettre en vidence le
cas o il y aurait une libration prmature du principe actif (dose dumping, burst effect) et ensuite un
prlvement tous les deux heures.

Selon lUSP30, pour les formes libration soutenus, trois temps sont prciser, un premier temps 1
heure, 2 heures, un temps intermdiaire, et puis un temps au moment ou la dissolution sera complte.
Concernant notre travail, le protocole retenu comporte deux parties : une premire partie regroupe
plusieurs prlvements au dbut 20, 40, 60, 120, 240 minutes qui vont dfinir lvolution du profil de
la courbe au dpart puis une deuxime partie, regroupant des prlvements supplmentaires et espacs
pour reprsenter le profil de libration.
A chaque temps, sont prlevs 5ml de solution, qui seront remplacs par le milieu de dissolution retenu.
Donc on assiste une dilution du milieu de dissolution suite aux prlvements, qui doit tre prise en
compte dans les calculs.

IV-2-2-2-4 Vrifications de la longueur donde et linarit :

Le dosage du principe actif est ralis par UV 276nm. On effectue d'abord une vrification du
maximum dabsorption en effectuant un balayage sur une plage de longueurs donde allant de 190 350
nm. Le maximum dabsorption dfini pour le diclofenac sodique est de 276 nm en accord avec S. A.
BRAVO et al [29]
Ltude de la linarit est ralise sur diffrentes solutions diffrentes concentrations en Diclofenac
sodique,
On dissout 100 mg dans 200 ml, puis on fait une dilution au 1/10
me
; partir de cette solution mre on
prpare une srie de dilutions et on dtermine les densits optiques correspondantes.
La reprsentation graphique partir des rsultats obtenus et le trac de la courbe de tendance donne une
droite, avec un coefficient de corrlation de 0.9989, ce qui dfinit un domaine de linarit correct pour
des DO comprises entre 0 et 1.55.
Pour des DO plus leves, on doit raliser des dilutions pour obtenir des rsultats fiables.




87




linarit
R
2
= 0,9989
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
0 20 40 60 80 100 120
concentration en mg
d
o



Figure 4-6
Courbe reprsentant la linarit des rsultats obtenus





IV-2-2-2-4 Courbes dtalonnage :

On dissout 100 mg de Diclofenac sodique dans 200 ml, puis on ralise une dilution au dixime, puis on
ralise des solutions correspondant 10, 16, 20, 24 mg par 100 ml, et on mesure les densits optiques
respectives 276 nm. Les mesures sont faites avec trois lectures de chaque chantillon.

Les rsultats obtenus montrent un bon coefficient de corrlation, cette courbe dtalonnage sera utilise
pour les calculs dans les essais ultrieurs.
Le coefficient de corrlation = 0.9998

88


Lquation de la droite est sous la forme Y = a X + b

Y = 0.0318.X 0.0005




y = 0,031x - 0,000
R = 0,999
-0,1
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0 5 10 15 20 25 30
do1
do2
do3
Linaire ()



Figure 4-7
Courbe dtalonnage du dosage du diclofenac sodique par spectrophotomtrie UV 276nm











89


IV-2-2-2-6 Facteurs de diffrence et de similarit f1 et f2 :

Les facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 reprsentent un moyen simple de comparaison des profils
de dissolution. Ils font partie des mthodes modles indpendantes adoptes par la FDA et lEMEA
comme critre de similarit in-vitro entre deux profils de dissolution. Leurs dtermination est donn par
la mthode de Moore et Flanner [115] dont les formules de calcul dcrites ci-dessous donnent des
indices mathmatiques de comparaison f1 et f2 :





Avec :
- n, nombre de points de prlvements ;
- Rt, dissolution au temps t de la rfrence ;
- Tt, dissolution au temps t de la forme tester

Pour que deux profils puissent tre considrs comme similaires les valeurs de ces indices doivent tre
respectivement pour le facteur de similarit f2, compris entre 50 et 100 et pour le facteur de diffrence
f1, compris entre 0 et 15.
Pour le facteur de similarit f2, on peut noter quen fonction sa valeur, quelle soit plus ou moins proche
de 100, on remarque comme prsent dans le tableau 4-18 ci-aprs en accord avec [115, 116], quon
peut dpartager les rsultats qui sont conformes aux exigences donc suprieur 50, correspondant des
indices de f2 ayant des diffrences entre les distances moyennes en tous points entre les deux profils de
dissolution. Ce qui peut tre intressant dans la recherche de loptimum.








90


Tableau 4-18
Limites de f2 en fonction des diffrences moyennes des distances en tous points entre deux profils de
dissolution :

2 % 5 % 10 % 15 % 20 %
Limites de f2 83 65 50 41 36



IV-2-2-2-7 Influence de la vitesse de rotation des palettes :

Ltude de la dissolution du principe actif peut tre ralise en utilisant diffrentes vitesses de rotation
des pales. La vitesse utilise peut modifier les profils de dissolution obtenus.
Les appareils de dissolution peuvent fonctionner diffrentes vitesses dagitation du dispositif.
Lessai est ralis sur un mme lot de comprims ; la variable est la vitesse dagitation des palettes, qui
est fixe trois niveaux de vitesse : 50rpm, 100rpm et 150rpm.

Les rsultats de dissolution correspondant aux trois vitesses de rotation des palettes sont rcapituls dans
le tableau 4-19 ci-aprs :


Tableau 4-19
Pourcentages dissous cumuls des essais de dissolution du mme lot de comprims. (Influence de la
vitesse dagitation des palettes)


Temps (min) 50rpm 100rpm 150rpm
0 0 0 0
25 10,6 11,6 11,5
40 14,1 15,8 15,7
60 19,7 22,1 20,5
240 43,2 48,4 52,1
360 56,3 62,7 63,8
480 68,4 74,4 76,2
660 82 90,4 92



91


Les rsultats obtenus 100rpm et 150rpm sont trs proches.
La reprsentation graphique des rsultats de dissolution en fonction de la vitesse dagitation des palettes
est donne sur la figure 4-8 qui montre que les courbes 100rpm et 150rpm sont quasiment
superposables ce qui peut tre en faveur de lune des deux.





Influence de la vitesse de rotation des palettes
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 200 400 600 800
temps en minutes
%

d
i
s
s
o
u
s
50rpm
150rpm
100rpm



Figure 4-8
Influence de la vitesse de rotation des palettes sur la vitesse de dissolution : essai ralis avec la mme
formule de comprims formule 4JP1.


Lanalyse des rsultats de dissolution en se basant sur la dtermination des valeurs des facteurs de
similarits f2 et de diffrences f1 correspondant la comparaison des profils de dissolution point par
point et rcapitules dans le tableau 4-20 ci-aprs ne montre pas de diffrences significatives entre les
trois vitesses dagitation, en effet, les rsultats sont suprieur 50 pour f2 et infrieur 15 pour f1.
92

La comparaison des profils de dissolution aux diffrentes vitesses de rotation des palettes, montre que la
comparaison 50rpm/100rpm et 50rpm/150rpm prsente des valeurs de f2 avec une diffrence de distance
moyenne en tous points comprise entre 5 10 % en accord avec le tableau 4-18. Par contre la
comparaison 100rpm/150rpm prsente une valeur de f2 avec une diffrence moyenne de distance en tous
points entre les deux profils comprise entre 2 et 5%. Donc on peut noter quil ya moins de diffrences
entre les profils 100rpm et 150rpm.
Comme 150rpm, certains comprims sont entrans avec lagitation des palettes car cette vitesse est
plus intense. On retient alors la vitesse de la rotation des palettes 100rpm.



Tableau 4-20
Comparaison des profils de dissolution en fonction de la vitesse dagitation des palettes : dtermination
des facteurs de similarit f2 et de diffrence f1.

Vitesse dagitation
des palettes
50rpm 100rpm 150rpm
50rpm f1
f2
10.6
62.5
12.9
57.3
100rpm f1
f2
9.6
62.5
3.2
82.8
150rpm f1
f2
11.4
57.3
3.1
82.8










IV-2-2-2-8 Conclusions :

Les conditions de lessai sont rsumes comme suit :
Lessai est ralis dans des conditions dfinies, ralis sur un chantillon de 6 comprims, les conditions
de lessai sont les suivantes :
93


- milieu de dissolution : eau distille
- volume du milieu de dissolution : 900ml
- bain 37+1C
- vitesse dagitation : 100rpm
- prlvement : 5ml (compens par le milieu)
- le dosage du principe actif est ralis par spectrophotomtrie UV 276nm.

Dans le calcul, on prend en compte la dilution due au prlvement et la compensation par un volume
gal du milieu de dissolution, lvaporation par la mesure du volume du milieu de dissolution la fin de
lessai et enfin la dilution de lchantillon si ncessaire dans le cas o les concentrations correspondant
aux chantillons, aprs lecture donne des DO hors du domaine de la linarit.





94
















V
ESSAIS
PRELIMINAIRES

95


V ESSAIS PRELIMINAIRES

Lobjectif de notre tude est la formulation de comprims de type matrices hydrophiles pouvant assurer
une libration prolonge et rgulire sur une priode de 12 heures.
Dans notre cas, ce sera la formulation des comprims doss 100mg en diclofnac de sodium.

Dans un premier temps les essais sont raliss sans principe actif. La prparation des comprims
s'effectue base de lagent matriciel, qui est lexcipient fonctionnel et qui joue le rle essentiel dans la
formule, et le diluant qui a un rle de remplissage.

Le but recherch tant de raliser une forme qui ne se dsagrge pas. Donc le premier critre important
tudier en plus de la faisabilit de la fabrication des comprims est la rsistance la dsagrgation qui se
mesure par la dtermination du temps de dsagrgation.

V-1 Essais prliminaires sans principe actif :

L'tude de linfluence de la proportion dagent matriciel sur le temps de dsagrgation est ralise en
faisant varier la proportion en METOLOSE dans les formules des comprims, comme prsent dans le
tableau 5-1 ci-dessous :


Tableau 5-1
Formules des comprims sans principe actif



















1 Starate de Mg (%)
50 60 70 80 85 90 95 100 Diluant (%)
50 40 30 20 15 10 5 0 METOLOSE (%)
8 7 6 5 4 3 2 1 Composition
1 Starate de Mg (%)
50 60 70 80 85 90 95 100 Diluant (%)
50 40 30 20 15 10 5 0 METOLOSE (%)
8 7 6 5 4 3 2 1 Composition
96


Dans un premier temps nous avons tudi deux types dagent matriciel de type de substitution diffrent
et de mme grade de viscosit, ce sont :
METOLOSE60SH4000F
METOLOSE90SH4000SR

Les premiers essais sont raliss pour comprendre et matriser le comportement des mlanges la
compression. Nous avons utilis deux types de diluants,
o un diluant hydrosoluble : le Lactose
o un diluant insoluble le MICROCEL (cellulose microcristalline).
Aux mlanges on a ajout 1% de starate de magnsium.

V-1-1 Essais avec le lactose :

Les comprims sont fabriqus selon les formules dcrites dans le tableau 5-1 avec pour la METOLOSE
deux types de substitutions de mme grade de viscosit (60SH et 90SH) et comme diluant du lactose.

La figure 5-1 ci-aprs donne la reprsentation graphique des rsultats des essais de dsagrgation des
comprims raliss dans les mmes conditions.

La reprsentation graphique des rsultats des essais de dsagrgation montre que les temps de
dsagrgation augmentent en fonction de la proportion en METOLOSE dans la formule.

50% en METOLOSE dans la formule, le temps de dsagrgation des comprims est denviron 9
heures.
Les rsultats sont comparables pour les deux types de substitutions de lagent matriciel.
















97



























Figure 5-1
Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion en agent matriciel dans la formule :
formules base de METOLOSE (60SH4000F ou 90SH4000SR) et du lactose comme diluant.















Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion
en METOLOSE
0
100
200
300
400
500
600
0 5 10 15 20 30 40 50
% en METOLOSE
t
e
m
p
s

e
n

m
i
n
u
t
e
s
90SH4000SR
60SH4000F
98


V-1-2 Essai avec le MICROCEL :

Les comprims sont fabriqus selon les formules dcrites dans le tableau 5-1, mais cette fois avec
comme METOLOSE le 90SH4000SR et comme diluant du MICROCEL.

Le tableau 5-2 ci-aprs regroupe les rsultats des diffrents essais pharmcotechniques raliss sur les
comprims correspondant ces formules:


Tableau 5-2
Rsultats des contrles pharmacotechniques des comprims base du
METOLOSE90SH4000SR/MICROCEL sans principe actif
















La figure 5-2 ci-aprs nous montre la reprsentation graphique des rsultats des essais de dsagrgation
raliss sur les comprims correspondant aux diffrentes formules. On peut constater que le temps de
dsagrgation augmente significativement avec laugmentation de la proportion en METOLOSE.

10 % en METOLOSE, le temps de dsagrgation se rapproche de 10 heures ;

30 %, il est suprieur 15 heures.

On peut noter, quavec le MICROCEL comme diluant, le temps de dsagrgation est beaucoup plus
important par rapport aux formules base du lactose cela est du au fait que le lactose est soluble dans
leau, ce qui favorise lrosion et ainsi la dsagrgation, contrairement au MICROCEL qui est insoluble
dans leau.


METOLOSE (%) 0 10 20 30 40 50
Force de compression ( DaN ) 2000 1200 1600 2200 2000 2000
Masse moyenne (mg) 517.9 492.6 475.6 469 441.5 439.5
cart type 2.13 5.4 2.01 2.67 7.35 1.84
Friabilit (%) 0,47 0,37 0.36 0,55 0,52 O,50
Duret moyenne (DaN) 197.7 152.8 148.0 137.6 142.2 140.1
cart type 9.63 9.66 6.06 6.43 12.30 8.98
Temps Dsagrgation (min) 16 580 900 1080 1140 1260
METOLOSE (%) 0 10 20 30 40 50
Force de compression ( DaN ) 2000 1200 1600 2200 2000 2000
Masse moyenne (mg) 517.9 492.6 475.6 469 441.5 439.5
cart type 2.13 5.4 2.01 2.67 7.35 1.84
Friabilit (%) 0,47 0,37 0.36 0,55 0,52 O,50
Duret moyenne (DaN) 197.7 152.8 148.0 137.6 142.2 140.1
cart type 9.63 9.66 6.06 6.43 12.30 8.98
Temps Dsagrgation (min) 16 580 900 1080 1140 1260
99






























Figure 5-2
Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion METOLOSE90SH4000SR : formules
sans principe actif et base du MICROCEL comme diluant.












Matrice base de 90SH4000SR sans PA
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
0 10 20 30 40 50
% en METOLOSES
t
e
m
p
s

e
n

m
i
n
u
t
e
s
4000SR 1
100


La figure 5-3 ci-aprs, reprend la reprsentation graphique des diffrents rsultats des essais de
dsagrgation, la comparaison montre dune faon plus claire les diffrences significatives entre les
rsultats des essais de correspondant aux diffrentes formules base des deux diluants : lactose et
MICROCEL.

Les temps de dsagrgation sont nettement plus long avec du MICROCEL (cellulose microcristalline),
ce qui peut sexpliquer par le fait que cet excipient est insoluble dans leau, par contre le lactose est
soluble dans leau, ce qui favorise la dsagrgation rapide des comprims, contrairement au
MICROCEL.




























Figure 5-3
Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion en METOLOSES
(Influence du type de diluant)



Influence du type du diluant sur le temps de dsagrgation
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
0 5 10 15 20 30 40 50
% en METOLOSES
t
e
m
p
s

e
n

m
i
n
u
t
e
s
90SH4000SR L
60SH4000FL
90SH4000SRM
101


Conclusion :

Les rsultats des essais des comprims sans principe actif base des deux types de substitutions des
METOLOSES montrent :

les temps de dsagrgation des comprims sont les mmes pour les deux types de substitutions
des METOLOSES ayant le mme grade de viscosit ;
la nature du diluant a une influence sur les temps de dsagrgation ; en effet, les formules base
du lactose comme diluant hydrophile et soluble dans leau prsentent des temps de dsagrgation
plus court, il favorise donc la dsagrgation contrairement au MICROCEL, diluant insoluble
dans leau ;
le MICROCEL comme diluant insoluble permet une prolongation de la dure de dsagrgation
ce qui rpond lobjectif fix.






























102


V-2 Formules contenant le principe actif

V-2-1 formules base du METOLOSE90SH4000SR

Dans cette partie, nous avons ralis les formules avec le principe actif pour confirmer les observations
prcdentes.
Nous avons ralis des formules base de 10% en principe actif, en faisant varier la proportion en
METOLOSE. Les comprims sont fabriqus avec des forces de compression diffrentes P1 et P2
respectivement de lordre de 1200 DaN et 2400 DaN, pour vrifier linfluence de la force de
compression.
Nous avons ralis la mme srie de formules que celles base du METOLOSE90SH4000SR (4000SR
1) sans principe actif.

La figure 5-4 ci-dessous prsente lvolution des rsultats du temps de dsagrgation en fonction de la
proportion en METOLOSES des matrices base de METOLOSE90SH4000SR sans ou avec PA.























Figure 5-4
Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion en METOLOSE : formules base de
METOLOSE90SH4000SR/MICROCEL (sans et avec PA)

Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la % en
METOLOSES
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
0 10 20 30 40 50
% en METOLOSE
t
e
m
p
s

e
n

m
i
n
u
t
e
s
sans PA 4000SR1
avec PA 4000SR2
103


Les rsultats des essais de dsagrgation effectus sur les matrices obtenues partir des formules sans
principe actif et celles avec 10 % en principe actif sont comparables.

Dans un deuxime temps on a refait cette dernire srie de formules base du principe actif, mais cette
fois en incluant le facteur force de compression (4000SR 3). Pour voir linfluence de la force de
compression sur lvolution des temps de dsagrgation, chaque formule est fabrique avec deux forces
de compression : P1 de lordre de 1200 DaN (4000SR 3P1) et P2 de lordre de 2300 2800 DaN
(4000SR 3P2).

Les rsultats des essais de dsagrgation de la srie (4000SR 3) aux deux forces de compression
notamment (4000SR 3P1 et 4000SR 3P2) sont prsents dans le tableau 5-3 ci-dessous :


Tableau 5-3
Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion en METOLOSE90SH4000SR et
influence de la force de compression (4000SR 3) :















Les rsultats des essais 4000SR 3 sont reprsents sur la figure 5-5 ci-aprs, ils sont comparables aux
deux forces de compression P1 et P2, donc la force de compression nas pas dinfluence sur la
dsagrgation des comprims, cela sexplique par le fait quaprs contact des comprims avec le milieu,
il ya pntration deau, gonflement des comprims conduisant des comprims glifis.
Aux deux forces de compression, les comprims aprs glification se comportent de la mme faon, ils
se dsagrgent par rosion, ce qui dpend du polymre et de la nature du diluant.






1260 1140 960 780 510 15 Temps Dsagrgation (min)
2446 2873 2825 2834 2499 2374 Force de compression P2 ( DaN )
METOLOSE (%) 0 10 20 30 40 50
Force de compression P1 ( DaN ) 1151 1175 1175 1189 1211 1223
Temps Dsagrgation (min) 16 540 840 990 1140 1260
1260 1140 960 780 510 15 Temps Dsagrgation (min)
2446 2873 2825 2834 2499 2374 Force de compression P2 ( DaN )
METOLOSE (%) 0 10 20 30 40 50
Force de compression P1 ( DaN ) 1151 1175 1175 1189 1211 1223
Temps Dsagrgation (min) 16 540 840 990 1140 1260
104




























Figure 5-5
Reprsentation de lvolution du temps de dsagrgation en fonction % en METOLOSE90SH4000SR :
comparaisons des rsultats correspondant aux deux forces de compressions P1 de lordre de 1200 DaN
et P2 de 2300 2800 DaN.





Les rsultats obtenus avec les formules base de 10% en principe actif, du MICROCEL et du
METOLOSE90SH4000SR, confirment les observations prcdentes avec les formules sans principe
actif.





Influence de la force de compression
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
0 10 20 30 40 50
% en METOLOSES
t
e
m
p
s

e
n

m
i
n
u
t
e
s
4000SR3P1
4000SR3P2
105


La figure 5-6 reprsente la comparaison des quatre formules base du METOLOSE90SH4000SR avec
ou sans principe actif. On constate bien que les rsultats des essais de dsagrgation des comprims des
diffrentes formules sont comparables.


























Figure 5-6
Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion METOLOSE90SH4000SR : formules
bases du MICROCEL comme diluant.





Les rsultats sont comparables pour les trois formules : la force de compression na pas dinfluence sur
le temps de dsagrgation, ce dernier augmente avec la proportion en agent matriciel.
On peut noter que dj 30 % en METOLOSE 4000SR le temps de dsagrgation est suprieur 15
heures.
Les formules ultrieures seront ralises avec une limite suprieure de 30% en METOLOSE.

Formules base de 90SH4000SR
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
0 10 20 30 40 50
% en METOLOSES
t
e
m
p
s

e
n

m
i
n
u
t
e
s
4000SR 1
4000SR 2
4000SR 3P1
4000SR 3P2
106


V-2-2 formules base du METOLOSE60SH4000F :

Les essais de dsagrgation des comprims base de METOLOSE60SH4000F donnent les mmes
rsultats que pour les comprims base de METOLOSE90SH4000SR. 30 % en agent matriciel, le
temps de dsagrgation est suprieur 15 heures. La force de compression na pas dinfluence sur les
rsultats : ils sont comparables aux deux forces de compression P1 et P2 comme le montre la figure ci-
dessous.


























Figure 5-7
Rsultats des temps de dsagrgation en fonction de la proportion en METOLOSE60SH4000F et
influence de la force de compression.






matrices base de METOLOSE60SH4000F
0
200
400
600
800
1000
1200
0 10 20 30
% en METOLOSES
t
e
m
p
s

e
n

m
i
n
u
t
e
s
60SH4000 P1
60SH4000 P2
107


Les rsultats des essais de dsagrgation obtenus avec les comprims base des deux types de
substitutions de METOLOSE de grade de viscosit 4000 sont comparables et similaires. On peut noter
que la prolongation du temps de dsagrgation est plus importante avec la cellulose microcristalline
Comme diluant, les rsultats sont meilleurs. De plus la force de compression na pas dinfluence sur les
rsultats, ils sont similaires pour les deux forces de compression P1 et P2.

V-2-3 Formules base du METOLOSE90SH100SR :

Les rsultats des essais de dsagrgation des formules base de METOLOSE90SH100SR sont
reprsents sur la figure 5-8 ci-dessous.



























Figure 5-8
Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion en METOLOSE90SH100SR influence
de la force de compression et du type du diluant.


Matrices base de METOLOSE90SH100SR
0
100
200
300
400
500
600
0 10 20 30
% en METOLOSE dansla formule
t
e
m
p
s

e
n

m
i
n
u
t
e
s
100SR P1
100SR P2
100SR P3
100SR/lactose
108


On peut noter que pour les formules base du MICROCEL comme diluant, les rsultats des temps de
dsagrgation correspondant aux trois forces de compression sont comparables, donc la force de
compression na pas dinfluence sur les rsultats. Par contre, le temps de dsagrgation est nettement
augment lorsque le taux de METOLOSE augmente.

V-2-4 Formules base du METOLOSE90SH15000SR :

Les comprims sont fabriqus avec diffrentes forces de compressions P1, P2 et P3 selon des formules
base du METOLOSE90SH15000SR comme agent matriciel et du MICROCEL comme diluant. Les
rsultats des essais de dsagrgation correspondant ces formules sont reprsents sur la figure 5-9.




























Figure 5-9
Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion en METOLOSE90SH15000SR
influence de la force de compression et du type du diluant.

Matrices base de 90SH15000SR
0
200
400
600
800
1000
1200
0 10 20 30
% en METOLOSE
t
e
m
p
s

e
n

m
i
n
u
t
e
s

15000SR P1
15000SR P2
15000SR P3
109


On peut constater que les temps de dsagrgation augmente avec la proportion en METOLOSE, la force
de compression nas pas dinfluence sur les rsultats.

V-3 Influence de la nature du diluant :

Dans cette tude, on a ralis des formulations base de 30 % de METOLOSE90SH4000SR, en faisant
varier les proportions des diluants dans le mlange binaire (MICROCEL/LACTOSE) dont la proportion
reste fixe 46%.
Les rsultats des essais de dsagrgation sont respectivement reports dans le tableau 5-4 et reprsents
sur la figure 5-10.



Tableau 5-4
Rsultats des essais de dsagrgation des formules base du mlange MICROCEL/Lactose.









On observe clairement dans le tableau 5-4 et sur la figure 5-10, que laugmentation de la proportion en
lactose dans les diffrentes formules par rapport celle du MICROCEL favorise la diminution des temps
de dsagrgation en favorisant lrosion et ainsi la dsagrgation des comprims. Cela est en raison de
lhydro-solubilit du lactose.














MICROCEL/ LACTOSE 46/0 36/10 26/20 16/30 0/46
Temps Dsagrgation (Min) 780 690 540 375 255
MICROCEL/ LACTOSE 46/0 36/10 26/20 16/30 0/46
Temps Dsagrgation (Min) 780 690 540 375 255
110

























Figure 5-10
Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion en lactose dans le mlange diluant.
Le mlange diluant (MICROCEL/lactose) reste fix 46 %.

















46/0
36/10
26/20
16/30
0/46
S1
0
100
200
300
400
500
600
700
800
t
e
m
p
s

e
n

m
i
n
u
t
e
s

microcel/lactose
Evolution du temps de dsagrgation
111


V-4 Conclusion :

Ces essais prliminaires ont consist raliser des comprims matriciels et tudier et analyser leurs
comportements afin d'en tirer les orientations qui seront utiles pour la suite des travaux.
Lessai qui a t pris en compte dans cette partie est lessai de dsagrgation. Les essais sur les
diffrentes formules ralises avec les diffrent types de dagents matriciels avec ou sans principe actif
et en utilisant deux types de diluant, lun insoluble (cellulose microcristalline) et lautre hydrosoluble
(lactose), montrent les constatations suivantes :

Laugmentation de la proportion en METOLOSE dans la formule fait augmenter le temps de
dsagrgation des comprims matriciels,
Les formules base de METOLOSE 90SH4000SR, 60SH4000F et 90SH15000SR conduisent
des rsultats des essais de dsagrgation comparables,
Avec ces trois types de METOLOSE 30 % de proportion dans la formule, les temps de
dsagrgation sont suprieurs 15 heurs,
Le METOLOSE90SH100SR donne des temps de dsagrgation plus faibles,
La nature du diluant a une influence sur le temps de dsagrgation, avec le MICROCEL
(cellulose microcristalline). Les temps de dsagrgation sont plus levs, par contre avec le
lactose, les temps de dsagrgation sont plus faibles,
La force de compression na pas dinfluence sur le temps de dsagrgation.

Suite ces essais, en premire approche, on peut constater que pour prparer des matrices ayant des
temps de dsagrgation levs, les agents matriciels METOLOSE 4000F, 4000SR et 15000SR sont ceux
qui conviennent le mieux, avec une limite suprieure en proportion dans la formule de 30 %.
Lutilisation du MICROCEL comme diluant permet de maintenir un temps de dsagrgation lev
compar celui obtenu avec le Lactose. En effet, la solubilit de ces deux composs influence les
phnomnes drosion et de dsintgration des comprims. Le lactose, facilement soluble en solution
aqueuse favorise les phnomnes drosion et diminue le temps de dsagrgation.

Pour approfondir ces rsultats et pour comprendre leffet des diffrents facteurs influant dans la
formulation et aboutir une formulation optimale, nous avons ralis dans un premier temps une tude
de pr-formulation en utilisant les plans dexpriences pour le criblage des facteurs ce qui va nous
permettre de connaitre le poids de chaque facteur dans la formulation. Dans un deuxime temps,
loptimisation de la formulation qui par lanalyse des surfaces de rponses aboutit la zone des formules
optimales.

112


















VI
ETUDE DE CRIBLAGE DES
FACTEURS
(PREMIER PLAN)









113


VI ETUDE DE CRIBLAGE DES FACTEURS (PREMIER PLAN)

Lobjectif de cette tude est le criblage des facteurs intervenant dans la formulation des matrices
hydrophiles, le but tant de dterminer le poids de chacun dentre eux dans la formulation et ainsi
dorienter les choix faire ultrieurement.
La composition de la formulation du comprim libration prolong que nous avons tudi est la
suivante :

Composition :
- DICLOFINAC de sodium (100mg) 20 %
- METOLOSES x %
- Diluant y %
- Talc 2 %
- AEROSIL 0,5 %
- Starate de Mg 1 %

La somme de tous les composants correspond 100 % et x + y = 46,5 %.

Les variables de cette tude sont :
- le type dagent matriciel, seul ou en mlange,
- la nature du diluant,
- la force de compression, chaque formule tant fabrique selon deux forces de compression
diffrentes P1 et P2 de lordre respectivement de 1200 et 2000 DaN.

Les facteurs de formulation tudis sont :
- type de substitution de lagent matriciel,
- degr de viscosit de lagent matriciel,
- la nature du diluant (MICROCEL ou lactose),
- la force de compression, chaque formule est fabrique par deux forces de compression
diffrentes

Lagent matriciel est le METOLOSE (hydroxypropylmthylcellulose), deux types de substitutions sont
tudies le METOLOSE60SH et le METOLOSE90SH.
Le METOLOSE60SH est de grade 4000 (METOLOSE60SH4000F)
Le METOLOSE90SH est de diffrents grades de viscosits (METOLOSE90SH4000SR,
METOLOSE90SH100SR et METOLOSE90SH15000SR),

Comme diluant, le MICROCEL (microcristalline-cellulose) utilis comme excipient insoluble et le
lactose comme excipient hydrosoluble,


114


VI-1 Domaine exprimental :

Le but de ltude est de tester la compatibilit de diffrents excipients au niveau dune pr-formulation.
Les excipients tests appartiennent diffrentes catgories : diluant et agent matriciel
Diffrents mlanges sont raliss pour une meilleure reprsentativit de leur comportement.
Cest donc une tude deux facteurs, le facteur diluant tudi tant quatre niveaux et le facteur agent
matriciel dix niveaux.
Pour cette tude, nous avons test les produits suivants prsents dans le tableau 6-1 :


Tableau N6-1
Domaine exprimental HPMC21_CRIBLAGE

Type Nombre de niveaux Produit
DILUANT
4
Microcel

Lactose

93%Microcel -7%Lactose

85%Microcel -15%Lactose
AGENT MATRICIEL
10
METOLOSE90SH4000SR
METOLOSE60SH4000F
METOLOSE90SH100SR
METOLOSE90SH15000SR
25%4000SR-75%100SR
50%4000SR-50%100SR
75%4000SR-25%100SR
25%4000SR-75%15000SR
50%4000SR-50%15000SR
75%4000SR-25%15000SR



Cet ensemble constitue le domaine exprimental dintrt.






115

VI-2 Stratgie exprimental :

Si lon envisage toutes les combinaisons possibles des diffrents produits entre eux, on obtient 40
mlanges possibles. Nous avons donc voulu rduire le nombre dexpriences et pour cela, nous avons
choisi de raliser un ensemble dexpriences judicieusement choisies selon des critres mathmatiques
pour connatre le poids de chaque excipient.
Ainsi nous avons choisi de raliser une matrice dexpriences de criblage optimale 21 expriences,
qui permettra de comparer le comportement des diffrents produits dans chaque classe dexcipients.
Les conditions exprimentales des 21 formules raliser sont dcrites dans le tableau 6-2 ci-aprs :


Tableau N6-2
Plan dexprimentation HPMC21_CRIBLAGE

Formule DILUANT AGENT MATRICIEL
1 Microcel METOLOSE90SH4000SR
2 93%M 7%L METOLOSE90SH4000SR
3 Microcel METOLOSE60SH4000F
4 85%M 15%L METOLOSE60SH4000F
5 Lactose METOLOSE90SH100SR
6 85%M 15%L METOLOSE90SH100SR
7 Microcel METOLOSE90SH15000SR
8 85%M 15%L METOLOSE90SH15000SR
9 Microcel 25%4000SR-75%100SR
10 Lactose 25%4000SR-75%100SR
11 Lactose 50%4000SR-50%100SR
12 85%M 15%L 50%4000SR-50%100SR
13 Lactose 75%4000SR-25%100SR
14 93%M 7%L 75%4000SR-25%100SR
15 93%M 7%L 25%4000SR-75%15000SR
16 85%M 15%L 25%4000SR-75%15000SR
17 93%M 7%L 50%4000SR-50%15000SR
18 85%M 15%L 50%4000SR-50%15000SR
19 Microcel 75%4000SR-25%15000SR
20 Lactose 75%4000SR-25%15000SR
21 93%M 7%L 75%4000SR-25%15000SR





116

Ce plan dexprimentation donne 21 formulations raliser selon les conditions exprimentales fixes
dans le tableau 6-2 ci-dessus, les autres paramtres tant constants.

VI-3 Rsultats exprimentaux et interprtations :

Sur lensemble des formules fabriques 2 forces de compressions diffrentes, P1 (de lordre de 1000
DaN) et P2 (de lordre de 1700 DaN), des contrles pharmacotechniques et des contrles de cintique de
dissolution au cours du temps ont t raliss. Pour mieux comprendre le comportement des
formulations des observations complmentaires ont t effectues.

VI-3-1 Contrles pharmacotechniques :

Les diffrentes rponses des contrles pharmacotechniques mesures sont :
- la masse moyenne de 10 comprims,
- lcart-type de cette masse moyenne,
- la friabilit,
- la duret moyenne de 10 comprims,
- lcart-type de cette duret,
- lindice de compression.

Les tableaux 6-3 et 6-4 prsentent les rsultats des diffrents essais pharmacotechniques raliss sur les
21 formulations du plan dexpriences fabriques avec les deux forces de compression P1 et P2 de
lordre respectivement de 1200 DaN et 2000 DaN :

Les rsultats des masses moyennes aux deux forces de compression prsentent des variations qui ne
peuvent tre prises en compte, les variations dune formule une autre sont dues au rglage de la
machine et pas la formulation elle mme.

Par contre les carts types correspondant une mme formule et rendent compte de la variation des
masses et donc peuvent rendre compte de la qualit du mlange.

Les paramtres importants qui rendent compte de la qualit du comprim sont la friabilit et la duret.
Linfluence des facteurs sur ces deux paramtres a une importance dans les choix faire pour minimiser
la friabilit et augmenter la duret.

Enfin, lindice de compression apportera un plus dans le choix du bon compromis





117





Tableau N 6-3
Plan dexprimentation reprsentant les rsultats des contrles pharmacotechniques (force de
compression P1) :


N Diluant Agent matriciel
Masse
moy.
E.T
Masse
Friabilit
Duret
moyenne
E.T
Duret
Indice
compr.
1 Microcel METOLOSE90SH4000SR 494.00 4.90 0.57 155.39 16.92 7.63
2 93%M 7%L METOLOSE90SH4000SR 506.80 2.15 0.71 148.06 10.28 6.95
3 Microcel METOLOSE60SH4000F 514.20 1.32 0.70 139.76 5.52 7.48
4 85%M 15%L METOLOSE60SH4000F 531.10 4.43 0.95 121.64 7.55 8.07
5 Lactose METOLOSE90SH100SR 521.20 4.66 0.79 135.63 13.04 12.61
6 85%M 15%L METOLOSE90SH100SR 518.90 2.89 0.79 129.85 7.20 7.51
7 Microcel METOLOSE90SH15000SR 505.70 3.13 0.71 141.27 6.75 7.20
8 85%M 15%L METOLOSE90SH15000SR 516.00 1.94 0.66 157.71 5.33 7.40
9 Microcel 25%4000SR-75%100SR 513.00 1.56 0.61 142.62 7.00 7.06
10 Lactose 25%4000SR-75%100SR 529.50 4.06 0.92 102.67 8.56 11.77
11 Lactose 50%4000SR-50%100SR 525.50 3.41 1.14 107.34 10.64 11.99
12 85%M 15%L 50%4000SR-50%100SR 518.60 5.17 0.97 135.64 14.60 6.86
13 Lactose 75%4000SR-25%100SR 536.00 5.42 1.02 110.84 13.48 10.00
14 93%M 7%L 75%4000SR-25%100SR 525.00 2.40 0.84 140.65 11.16 7.37
15 93%M 7%L 25%4000SR-75%15000SR 543.80 1.69 0.61 186.18 14.39 6.81
16 85%M 15%L 25%4000SR-75%15000SR 540.00 3.27 0.69 148.77 8.18 7.27
17 93%M 7%L 50%4000SR-50%15000SR 542.50 2.37 0.65 160.52 8.32 7.23
18 85%M 15%L 50%4000SR-50%15000SR 535.60 2.95 0.64 157.19 13.32 7.57
19 Microcel 75%4000SR-25%15000SR 524.60 2.41 0.50 195.64 10.49 7.04
20 Lactose 75%4000SR-25%15000SR 545.30 2.00 0.94 98.66 9.02 14.84
21 93%M 7%L 75%4000SR-25%15000SR 536.10 2.85 0.77 139.12 7.72 6.84






















118







Tableau N6-4
Plan dexprimentation reprsentant les rsultats des contrles pharmacotechniques (force de
compression P2)



N Diluant Agent matriciel
Masse
moy.
E.T
Masse
Friabilit
Duret
moyenne
ET
Duret
Indice
compr.
1 Microcel METOLOSE90SH4000SR 509.80 7.86 0.29 238.66 11.90 7.61
2 93%M 7%L METOLOSE90SH4000SR 505.60 2.17 0.32 216.13 8.49 8.25
3 Microcel METOLOSE60SH4000F 515.70 1.49 0.37 195.94 9.94 8.71
4 85%M 15%L METOLOSE60SH4000F 533.20 2.39 0.43 188.83 8.90 9.23
5 Lactose METOLOSE90SH100SR 517.25 2.44 1.06 94.08 8.17 8.64
6 85%M 15%L METOLOSE90SH100SR 516.90 3.07 0.54 178.97 11.29 8.39
7 Microcel METOLOSE90SH15000SR 506.30 3.92 0.44 202.06 9.32 7.39
8 85%M 15%L METOLOSE90SH15000SR 515.10 2.56 0.41 216.50 10.20 8.32
9 Microcel 25%4000SR-75%100SR 513.20 2.53 0.43 202.34 12.85 8.03
10 Lactose 25%4000SR-75%100SR 528.80 3.01 0.59 167.45 10.19 11.77
11 Lactose 50%4000SR-50%100SR 539.90 4.70 0.69 139.56 11.62 10.70
12 85%M 15%L 50%4000SR-50%100SR 509.80 3.08 0.51 194.73 7.69 7.08
13 Lactose 75%4000SR-25%100SR 535.50 7.37 0.51 199.41 15.65 12.35
14 93%M 7%L 75%4000SR-25%100SR 520.90 2.73 0.40 227.89 9.01 7.72
15 93%M 7%L 25%4000SR-75%15000SR 546.70 2.83 0.31 269.97 20.65 8.58
16 85%M 15%L 25%4000SR-75%15000SR 540.80 2.25 0.35 229.62 17.93 9.11
17 93%M 7%L 50%4000SR-50%15000SR 542.80 2.39 0.33 276.52 24.40 8.59
18 85%M 15%L 50%4000SR-50%15000SR 540.80 3.01 0.35 258.13 9.77 9.52
19 Microcel 75%4000SR-25%15000SR 524.00 2.54 0.25 253.44 19.49 9.15
20 Lactose 75%4000SR-25%15000SR 552.40 2.91 0.51 176.62 8.72 13.93
21 93%M 7%L 75%4000SR-25%15000SR 536.40 1.84 0.37 226.24 17.48 8.20















119



VI-3-1-1 Masses moyennes.

Les variations de la masse moyenne dune formule une autre ont pour cause essentielle le rglage de la
machine, qui reprsente un facteur externe la formulation.
Donc les variations des rsultats de la masse moyenne ne seront pas prises en compte dans les choix
faire en formulation.

VI-3-1-2 Ecart type des masses moyennes :

Lanalyse des rsultats de la rponse cart type des masses correspondant aux forces de compression
P1et P2 montre quils ne sont pas statistiquement significatifs.
Les figures 6-1 et 6-2 ci-aprs illustrent respectivement ltude graphique des effets diffrences des
poids des diffrents niveaux des facteurs et ltude graphique des effets totaux des facteurs sur la
rponse cart-type des masses.

Nanmoins, il est important de noter quaux deux forces de compression P1 et P2, on observe les mmes
constatations, pour minimiser la rponse cart type des masses on peut noter :
Pour le facteur diluant, les meilleurs rsultats sont obtenus avec les mlanges 93 % MICROCEL/7 %
Lactose et 85 % MICROCEL/15 % Lactose.
Pour le facteur agent matriciel, les deux qui ont un effet ngatif sur la rponse sont le 90SH4000SR et
les mlanges avec le 100SR 25 % et 50%. Les huit autres agents matriciels ont un effet quivalent.



















120




tude graphique des effets Diffrences des poids des diffrents
niveaux des facteurs sur la rponse cart-type masse
P1 P2



Figure 6-1
Etude graphique des effets : diffrences des poids des diffrents niveaux des facteurs sur la rponse
cart type des masses




121




P1
P2
tude graphique des effets totaux de la rponse cart type masse moyenne :



Figure 6-2
Etude graphique des effets totaux de la rponse cart type des masses
(Force de compression P1 et P2)



VI-3-1-3 Essai de friabilit :

Lessai de friabilit est ralis selon les indications de la Pharmacope Europenne 6
me
dition.
Les rsultats en perte en masse des comprims fabriqus avec la force de compression P1 sont infrieurs
1%. Sauf pour les formules 10, 11 et 13 contenant du lactose seul comme diluant, les rsultats sont
proches ou suprieurs la limite de conformit de 1%. Les rsultats sont meilleurs pour la force de
compression P2.

Les figures 6-3 et 6-4 reprsentent respectivement ltude graphique des effets : diffrence des poids
des diffrents niveaux des facteurs sur la rponse friabilit et ltude graphique effets totaux des
diffrents facteurs sur la rponse aux deux forces de compression.

122




P1 P2
tude graphique des effets Diffrences des poids des diffrents
niveaux des facteurs sur la rponse Friabilit



Figure 6-3
Etude graphique des effets : diffrences des poids des diffrents niveaux des facteurs sur la rponse
friabilit


123


Sur la figure 6-4 reprsentant ltude graphique des effets totaux des diffrents facteurs sur la rponse
friabilit aux deux forces de compression on voit clairement que pour le facteur diluant, cest le lactose
qui a tendance faire augmenter cette rponse qui doit tre minimise ; par contre cest le MICROCEL
seul ou en mlange qui a un effet positif sur cette rponse de friabilit.

En ce qui concerne lagent matriciel, cest les METOLOSES 60SH4000F, 90SH100SR et les mlanges
avec 90SH100SR qui ont tendance faire augmenter la rponse friabilit, par contre les mlanges
4000SR/15000SR ont un effet positif sur cette rponse et constituent donc, pour la rponse friabilit, le
meilleur compromis.




P1 P2
tude graphique des effets totaux de la rponse friabilit



Figure 6-4
Etude graphique des effets totaux des diffrents niveaux des facteurs sur la rponse Friabilit aux forces
de compressions P1et P2.






124


VI-3-1-5 Duret ou rsistance la rupture des comprims :

Lessai de rsistance la rupture ou duret des comprims est ralis selon les indications de la
Pharmacope Europenne 6
me
dition.
Les rsultats de cette rponse duret ou rsistance la rupture obtenus sont satisfaisants, leurs valeurs
augmentent avec la force de compression.

Les figures 6-5 et 6-6 ci-aprs reprsentent respectivement ltude graphique des effets diffrences des
poids des diffrents niveaux des facteurs et ltude graphique des effets totaux des facteurs sur la
rponse duret aux forces de compression P1 et P2.

Lanalyse de la figure 6-6 reprsentant ltude graphique des effets totaux des diffrents niveaux des
facteurs sur la rponse duret aux deux forces de compression P1 et P2 montre des observations
similaires.

Concernant le facteur diluant, lutilisation du MICROCEL seul ou en mlange, a un effet positif sur la
rponse duret, puisque la duret augmente. Par contre le Lactose a un effet ngatif sur cette rponse
puisque son utilisation la fait diminuer.

Pour l'agent matriciel, cest le METOLOSE60SH4000F et 90SH100SR et ses mlanges qui ont un effet
ngatif sur cette rponse duret. Le meilleur compromis est obtenu avec les mlanges 4000SR/15000SR.

Ces rsultats sont en accord avec les rsultats de ltude des matires premires seules qui ont montr
que les durets taient plus leves avec les METOLOSES 4000SR et 15000SR comme agent matriciel
et le MICROCEL comme diluant.

Les durets sont plus leves quand la force de compression augmente. Par contre, aux deux forces de
compression, les diffrents facteurs ont les mmes effets de faire augmenter ou faire diminuer la
rponse.













125




tude graphique des effets Diffrences des poids des diffrents
niveaux des facteurs sur la rponse Duret
P1 P2



Figure 6-5
Etude graphique des effets : diffrences des poids des diffrents niveaux des facteurs sur la rponse
duret




126




P1
P2
tude graphique des effets totaux de la rponse duret:



Figure 6-6
Etude graphique des effets totaux des diffrents niveaux des facteurs sur la rponse duret aux forces
de compression P1et P2.





VI-3-1-6 Ecart type de la duret :

La figure 6-7 ci-dessous reprsente ltude graphique des effets diffrences des poids des diffrents
niveaux des facteurs sur la rponse cart type de la duret correspondant aux formules fabriques avec
les deux forces de compression P1et P2.



127



tude graphique des effets Diffrences des poids des diffrents
niveaux des facteurs sur la rponse cart-type duret
P1 P2



Figure 6-7
Etude graphique des effets : diffrences des poids des diffrents niveaux des facteurs sur la rponse
cart-type de la duret



128







Figure 6-8
Etude graphique des effets totaux de la rponse cart type de la duret la force de compression P1




La figure 6-8 reprsente ltude graphique des effets totaux des diffrents niveaux des diffrents facteurs
sur la rponse cart type de la duret montre que pour les formules fabriques avec la force de
compression P1.
Concernant linfluence du facteur diluant sur la rponse cart type de la duret , les quatre niveaux de
ce facteur diluant ont des effets quivalents.
Par contre pour le facteur agent matriciel, il faut noter que le METOLOSE90SH4000SR et ses
mlanges avec le 100SR ET 1500SR ont un effet ngatif sur la rponse cart-type de la duret.

Pour la rponse correspondant la force de compression P2, elle ne peut pas tre vritablement lie la
variation de la formule. On peut seulement noter que parmi les agents matriciels tests, le mlange
25%4000SR/75%15000SR a un effet ngatif donc fait augmenter la rponse cart type de la duret.

129


VI-3-1-7 Indices de compression :


tude graphique des effets Diffrences des poids des diffrents
niveaux des facteurs sur la rponse indice de compression
P1 P2



Figure 6-9
Etude graphique des effets : diffrences des poids des diffrents niveaux des facteurs sur la rponse
Indice de compression

130


Les rsultats des indices de compression correspondant aux diffrentes formules sont plus faibles donc
meilleurs pour les formules base du MICROCEL.
Les figures 6-9 et 6-10 reprsentent respectivement ltude graphique des effets diffrences des poids
des diffrents niveaux des facteurs et ltude graphique des effets totaux des facteurs sur la rponse
indice de compression correspondant aux deux forces de compression P1 et P2.



P1 P2
tude graphique des effets totaux de rponse indice de compression:



Figure 6-10
Etude graphique des effets totaux de la rponse Indice de compression aux forces de compression P1
et P2



Les deux figures 6-9 et 6-10, montrent quaux deux forces de compression, le seul facteur influant est la
nature du diluant. Le lactose a un effet ngatif sur la rponse indice de compression , il le fait
augmenter. La figure 6-10 qui reprsente ltude graphique des effets totaux des diffrents facteurs sur la
rponse indice de compression, met en vidence que le lactose est le facteur qui a plus deffet pour
augmenter cette rponse sachant que lobjectif est plutt de la minimiser. La nature de l'agent matriciel
importe peu sur cette rponse.
131


VI-3-2 Essais de dissolution :

Les essais de dissolution ont t raliss selon les conditions dcrites prcdemment dans lappareil
palettes tournantes de la Pharmacope Europenne 6
me
dition.

VI-3-2-1 Rsultats des essais de dissolution correspondant aux formules de 1 8 bases de
diffrents types dagent matriciel seul.

Dans cette partie nous avons compar diverses formules avec diffrents agents matriciels purs. Cela
correspond aux formules 1 8. Les profils de dissolution obtenus en faisant varier la nature ou la
proportion des diluants, sont reprsents en fonction de lagent matriciel et pour les deux forces de
compression utilises P1 et P2.

Les rsultats sont donc prsents par rapport aux diffrents METOLOSES :
1. formules base de METOLOSE90SH4000SR,
2. formules base de METOLOSE60SH4000F
3. formules base de METOLOSE90SH100SR
4. formules base de METOLOSE90SH15000SR

VI-3-2-1-1 Formules 1 et 2 base de METOLOSE90SH4000SR :

La figure 6-11 reprsente les profils de dissolution aux deux forces de compression correspondant aux
deux formules 1 et 2 base de METOLOSE90SH4000SR :

- formule 1 : MICROCEL
- formule 2 : MICROCEL 93 % / Lactose 7 %













132




Matrice a base du METOLOSE90SH4000SR
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 200 400 600 800
temps en minutes
%

d
i
s
s
o
u
s
2P1
2P2
1P1
1P2



Figure 6-11
Profils de dissolution des formules 1 et 2 base du METOLOSE90SH4000SR correspondant aux deux
forces de compression P1 et P2





Les profils de dissolution sont comparables ; ceux correspondant au mme niveau de forces sont
identiques, ce qui signifie que la substitution de 7% du MICROCEL par du lactose na aucune influence
sur la vitesse de dissolution.
La force de compression nas pas dinfluence sur les profils de dissolution.






133


VI-3-2-1-2 Formules 3 et 4 base de METOLOSE60SH4000F :

La figure 6-12 reprsente les profils de dissolution aux deux forces de compression correspondant aux
deux formules 3 et 4 base de METOLOSE60SH4000F :

- formule 3 : MICROCEL
- formule 4 : MICROCEL 85 % / Lactose 15 %


Matrices base de METOLOSE60SH4000F
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 200 400 600 800
temps en minutes
%

d
i
s
s
o
u
s
4P1
4P2
3P1
3P2



Figure 6-12
Profils de dissolution des formules 3 et 4 base du METOLOSE60SH4000F correspondant aux deux
forces de compression P1 et P2.


Les profils de dissolution sont comparables mais ne sont pas identiques. On remarque que pour la
formule 4 correspondant la composition en diluant de 85% en MICROCEL et 15% en lactose, les
vitesses de dissolution sont plus grandes.

134


VI-3-2-1-3 Formules 5 et 6 base de METOLOSE90SH100SR :

La figure 6-13 reprsente les profils de dissolution aux deux forces de compression correspondant aux
deux formules 5 et 6 base de METOLOSE90SH100SR :

- formule 5 : Lactose
- formule 6 : MICROCEL 85 % / Lactose 15 %


Matrices base de METOLOSE90SH100SR
0
20
40
60
80
100
120
0 100 200 300 400 500 600
temps en minutes
%

d
i
s
s
o
u
s
6P1
6P2
5P1
5P2



Figure 6-13
Profils de dissolution des formules 5 et 6 base du METOLOSE90SH100SR correspondant aux deux
forces de compression P1 et P2.







135


Les profils de dissolution des formules 5 et 6 base du METOLOSE90SH100SR, reprsents sur la
figure montrent des diffrences entre la formule 5 base du lactose et la formule 6 base du mlange 85
% en MICROCEL et 15 % en lactose.

En effet, on observe
- pour la formule 5 base du lactose comme diluant les deux profils correspondant aux deux
forces de compression sont superposables,
- pour la formule 6 base de 85 % en MICROCEL et 15 % en lactose, les deux profils
correspondant aux deux forces de compression ne sont pas superposables ; la force de
compression a une influence sur la vitesse de dissolution,
- les deux formules prsentent des profils de dissolution diffrents. En effet, la vitesse de
dissolution est plus rapide avec la formule base de lactose qui est un excipient hydrosoluble et
qui favorise laugmentation de la vitesse de libration.


















136


VI-3-2-1-4 Formules 7 et 8 base de METOLOSE90SH15000SR :

La figure 6-14 reprsente les profils de dissolution correspondant aux deux forces de compression des
deux formules 7 et 8 base de METOLOSE90SH15000SR :

- formule 7 : MICROCEL
- formule 8 : MICROCEL 85 % / Lactose 15 %


Matrices base de METOLOSE90SH15000SR
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 200 400 600 800
temps en minutes
%

d
i
s
s
o
u
s
8P1
8P2
7P1
7P2



Figure 6-14
Profils de dissolution des formules 7 et 8 base du METOLOSE90SH15000SR correspondant aux deux
forces de compression P1 et P2.







137


Les profils de dissolution correspondant aux formules 7 et 8 base de METOLOSE90SH15000SR et
fabriques avec deux forces de compressions diffrentes sont superposables. Donc on peut noter que la
force de compression na pas dinfluence sur la vitesse de dissolution. Dautre part la substitution de 15
% de MICROCEL par du lactose na pas dinfluence sur la vitesse de dissolution.

VI-3-2-1-5 Comparaison des profils de dissolution en utilisant les facteurs de diffrence et de
similarit f1 et f2 :

Lanalyse des rsultats obtenus en comparant les diffrents profils de dissolution les uns par rapport aux
autres aboutit la dtermination des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2. Le tableau 6-5 regroupe
les indices f1 et f2 calculs en comparant les profils de dissolution des diffrentes formules base des
diffrents types dagents matriciels fabriqus avec deux forces de compressions diffrentes P1 de lordre
de 1000 1200 daN et P2 de lordre de 1600 2000 daN.

Lanalyse des valeurs des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2, correspondant la comparaison
des formules 1 et 2 base de METOLOSE90SH4000SR, montre quils sont conformes aux
spcifications fixes avec des f2 ayant des valeurs correspondant des diffrences moyennes entre les
profils infrieur 5 %, alors que la tolrance est de 10%.

Donc les quatre profils correspondant ces deux formules sont similaires et, par consquence, le
remplacement de 7% en MICROCEL par du lactose, ainsi que la force de compression nont pas
dinfluence sur la vitesse de dissolution.

La comparaison des formules 3 et 4 base de METOLOSE60SH4000F, entre elles et avec les formules
1 et 2, montre que les valeurs sont comprises dans les spcification fixes sauf pour certaines valeurs de
f1 correspondant la comparaison des profils de la formule 3 par rapport aux autres formules qui sont
hors limites.
La substitution de 15 % du MICROCEL par du lactose dans la formule 4 a lgrement augment la
vitesse de libration par rapport a la formule 3, ces deux METOLOSES sont de mme grade viscosit,
mais de deux type de substitution diffrents, le 90SH de type 2208 et le 60SH de type 2910. Pour ce
dernier, la proportion en groupement hydroxypropoxyl (groupement hydrophile) par rapport la
molcule est infrieure.
Dans la formule 4, lajout dun excipient hydrophile a compens ce manque de groupements hydrophiles
en augmentant la vitesse de dissolution.

La comparaison des valeurs des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2, correspondant la
comparaison des formules de 1 4 avec les formules 5 et 6 base de METOLOSE90SH100SR montre
des diffrences significatives entre les profils de dissolution. En effet les valeurs de f1 et f2 sont hors
spcifications sauf dans le cas de la formule 6 fabrique avec la force de compression la plus leve o
certaines valeurs restent conformes.


138


Lanalyse des valeurs des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2, correspondant la comparaison
des profils de dissolution des formules de 1 4 avec ceux des formules 7 et 8 base de
METOLOSE90SH15000SR fabriques avec les deux forces de compression P1 et P2, montre quelles
sont dans les limites fixes sauf pour les valeurs de f1 correspondant la formule 3 base de
METOLOSE60SH4000F, qui sont elles hors limites.

En ce qui concerne linfluence de la force de compression sur la cintique de libration, lanalyse des
facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 rsultant de la comparaison des profils de dissolution de
chaque formule par rapport la force de compression, montre que f1 et f2, sont conformes aux
spcifications fixes sauf pour la formule 6 base du METOLOSE90SH100SR et du MICROCEL. La
force de compression na donc pas dinfluence sur la vitesse de dissolution, sauf pour la formule 6 dont
lagent matriciel utilis est un grade de viscosit faible, avec un diluant insoluble dans leau
(MICROCEL).
On voit que dans la formule 5 ou le diluant est hydrosoluble (lactose), les profils de dissolution aux deux
forces de compression sont superposables avec un f1 et f2 rpondant aux spcifications.
Sur le tableau 5-6, on voit clairement la zone des valeurs f1 et f2 hors spcifications colore en jaune.
Cette zone correspond aux formules 5 et 6, qui contiennent du METOLOSE90SH100SR et du lactose
pour la formule 5. Ces deux facteurs favorisent une dissolution plus rapide.

En effet le caractre hydrosoluble du lactose favorise lrosion des comprims et par consquent
laugmentation de la vitesse de dissolution.
Le grade de viscosit du polymre a aussi son importance. Par contre, il ny a pas de diffrences
significatives entre le 4000SR et le 15000SR. Les diffrences rsident essentiellement entre ces deux
grades et le 100SR. Pour ce dernier, la vitesse de dissolution est plus rapide ; on peut penser que cest d
une rosion plus rapide avec ce METOLOSE de degr de viscosit plus faible.
En effet, le remplacement dune partie du lactose par du MICROCEL insoluble dans leau retarde la
dissolution par rapport la formule 5, la force de compression P2, les valeurs sont les limites, ce qui
peut tre expliqu par la diminution de la vitesse de lrosion.















139


Tableau N6-5
Comparaison des facteurs de similarit f2 et de diffrence f1 des profils de dissolution des formules
base des diffrents METOLOSES.

Comparaison 1P1 1P2 2P1 2P2 3P1 3P2 4P1 4P2 5P1 5P2 6P1 6P2 7P1 7P2 8P1 8P2
1P1 f1
f2
9,3
67,1
2,9
86,5
9,0
65,2
11,7
62,5
17,8
53,6
2,9
87,3
5,3
73,8
99,3
30,7
91,5
31,8
38,2
39,2
5,2
74,6
4,4
80,2
11,0
63,9
4,8
79,9
4,7
79,8
1P2 f1
f2
8,6
72,0
3,0
88,9
3,2
87,9
9,3
69,3
12,1
64,8
4,4
82,0
131,0
27,8
122,0
28,7
55,2
34,1
15,0
57,7
6,1
78,3
2,0
91,5
5,3
79,8
5,5
77,7
2P1 f1
f2
7,6
70,2
10,3
67,0
16,5
56,3
3,3
86,5
3,9
83,4
104,0
29,8
96,0
30,7
41,9
37,4
7,7
70,1
2,4
91,6
9,4
68,0
3,1
88,5
2,9
88,5
2P2 f1
f2
5,2
81,2
9,6
69,6
11,7
63,8
4,7
79,2
120,3
28,3
111,7
29,2
55,1
33,4
15,2
55,7
6,1
73,7
2,1
92,9
6,1
75,1
6,9
72,7
3P1 f1
f2
6,9
73,6
15,1
61,0
7,2
75,5
148,2
26,8
138,6
27,7
61,3
33,0
18,0
55,6
8,8
72,2
4,6
83,6
8,1
72,7
8,2
72,2
3P2 f1
f2
23,6
52,5
15,2
61,6
166,0
25,8
155,6
26,6
74,0
30,4
27,0
48,1
17,2
59,2
8,8
72,2
16,4
59,8
16,5
59,1
4P1 f1
f2
6,9
73,5
94,0
30,8
86,4
31,8
36,9
39,1
6,2
75,9
5,5
78,4
12,2
62,1
6,1
77,0
6,0
77,5
4P2 f1
f2
118,5
28,4
110,0
29,2
48,8
35,4
10,7
62,7
2,6
90,5
6,0
76,6
2,4
90,5
3,3
88,5
5P1 f1
f2
3,8
78,3
30,9
36,0
49,1
26,1
53,0
26,8
56,1
25,8
53,2
27,0
54,1
26,6
5P2 f1
f2
28,8
37,7
47,5
27,0
51,2
27,9
54,5
26,9
51,4
28,0
52,3
27,7
6P1 f1
f2
26,6
42,2
32,5
37,9
37,7
34,9
33,0
37,8
33,8
37,6
6P2 f1
f2
8,2
66,6
14,4
55,3
8,4
65,9
8,3
67,4
7P1 f1
f2
7,2
73,7
1,4
96,2
2,4
93,4
7P2 f1
f2
7,2
75,3
6,8
74,3
8P1 f1
f2
1,4
96,8
8P2 f1
f2
f2 limites
Diffrence
moyenne
f1 hors spcifications
f1 et f2 hors spcifications
Spcifications: f1 = 0 15 f2 = 50 100
83
65 5 %
50
2 %
10 %












140


VI-3-2-2 Rsultats de dissolution des formules base des mlanges en METOLOSE 4000SR et
100SR diffrentes proportions :

VI-3-2-2-1 Formules 9 et 10 base de 25% de METOLOSE90SH4000SR et 75% de
METOLOSE90SH100SR

La figure 6-15 reprsente les profils de dissolution des formules 9 et 10 base du mlange 25%/75%
4000SR/100SR fabriques aux deux forces de compression P1 et P2 :

- formule 9 : MICROCEL,
- formule 10 : Lactose.


Mlange: 25 % 4000SR / 75 % 100SR
0
20
40
60
80
100
120
0 100 200 300 400 500
temps en minutes
%

d
i
s
s
o
u
s
9P1
9P2
10P2
10P1



Figure 6-15
Profils de dissolution des formules 9 et 10 base du mlange 25/75 en METOLOSE90SH4000SR et
METOLOSE90SH100SR fabriques avec deux forces de compression P1 et P2

141


Pour chaque formule, les profils aux deux forces de compression sont comparables. Par contre les
diffrences entre les profils des deux formules sont nettes.

VI-3-2-2-2 Formules 11 et 12 base du mlange 50 %/50 % en METOLOSES90SH4000SR et
METOLOSE90SH100SR

La figure 6-16 reprsente les profils de dissolution correspondant aux deux forces de compression P1 et
P2 des deux formules 11 et 12 base du mlange METOLOSE90SH4000SR/METOLOSE90SH100SR
raison de 50%/50% :

- formule 11 : Lactose,
- formule 12 : MICROCEL 85 %/Lactose 15%.


Mlange: 50% 4000SR / 50% 100SR
0
20
40
60
80
100
120
0 200 400 600 800
temps en min
%

d
i
s
s
o
u
s
12P1
12P2
11P1
11P2



Figure 6-16
Profils de dissolution des formules 9 et 10 base du mlange 50/50 en METOLOSE90SH4000SR et
METOLOSE90SH100SR fabriques avec deux forces de compression P1 et P2


142


Pour chaque formule, les profils aux deux forces de compression sont comparables. Les profils
reprsentant les rsultats de dissolutions des deux formules prsentent des diffrences.

VI-3-2-2-3 Formules 9 et 10 base de 75% de METOLOSES90SH4000SR et 25% de
METOLOSE90SH100SR

La figure 6-17 reprsente les profils de dissolution correspondant aux deux forces de compression P1 et
P2 des deux formules 13 et 14 base du mlange METOLOSE90SH4000SR/METOLOSE90SH100SR
raison de 75%/25% :

- formule 13 : Lactose,
- formule 14 : MICROCEL 93 %/Lactose 7%.


Mlange 75% 4000SR / 25% 100SR
0
20
40
60
80
100
120
0 200 400 600 800
temps en minutes
%

d
i
s
s
o
u
s
14P1
14P2
13P1
13P2



Figure 6-17
Profils de dissolution des formules 13 et 14 base du mlange 75/25 en METOLOSE90SH4000SR et
METOLOSE90SH100SR fabriques avec deux forces de compression P1 et P2

143


Pour chaque formule, les profils aux deux forces de compression sont comparables. Par contre les deux
formules prsentent des profils diffrents.

VI-3-2-2-4 Comparaison des profils de dissolution en utilisant les facteurs de diffrence et de
similarit f1 et f2 :

Lanalyse des rsultats des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 obtenus en comparant les
diffrents profils de dissolution point par point les uns par rapport aux autres, permet de diffrencier
ceux qui sont similaires de ceux qui prsentent des diffrences significatives.


Tableau 6-6
Comparaison des profils de dissolution des formules base des mlanges 4000SR/100SR en utilisant les
facteurs de diffrence f1 et de similarit f2.


Comparaison 9P1 9P2 10P1 10P2 11P1 11P2 12P1 12P2 13P1 13P2 14P1 14P2
9P1 f1
f2
10,3
65.4
45,6
37,9
44,5
37,3
26,0
45.6
16,2
53,8
7,2
77,5
6,6
73,1
9,8
66,6
10,0
64,5
9,5
67,9
14,2
58,6
9P2 f1
f2
63,8
36,9
60,2
36,9
33,9
42,8
24,0
49,2
14,5
63,9
8,9
71,0
17,1
56,8
17,2
55,1
10,2
67,8
9,4
62,6
10P1 f1
f2
5,0
81,6
12,9
62,8
21,7
51,0
25,9
43,9
33,8
39,4
25,1
46,4
25,0
47,7
33,5
38,8
40,7
35,7
10P2 f1
f2
10,9
65,0
20,0
52,1
25,4
43,8
32,3
39,5
23,5
47,1
23,3
48,5
32,0
38,9
39,4
35,8
11P1 f1
f2
7,4
69,1
17,7
48,4
24,2
42,7
12,6
56,8
12,5
59,0
24,8
41,5
31,6
37,8
11P2 f1
f2
14,1
54,8
18,7
48,2
7,1
70,2
5,6
73,4
20,0
46,5
26,1
42,2
12P1 f1
f2
6,9
71,2
9,0
66,8
11,0
64,2
9,0
64,7
15,2
55,0
12P2 f1
f2
15,7
56,8
15,9
55,3
3,8
81,9
8,9
66,9
13P1 f1
f2
3,2
87,4
14,5
54,7
21,7
48,5
13P2 f1
f2
16,0
53,0
21,8
47,4
14P1 f1
f2
6,8
74,5
14P2 f1
f2
f2 limites
Diffrence
moyenne
f1 hors spcifications
f1 et f2 hors spcifications
Spcifications: f1 = 0 15 f2 = 50 100
83
65 5 %
50
2 %
10 %



144


Le tableau 6-6 rcapitule les valeurs des facteurs f1 et f2 correspondant la comparaison des profils de
dissolution des formules de 9 14 fabriques avec deux forces de compression diffrentes P1 et P2
permet de constater :

Pour chaque formule, les deux profils de dissolution correspondant aux deux forces de compression ont
des valeurs de f1 et f2 dans les spcifications fixes, avec en plus une valeur de f2 correspondant une
diffrence moyenne entre les profils, infrieur 5 % alors que la limite accepte est de 10 %. Donc on
peut confirmer que la force de compression na pas dinfluence sur la vitesse de dissolution.

Pour la formule 9, les valeurs de f1 et f2 correspondant la comparaison avec les formules 10 et 11 sont
hors spcifications comme on le constate sur le tableau 6-6, zone colore en jaune, ce qui signifie des
diffrences significatives avec ces deux formules. En effet, ces deux formules sont base de lactose,
excipient hydrosoluble favorisant lrosion et ainsi la vitesse de dissolution. Par contre la comparaison
de la formule 9 par rapport aux formules 12, 13 et 14 montre des valeurs f1 et f2 dans les normes, donc
ces formules ne prsentent pas de diffrences significatives.

La comparaison des formules 10 et 11 entre elles prsentent des valeurs de f1 et f2 dans les
spcifications et donc ne prsentent pas de diffrences significatives en les comparant entre elles. Par
contre, la comparaison avec les autres formules prsente des valeurs de f1 et f2 hors normes comme on
le constate dans le tableau 6-6.

La formule 13 prsente des valeurs de f1 et f2 hors spcifications ; en comparant les formules 10 et 14,
avec la formule 14, on peut constater que les diffrences sont surtout lies la force de compression P2.
On peut expliquer ces diffrences par la composition des formules : les formules 10 et 13 sont base du
lactose comme diluant, et du mlange 4000SR/100SR comme agent matriciel, la formule 10 est base
de 25 % en 4000SR alors que la formule 13 est base de 75 %, cest ce qui explique la diffrence entre
les deux formules.
La comparaison de la formule 13 par rapport la formule 11 qui contient du lactose comme diluant
prsente des valeurs de f1 et f2 dans les spcifications, cette dernire formule, est base de 50 % de
4000SR.
Donc on peut noter que les deux facteurs (le type de METOLOSE et le grade de viscosit) ont une
influence sur la vitesse de dissolution.











145


VI-3-2-3 Rsultats de dissolution des formules base des mlanges en METOLOSES 4000SR et
15000SR diffrentes proportions :

VI-3-2-3-1 Rsultats de dissolution des formules base des mlanges en METOLOSES 4000SR 25
% et 15000SR 75 % :

La figure 6-18 reprsente les profils de dissolution des deux formules 15 et 16 base du mlange
METOLOSE90SH4000SR/METOLOSE90SH15000SR raison de 75%/25% correspondant aux deux
forces de compression P1 et P2 :

- formule 15 : MICROCEL 93 %/Lactose 7%,
- formule 16 : MICROCEL 85 %/Lactose 15%.

























Figure 6-18
Profils de dissolution des formules 15 et 16 base du mlange 25/75 en METOLOSE90SH4000SR et
METOLOSE90SH15000SR fabriques avec deux forces de compression P1 et P2

Matrice base 75 %15000SR et 25 % 4000SR
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 200 400 600 800
temps en minutes
%

d
i
s
s
o
u
s
16P1
16P2
15P1
15P2
146


Les profils de dissolution aux deux forces de compression des formules 15 et 16 sont superposables.
Donc les vitesses de dissolution sont comparables. En plus, le pourcentage de libration en 10 heures est
de 80% environ.

VI-3-2-3-2 Rsultats de dissolution des formules base des mlanges en METOLOSES 4000SR 50
% et 15000SR 50 % :

La figure 6-19 reprsente les profils de dissolution des formules 17 et 18 base du mlange 50/50
4000SR/15000SR correspondant aux deux forces de compression P1 et P2 :

- formule 17 : MICROCEL 93 %/Lactose 7%,
- formule 18 : MICROCEL 85 %/Lactose 15%.

























Figure 6-19
Profils de dissolution des formules 17 et 18 base du mlange 50/50 en METOLOSE90SH4000SR et
METOLOSE90SH15000SR fabriques avec deux forces de compression P1 et P2


Mlange 50 % 15000SR / 50 % 4000SR
0
20
40
60
80
100
0 200 400 600 800
temps en minutes
%

d
i
s
s
o
u
s
18P1
18P2
17P1
17P2
147


Les profils de dissolution aux deux forces de compression P1 et P2 des formules 17 et 18 sont
superposables, donc les vitesses de dissolution sont identiques. En plus, le pourcentage de libration en
10 heures est de 80%, donc nous sommes proches de lobjectif fix dune libration sur 12 heures.

VI-3-2-3-3 Rsultats de dissolution des formules base des mlanges en METOLOSE 4000SR 75 %
et METOLOSE 15000SR 25 % :

La figure 6-20 reprsente les profils de dissolution des trois formules 19, 20 et 21 base du mlange
METOLOSE90SH4000SR/METOLOSE90SH15000SR raison de 75%/25% correspondant aux deux
forces de compression P1 et P2 :

- formule 19 : MICROCEL,
- formule 20 : Lactose,
- formule 21 : MICROCEL 93 %/Lactose 7%.
























Figure 6-20
Profils de dissolution des formules 19, 20 et 21 base du mlange 75/25 en METOLOSE90SH4000SR et
METOLOSE90SH15000SR fabriques avec deux forces de compression P1 et P2.

Mlange 25 % 15000SR / 75 % 4000SR
0
20
40
60
80
100
120
0 200 400 600 800
temps en minutes
%
d
i
s
s
o
u
s
21P1
21P2
19P1
19P2
20P1
20P2
148


Les profils de dissolution des deux formules 19 et 21 aux deux forces de compression P1 et P2 sont
presque superposables, le % de libration est denviron 80 % en 10 heures. Par contre les profils de
dissolution de la formule 20 sont diffrents par rapport aux profils des deux autres formules, le
pourcentage dissous en 10 se rapproche de 100 %.

VI-3-2-3-4 Comparaison des profils de dissolution en utilisant les facteurs de diffrence et de
similarit f1 et f2 :

Le tableau 6-7 rcapitule les valeurs des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 correspondant la
comparaison des formules base du mlange 4000SR/15000SR (formules de 15 21) :

Dans le tableau 6-7, est reprise lanalyse des valeurs des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2
correspondant la comparaison des diffrents profils de dissolution des formules de 15 21 fabriques
chacune avec deux forces de compression P1 et P2 et qui sont base mlanges de METOLOSES
diffrentes proportions en METOLOSE90SH4000SR et METOLOSE90SH15000SR.

On peut constater :

- Pour chaque formule, la comparaison des profils de dissolution par rapport aux deux forces de
compression, montre que les valeurs de f1 et f2 sont dans les spcifications fixes avec en plus
un f2 ayant des valeurs correspondant une diffrence moyenne entre les profils de dissolution
infrieur 5 % alors que la tolrance est de 10 %.

- La comparaison des uns par rapport aux autres, des profils de dissolution des formules 15, 16, 17,
18, 19 et 21 correspondant aux deux forces de compression, prsente des valeurs de f1 et f2
comprises dans les spcifications fixes, avec des f2 ayant des valeurs correspondant des
diffrences moyennes infrieures 5 % et mme dans plusieurs cas les diffrences moyennes
entre les profils sont infrieures 2 % comme reprsent dans le tableau 6-7.

- Enfin, la comparaison des profils de dissolution correspondant la formule 20 par rapport aux
autres formules 15, 16, 17, 18, 19 et 21 montre des valeurs de f1 et f2 hors spcifications, comme
reprsent en jaune dans le tableau 6-7. La diffrence existant sexplique par le fait que la
formule 20 est base du lactose comme diluant. Ce dernier, tant hydrosoluble, il favorise
lrosion et par consquent la vitesse de dissolution. On nobserve pas de diffrences
significatives entre les diffrents mlanges de METOLOSE 4000SR/15000SR.








149



Tableau 6-7
Comparaison des profils de dissolution des formules base des mlanges 4000SR/15000SR en
dterminant les facteurs de diffrence f1 et de similarit f2.


Comparaison 15P1 15P2 16P1 16P2 17P1 17P2 18P1 18P2 19P1 19P2 20P1 20P2 21P1 21P2
15P1 f1
f2
4.1
80.6
1.7
94.3
6.7
74.2
3,5
78.8
3,8
81.0
1,6
93.8
5,4
77.6
3,6
81,4
4,9
77,9
23,1
48,3
15,5
54,7
3,3
85,8
6,7
73,8
15P2 f1
f2
3,0
85,8
3,2
89,1
7,0
71,0
2,4
89,6
3,1
86,0
1,8
92,0
3,9
85,8
2,0
91,2
28,3
44,6
20,3
49,9
7,3
72,0
2,8
89,0
16P1 f1
f2
5,1
80,4
5,0
74,7
3,2
84,0
2,0
92,8
4,1
81,2
4,4
81,9
3,9
80,7
25,2
47,1
17,4
53,3
4,7
80,3
5,2
77,5
16P2 f1
f2
10,1
66,2
4,2
85,9
5,9
77,9
2,7
89,5
5,6
77,7
3,7
86,2
31,9
43,2
23,7
48,3
10,2
67,4
2,3
92,6
17P1 f1
f2
6,3
72,6
3,9
79,0
7,9
69,6
5,1
75,7
7,2
71,0
19,8
49,8
12,4
55,5
3,4
82,2
9,2
66,0
17P2 f1
f2
3,1
85,5
2,1
92,5
3,1
87,3
1,4
95,1
27,9
44,7
20,0
49,8
6,9
73,3
3,0
87,2
18P1 f1
f2
4,3
82,8
2,7
88,5
3,8
83,2
24,6
47,3
16,8
53,1
4,1
83,2
5,6
77,4
18P2 f1
f2
3,8
85,7
1,4
95,9
30,1
43,9
22,0
48,8
8,8
70,3
1,8
94,2
19P1 f1
f2
2,6
89,4
26,1
45,7
18,3
50,7
5,4
76,6
4,7
80,5
19P2 f1
f2
29,1
44,1
21,0
48,9
7,8
71,1
2,2
91,2
20P1 f1
f2
6,2
72,5
16,5
51,0
24,2
42,8
20P2 f1
f2
10,9
57,6
19,2
47,6
21P1 f1
f2
9,3
67,0
21P2 f1
f2
f2 limites
Diffrence
moyenne
f1 hors spcifications
f1 et f2 hors spcifications
Spcifications: f1 = 0 15 f2 = 50 100
83
65 5 %
50
2 %
10 %










150


VI-3-2-4 Influence du type dagent matriciel sur la cintique de libration du principe actif :

La comparaison des profils de dissolution correspondant aux formules de 1 8, qui sont base de
diffrents types de METOLOSE et fabriqu avec la force de compression P1, est reprsente sur la
figure 6-20,





Figure 6-20
Profils de dissolution des formules base des diffrents types de METOLOSES
(Forces de compression P1)






Matrices avec diffrents types de METOLOSES (P1)
0
20
40
60
80
100
120
0 200 400 600 800
temps en minutes
%

d
i
s
s
o
u
s
4P1
5P1
7P1
6P1
8P1
1P1
2P1
3P1
151


Les profils de dissolution reprsents sur la figure 6-20 montrent des diffrences significatives entre les
formules 5 et 6 base de METOLOSE90SH100SR par rapport aux autres formules base des autres
trois types de METOLOSE (90SH4000SR, 60SH4000F et 90SH15000SR) qui prsentent entre elles des
profils comparables.

En effet, pour les formules 5 et 6, le pourcentage de libration est de 100 % en 5 6 heures, ce qui reste
loin de lobjectif fix dune libration sur 12 heures.
Pour les autres formules (1, 2, 3, 4, 7 et 8) base des trois autres METOLOSE (60SH4000F,
90SH4000SR et 90SH15000SR), leurs pourcentage de libration en 10 heures est denviron 80 % ce qui
se rapproche de lobjectif fix dune libration sur 12 heures.
Le profil de la formule 3 est celui avec la vitesse de libration la plus lente, comme nous lavons
expliqu prcdemment, mme sil reste dans la limite de similarit.































152


VI-3-2-5 Formules base du lactose : influence de la composition en agent matriciel sur la vitesse
de dissolution.

Les deux figures 6-21 et 6-22 reprsentent les profils de dissolution aux deux forces de compression, des
formules base du lactose comme diluant. La variable ici tant lagent matriciel, pour le quel on note :

- formule 05 METOLOSE90SH100SR 100%
- formule 10 METOLOSE90SH100SR 75% / METOLOSE90SH4000SR 25 %
- formule 11 METOLOSE90SH100SR 50% / METOLOSE90SH4000SR 50 %
- formule 13 METOLOSE90SH100SR 25% / METOLOSE90SH4000SR 75 %
- formule 20 METOLOSE90SH4000SR 75% / METOLOSE90SH15000SR 25%


























Figure 6-21
Profils de dissolution des formules base du lactose comme diluant
(Force de compression P1)

formules base du lactose (force de compression P1)
0
20
40
60
80
100
120
0 200 400 600 800
temps en minutes
%

d
i
s
s
o
u
s
11P1
13P1
10P1
5P1
20P1
153


Si on considre en plus, que la proprit de grade de viscosit est additive dans un mlange dagents
matriciels de grades de viscosit diffrents, on peut constater sur la figure 6-21 que les profils de
dissolution des diffrentes formules la force de compression P1, montrent que la vitesse de dissolution
augmente dans le mme sens de laugmentation du grade de viscosit
On observe les mmes constations sur la figure 6-22 reprsentant les profils de dissolution la force de
compression P2.



























Figure 6-22
Profils de dissolution des formules base du lactose comme diluant
(Force de compression P2)



On peut constater sur les deux figures 6-21 et 6-22, quaux deux forces de compression P1 et P2, les
profils de dissolution prsentent la mme volution, ce qui a t confirm prcdemment par la
comparaison des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2.

formules base du lactose (force de compression P2)
0
20
40
60
80
100
120
0 100 200 300 400 500 600 700
temps en minutes
%

d
i
s
s
o
u
s
11P2
13P2
10P2
5P2
20P2
154


VI-3-2-6 Comportement des matrices en fonction de la nature du diluant :

La figure 6-23 ci-dessous, reprsente deux photos qui montrent le comportement des matrices aprs le
sjour de 2H, 4H et 6H dans le milieu de dissolution. Les deux types de matrices diffrent par la nature
du diluant. La premire photo reprsente le comportement des matrices base de MICROCEL et la
deuxime photo reprsente lvolution des matrices base du Lactose.
Les matrices base de MICROCEL, augmente de volume avec le temps, aprs 6 heures, la matrice
glifie garde sa forme lorsquelle est sortie du milieu de dissolution.
Par contre, les matrices base du lactose, augmentent de volume en fonction du temps dans le bol de
dissolution. Aprs les avoir retires du milieu de dissolution aprs 4 heures et 6 heures de sjour, les
matrices glifies se dforment comme le montre la photo sur la figure 6-23. En effet, le lactose tant
hydrophile, favorise labsorption deau et le gonflement de la matrice et, cette dernire, une fois hors du
milieu, perd du liquide et se dforme.

























Figure 6-23
Photos reprsentant le comportement des matrices aprs sjour dans le milieu de dissolution
Des matrices base du MICROCEL et du lactose.

6H 4H 2H
LACTOSE
MICROCEL
155


VI-3-3 Comparaison par rapport la courbe idale Ecart Absolu Moyen (EAM) et
Discrpance :

Les rsultats de dissolution des diffrentes formulations prsentent des diffrences. Afin dutiliser tous
ces rsultats, il faut pouvoir quantifier linformation apporte sous une forme exploitable
mathmatiquement. Pour cela, il faut considrer lobjectif de ltude qui est de dterminer une formule
permettant une libration prolonge et linaire sur 12 heures. Nous avons compar toutes les
formulations par rapport la courbe de dissolution idale de rfrence comme reprsent sur la figure 6-
24 ci-dessous.




C ourbe idale
0
20
40
60
80
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
Temps (mn)
%

d
i
s
s
o
u
s



Figure 6-24
Courbe idale de dissolution de rfrence




Les rsultats de dissolution des diffrentes formulations sont compars ceux de la courbe idale et des
rponses (cart absolu moyen et "discrpance") quantifiant cet cart l'idal ont t cres et traites
pour quantifier le comportement des diffrents excipients, sachant que nous cherchons minimiser cet
cart.
La dtermination et lanalyse des rsultats de ces nouvelles rponses nous permettront de faire le bon
compromis.


156


Pour le traitement des donnes, nous avons dtermin pour chaque formule l'cart absolu moyen
(EAM) du profil de dissolution correspondant par rapport la courbe idale, aprs dnormalisation du
temps pour pondrer le critre comme reprsent dans les tableaux correspondant aux deux formules
prises comme exemples du calcul, base sur la comparaisons des pentes des profils de ces deux formules
par rapport la droite de rfrence pour la quelle la pente est une constante .

VI-3-3-1 exemple de calcul de lcart absolu moyen et de discrpance :

Ainsi, nous allons illustrer les calculs pour deux formules 5 et 20 qui prsentent des rsultats trs
diffrents comme le montre le tableau ci-dessous :


Tableau 6-8
Rsultats de dissolutions des formules 5 et 20

temps 5P1 temps 20P1
0 0
0 0
20 17.9
20 11.8
40 30.8

40 17.6
60 41.6

60 22
120 72.5

240 57.9
240 95.5

360 74.8
300 100.3
480 86.4


600 97.6






Les courbes de dissolution correspondant ces deux formules sont reprsentes sur la figure ci-dessous :
Nous avons scind les informations de ces courbes en calculant la pente de chaque segment de la courbe
correspondant aux diffrents temps des mesures et ainsi compar cette pente la pente idale de la droite
de dissolution reprsente prcdemment.
Pour le traitement, nous avons considr pour chaque formule l'cart absolu moyen (EAM), aprs
dnormalisation du temps pour pondrer le critre comme reprsent dans les tableaux ci-dessus
correspondant aux comparaisons des deux formules par rapport la droite de rfrence pour la quelle la
pente est une constante




157




Figure 6-25
Courbes de dissolution des formules 5 et 20 prises comme exemples pour les calculs
Des rponses cart absolu moyen et discrpance.





Formule 5
0
20
40
60
80
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
Te mps
%

d
i
s
s
o
u
s
Fo rmule 20
0
2 0
4 0
6 0
8 0
10 0
0 6 0 1 20 1 80 240 300 36 0 42 0 48 0 54 0 600 660 720
Te mps
%

d
i
s
s
o
158

Ainsi, les calculs des pentes et des carts la pente idale sont dtaills ci-dessous dans les tableaux
suivants.
Le tableau prsente les calculs des pentes concernant le profil de dissolution de la formule 5 fabrique
par la force de compression P1


Tableau 6-9
Calcul de lcart absolu moyen des pentes entre le profil de dissolution de la formule 5 par rapport la
pente de courbe idale.

Tps 5P1 Pente Ecart absolu
0 0
20 17.9 0.8950 0.7561

40 30.8 0.6450 0.5061

60 41.6 0.5400 0.4011

120 72.5 0.5150 0.3761

240 95.5 0.1917 0.0528

300 100.3 0.0800 0.0589
Ecart Absolu Moyen = 5.1625



Le tableau, prsente les calculs des pentes concernant le profil de dissolution de la formule 20 fabrique
par la force de compression P1, ainsi que les carts absolus et lEAM.


Tableau 6-10
Calcul de lcart absolu moyen entre le profil de dissolution de la formule 20 par rapport la pente de
la courbe idale.

Tps 20P1 Pente Ecart absolu
0 0
20 11.8 0.5900 0.4511
40 17.6 0.2900 0.1511
60 22 0.2200 0.0811
240 57.9 0.1994 0.0605
360 74.8 0.1408 0.0019
480 86.4 0.0967 0.0422
600 97.6 0.0933 0.0456 Ecart Absolu Moyen = 1.0003




159

Les courbes reprsentant l'volution des pentes des segments des profils des formules 5 et 20
considres, en comparant lvolution de leurs pentes par rapport la pente idale (qui est une constante
puisque le profil idal est une droite correspondant la cintique de dissolution dordre zro).





Figure 6-26
Evolution des pentes des segments des profils de dissolution des formules 5 et 20
Par rapport la pente constante de la courbe idale.



Form ul e 5
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 100 2 00 30 0 4 00 50 0 600 7 00
Te m ps
P
e
n
t
e
Fo rmule 2 0
0
0. 1
0. 2
0. 3
0. 4
0. 5
0. 6
0. 7
0. 8
0. 9
1
0 100 20 0 300 4 00 50 0 6 00 70 0
Te mps
P
e
n
t
e
160

Une autre rponse importante est la dtermination de la discrpance qui est dfini comme tant un
indicateur quantifiant un cart une valeur idale . Dans notre cas, la valeur idale est la droite de
dissolution. La discrpance doit tre minimise.

VI-3-3-2 Rsultats des deux rponses cart absolu moyen et discrpance des 21 formules
fabriques avec les deux forces de compression P1 et P2 :

Les deux tableaux 6-11 et 6-12 suivants, regroupent les rsultats des calculs des deux rponses EAM et
discrpanse comme expliqu prcdemment. Il sagit de dterminations bases sur lcart des diffrentes
pentes des profils de dissolution par rapport la courbe idale. Les rponses calcules correspondent aux
21 formulations fabriques avec les deux forces de compression.


Tableau 6-11
Rsultats des calculs de lcart absolu moyen et de discrpance correspondant aux 21
formulations fabriques avec la force de compression P1

N Diluant Agent matriciel Ecart absolu moyen Discrpance
1 Microcel METOLOSE90SH4000SR 0.8497 0.1745
2 93%M 7%L METOLOSE90SH4000SR 0.7640 0.1434
3 Microcel METOLOSE60SH4000F 0.5414 0.0843
4 85%M 15%L METOLOSE60SH4000F 0.8883 0.1614
5 Lactose METOLOSE90SH100SR 5.1626 0.6325
6 85%M 15%L METOLOSE90SH100SR 2.1232 0.4289
7 Microcel METOLOSE90SH15000SR 0.7553 0.1297
8 85%M 15%L METOLOSE90SH15000SR 0.7577 0.1316
9 Microcel 25%4000SR-75%100SR 1.4833 0.2371
10 Lactose 25%4000SR-75%100SR 3.2660 0.4761
11 Lactose 50%4000SR-50%100SR 1.9885 0.4132
12 85%M 15%L 50%4000SR-50%100SR 1.1356 0.2260
13 Lactose 75%4000SR-25%100SR 1.4349 0.3075
14 93%M 7%L 75%4000SR-25%100SR 0.9676 0.1641
15 93%M 7%L 25%4000SR-75%15000SR 0.7580 0.1304
16 85%M 15%L 25%4000SR-75%15000SR 0.6793 0.1154
17 93%M 7%L 50%4000SR-50%15000SR 0.9083 0.1975
18 85%M 15%L 50%4000SR-50%15000SR 0.7410 0.1344
19 Microcel 75%4000SR-25%15000SR 0.8177 0.1374
20 Lactose 75%4000SR-25%15000SR 1.0003 0.2640
21 93%M 7%L 75%4000SR-25%15000SR
0.8327 0.1524








161

Tableau 6-12
Rsultats des calculs de lcart absolu moyen et de discrpance correspondant aux 21
formulations fabriques avec la force de compression P2

N Diluant Agent matriciel Ecart absolu moyen Discrpance
1 Microcel METOLOSE90SH4000SR 0.6448 0.1064
2 93%M 7%L METOLOSE90SH4000SR 0.6745 0.1114
3 Microcel METOLOSE60SH4000F 0.5248 0.1288
4 85%M 15%L METOLOSE60SH4000F 0.7550 0.1157
5 Lactose METOLOSE90SH100SR 4.7986 0.6244
6 85%M 15%L METOLOSE90SH100SR 0.9270 0.1834
7 Microcel METOLOSE90SH15000SR 0.6820 0.1037
8 85%M 15%L METOLOSE90SH15000SR 0.7116 0.3617
9 Microcel 25%4000SR-75%100SR 1.2033 0.1890
10 Lactose 25%4000SR-75%100SR 2.9443 0.5056
11 Lactose 50%4000SR-50%100SR 1.7470 0.3777
12 85%M 15%L 50%4000SR-50%100SR 0.8836 0.1761
13 Lactose 75%4000SR-25%100SR 1.3675 0.3160
14 93%M 7%L 75%4000SR-25%100SR 0.7391 0.1263
15 93%M 7%L 25%4000SR-75%15000SR 0.7007 0.1125
16 85%M 15%L 25%4000SR-75%15000SR 0.6123 0.0915
17 93%M 7%L 50%4000SR-50%15000SR 0.7673 0.1193
18 85%M 15%L 50%4000SR-50%15000SR 0.6307 0.1125
19 Microcel 75%4000SR-25%15000SR 0.7483 0.1205
20 Lactose 75%4000SR-25%15000SR 0.7823 0.2081
21 93%M 7%L 75%4000SR-25%15000SR
0.6677 0.0945






A partir de ces rsultats nous avons calcul les effets des diffrents niveaux des deux facteurs de
formulation notamment le diluant et lagent matriciel sur ces deux rponses.
Comme ces rponses correspondent la comparaison des diffrents profils de dissolution par rapport la
courbe idale, cela nous permettra dorienter les choix vers lobjectif fix.

VI-3-3-2-1 Rponse Ecart absolu moyen EAM :

Pour cette rponse la rpartition des rsultats calculs des 21 formulations et correspondant aux deux
forces de compression est reprsente par la boite moustache comme le montrent les deux schmas
reprsents sur la figure 6-27 ci-aprs,




162

Boite moustache
force de compression P2
Boite moustache
force de compression P1



Figure 6-27
Boite moustache : rpartition des rsultats de lcart absolu moyen EAM
(Force de compression P1 et P2)




Pour la force de compression P1 les valeurs varient entre 0.54 et 5.16, 75% des formules prsentent un
cart absolu moyen infrieur 1.44.
Pour la force de compression P2 les rsultats varient entre 0.525 et 4.799, 75% des formules prsentent
une valeur infrieure ou gale 0.927.
Cette figure des boites moustache montre que la rpartition des rsultats est la mme pour les deux
forces de compression.

A partir de ces rsultats nous pouvons calculer les "poids" des diffrents niveaux des facteurs tudis,
ainsi que les effets totaux des diffrents facteurs, ce qui nous permettra de dceler les facteurs influents
dans la formulation.




163




Diffrences des poids des diffrents niveaux Etude graphique des effets totaux

Figure 6-28
Etude graphique des poids des diffrents nivaux des facteurs et tude graphiques des effets totaux
EAM (force de compression P1)

164

La reprsentation graphique des effets totaux des diffrents facteurs sur la rponse cart absolu
moyen illustr par la figure 6-29 ci-dessous et correspondant la force de compression P2, montre les
mmes observations quavec la force de compression P1.





Figure 6-29
Reprsentation graphique des effets totaux sur la rponse EMA
(Force de compression P2)


Ces reprsentations graphiques montrent les mmes observations pour les deux forces de compression
P1 et P2.
Pour le facteur diluant, le MICROCEL et ses mlanges ont un effet positif sur la rponse ; par contre le
lactose a un effet ngatif.
Pour l'agent matriciel, il faut principalement noter leffet ngatif du METOLOSE90SH100SR et de ces
mlanges.
Les autres agents matriciels ont un effet positif sur cette rponse.
Ce qui veut dire que le meilleur compromis pour cette rponse est dliminer parmi les diluants le
lactose, et parmi les agents matriciels le METOLOSE90SH100SR.

165

VI-3-3-2-2 Rponse Discrpance correspondant aux forces de compression P1 et P2:

Les figures 6-30 et 6-31 prsentent les reprsentations graphiques des effets totaux des diffrents
niveaux des facteurs sur la rponse discrpance aux deux forces de compression P1 et P2.





Figure 6-30
Reprsentation graphique des effets totaux sur la rponse discrpance (P1)



Aux deux forces de compression P1 et P2, cette rponse de Discrpance, montre les mmes
observations que pour la rponse cart moyen absolu.
Pour le facteur diluant, le lactose a un effet ngatif sur la rponse discrpance . Par contre le
MICROCEL et ses mlanges ont un effet positif sur cette rponse.
Pour lagent matriciel, le METOLOSE90SH100SR et ses mlanges ont un effet ngatif sur cette rponse
par contre les autres agents matriciels, ont effet positif.



166





Figure 6-31
Reprsentation graphique des effets totaux sur la rponse discrpance
(Force de compression P2)



La reprsentation graphique montre que pour le facteur Diluant, le lactose a un effet ngatif sur la
rponse discrpance , par contre le MICROCEL et ses mlanges ont un effet positif sur cette rponse.
Pour l'agent matriciel, il faut principalement noter leffet ngatif du METOLOSE90SH100SR,
METOLOSE90SH15000SR et des mlanges 25%4000SR-75%100SR, 50%4000SR-50%100SR.
Les autres agents matriciels ont un effet positif sur cette rponse.
Il faut noter, que ces observations sont les mmes sauf pour le METOLOSE90SH15000SR, il
nintervient que pour cette rponse, ce qui peut tre explique par le fait quil ralentit la libration plus
de 12 heures.




VI-3-4 Conclusion :
167


Cette tude de criblage nous a permis de conclure sur l'influence des diffrents excipients tests. Ainsi,
la synthse des rsultats pour optimiser les mesures pharmacotechniques, savoir minimiser la friabilit,
maximiser la duret en privilgiant des cart-type faibles, et obtenir une courbe de dissolution proche de
la droite de dissolution idale, permet de choisir le meilleur compromis.
Pour le facteur diluant le meilleur compromis est obtenu avec le MICROCEL seul ou en mlange, le
lactose est cart ayant des effets ngatifs sur toutes les rponses.
Pour lagent matriciel, le meilleur compromis est obtenu avec les mlanges 4000SR/15000SR.

Pour poursuivre cette tude, nous avons envisag une tude d'optimisation en fixant la nature des
excipients, selon les conclusions de l'tude de criblage et en faisant varier le rapport des agents
matriciels retenus et la quantit totale d'agent matriciel dans la formule.
Ainsi le domaine exprimental d'intrt de cette tude d'optimisation est le suivant :


Tableau 6-13
Domaine exprimental dintrt de ltude doptimisation.


FACTEURS Domaine exprimental
AGENT MATRICIEL
SH4000SR SH400SR/SH15000SR SH15000SR
QUANTITE D'AGENT MATRICIEL
10 % 30 %







168
















VII
OPTIMISATION
DE LA FORMULATION
(DEUXIEPME PLAN)




169


VII OPTIMISATION DE LA FORMULATION :

Lobjectif de cette tude est loptimisation de la formulation en utilisant un plan de mlange pour tudier
linfluence de lagent matriciel en faisant varier sa proportion et ainsi dterminer son impact sur la
vitesse de dissolution.

Le but est daboutir la formule qui respecte les spcifications imposes sur les proprits
pharmacotechniques et qui prsente le profil proche de la droite de dissolution idale correspondant
une libration prolonge sur 12 heures.

Ltude prcdente du criblage a permis de slectionner la nature des excipients, diluant et agent
matriciel. Pour le diluant, on a retenu le MICROCEL, qui a donn satisfaction sur le plan technologique
ainsi que biopharmaceutique : prolongation de la libration du principe actif.
Pour lagent matriciel, on a retenu le METOLOSE90SH4000SR et le METOLOSE90SH15000SR.
Donc dans cette tape doptimisation seuls deux facteurs ont t retenus, le rapport des agents matriciels
et la quantit totale dagent matriciel dans la formule, les autres facteurs sont maintenus constants
pendant lensemble des essais raliss dans cette tape.

Donc la composition retenue des formulations est comme suit :

COMPOSITION:
- Diclofenac de sodium 20 %
- hydroxypropylmthycellulose x %
- Diluant y %
- Talc 02 %
- Silice collodale 0.5 %
- Starate de Mg 01 %

Avec
- x : la proportion en METOLOSE (hydroxypropylmthylcellulose) qui varie de 10 30,
- y : la proportion en MICROCEL (cellulose microcristalline),
- y + x est gale 76,5


Les comprimes matriciels sont fabriqus par compression directe dans les mmes conditions expliques
prcdemment en suivant les mmes tapes de prparation pour toutes les formulations. Chaque formule
est fabrique par deux forces de compression P1 et P2. En plus du plan fix, on prparera des
formulations base de 40% en METOLOSES.

170


VII-1 Domaine exprimental :

Dans cette tude doptimisation seuls deux facteurs ont t retenus, le domaine de variation des agents
matriciels retenus et la quantit de lagent matriciel dans la formule. Les autres facteurs sont maintenus
constants pendant lensemble des essais raliss dans cette tape doptimisation.
Le domaine de variation des deux facteurs retenus pour l'tude est prsent dans le tableau 7-1ci-aprs :


Tableau 7-1
Domaine de variation des facteurs retenus dans ltude doptimisation


FACTEURS DOMAINE DE VARIATION
U1 Agent Matriciel
SH4000SR SH400SR/SH15000SR SH15000SR
U2 Quantit d'agent matriciel
10 % 30 %




Ces domaines de variation dfinissent le domaine exprimental d'intrt qui peut tre reprsent par un
carr, comme le montre la figure ci-dessous.


Figure 7-1
Reprsentation graphique du domaine exprimental dintrt.

Qt agent
matriciel
30 %
10 %
0 0.5 1.0 SH15000SR
X
1
20 %
X
2
Qt agent
matriciel
30 %
10 %
0 0.5 1.0 SH15000SR
X
1
20 %
X
2
171


VI-2 Stratgie exprimentale :

L'objectif de l'tude est de dterminer la formule optimale permettant de respecter le cahier des charges
impos sur les diffrentes proprits mesures. Pour cela, l'idal est de "connatre la valeur de toutes les
proprits en tout point du domaine de variation des facteurs tudis" afin de dterminer, si elle existe,
la zone o le cahier des charges est respect.
Pour cela, il faudrait raliser des expriences en tout point du domaine exprimental, ce qui
reprsenterait un nombre infini d'expriences. Nous allons donc utiliser un outil qui permet d'obtenir la
mme information, avec un nombre d'expriences beaucoup plus faible. Cet outil est un modle
mathmatique empirique, dont le rle va tre de bien reprsenter le phnomne tudi dans le domaine
exprimental.
Dans notre cas, compte tenu de l'objectif et des connaissances dans le domaine, le modle choisi est un
modle polynomial de deuxime degr qui peut tenir compte d'ventuelles courbures dans le domaine :


2 1 12
2
2 22
2
1 11 2 2 1 1 0
X X X X X X


Pour estimer les coefficients de ce modle mathmatique, il faut raliser des expriences judicieusement
choisies.
En effet, la qualit de l'estimation des coefficients et la qualit de la prvision faite dans le domaine
partir de ce modle ne dpendent que du choix des points exprimentaux et sont totalement
indpendantes des rsultats exprimentaux.
Compte tenu du modle mathmatique postul et des contraintes exprimentales, la matrice
d'expriences choisie est un plan composite centr, constitu de 9 expriences distinctes disposes aux
sommets du carr, aux milieux des faces et d'une exprience au centre du domaine exprimental.
Les conditions exprimentales de cette matrice d'expriences sont dcrites dans le tableau 7-2 ci-aprs et
illustres par la figure 7-2 :
















172


Tableau 7-2
Matrice dexpriences dfinissant les conditions exprimentales

N X1 X2 SH15000SR
Qt agent
matriciel
1 -1.00000 -1.00000 0 10 %
2 1.00000 -1.00000 1.0 10 %
3 0.00000 -1.00000 0.5 10 %
4 -1.00000 0.00000 0 20 %
5 1.00000 0.00000 1.0 20 %
6 0.00000 0.00000 0.5 20 %
7 -1.00000 1.00000 0 30 %
8 1.00000 1.00000 1.0 30 %
9 0.00000 1.00000 0.5 30 %

























Figure 7-2
Reprsentation des points exprimentaux dfinissant les conditions exprimentales.



0 0.5 1.0 SH15000SR
Qt agent
matriciel
30 %
10 %
X
1
20 %
X
2
173


La traduction des conditions exprimentales en plan dexprimentation de cette tude est dfinie dans le
tableau 7-3, ces donnes de ltude de formulation sont gnres par le logiciel NEMRODW sous le
nom dOptim_disso. Ce plan dexprimentations sera dsign dans toute cette tude sous le nom : plan
SH15000SR, Quantit agent matriciel , pour deux raisons, la premire, cest la variation du
METOLOSE90SH15000SR qui sera prise en compte dans ce plan et la deuxime, cest que le facteur
dtude est la variation de la quantit de lagent matriciel.



Tableau N 7-3
Plan dexprimentation optim-disso (Fichier RTF gnr par le logiciel NEMRODW le : 06/03/2009)


N formule Agent matriciel Proportion
1 SH4000SR 10 %
2 SH15000SR 10 %
3 SH4000SR/15000SR 10 %
4 SH4000SR 20 %
5 SH15000SR 20 %
6 SH4000SR/15000SR 20 %
7 SH4000SR 30 %
8 SH15000SR 30 %
9 SH4000SR/15000SR 30 %












174


Dans cette tude, en plus du domaine fix par le plan dexprimentation, on a ralis en supplment des
formules 40 % en agent matriciel et ainsi on peut tudier le comportement des comprims matriciels
forte concentration en agent matriciel.
Dans ce cas aussi, on a utilis des formules base de chaque agent matriciel seul ou en mlange comme
prsent dans le tableau 7-4 hors plan dexprimentation.


Tableau N 7-4
Formules hors plan dexprimentation optim-disso


N formule Agent matriciel Proportion
10 SH4000SR 40 %
11 SH15000SR 40 %
12 SH4000SR/15000SR 40 %






VI-3 Rsultats exprimentaux correspondant au plan SH15000SR, Quantit agent
matriciel :

Dans cette tude, les facteurs de formulation tudis sont dune part linfluence du type dagent matriciel
utilis seul ou en mlange et dautre part linfluence de la force de compression sur la vitesse de
dissolution des comprims.

VI-3-1 Rsultats des essais pharmacotechniques :

Les rsultats des essais pharmacotechniques des diffrentes formulations aux deux forces de
compression correspondant au plan dexprience sont prsents dans les tableaux 7-5 et 7-6 ci-aprs :






175


Tableau 7-5
Rsultats des tests pharmacotechniques correspondant la force de compression P1


N SH15000SR
Qt Agent
matriciel
Masse
moyenne.
E.T
Masse
Friabilit
Duret
moyenne
E.T
Duret
Indice
compression.
% %
1 0 10 523.60 2.17 0.27 126.04 8.97 9.74
2 100 10 527.50 2.95 0.32 126.17 5.69 9.33
3 50 10 528.60 2.22 0.26 135.79 4.76 8.55
4 0 20 520.80 2.10 0.31 135.22 10.57 9.06
5 100 20 517.80 1.99 0.29 146.01 7.14 8.87
6 50 20 524.10 3.14 0.36 131.71 10.85 9.16
7 50 20 522.90 2.08 0.19 137.66 7.24 9.36
8 50 20 522.90 1.73 0.21 148.30 9.15 8.37
9 50 20 519.90 0.99 0.27 149.44 7.31 8.45
10 50 20 525.50 2.07 0.25 163.48 10.58 8.12
11 50 20 518.80 2.86 0.27 153.09 6.63 8.34
12 50 20 517.30 2.45 0.27 158.36 8.31 7.88
13 0 30 542.90 2.85 0.31 166.22 9.93 8.03
14 100 30 534.20 1.99 0.30 149.52 6.91 7.57
15 50 30 536.00 3.50 0.21 189.17 16.58 8.31




Tableau 7-6
Rsultats des tests pharmacotechniques correspondant aux diffrentes formulations du Plan
SH15000SR, Quantit agent matriciel fabriques avec la force de compression P2 :


N SH15000SR
Qt Agent
matriciel
Masse
moyenne.
E.T
Masse
Friabilit
Duret
moyenne
E.T
Duret
Indice compr.
% %
1 0 10 527.00 1.83 0.19 220.35 12.25 12.04
2 100 10 527.60 2.72 0.19 233.39 13.01 11.56
3 50 10 531.00 2.11 0.08 220.02 14.54 10.91
4 0 20 521.10 2.56 0.17 214.64 12.43 11.09
5 100 20 520.90 2.89 0.21 227.69 12.76 10.41
6 50 20 522.90 2.28 0.27 242.10 11.08 11.08
7 0 30 536.50 2.32 0.13 288.62 12.66 11.97
8 100 30 531.90 3.57 0.08 271.53 12.16 10.85
9 50 30 530.80 3.25 0.08 290.46 18.94 6.32





176


Aux deux forces de compression, tous les rsultats de friabilit sont infrieurs 0,40 %, et pour la
plupart pour la force de compression P2 sont infrieurs 0.20 %, ce qui est largement infrieur la
limite fixe de 1 %.
En ce qui concerne les rsultats de lessai de rsistance la rupture (duret) pour la force de compression
P1 ils sont tous suprieur 120 N.

Les rsultats par rapport la force de compression P2 sont tous suprieurs 200 N, ce qui leur confre
une bonne qualit sur le plan pharmacotechnique et donc une bonne cohsion des comprims.

Les tableaux 7-7 et 7-8, rcapitulent lensemble des rsultats des essais pharmacotechniques des 12
formulations, englobant les rsultats des formules 40 % en METOLOSES hors plan.


Tableau 7-7
Rsultats des tests pharmacotechniques correspondant aux formulations de 1 12 fabriques avec la
force de compression P1 :

Formules Force de compression
(daN)
Masse moyenne
cart-type
Friabilit
(%)
Duret moyenne
cart-type
Indice de
compression
1KF1 1228 523.6 mg
2.17
0.27 126.1
8.97
9.74
2KF1 1177 527.5 mg
2.95
0.32 126.2
5.69
9.33
3KF1 1161 528.6 mg
2.22
0.26 135.8
4.76
8.55
4KF1 1225 520.8 mg
2.10
0.31 135.2
10.57
9.06
5KF1 1295 517.8 mg
1.99
0.29 146
7.14
8.87
6KF1 1206 524.1 mg
3.14
0.36 131.7
10.85
9.16
7KF1 1334 542.9 mg
2.85
0.31 166.2
9.93
8.03
8KF1 1132 534.2 mg
1.99
0.30 149.5
6.91
10.85
9KF1 1571 536 mg
3.50
0.21 189.2
16.58
8.32
10KF1 1190 511.5 mg
3.17
0.37 132.4
9.25
8.99
11KF1 1219 530.8 mg
3.05
0.36 151.9
10.50
8.03
12KF1 1375 538.1 mg
2.18
0.28 165.7
8.98
8.30



177


Tableau 7-8
Rsultats des tests pharmacotechniques correspondant aux formulations de 1 12 fabriques avec la
force de compression P2 :


Formules Force de compression
(daN)
Masse moyenne
cart-type
Friabilit
(%)
Duret moyenne
cart-type
Indice de
compression
1KF2 2652 527 mg
1.83
0.19 220.4
12.25
12.04
2KF2 2697 527.6 mg
2.72
0.19 233.4
13.01
11.56
3KF2 2400 531 mg
2.11
0.08 220
14.5
10.91
4KF2 2380 521.1 mg
2.56
0.17 214.6
12.43
11.09
5KF2 2370 520.9 mg
2.89
0.21 227.7
12.76
10.41
6KF2 2674 522.9 mg
2.28
0.27 242.1
11.08
11.08
7KF2 3455 536.5 mg
2.32
0.13 288.6
12.66
11.97
8KF2 2946 531.9 mg
3.57
0.08 271.5
12.16
10.85
9KF2 1836 530.8 mg
3.25
0.08 290.5
18.94
6.32
10KF2 2671 513 mg
3.68
0.18 231.7
19.13
11.53
11KF2 2057 527.5 mg
3.69
0.21 228.9
17.04
8.99
12KF2 2527 539.8 mg
3.16
0.17 264.2
15.95
9.56






VI-3-1-1 Rponse masse moyenne aux deux forces de compression :

Il est important de noter que les variations des masses moyennes dune formule une autre sont
influences par un facteur externe le rglage de la machine . Donc les variations des rsultats
concernant ce paramtre ne peuvent tre relis directement aux variations des conditions exprimentales,
par consquent, on ne peut pas les prendre en considration dans les choix faire en formulation.



178


VI-3-1-2 Rponse cart type de la masse moyenne aux deux forces de compression :

En ce qui concerne la rponse cart type des masses , elles rendent compte de la variation des masses
au sein de la mme formule ; elle dpend surtout de la qualit du mlange. Donc cette rponse peut
rendre compte de limpact des facteurs de la formulation.
Lanalyse des rsultats de cette rponse force de compression P1 montre quon ne peut pas expliquer la
variation des rsultats par la variation des facteurs.
Pour la force de compression P2, on peut aussi noter que les variations de la rponse cart type ne
peuvent pas vritablement tre relies la variation des conditions exprimentales. Nanmoins, on peut
observer une tendance comme le montre les graphes de la figure 7-3 ci-dessous.
La rponse cart type diminue lorsque la proportion en METOLOSE90SH4000SR diminue.



























Figure 7-3
Reprsentation de la variation de la rponse cart type de la masse dans le plan
SH15000SR, Quantit agent matriciel

Rponse cart type masse moyenne force de compression P2
tude graphique 2D tude graphique 3D
179


VII-3-1-3 Rponse friabilit des diffrentes formulations aux deux forces de compression :

Lvolution de la rponse friabilit dans le domaine exprimental par rapport aux deux forces de
compression P1 et P2 est reprsente par les courbes disorponse en 2D et en 3D des figures 7-4 et 7-5.
Les courbes disorponse de la figure correspondant la force de compression P1 montrent que les
rsultats varient peu dans le domaine exprimental et ne peuvent tre relis aux conditions
exprimentales.
En effet, les valeurs de la friabilit varient peu et restent comprises entre 0.19 et 0.36 % ce qui est
largement infrieur la limite fixe de 1 %.
Nanmoins, il faut noter que lanalyse des surfaces de rponses montre que la variation de la proportion
de lagent matriciel dans les formulations ne prsente pas dinfluence sur la rponse friabilit, le meilleur
compromis est obtenu avec les mlanges des METOLOSES 4000SR et 15000SR comme on le voit
clairement sur les figures 7-4 et 7-5.

























Figure 7-4
Reprsentation de la variation de la rponse friabilit correspondant la force de compression P1
Dans le plan SH15000SR, Quantit agent matriciel

tude graphique 3D tude graphique 2D
Rponse Friabilit force de compression P1
180




























Figure 7-5
Reprsentation de la variation de la rponse friabilit correspondant la force de compression P2
Dans le plan SH15000SR, Quantit agent matriciel














Rponse Friabilit force de compression P2
tude graphique 2D tude graphique 3D
181


VII-3-1-4 Rponse duret moyenne des diffrentes formulations aux deux forces de compression :

Lvolution de la rponse duret moyenne dans le domaine exprimental par rapport aux deux forces
de compression P1 et P2 est reprsente par les courbes disorponse en 2D et en 3D de la figure 7-6 et
7-7 ci-aprs.
Les courbes disorponse en 2D et en 3D correspondant aux deux forces de compression P1et P2,
montrent un effet prpondrant de la quantit dagent matriciel ; la duret augmente avec laugmentation
de la proportion de lagent matriciel dans les formulations.


























Figure 7-6
Reprsentation de la variation de la rponse duret moyenne correspondant la
Force de compression P1 dans le plan SH15000SR, Quantit agent matriciel





Rponse duret force de compression P1
tude graphique 2D tude graphique 3D
182




























Figure 7-7
Reprsentation de la variation de la rponse duret moyenne correspondant la force de compression
P2 dans le plan SH15000SR, Quantit agent matriciel




Ces courbes montrent montre aussi que le type dagent matriciel, 4000SR, 15000SR ou le mlange des
deux nas pas dinfluence sur cette rponse.
Cest linverse de ce qui a t observ avec la rponse friabilit.







Rponse duret force de compression P2
tude graphique 2D
tude graphique 3D
183


VII-3-1-5 Rponse cart type duret des diffrentes formulations aux deux forces de
compression :

Pour la force de compression P1, les carts types de la duret varient selon les formules, leur volution
dans le domaine exprimental est reprsente par les courbes disorponses respectivement en 2D et 3D,
comme le montre la figure 7-8 ci-dessous.
Ces courbes montrent que lcart type est influenc par le type dagent matriciel, il diminue pour une
faible quantit dagent matriciel avec le METOLOSE90SH15000SR et augmente fortement avec le
METOLOSE90SH4000SR en grande quantit.
Pour la force de compression P2, les variations de la rponse cart type de la duret ne sont pas
suffisantes pour tre modlises par une relation quantitative.



Rponse cart type duret force de compression P1
tude graphique 2D tude graphique 3D



Figure 7-8
Reprsentation de la variation de la rponse cart-type duret dans le planSH15000SR, Quantit agent
matriciel (force de compression P1)



184


VII-3-1-5 Rponse indice de compression des diffrentes formulations aux deux forces de
compression :

Lanalyse des rsultats de la rponse indice de compression correspondant la force de compression
P1 montre que cette rponse varie peu dans le domaine exprimental tudi. On peut seulement observer
une tendance ; lindice de compression diminue lorsque la quantit dagent matriciel augmente.
Les rsultats de la rponse indice de compression la force de compression P2 correspondent une
rpartition htrogne des rsultats ce qui interdit toute modlisation mathmatique.



Rponse indice de compression force de compression P1
tude graphique 2D tude graphique 3D



Figure 7-9
Reprsentation de la variation de la rponse indice de compression dans le plan SH15000SR, Quantit
agent matriciel (force de compression P1)






185


VII-3-2 Rsultats des essais de dissolution :

Les rsultats de dissolution sont prsents en fonction de la proportion dagent matriciel dans la formule.
Ensuite une comparaison de toutes les formules permettra dexpliquer linfluence de chaque facteur.

VII-3-2-1 Formules base de 10% de METOLOSE :

Les rsultats de dissolution pour les trois formules correspondant la proportion en agent matriciel de 10
%, fabriques avec les deux forces de compression P1 et P2 sont reprsents sur la figure 7-10.

- Formule 1: METOLOSE90HS4000SR
- Formule 2: METOLOSE90HS15000SR
- Formule 3: MELANGE 50/50 (4000SR/15000SR)

























Figure 7-10
Profils de dissolution des formules base de 10% en METOLOSES

Matrices base de 10% d'agent matriciel
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 200 400 600 800
tempsen minutes
%
d
i
s
s
o
u
s
2KP1
2KP2
1KP1
1KP2
3KP1
3KP2
186


Les profils de dissolutions correspondant aux formules base de 10 % en METOLOSE90SH4000SR, en
METOLOSE90SH15000SR et en mlange 50/50 des deux, sont presque superposables aux deux forces
de compression, ils sont donc comparables.
On peut noter qu 10 % en proportion dagent matriciel, les profils sont les mmes pour les deux
METOLOSE seuls ou en mlanges. La force de compression na pas dinfluence sur la libration du
principe actif.

VI-3-2-2 Formules base de 20% en METOLOSE :

Les rsultats de dissolution pour les trois formules correspondant la proportion en agent matriciel de 20
%, fabriques avec les deux forces de compression sont reprsents sur la figure 7-11 :

- Formule 4: METOLOSE90HS4000SRFormule 5: METOLOSE90HS15000SR
- Formule 6: MELANGE 50/50 (4000SR/15000SR)
























Figure 7-11
Profils de dissolution des formules base de 20% en METOLOSE

matrices 20% de METOLOSES
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 200 400 600 800
temps en minutes
%
d
i
s
s
o
u
s
4KP1
4KP2
5KP1
5KP2
6KP1
6KP2
187

On observe sur la figure 7-11 que les profils de dissolution des trois formules base de 20% en
METOLOSE90SH4000SR, en METOLOSE90SH15000SR et en mlange 50/50 des deux, sont presque
superposables. On peut noter quil ny a pas de diffrences significatives entre les diffrents profils de
dissolution.
La force de compression na pas dinfluence sur la vitesse de dissolution.

VII-3-2-3 Formules base de 30% de METOLOSE :

Trois formules sont ralises avec les diffrents agents matriciels : le METOLOSE90SH4000SR, le
METOLOSE90SH15000SR et le mlange 50/50 des deux.

- Formule 7: METOLOSE90HS4000SRFormule 8: METOLOSE90HS15000SR
- Formule 9: MELANGE 50/50 (4000SR/15000SR)

























Figure 7-12
Profils de dissolution des formules base de 30% en METOLOSE

matrice a base de 30% en METOLOSES
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 100 200 300 400 500 600 700 800
temps (min)
%

d
i
s
s
o
u
s
7KP1
7KP2
8KP1
8KP2
9KP1
9KP2
188

La figure 7-12, montre que les profils de dissolution des trois formules base de 30% en
METOLOSE90SH4000SR, en METOLOSE90SH15000SR et en mlange 50/50 des deux, aux deux
forces de compression sont superposables, donc on peut dire quils sont comparables. La force de
compression na pas dinfluence sur la libration du principe actif.

VII-3-2-4 Formules base de 40% de METOLOSE :

Trois formules sont ralises avec les diffrents agents matriciels : le METOLOSE90SH4000SR, le
METOLOSE90SH15000SR et le mlange 50/50 des deux.

- Formule 10: METOLOSE90HS4000SRFormule 11: METOLOSE90HS15000SR
- Formule 12: MELANGE 50/50 (4000SR/15000SR)

























Figure 7-13
Profils de dissolution des formules base de 40% en METOLOSES


matrice a base de 40% de METOLOSES
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Temps (min)
%

d
i
s
s
o
u
s
12KP1
12KP2
11KP1
11KP2
10KP1
10KP2
189

Les profils de dissolution des trois formules base de 40% en METOLOSE90SH4000SR, en
METOLOSE90SH15000SR et en mlange 50/50 des deux, sont pratiquement superposables, sauf en ce
qui concerne les profils 11KP2 et 12KP2 fabriqus la force de compression la plus leve, la vitesse de
libration est lgrement plus lente comme on le constate sur la figure 7-13.

VII-3-2-5 Influence de la proportion en agent matriciel sur la libration du principe actif.

VII-3-2-5-1 Influence de la proportion en agent matriciel sur la libration du principe actif
formules fabriques avec la force de fabrication P1.

La figure 7-14 reprsente la comparaison des profils de dissolution correspondant aux formules
diffrentes proportions en METOLOSE. Les profils ayant la mme proportion sont reprsents par la
mme couleur. On peut noter que lorsque la proportion en METOLOSE augmente, la vitesse de
dissolution diminue.


0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 200 400 600 800
%
d
i
s
s
o
u
s
temps en minutes
Matrices base des diffrents proportions en agent matriciel
7KP1
8KP1
9KP1
12KP1
11KP1
10KP1
4KP1
5KP1
6KP1
2KP1
1KP1
3KP1
20 %
10 %
30 %
40 %


Figure 7-14
Profils de dissolution des formules base de diffrentes proportions en METOLOSES (Force de
compression P1)

190

Les profils de dissolution des formules 30 % et 40 % en METOLOSE sont proches : ils sont
comparables ce niveau de concentration.

Le tableau 7-9 rcapitule les valeurs des facteurs de similarit f2 et de diffrence f1 dtermines en
comparant les profils de dissolution des diffrentes formules fabriques avec la force de compression
P1et dont les spcifications sont respectivement pour f1 (0 - 15) et pour f2 (50 - 100).


Tableau 7-9
Comparaison des profils de dissolution des formules 1 12 fabriques avec la
Force de compression P1 dtermination des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 :

Comparaison 1P1 2P1 3P1 4P1 5P1 6P1 7P1 8P1 9P1 10P1 11P1 12P1
1P1 f1
f2
2,0
92,7
3,7
85,9
6,7
76,2
13,1
59,6
11,5
62,3
19,1
53,3
19,4
52,8
19,0
52,6
22,3
49,6
21,0
49,7
25,1
46,8
2P1 f1
f2
2,4
90,7
5,8
79,0
12,3
60,8
10,7
63,8
18,3
54,3
18,7
53,7
18,2
53,6
21,5
50,4
20,3
50,6
24,4
47,5
3P1 f1
f2
4,9
80,6
11,5
63,0
9,8
66,3
17,5
55,9
17,9
55,2
17,4
55,2
20,8
51,7
19,5
52,0
23,7
48,7
4P1 f1
f2
7,2
70,2
5,8
74,5
13,3
61,4
13,7
60,6
13,2
60,2
16,7
56,2
15,4
56,2
19,8
52,5
5P1 f1
f2
1,9
93,2
6,8
78,9
7,3
77,6
6,7
77,5
10,5
69,4
9,1
70,5
13,8
63,4
6P1 f1
f2
8,5
74,2
8,9
73,1
8,4
73,2
12,2
66,0
10,8
66,7
15,4
60,6
7P1 f1
f2
0,9
98,7
2,3
93,7
4,4
85,3
4,3
83,0
7,6
74,5
8P1 f1
f2
1,9
95,9
3,7
87,5
3,9
85,3
7,1
75,9
9P1 f1
f2
4,1
86,4
3,1
87,6
7,6
75,9
10P1 f1
f2
3,5
89,9
3,7
86,9
11P1 f1
f2
5,2
84,9
12P1 f1
f2
f2 limites
Diffrence
moyenne
f1 hors spcifications
f1 et f2 hors spcifications
Spcifications: f1 = 0 15 f2 = 50 100
83
65 5 %
50
2 %
10 %








191

Les valeurs de f1 et f2 correspondant la comparaison entre eux, des profils de dissolution des formules
de 1 6 base de 10 et 20 % en METOLOSE sont dans les spcifications fixes, ces formules sont donc
similaires entre elles.
En effet, les valeurs des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 correspondant la comparaison des
formules de 1 3 10 % en METOLOSE, ont des valeurs dans les spcifications avec en plus un f2
correspondant des diffrences entre les profils infrieurs 2 %. Pour la comparaison des formules 20
%, les f2 ont des valeurs avec des diffrences entre les profils infrieurs 5 %. Pour la comparaison
entre les formules 10 % et celles 20 %, elles prsentent des f2 avec des diffrences entre les profils
de dissolution infrieurs 10 %.

La comparaison des profils de dissolution des formules de 1 3 base de 10 % en agent matriciel par
rapport aux formules de 7 12 base de 30 et 40 % en agent matriciel, montre que le facteur de
diffrence f1 est hors spcification alors que le facteur de similarit f2 reste dans les normes sauf pour
quelques valeurs correspondant aux formules 40 %.
La comparaison des profils de dissolution des formules de 4 6 base de 20 % en agent matriciel par
rapport aux formules de 7 9 base de 30 en agent matriciel, montre des valeurs des facteurs de
diffrence f1 et de similarit f2 dans les spcifications fixes, et donc ces profils ne prsentent pas de
diffrences significatives et sont comparables.

La comparaison des profils de dissolution des formules de 4 6 base de 20 % en agent matriciel par
rapport aux formules de 10 12 base de 40 % en agent matriciel, montre quelques valeurs du facteur
de diffrence hors limites, le facteur de similarit reste dans les limites acceptables.

La comparaison entre eux, des profils de dissolution des formules de 7 12 base de 30 et 40 % en
METOLOSE prsente des valeurs des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 dans les spcifications
avec des valeurs de f2 correspondant des diffrence entre les profils infrieur 2 % pour la plus part,
quelques unes seulement prsentent des diffrences 5 % alors que la limite tolre en diffrence
moyenne entre les profils est de 10 %. Donc les profils de dissolution des formules 7 12 fabriqus avec
la force de compression F1 sont similaires et comparables entre eux.















192

VII-3-2-5-2 Influence de la proportion en agent matriciel sur la libration du principe actif
formules fabriques avec la force de fabrication P2 :

La figure 7-15 reprsente la comparaison des profils de dissolution des diffrentes formules diffrentes
proportions en METOLOSE fabriques par la force de compression P2 (suprieure 2000 daN). On
constate les mmes observations que pour la force de compression P1. La proportion en METOLOSE
augmente, la vitesse de dissolution diminue.



0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 200 400 600 800
%

d
i
s
s
o
u
s
temps en minutes
Matrices base des diffrents proportions en agent matriciel
7KP2
8KP2
9KP2
12KP2
11KP2
10KP2
4KP2
5KP2
6KP2
2KP2
1KP2
3KP2
10 %
20 %
30 %
40 %



Figure 7-15
Profils de dissolution des formules base de diffrentes proportions en METOLOSE (force de
compression P2)



On observe que les diffrences ne sont pas significatives entre les profils 10 et 20 % en METOLOSE,
de mme pour les profils 20 et 40 %.


193

Le tableau 7-10 rcapitule les valeurs des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 correspondant la
comparaison deux deux des diffrentes formulations fabriques avec la force de compression P2. Les
spcifications de f1 et f2 sont respectivement pour f1 (0 - 15) et pour f2 (50 - 100).



Tableau 7-10
Comparaison des profils de dissolution des formules 1 12 fabriques avec la force de compression P2
dtermination des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 :

Comparaison 1P2 2P2 3P2 4P2 5P2 6P2 7P2 8P2 9P2 10P2 11P2 12P2
1P2 f1
f2
3,2
86,0
3,8
85,3
7,0
75,3
10,8
63,7
10,3
65,6
18,7
54,6
22,9
49,6
19,6
52,0
21,5
51,2
24,3
47,2
30,1
43,2
2P2 f1
f2
1,5
93,0
4,5
84,2
8,4
69,4
7,9
71,5
16,5
58,2
20,9
52,4
17,4
55,3
19,4
54,3
22,3
49,9
28,3
45,4
3P2 f1
f2
5,5
79,8
9,3
67,7
8,8
69,6
17,3
57,2
21,6
51,7
18,2
54,5
20,2
53,5
23,1
49,3
29,0
44,9
4P2 f1
f2
5,0
78,1
4,6
82,2
12,6
64,1
17,1
56,7
13,5
60,0
15,5
59,1
18,6
53,4
24,9
48,3
5P2 f1
f2
2,1
93,7
8,9
73,9
13,6
64,4
9,8
69,9
12,0
67,4
15,2
60,4
21,7
53,4
6P2 f1
f2
9,4
72,3
14,1
62,8
10,3
67,4
12,4
65,8
15,6
58,7
22,1
52,3
7P2 f1
f2
5,3
80,4
4,5
85,6
3,5
87,8
7,9
71,2
14,1
61,7
8P2 f1
f2
4,3
88,8
2,1
94,3
3,9
87,2
9,4
71,7
9P2 f1
f2
3,1
91,8
5,9
80,3
13,1
66,2
10P2 f1
f2
5,4
80,3
11,0
67,6
11P2 f1
f2
7,7
79,0
12P2 f1
f2
f2 limites
Diffrence
moyenne
f1 hors spcifications
f1 et f2 hors spcifications
Spcifications: f1 = 0 15 f2 = 50 100
83
65 5 %
50
2 %
10 %










194

La comparaison des profils de dissolution des formules de 1 6 base de 10 et 20 % en METOLOSE
montre quils ont des f1 et f2 qui rpondent aux spcifications, avec des f2 correspondant des
diffrences moyennes entre les diffrents profils infrieur 5 %. Donc ces formules sont similaires entre
elles.

La comparaison des profils de dissolution des formules de 7 12 base de 30 et 40 % METOLOSE
prsente des f1 et f2 dans les spcifications avec des valeurs de f2 correspondant des diffrences
moyennes entre les diffrents profils infrieur 5 % alors que les diffrences tolrs sont de 10 %, donc
ces formules sont considrs comme similaires.

Les valeurs des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 rsultants de la comparaison des profils de
dissolution des formules de 1 6 base de 10 et 20 % en METOLOSE par rapport aux profils de
dissolution des formules de 7 12 base respectivement de 30 et 40 % en METOLOSE, sont pour la
plupart hors spcifications comme on le voit sur le tableau 7-8.
En effet, en comparant les formules 1 3 base de 10 % en agent matriciel avec les formules base de
30 et 40 %, on remarque que toutes les valeurs du facteur de diffrence f1 sont hors spcifications, les
deux facteurs sont hors spcifications pour les formules 11 et 12. base de 40 % en agent matriciel, donc
on peut noter des diffrences significatives entre les profils de dissolution des formules 10 % en agent
matriciel et celles a 40 %.

























195

VII-3-2-5-3 Tableau rcapitulatif des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 correspondant
aux formules fabriques avec les forces de fabrication P1 et P2 :


Tableau 7-11
Comparaison des profils de dissolution des formules 1 12 correspondant aux forces de compression
P1 et P2 dtermination des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 :




Comparaison 1P1 1P2 2P1 2P2 3P1 3P2 4P1 4P2 5P1 5P2 6P1 6P2 7P1 7P2 8P1 8P2 9P1 9P2 10P1 10P2 11P1 11P2 12P1 12P2
1P1 f1
f2
3,9
86,2
2,0
92,7
6,4
75,4
3,7
85,9
6,0
76,5
6,7
76,2
10,7
66,8
13,1
59,6
14,3
58,5
11,5
62,3
13,8
59,8
19,1
53,3
21,9
50,9
19,4
52,8
25,9
46,6
19,0
52,6
22,7
48,8
22,3
49,6
24,5
48,0
21,0
49,7
27,3
44,6
25,1
46,8
32,9
40,9
1P2 f1
f2
3,1
86,4
3,2
86,0
2,9
85,7
3,8
85,3
2,9
88,7
7,0
75,3
9,6
65,0
10,8
63,7
7,9
68,4
10,3
65,6
15,8
57,5
18,7
54,6
16,2
56,8
22,9
49,6
15,7
56,5
19,6
52,0
19,1
53,1
21,5
51,2
17,9
53,1
24,3
47,2
22,1
49,8
30,1
43,2
2P1 f1
f2
5,5
79,0
2,4
90,7
5,5
79,8
5,8
79,0
9,8
68,4
12,3
60,8
13,5
59,6
10,7
63,8
13,0
60,9
18,3
54,3
21,1
51,7
18,7
53,7
25,2
47,3
18,2
53,6
22,0
49,5
21,5
50,4
23,8
48,7
20,3
50,6
26,6
45,2
24,4
47,5
32,2
41,5
2P2 f1
f2
4,9
82,2
1,5
93,0
1,4
96,3
4,5
84,2
7,2
71,0
8,4
69,4
5,5
75,9
7,9
71,5
13,5
61,8
16,5
58,2
13,9
61,0
20,9
52,4
13,4
60,8
17,4
55,3
17,0
56,4
19,4
54,3
15,6
56,7
22,3
49,9
20,0
52,7
28,3
45,4
3P1 f1
f2
3,7
86,6
4,9
80,6
9,0
70,6
11,5
63,0
12,6
61,7
9,8
66,3
12,2
63,0
17,5
55,9
20,4
53,0
17,9
55,2
24,5
48,4
17,4
55,2
21,2
50,9
20,8
51,7
23,1
49,9
19,5
52,0
25,9
46,4
23,7
48,7
31,6
42,4
3P2 f1
f2
2,0
89,7
5,5
79,8
8,1
69,4
9,3
67,7
6,5
73,7
8,8
69,6
14,4
60,6
17,3
57,2
14,7
59,8
21,6
51,7
14,3
59,7
18,2
54,5
17,8
55,6
20,2
53,5
16,5
55,8
23,1
49,3
20,8
52,0
29,0
44,9
4P1 f1
f2
4,3
84,5
7,2
70,2
8,1
68,6
5,8
74,5
7,7
70,9
13,3
61,4
16,3
58,1
13,7
60,6
20,6
52,2
13,2
60,2
17,2
55,0
16,7
56,2
19,1
54,1
15,4
56,2
22,1
49,6
19,8
52,5
28,1
45,2
4P2 f1
f2
5,6
78,9
5,0
78,1
4,4
84,5
4,6
82,2
9,4
68,5
12,6
64,1
9,8
67,4
17,1
56,7
9,3
66,7
13,5
60,0
13,0
61,6
15,5
59,1
11,9
61,3
18,6
53,4
16,2
56,9
24,9
48,3
5P1 f1
f2
1,8
95,3
1,9
93,2
2,8
89,6
6,8
78,9
10,1
71,3
7,3
77,6
14,7
62,7
6,7
77,5
11,0
67,9
10,5
69,4
13,1
65,4
9,1
70,5
16,3
59,2
13,8
63,4
22,7
52,5
5P2 f1
f2
3,2
90,4
2,1
93,7
5,6
82,4
8,9
73,9
6,0
81,0
13,6
64,4
5,5
81,0
9,8
69,9
9,3
71,8
12,0
67,4
7,9
72,1
15,2
60,4
12,7
64,9
21,7
53,4
6P1 f1
f2
3,1
90,2
8,5
74,2
11,7
67,8
8,9
73,1
16,3
60,1
8,4
73,2
12,6
64,6
12,2
66,0
14,7
62,5
10,8
66,7
17,8
56,8
15,4
60,6
24,1
50,7
6P2 f1
f2
6,1
79,2
9,4
72,3
6,5
77,7
14,1
62,8
6,0
76,9
10,3
67,4
9,8
69,7
12,4
65,8
8,4
68,9
15,6
58,7
13,1
63,0
22,1
52,3
7P1 f1
f2
3,5
90,2
0,9
98,7
8,5
74,0
2,3
93,7
4,9
81,4
4,4
85,3
6,8
79,0
4,3
83,0
10,2
67,5
7,6
74,5
17,1
58,6
7P2 f1
f2
3,1
90,9
5,3
80,4
4,6
85,9
4,5
85,6
3,0
91,6
3,5
87,8
5,7
83,1
7,9
71,2
5,3
79,9
14,1
61,7
8P1 f1
f2
8,1
75,3
1,9
95,9
4,3
83,6
3,7
87,5
6,3
80,5
3,9
85,3
9,8
68,6
7,1
75,9
16,7
59,3
8P2 f1
f2
9,4
74,8
4,3
88,8
4,9
86,4
2,1
94,3
6,6
81,5
3,9
87,2
1,9
96,7
9,4
71,7
9P1 f1
f2
4,6
84,3
4,1
86,4
6,9
79,0
3,1
87,6
10,3
69,0
7,6
75,9
17,2
59,4
9P2 f1
f2
1,6
95,8
3,1
91,8
2,7
94,0
5,9
80,3
3,1
91,4
13,1
66,2
10P1 f1
f2
2,9
93,0
3,5
89,9
6,4
76,4
3,7
86,9
13,6
64,4
10P2 f1
f2
5,4
84,2
5,4
80,3
2,7
92,2
11,0
67,6
11P1 f1
f2
7,9
76,4
5,2
84,9
15,0
63,9
11P2 f1
f2
3,1
88,8
7,7
79,0
12P1 f1
f2
10,3
71,5
12P2 f1
f2
Comparaison 1P1 1P2 2P1 2P2 3P1 3P2 4P1 4P2 5P1 5P2 6P1 6P2 7P1 7P2 8P1 8P2 9P1 9P2 10P1 10P2 11P1 11P2 12P1 12P2
1P1 f1
f2
3,9
86,2
2,0
92,7
6,4
75,4
3,7
85,9
6,0
76,5
6,7
76,2
10,7
66,8
13,1
59,6
14,3
58,5
11,5
62,3
13,8
59,8
19,1
53,3
21,9
50,9
19,4
52,8
25,9
46,6
19,0
52,6
22,7
48,8
22,3
49,6
24,5
48,0
21,0
49,7
27,3
44,6
25,1
46,8
32,9
40,9
1P2 f1
f2
3,1
86,4
3,2
86,0
2,9
85,7
3,8
85,3
2,9
88,7
7,0
75,3
9,6
65,0
10,8
63,7
7,9
68,4
10,3
65,6
15,8
57,5
18,7
54,6
16,2
56,8
22,9
49,6
15,7
56,5
19,6
52,0
19,1
53,1
21,5
51,2
17,9
53,1
24,3
47,2
22,1
49,8
30,1
43,2
2P1 f1
f2
5,5
79,0
2,4
90,7
5,5
79,8
5,8
79,0
9,8
68,4
12,3
60,8
13,5
59,6
10,7
63,8
13,0
60,9
18,3
54,3
21,1
51,7
18,7
53,7
25,2
47,3
18,2
53,6
22,0
49,5
21,5
50,4
23,8
48,7
20,3
50,6
26,6
45,2
24,4
47,5
32,2
41,5
2P2 f1
f2
4,9
82,2
1,5
93,0
1,4
96,3
4,5
84,2
7,2
71,0
8,4
69,4
5,5
75,9
7,9
71,5
13,5
61,8
16,5
58,2
13,9
61,0
20,9
52,4
13,4
60,8
17,4
55,3
17,0
56,4
19,4
54,3
15,6
56,7
22,3
49,9
20,0
52,7
28,3
45,4
3P1 f1
f2
3,7
86,6
4,9
80,6
9,0
70,6
11,5
63,0
12,6
61,7
9,8
66,3
12,2
63,0
17,5
55,9
20,4
53,0
17,9
55,2
24,5
48,4
17,4
55,2
21,2
50,9
20,8
51,7
23,1
49,9
19,5
52,0
25,9
46,4
23,7
48,7
31,6
42,4
3P2 f1
f2
2,0
89,7
5,5
79,8
8,1
69,4
9,3
67,7
6,5
73,7
8,8
69,6
14,4
60,6
17,3
57,2
14,7
59,8
21,6
51,7
14,3
59,7
18,2
54,5
17,8
55,6
20,2
53,5
16,5
55,8
23,1
49,3
20,8
52,0
29,0
44,9
4P1 f1
f2
4,3
84,5
7,2
70,2
8,1
68,6
5,8
74,5
7,7
70,9
13,3
61,4
16,3
58,1
13,7
60,6
20,6
52,2
13,2
60,2
17,2
55,0
16,7
56,2
19,1
54,1
15,4
56,2
22,1
49,6
19,8
52,5
28,1
45,2
4P2 f1
f2
5,6
78,9
5,0
78,1
4,4
84,5
4,6
82,2
9,4
68,5
12,6
64,1
9,8
67,4
17,1
56,7
9,3
66,7
13,5
60,0
13,0
61,6
15,5
59,1
11,9
61,3
18,6
53,4
16,2
56,9
24,9
48,3
5P1 f1
f2
1,8
95,3
1,9
93,2
2,8
89,6
6,8
78,9
10,1
71,3
7,3
77,6
14,7
62,7
6,7
77,5
11,0
67,9
10,5
69,4
13,1
65,4
9,1
70,5
16,3
59,2
13,8
63,4
22,7
52,5
5P2 f1
f2
3,2
90,4
2,1
93,7
5,6
82,4
8,9
73,9
6,0
81,0
13,6
64,4
5,5
81,0
9,8
69,9
9,3
71,8
12,0
67,4
7,9
72,1
15,2
60,4
12,7
64,9
21,7
53,4
6P1 f1
f2
3,1
90,2
8,5
74,2
11,7
67,8
8,9
73,1
16,3
60,1
8,4
73,2
12,6
64,6
12,2
66,0
14,7
62,5
10,8
66,7
17,8
56,8
15,4
60,6
24,1
50,7
6P2 f1
f2
6,1
79,2
9,4
72,3
6,5
77,7
14,1
62,8
6,0
76,9
10,3
67,4
9,8
69,7
12,4
65,8
8,4
68,9
15,6
58,7
13,1
63,0
22,1
52,3
7P1 f1
f2
3,5
90,2
0,9
98,7
8,5
74,0
2,3
93,7
4,9
81,4
4,4
85,3
6,8
79,0
4,3
83,0
10,2
67,5
7,6
74,5
17,1
58,6
7P2 f1
f2
3,1
90,9
5,3
80,4
4,6
85,9
4,5
85,6
3,0
91,6
3,5
87,8
5,7
83,1
7,9
71,2
5,3
79,9
14,1
61,7
8P1 f1
f2
8,1
75,3
1,9
95,9
4,3
83,6
3,7
87,5
6,3
80,5
3,9
85,3
9,8
68,6
7,1
75,9
16,7
59,3
8P2 f1
f2
9,4
74,8
4,3
88,8
4,9
86,4
2,1
94,3
6,6
81,5
3,9
87,2
1,9
96,7
9,4
71,7
9P1 f1
f2
4,6
84,3
4,1
86,4
6,9
79,0
3,1
87,6
10,3
69,0
7,6
75,9
17,2
59,4
9P2 f1
f2
1,6
95,8
3,1
91,8
2,7
94,0
5,9
80,3
3,1
91,4
13,1
66,2
10P1 f1
f2
2,9
93,0
3,5
89,9
6,4
76,4
3,7
86,9
13,6
64,4
10P2 f1
f2
5,4
84,2
5,4
80,3
2,7
92,2
11,0
67,6
11P1 f1
f2
7,9
76,4
5,2
84,9
15,0
63,9
11P2 f1
f2
3,1
88,8
7,7
79,0
12P1 f1
f2
10,3
71,5
12P2 f1
f2
f2 limites
Diffrence
moyenne
f1 hors spcifications
f1 et f2 hors spcifications
Spcifications: f1 = 0 15 f2 = 50 100
83
65 5 %
50
2 %
10 %
196

Le tableau 7-11 rcapitule les valeurs des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 correspondant la
comparaison des profils de dissolution des formules de 1 12 fabriques avec les deux forces de
compressions P1 et P2.

Les profils de dissolution correspondant aux deux forces de compression de chaque formule, prsentent
des f1 et f2 dans les spcifications fixes, avec des f2 correspondant des diffrences moyennes entre
les profils inferieurs 2 % pour la plus part ou 5 % pour certains alors que la tolrance est de 10 %,
donc la force de compression dans ces cas na pas dinfluence sur la vitesse de dissolution.

La comparaison des profils de dissolution des formules 10 et 20 % en agent matriciel montre quils
sont comparables, les valeurs de f1 et f2 sont dans les normes fixes.
La comparaison des profils de dissolution des formules 30 et 40 % en agent matriciel montre quils
sont comparables, les valeurs de f1 et f2 sont dans les normes fixes.

Des diffrences significatives existent entre les profils de dissolution des formules 10 et 20 % et de
celles 30 et 40 %, comme on le constate dans le tableau. Les rsultats hors norme sont reprsents en
jaune.

En observant les colorations du tableau 7-11, on peut constater que les variations de 10 en 10, des
proportions en METOLOSE ne prsentent pas de variations significatives entre les profils de dissolution.
Les zones colores en jaune correspondant aux valeurs de f1 et f2 hors spcifications correspondant aux
comparaisons entre les formules 10 et 20 % avec celles 30 et 40 % en METOLOSE. Ce qui explique
la robustesse de ce type de matrice base des diffrents METOLOSE.





















197

VII-3-2-6 Comparaison des profils de dissolution par rapport la rfrence thorique.

En considrant comme objectif la libration dordre zro sur une dure de 12 heures, notre rfrence
thorique est une droite reprsentant une libration linaire.
Cest le profil idal recherch, pour lequel on peut noter que normalement en 2 heures, il y aura
libration de 16.6 %, en 6 heures 50 % et en 9 heures, 75 %.
Si on ne considre que la comparaison des diffrents profils de dissolution par rapport ces trois points
comme prsents dans le tableau, on peut constater :
En 2 heures, les pourcentages dissous pour toutes les formules sont suprieurs par rapport 16.6 %
correspondant la rfrence. Les formulations ayant la valeur la plus proche tant celles 40 % en agent
matriciel (12KP1).
En 6 heures les formules ayant le pourcentage dissous proche de la rfrence de 50 %, sont celles ayant
20 % et 30 % en agent matriciel comme par exemple 9KP1.
En 9 heures, les formules ayant le pourcentage dissous proche de la rfrence de 75 %, sont celles ayant
10 % en agent matriciel et la formule 4KP1 20 % en agent matriciel.
Donc on peut noter que la formule qui se rapproche le plus la rfrence thorique, est la formule 4KP1
20 % en agent matriciel.


Tableau 7-12
Pourcentages dissous des diffrentes formulations fabriques par la force de compression P1
Correspondant aux temps 2H, 6H et 9H :

% dissous diffrents moments 2H, 6H et 9H
comparaison par rapport la rfrence.
Temps (heures) 2 H 6 H 9 H
Rfrence 16,6 50 75
1P1 30,2 58,6 77,4
2P1 29,4 60,2 76,9
3P1 28,7 59.7 74.9
4P1 27,4 56,2 73,8
5P1 26,6 51,2 66,9
6P1 26,5 53 67,3
7P1 23,1 48,9 63,8
8P1 23,2 48,9 63,1
9P1 23,5 49,8 61,1
10P1 21,7 46,5 60,6
11P1 23,4 47,9 60,7
12P1 21 45 59




198

La comparaison des profils de dissolution par rapport la rfrence, en se basant sur lvaluation des
facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 est reprsente sur la figure qui nous montre lvolution des
profils de dissolution des diffrentes formulations fabriques avec la force de compression P1.




Figure 7-16
Comparaison des profils de dissolution des formules 1 12 correspondant la force de compression P1
par rapport la rfrence thorique (droite).



199

Le tableau 7-13 ci-aprs nous donne, les valeurs des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 rsultant
de la comparaison des diffrents profils de dissolution par rapport a la rfrence.
Les profils de dissolution des formules 40 % par rapport la rfrence thorique, prsentent des
facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 hors limites et donc de ce fait ils ont des diffrences
significatives par rapport la rfrence.
A 30 % en agent matriciel, les profils de dissolution des formules 8 et 9 en comparaison avec la
rfrence prsentent des f1 et f2 hors limites, pour la formule 7 et la formule 8 fabrique la force de
compression P1 prsente un f2 la limite. Le facteur de diffrence tant hors limites pour toutes les
formulations.
Pour toutes les autres formules, les profils de dissolution en comparaison avec la rfrence, ont un
facteur de similarit dans les limites fixes correspondant une diffrence moyenne entre les profils de
dissolution par rapport a la rfrence infrieur 10 %.
La formule ayant le f2 le plus leve est la formule 4, ce que confirme la premire comparaison par
rapport aux trois temps.


Tableau 7-13
Dtermination des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 correspondant la comparaison des
profils de Dissolution des formules 1 12 aux forces de compression P1 et P2 par rapport la
rfrence thorique (droite) :

Comparaison 4KP1 4KP2 5KP1 5KP2 6KP1 6KP2
Rfrence
- f1
- f2
20,4
55,0
19,7
55,7
23,3
51,0
22,6
51,6
23,4
51,9
21,1
53,5
Comparaison 1KP1 1KP2 2KP1 2KP2 3KP1 3KP2
Rfrence
- f1
- f2
23,5
53,0
20,5
55,1
23,9
52,6
22,0
54,0
23,5
52,3
22,4
53,5
Comparaison 7KP1 7KP2 8KP1 8KP2 9KP1 9KP2
Rfrence
- f1
- f2
21,6
50,5
21,0
50,2
22,0
50,0
24,6
46,4
23,1
49,1
25,1
47,1
Comparaison 10KP1 10KP2 11KP1 11KP2 12KP1 12KP2
Rfrence
- f1
- f2
23,7
48,4
23,2
47,8
25,7
46,7
28,0
43,9
25,6
45,9
29,0
41,3




200

VII-3-3 Traitements mathmatiques des rsultats de dissolution:

Le domaine exprimental tant dans un espace deux dimensions, nous pouvons facilement projeter sur
cet espace les rsultats exprimentaux des essais de dissolution discuts prcdemment ; dans ce cas les
courbes de dissolution de neuves conditions exprimentales envisages dans le plan dexprience
comme le montre la figure 7-17 ci-dessous :



Figure 7-17
Reprsentation des rsultats des profils de dissolution dans le planSH15000SR, quantit en agent
matriciel.








0
20
40
60
80
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
0
20
40
60
80
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
0
20
40
60
80
100
0 60 12
0
18
0
24
0
30
0
36
0
42
0
48
0
54
0
60
0
66
0
72
0






0
20
40
60
80
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720

0
20
40
60
80
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
0
20
40
60
80
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720






0
20
40
60
80
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
0
20
40
60
80
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
0
20
40
60
80
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720



0 0.5 1.0
SH15000SR
Quantit agent
matriciel
201

VII-3-3-1 Exemple de traitements de calcul des paramtres EAM et discrpance.

Pour interprter quantitativement ces rsultats nous avons ralis le mme traitement que dans l'tude de
criblage, savoir comparer les courbes de dissolution de ces formules la courbe de dissolution idale.
Nous pouvons dtailler les calculs sur deux formules diffrentes, n1 et n9, dont les pourcentages de
dissolution au cours du temps sont prsents dans le tableau ci-dessous :


Tableau 7-14
Rsultats de dissolutions des deux formules 1 et 9 prises comme exemples pour
Deux profils de dissolution diffrents.




















temps 1F1 temps 9F1
0 0
0 0
20 9.9
20 6.9
40 14.8
40 11
60 19.3
60 14.7
120 30.2
120 23.5
360 58.6
360 49.8
540 77.4
540 61.9
720 91.1
720 76.4

202

La figure 7-18 ci-dessous nous reprsente les profils de dissolutions correspondant aux deux formules 1
et 9 correspondant aux extrmes du plan dexpriences



Formule 1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
Temps
%

d
i
s
s
o
u
s
Formule 9
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
Temps
%

d
i
s
s
o
u
s



Figure 7-18
Courbes reprsentant les profils de dissolution des formules 1 et 9


203

Comme prcdemment, nous pouvons calculer les carts absolus moyens en comparant les pentes de ces
courbes la pente idale.


Tableau 7-15
Calcul de lcart absolu des pentes du profil de dissolution de la formule
1F1par rapport la courbe idale :


Tps 1F1 Pente Ecart absolu
0 0
20 9.9 0.4950 0.3561

40 14.8 0.2450 0.1061

60 19.3 0.2250 0.0861

120 30.2 0.1817 0.0428

360 58.6 0.1183 0.0206

540 77.4 0.1044 0.0345

720 91.1 0.0761 0.0628
Ecart Absolu Moyen = 0.7089





Tableau 7-16
Calcul de lcart absolu des pentes du profil de dissolution de la formule
1F9 par rapport la courbe idale

Tps 9F1 Pente Ecart absolu
0 0
20 6.9 0.3450 0.2061

40 11 0.2050 0.0661

60 14.7 0.1850 0.0461

120 23.5 0.1467 0.0078

360 49.8 0.1096 0.0293

540 61.9 0.0672 0.0717

720 76.4 0.0806 0.0583
Ecart Absolu Moyen = 0.4854








204

La figure 7-19 ci-dessous reprsente l'volution des pentes des segments des courbes considres par
rapport la pente de la courbe idale qui correspond ici une constante puisque la courbe idale est une
droite de dissolution de pente gale une constante :



Formule 1
0.0000
0.1000
0.2000
0.3000
0.4000
0.5000
0.6000
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Temps
P
e
n
t
e
Formule 9
0.0000
0.1000
0.2000
0.3000
0.4000
0.5000
0.6000
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Temps
P
e
n
t
e



Figure 7-19
Reprsentation de lvolution des pentes des profils 1 et 9 par rapport la pente de la courbe idale



205

VII-3-3-2 Rsultats des calculs de lcart absolu moyen et de discrpance :

Les tableaux ci-dessous 7-17 et 7-18, rcapitulent les rsultats des calculs de lcart absolu moyen et de
discrpance pour toutes les formules du plan SH15000, Quantit agent matriciel fabriques avec les
deux forces de compression.
Pour les deux rponses cart absolu moyen et discrpance , les rsultats correspondant la force
de compression P1 sont reprsents dans le tableau suivant :


Tableau 7-17
Rsultats de lcart absolu moyen et de discrpance des diffrentes formules
Fabriques avec la force de compression P1


N SH15000SR Qt Agent matriciel
Ecart absolu
moyen
Discrpance
% %
1 0 10 0.7089 0.1520
2 100 10 0.6880 0.1430
3 50 10 0.7450 0.1370
4 0 20 0.6040 0.1540
5 100 20 0.5960 0.2180
6 50 20 0.6000 0.2010
7 50 20 0.5830 0.1970
8 50 20 0.5410 0.2140
9 50 20 0.54400 0.2080
10 50 20 0.5710 0.2030
11 50 20 0.5540 0.1960
12 50 20 0.5260 0.2030
13 0 30 0.4450 0.2450
14 100 30 0.4520 0.2480
15 50 30 0.4854 0.2518












Tableau 7-18
206

Rsultats de lcart absolu moyen et de discrpance des diffrentes formules fabriques avec la force de
compression P2 :


N SH15000SR Qt Agent matriciel
Ecart absolu
moyen
Discrpance
% %
1 0 10 0.6380 0.1370
2 100 10 0.6150 0.1580
3 50 10 0.7180 0.1550
4 0 20 0.5310 0.1690
5 100 20 0.5580 0.2120
6 50 20 0.5010 0.1940
7 0 30 0.3600 0.2540
8 100 30 0.3760 0.2910
9 50 30 0.4361 0.2803








VII-3-3-2-1 Rponse cart absolu moyen EAM :

Pour la rponse cart absolu moyen, les rsultats aux deux forces de compression P1 et P2 sont
rcapituls dans les tableaux 7-17 et 7-18.
Pour cette rponse, la force de compression P1, les valeurs varient relativement peu. En effet elles sont
comprises entre 0.445 et 0.745, ce qui signifie que lallure des courbes de dissolution pour les diffrentes
formules est assez ressemblante et que ces courbes ne prsentent pas beaucoup de diffrences.
Pour la force de compression P2, on observe les mmes constatations que pour la force de compression
P1, les valeurs de la rponse cart absolu moyen montrent une faible variation, en effet, ces rsultats
varient entre 0.360 et 0.718 et donc correspondent une faible variation de la rponse.

La modlisation mathmatique de ces rsultats aboutit la reprsentation graphique des courbes
disorponses en 2D et en 3D correspondant aux deux forces de compressions, comme reprsent sur les
figures 7-20 et 7-21 ci-aprs :







207



























Figure 7-20
Variation de la rponse EAM la force de compression P1 dans le plan
SH15000SR, Quantit agent matriciel






Ces courbes montrent que le type dagent matriciel seul ou en mlange nas pas dinfluence sur cette
rponse. Aux deux forces de compression P1 et P2, seul le facteur quantit dagent matriciel influe sur
cette rponse, en effet, cette rponse diminue lorsque la quantit dagent matriciel augmente.






Rponse cart absolu moyen EAM force de compression P1
tude graphi que 2D
tude graphi que 3D
208




























Figure 7-21
Variation de la rponse EAM la force de compression P2 dans le plan
SH15000SR, Quantit agent matriciel













Rponse cart absolu moyen EAM force de compression P2
tude graphi que 2D tude graphi que 3D
209

VII-3-3-2-2 Rponse de discrpance :

Les rsultats du calcul de la rponse de discrpance correspondant aux deux forces de compression
sont rcapituls dans les tableaux 7-17 et 7-18.
Pour les deux forces de compression P1 et P2, la modlisation des rsultats nous permet de tracer les
courbes disorponses en 2D et en 3D, ces courbes sont reprsentes dans les figure 7-22 et 7-23 ci-
aprs.

Ces courbes montrent un comportement inverse celui observ pour la rponse cart absolu moyen.
En effet, la rponse discrpance diminue lorsque le facteur quantit en agent matriciel diminue.



























Figure 7-22
Variation de la rponse discrpance la force de compression P1 dans le plan
SH15000SR, Quantit agent matriciel




Rponse discrpance force de compression P1
tude graphi que 2D tude graphi que 3D
210


























Figure 7-23
Variation de la rponse discrpance la force de compression P2 dans le plan SH15000SR,
Quantit agent matriciel



VII-4 Conclusion :

Lobjectif de ltude fixe tait de dterminer une formule idale permettant une libration prolonge
tout en respectant les spcifications sur les proprits pharmacotechniques.
Pour une optimisation multicritres comme celle-ci, nous pouvons utiliser des outils du type des
fonctions de dsirabilit , qui permettent dexprimer les objectifs par une fonction sans dimension que
lon peut rsumer ainsi :
- Lorsquun objectif est non respect, la fonction dsirabilit est gale 0,
- Lorsquun objectif est pleinement atteint, la fonction dsirabilit est gale 1.


Rponse discrpance force de compression P2
tude graphi que 2D tude graphi que 3D
211

Dans notre cas, dun point de vue pharmacotechnique, les fonctions de dsirabilit par rapport aux
diffrents critres sont reprsentes sur la figure 7-24 ci-dessous :



Graphe des fonctions de dsirabilit



Figure 7-24
Reprsentation des graphes des fonctions de dsirabilit des diffrents objectifs.



A partir de ces objectifs, nous pouvons calculer dans le domaine tudi, une fonction dsirabilit
globale qui englobe toutes les fonctions dsirabilits partielles et qui dlimite une zone de compromis
acceptable.
La dsirabilit globale qui englobe toutes les fonctions dsirabilits partielles, dlimite la zone de
compromis acceptable comme reprsent respectivement en 2D et 3D sur la figure 7-25 ci-aprs.
Il est important de noter que la zone de compromis correspondant aux formules optimales obtenue se
base sur les critres pharmacotechniques qui sont importantes mais pas suffisantes.




212



2D
3D



Figure 7-25
Reprsentation de ltude graphique en 2D et en 3D de la zone de compromis acceptable.






213

Dautre part, il faut prendre en considration les courbes de dissolution pour se rapprocher de lobjectif
de libration prolonge fix : une libration continue sur 12 heures. Les indicateurs que nous avons
traits notamment cart absolu moyen et discrpance, nous orientent vers des formules diffrentes.
En effet, ltude de lcart absolu moyen oriente vers les courbes de la formule 9 reprsents sur la
figure 7-26 ci-dessous. En effet, dans le cas de la formule 9, la cintique de dissolution est plus lente
vers la fin mais rgulire, ce qui minimise lcart entre les pentes.


Formule 9 P2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
Temps
%

d
i
s
s
o
u
s
Formule 9 (Force P1)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
Temps
%

d
i
s
s
o
u
s



Figure 7-26
Reprsentation graphique de la comparaison des profils de dissolution de la formule 9 aux deux forces
de compression par rapport courbe idal droite

214

Les conclusions de ltude de la discrpance orientent vers les formules de type 1, comme le montre la
figure 7-27 ci-aprs, la cintique de dissolution est plus rapide vers la fin, ce qui rapproche ce profil de
la droite idale.


Formule 1 ( Force P1)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
Temps
%

d
i
s
s
o
u
s
Formule 1 P2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
Temps
%

d
i
s
s
o
u
s



Figure 7-27
Reprsentation graphique de la comparaison des profils de dissolution de la formule 1 aux deux forces
de compression par rapport courbe idal droite

215

Le meilleur compromis peut tre obtenu avec la fonction intgrale qui prendra en compte le dbut et la
fin du profil de dissolution et ainsi minimiser lair qui spare le profil de dissolution par rapport la
courbe idale comme le montre la figure 7-28 ci-aprs.



0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
D
i
s
s
o
l
u
t
i
o
n

%
Time (mn)
Formula 1



Figure 7-28
Reprsentation graphique de la fonction intgrale correspondant lair sparant le profil de dissolution
de la formule 1 par rapport courbe idal droite




Pour la fonction intgrale, la formule optimale, correspond la formule 4 prsentant un profil de
dissolution plus proche de la droite idale.





216





















VIII
FORMULES OPTIMALES


217


VIII FORMULES OPTIMALES :

La zone des formules optimales est dfinie par la dtermination de la fonction dsirabilit globale qui
englobe les fonctions dsirabilits partielles correspondant aux diffrentes rponses pharmacotechniques
et qui dlimite une zone de compromis acceptables comme dfini dans la figure 7-25, avec un optimum
dont les coordonnes sont dcrites dans le tableau 8-1 ci-dessous.



Tableau 8-1 Dsirabilit globale : coordonnes du maximum :

Variable Valeur Facteur Valeur
X1 0.999840 SH15000SR 100 %
X2 0.899431 Qt agent matriciel 29 %



Il est important de noter que, ces coordonnes correspondant au meilleur compromis concernant les
rsultats des essais pharmacotechniques, et que tous les rsultats doivent tre dans les normes.
En plus, on doit prendre en compte les rsultats des essais de dissolution, pour les quelles lobjectif
recherch est une libration continue sur 12 heures. Nous avons constat que les diffrents profils des
courbes de dissolution du principe actif ne prsentent pas beaucoup de diffrences, lanalyse des
rsultats et discussions en utilisant de nouveaux paramtres, naboutissent pas toujours au mme rsultat,
on peut proposer que la formule 4 est celle qui se rapproche le plus de lobjectif fix (tableau 7-11).
Pour cela, nous avons ralis une formule optimale correspondant la composition suivante :

Composition : Formule

- Diclofenac de sodium 20 %
- METOLOSE4000SR 23%
- MICROCEL 53.5%
- Talc 02%
- Aerosil 0.5%
- Starate de magnsium 1%







218


Tableau 8-2
Rsultats des essais de dcoulement et de tassement du mlange 1FOPTIM :

Produit Ecoulement (sec)
Volume de tassement (ml)
V0 V10 V500 V10 V500 V1250 V2500
1F OPTIM nul 220 208 156 52 154 153




Etant donn, que la force de compression na pas dinfluence sur la libration du principe actif, les
comprims sont fabriqus avec une seule force de compression.
Les contrles pharmacotechniques raliss sur les comprims sont rsums dans le tableau 8-3. Tous les
rsultats sont conformes aux normes de la pharmacope.


Tableau 8-3
Rsultats des essais pharmacotechniques correspondant la formule 1FOPTIM :

1F OPTIM
Force de compression (DaN) 1553
Masse moyenne (mg) 526
Ecart type de masse 6,3
Friabilit (%) 0,27
Duret moyenne (DaN) 124
Ecart type 10,7
Indice de compression 12,5








219

Les rsultats des essais de dissolution sont raliss et compars par rapport au produit de rfrence
existant sur le march notamment le Voltarne LP 100 mg.
Les rsultats sont reprsents dans la figure 8-1, on constate que le profil de la formule 1FOPTIM
correspond une libration continue sur 12 heurs conformment lobjectif fix. Par contre le profil de
libration du Voltarne LP 100 mg montre une vitesse de libration plus rapide, le maximum est libr
en 6 heures.



Tableau 8-4
Rsultats des essais de dissolution correspondant la formule 1FOPTIM et du produit de rfrence
Voltarne LP 100mg :

% dissous
temps (min) Voltarene LP 100mg 1FOPTIM
0 0 0
20 15,2 7,3
40 21,2 11,7
60 26,1 15,3
120 38,6 24,8
360 94,8 51,7
540 98,2 67,3
720 98,2 83,9



















220



0
20
40
60
80
100
120
0 200 400 600 800
%

d
i
s
s
o
u
s
temps en minutes
comparaison des profils de dissolutions
Voltarene
LP100mg
1FOPTIM



Figure 8-1
Comparaison des profils de dissolution de la formule 1FOPTIM et de Voltarne LP 100 mg.



221





















IX
CONCLUSIONS










222


IX CONCLUSIONS:

En conclusion : lobjectif initial de fabriquer par compression directe, technologie simple et usuelle des
comprims de diclofnac libration prolonge base de matrices hydrophiles a t atteint. En effet,
lobjectif dune libration sur 12 heures a t atteint avec la constatation dune possibilit de libration
sur une priode tale de 4 plus de 12 heures, ce qui offre aux agents matriciels utiliss, la possibilit
de modulation de la libration.

Lutilisation des plans dexpriences dans la formulation est un moyen judicieux dans la planification
des expriences, ce qui nous a permis de faire des choix avec beaucoup plus de prcision en rduisant le
nombre dexpriences raliser.
Le plan de criblage des facteurs dont lobjectif tait dtudier leffet des diffrentes variables de
formulation sur les rponses, de dterminer leurs poids dans la formulation et ainsi de montrer les effets
totaux de ces diffrents facteurs nous ont permis de faire les diffrents choix avec beaucoup plus de
facilit et dargumentations de ces choix.
Le plan doptimisation de la formulation nous a permis avec le minimum dexpriences, en utilisant les
surfaces de rponse, de dfinir la zone des formules optimales correspondant au meilleur compromis, ce
qui constitue un argument pour justifier de la robustesse de la formulation.

Parmi les METOLOSES tests certains prsentent de bonnes qualits en formulation des matrices.
Ceux de type 90SH et de grade 4000 et 15000 conduisent des comprims matriciels avec une bonne
faisabilit de fabrication et prsentant dexcellentes caractristiques pharmacotechniques.
Les METOLOSES de grade 4000 et 15000 permettent une prolongation de la cintique de dissolution
sur 12 heures.
Le METOLOSE 100SR, tant dun grade de viscosit plus faible, donne une cintique de dissolution,
plus rapide.

La nature du diluant utilis dans la formulation peut avoir une influence sur la cintique de dissolution,
en effet on peut constater :
Le lactose, hydrosoluble, favorise une dissolution plus rapide ventuellement en favorisant
lrosion de la matrice.
Le MICROCEL, insoluble dans leau, prolonge la cintique de dissolution.

La force de compression de fabrication des comprims correspondant aux formulations base de
METOLOSES de grade 4000 et 15000 ne prsente pas dinfluence sur la cintique de dissolution ce qui
peut tre expliqu par le fait que ce type de matrice hydrophile shydrate et gonfle donnant une matrice
glifie dans laquelle le principe actif, aprs sa dissolution, est libr par diffusion travers le gel
considr comme un milieu homogne.
Cet aspect est trs intressant et confre une robustesse ce type de formulation.


223


La dtermination des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 utiliss pour la comparaison des profils
de cintique de dissolution nous a permis de faire les diffrentes comparaisons des profils de dissolution
deux deux, ce qui a permis de faire les diffrents choix avec plus dargumentations, en effet ces deux
indicateurs permettent de juger de la similarit des profils de dissolution entre eux et les comparant par
rapport la droite idale.

Lutilisation de nouveaux indicateurs mathmatiques pour la comparaison des profils de dissolution
notamment lcart absolu moyen, la fonction discrpance et la fonction intgrale constitue une
nouveaut dans ce domaine dtude, en effet, ces nouveaux indicateurs nous ont permis daffiner les
choix de formulations.

La comparaison par rapport la rfrence existant sur le march, montre des diffrences significatives.
Le profil de dissolution de la formule correspond une libration prolonge sur 12 heures, par contre
celui du Voltarene LP 100 mg prsente un profil de dissolution plus rapide, le maximum est obtenu en 6
heures.
Il reste fabriquer des lots industriels qui serviront pour lextrapolation dchelle et qui valideront le
procd et les formulations.
Aprs avoir effectu une tude de bioquivalence, ces travaux pourront tre utiliss (en particulier en
Algrie) pour la constitution dun dossier dAMM en vue de la commercialisation dune nouvelle
spcialit pharmaceutique de diclofnac libration prolonge.






224























REFERENCES
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233

























Liste des tableaux

234

Liste des tableaux :

1. Tableau 2-1 : Diffrents types de substitution des HPMC selon lEP2008,
2. Tableau 2-2 : Diffrents types dHPMC (METOLOSES) utilises,
3. Tableau 4-1 : Caractristiques du principe actif ralis par le fournisseur de la matire premire
4. Tableau 4-2 : Caractristiques physicochimiques du METOLOSOSE90SH4000SR dtermins par
le Fournisseur de la matire premire,
5. Tableau 4-3 : Dtermination des proprits dcoulement et de tassement du
METOLOSE90SH4000SR,
6. Tableau 4-4 : Contrles pharmacotechniques des comprims base du
METOLOSE90SH4000SR,
7. Tableau 4-5 : Caractristiques physicochimiques du METOLOSOSE60SH4000F dtermins par
le Fournisseur de la matire premire,
8. Tableau 4-6 : Dtermination des proprits dcoulement et de tassement du
METOLOSE60SH4000F,
9. Tableau 4-7 : Contrles pharmacotechniques des comprims base duMETOLOSE60SH4000F,
10. Tableau 4-8 : Caractristiques physicochimiques du METOLOSOSE90SH100SR dtermins par
le fournisseur de la matire premire,
11. Tableau 4-9 : Dtermination des proprits dcoulement et de tassement du
METOLOSE90SH100SR,
12. Tableau 4-10 : Contrles pharmacotechniques des comprims base du
METOLOSE90SH100SR,
13. Tableau 4-11 : Caractristiques physicochimiques du METOLOSOSE90SH15000SR dtermins
par le Fournisseur de la matire premire
14. Tableau 4-12 : Dtermination des proprits dcoulement et de tassement du
METOLOSE90SH15000SR,
15. Tableau 4-13 : Contrles pharmacotechniques des comprims base du
METOLOSE90SH15000SR,
16. Tableau 4-14 : Caractristiques physicochimiques du MICROCEL dtermins par le fournisseur
de la matire premire,
17. Tableau 4-15 : Dtermination des proprits dcoulement et de tassement du MICROCEL,
18. Tableau 4-16 : Caractristiques physicochimiques du Lactose dtermins par le fournisseur de la
matire premire,
235

19. Tableau 4-17 : Ecarts limites en fonction de la masse des comprims,
20. Tableau 4-18 : Limites de f2 en fonction des diffrences moyennes des distances en tous points
entre deux profils de dissolution,
21. Tableau 4-19 : Pourcentages dissous cumuls des essais de dissolution du mme lot de
comprims. (Influence de la vitesse dagitation des palettes),
22. Tableau 4-20 : Comparaison des profils de dissolution en fonction de la vitesse dagitation des
palettes : dtermination des facteurs de similarit f2 et de diffrence f1,
23. Tableau 5-1 : Formules des comprims sans principe actif,
24. Tableau 5-2 : Rsultats des contrles pharmacotechniques des comprims base du
METOLOSE90SH4000SR/MICROCEL sans principe actif,
25. Tableau 5-3 : Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion en
METOLOSE90SH4000SR et influence de la force de compression (4000SR 3),
26. Tableau 5-4 : Rsultats des essais de dsagrgation des formules base du mlange
MICROCEL/Lactose,
27. Tableau N6-1: Domaine exprimental HPMC21_CRIBLAGE,
28. Tableau N6-2 : Plan dexprimentation HPMC21_CRIBLAGE,
29. Tableau N 6-3 : Plan dexprimentation reprsentant les rsultats des contrles
pharmacotechniques (force de compression P1),
30. Tableau N6-4 : Plan dexprimentation reprsentant les rsultats des contrles
pharmacotechniques (force de compression P2),
31. Tableau N6-5 : Comparaison des facteurs de similarit f2 et de diffrence f1 des profils de
dissolution des formules base des diffrents METOLOSES,
32. Tableau 6-6 : Comparaison des profils de dissolution des formules base des mlanges
4000SR/100SR en utilisant les facteurs de diffrence f1 et de similarit f2,
33. Tableau 6-7 : Comparaison des profils de dissolution des formules base des mlanges
4000SR/15000SR en dterminant les facteurs de diffrence f1 et de similarit f2,
34. Tableau 6-8 : Rsultats de dissolutions des formules 5 et 20,
35. Tableau 6-9 : Calcul de lcart absolu moyen des pentes entre le profil de dissolution de la
formule 5 par rapport la pente de courbe idale,
36. Tableau 6-10 : Calcul de lcart absolu moyen entre le profil de dissolution de la formule 20 par
rapport la pente de la courbe idale,
37. Tableau 6-11 : Rsultats des calculs de lcart absolu moyen et de discrpance
correspondant aux 21 formulations fabriques avec la force de compression P1,
236

38. Tableau 6-12 : Rsultats des calculs de lcart absolu moyen et de discrpance
correspondant aux 21 formulations fabriques avec la force de compression P2,
39. Tableau 6-13 : Domaine exprimental dintrt de ltude doptimisation,
40. Tableau 7-1 : Domaine de variation des facteurs retenus dans ltude doptimisation,
41. Tableau 7-2 : Matrice dexpriences dfinissant les conditions exprimentales,
42. Tableau N 7-3 : Plan dexprimentation optim-disso (Fichier RTF gnr par le logiciel
NEMRODW le : 06/03/2009),
43. Tableau N 7-4 : Formules hors plan dexprimentation optim-disso,
44. Tableau 7-5 : Rsultats des tests pharmacotechniques correspondant la force de compression P1,
45. Tableau 7-6 : Rsultats des tests pharmacotechniques correspondant aux diffrentes formulations
du Plan SH15000SR, Quantit agent matriciel fabriques avec la force de compression P2,
46. Tableau 7-7 : Rsultats des tests pharmacotechniques correspondant aux formulations de 1 12
fabriques avec la force de compression P1,
47. Tableau 7-8 : Rsultats des tests pharmacotechniques correspondant aux formulations de 1 12
fabriques avec la force de compression P2,
48. Tableau 7-9 : Comparaison des profils de dissolution des formules 1 12 fabriques avec la Force
de compression P1 dtermination des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2,
49. Tableau 7-10 : Comparaison des profils de dissolution des formules 1 12 fabriques avec la
force de compression P2 dtermination des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2,
50. Tableau 7-11 : Comparaison des profils de dissolution des formules 1 12 correspondant aux
forces de compression P1 et P2 dtermination des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2,
51. Tableau 7-12 : Pourcentages dissous des diffrentes formulations fabriques par la force de
compression P1 Correspondant aux temps 2H, 6H et 9H,
52. Tableau 7-13 : Dtermination des facteurs de diffrence f1 et de similarit f2 correspondant la
comparaison des profils de Dissolution des formules 1 12 aux forces de compression P1 et P2
par rapport la rfrence thorique (droite),
53. Tableau 7-14 : Rsultats de dissolutions des deux formules 1 et 9 prises comme exemples pour
Deux profils de dissolution diffrents,
54. Tableau 7-15 : Calcul de lcart absolu des pentes du profil de dissolution de la formule 1F1par
rapport la courbe idale,
55. Tableau 7-16 : Calcul de lcart absolu des pentes du profil de dissolution de la formule 1F9 par
rapport la courbe idale
237

56. Tableau 7-17 : Rsultats de lcart absolu moyen et de discrpance des diffrentes formules
Fabriques avec la force de compression P1,
57. Tableau 7-18 : Rsultats de lcart absolu moyen et de discrpance des diffrentes formules
fabriques avec la force de compression P2,
58. Tableau 8-1 : Dsirabilit globale : coordonnes du maximum,
59. Tableau 8-2 : Rsultats des essais de dcoulement et de tassement du mlange 1FOPTIM,
60. Tableau 8-3 : Rsultats des essais pharmacotechniques correspondant la formule 1FOPTIM,
61. Tableau 8-4 : Rsultats des essais de dissolution correspondant la formule 1FOPTIM et du
produit de rfrence Voltarne LP 100mg,
238
























Liste des figures



239

Liste des figures :

1. Figure 2-1 : Reprsentation des limites de lcart thrapeutique dlimit par la concentration
minimale efficace et la concentration toxique.
2. Figure 2- 2 : Reprsentation du profil de libration prolonge.
3. Figure 2-3 : Reprsentation des diffrents profils de libration : immdiate, prolonge et
contrle dun principe actif.
4. Figure 2-4 : Libration du principe actif partir dune matrice inerte
5. Figure 2-5 : Reprsentation dune matrice hydrophile : Mcanisme de libration du principe actif.
6. Figure 2-6 : Matrice rodable (libration par rosion du principe actif)
7. Figure 2-7Reprsentation des diffrentes mthodes de prparation des comprims reprise de la
rfrence
8. Figure 2-8 : Reprsentation molculaire des organismes vgtaux : organisation des molcules de
la cellulose
9. Figure 2-9 : Reprsentation de la structure de la cellulose en plusieurs monomres de glucoses
(n)
10. Figure 2-10 : Reprsentation de la structure molculaire et fibrillaire de la cellulose
11. Figure 2-11 : Reprsentation schmatique du mcanisme de prparation des drivs de la
cellulose
12. Figure 2-12 : Structure molculaire de lhydroxypropylmthylcellulose ou R peut tre H, CH
3
or
CH
3
CH-(OH)-CH
2

13. Figure 2-13 : Raction dthrification de la cellulose.
14. Figure 2-14 : Reprsentation de lespace exprimental dlimit par les deux facteurs de ltude
15. Figure 2-15 : Reprsentation graphique des limites du domaine dun facteur
16. Figure 2-16 : Reprsentation du domaine dtude dfini par les niveaux bas et haut des deux
facteurs
17. Figure 2-17 : Reprsentation des points exprimentaux dans le domaine dtude dfini par
lexprimentateur
18. Figure 2-18 : Reprsentation des meilleurs emplacements des points exprimentaux : Cas dun
plan deux facteurs
19. Figure 2-19 : Reprsentation graphique expliquant le principe de la mthode du Simplex.
20. Figure 2-20 : Reprsentation graphique expliquant le principe des plans de mlanges.
21. Figure 3-1 : Formule dveloppe du diclofnac sodique
240

22. Figure 3-2 Impurets du diclofenac de sodium selon la Pharmacope Europenne.
23. Figure 4-6 : Courbe reprsentant la linarit des rsultats obtenus
24. Figure 4-7 : Courbe dtalonnage du dosage du diclofenac sodique par photomtrie 276nm,
25. Figure 4-8 Influence de la vitesse de rotation des palettes sur la vitesse de dissolution : essai
ralis avec la mme formule de comprims formule 4JP1,
26. Figure 5-1 : Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion en agent matriciel
dans la formule : formules base de METOLOSE (60SH4000F ou 90SH4000SR) et du lactose
comme diluant,
27. Figure 5-2 : Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion en
METOLOSE90SH4000SR : formules sans principe actif et base du MICROCEL comme
diluant,
28. Figure 5-3 : Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion en METOLOSES :
(Influence du type de diluant),
29. Figure 5-4 : Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion en METOLOSE :
formules base de METOLOSE90SH4000SR/MICROCEL (sans et avec PA),
30. Figure 5-5 : Reprsentation de lvolution du temps de dsagrgation en fonction % en
METOLOSE90SH4000SR : comparaisons des rsultats correspondant aux deux forces de
compressions,
31. Figure 5-6 : Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion
METOLOSE90SH4000SR : formules bases du MICROCEL comme diluant,
32. Figure 5-7 : Rsultats des temps de dsagrgation en fonction de la proportion en
METOLOSE60SH4000F et influence de la force de compression,
33. Figure 5-8 : Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion en
METOLOSE90SH100SR influence de la force de compression et du type du diluant,
34. Figure 5-9 : Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion en
METOLOSE90SH15000SR influence de la force de compression et du type du diluant,
35. Figure 5-10 : Evolution du temps de dsagrgation en fonction de la proportion en lactose dans le
mlange diluant (MICROCEL/lactose) correspond 46 % dans la formule,
36. Figure 6-1 : Etude graphique des effets : diffrences des poids des diffrents niveaux des facteurs
sur la rponse cart type des masses,
37. Figure 6-2 : Etude graphique des effets totaux de la rponse cart type des masses (Force de
compression P1 et P2),
38. Figure 6-3 : Etude graphique des effets : diffrences des poids des diffrents niveaux des facteurs
sur la rponse friabilit,
241

39. Figure 6-4 : Etude graphique des effets totaux des diffrents niveaux des facteurs sur la rponse
Friabilit aux forces de compressions P1et P2,
40. Figure 6-5 : Etude graphique des effets : diffrences des poids des diffrents niveaux des facteurs
sur la rponse duret,
41. Figure 6-6 : Etude graphique des effets totaux des diffrents niveaux des facteurs sur la rponse
duret aux forces de compression P1et P2,
42. Figure 6-7 : Etude graphique des effets : diffrences des poids des diffrents niveaux des facteurs
sur la rponse cart-type de la duret,
43. Figure 6-8 : Etude graphique des effets totaux de la rponse cart type de la duret aux deux
forces de compression P1et P2
44. Figure 6-9 : Etude graphique des effets : diffrences des poids des diffrents niveaux des facteurs
sur la rponse Indice de compression,
45. Figure 6-10 : Etude graphique des effets totaux de la rponse Indice de compression aux forces
de compression P1 et P2
46. Figure 6-11 : Profils de dissolution des formules 1 et 2 base du METOLOSE90SH4000SR
correspondant aux deux forces de compression,
47. Figure 6-12 : Profils de dissolution des formules 3 et 4 base du METOLOSE60SH4000F
correspondant aux deux forces de compression P1 et P2,
48. Figure 6-13 : Profils de dissolution des formules 5 et 6 base du METOLOSE90SH100SR
correspondant aux deux forces de compression,
49. Figure 6-14 : Profils de dissolution des formules 7 et 8 base du METOLOSE90SH15000SR
correspondant aux deux forces de compression P1 et P2,
50. Figure 6-15 : Profils de dissolution des formules 9 et 10 base du mlange 25/75 en
METOLOSE90SH4000SR et METOLOSE90SH100SR fabriques avec deux forces de
compression P1 et P2,
51. Figure 6-16 : Profils de dissolution des formules 9 et 10 base du mlange 50/50 en
METOLOSE90SH4000SR et METOLOSE90SH100SR fabriques avec deux forces de
compression P1 et P2,
52. Figure 6-18 : Profils de dissolution des formules 15 et 16 base du mlange 25/75 en
METOLOSE90SH4000SR et METOLOSE90SH15000SR fabriques avec deux forces de
compression P1 et P2,
53. Figure 6-19 : Profils de dissolution des formules 17 et 18 base du mlange 50/50 en
METOLOSE90SH4000SR et METOLOSE90SH15000SR fabriques avec deux forces de
compression P1 et P2,
242

54. Figure 6-20 : Profils de dissolution des formules 19, 20 et 21 base du mlange 75/25 en
METOLOSE90SH4000SR et METOLOSE90SH15000SR fabriques avec deux forces de
compression P1 et P2,
55. Figure 6-20 : Profils de dissolution des formules base des diffrents types de METOLOSES
(Forces de compression P1),
56. Figure 6-2 : Profils de dissolution des formules base du lactose comme diluant (Force de
compression P1),
57. Figure 6-22 : Profils de dissolution des formules base du lactose comme diluant (Force de
compression P2),
58. Figure 6-23 : Photos reprsentant le comportement des matrices aprs sjour dans le milieu de
dissolution des matrices base du MICROCEL et du lactose,
59. Figure 6-24 : Courbe idale de dissolution de rfrence,
60. Figure 6-25 Courbes de dissolution des formules 5 et 20 prises comme exemples pour les calculs
Des rponses cart absolu moyen et discrpance,
61. Figure 6-26 : Evolution des pentes des segments des profils de dissolution des formules 5 et 20
Par rapport la pente constante de la courbe idale,
62. Figure 6-27 : Boite moustache : rpartition des rsultats de lcart absolu moyen EAM (Force
de compression P1 et P2),
63. Figure 6-28 : Etude graphique des poids des diffrents nivaux des facteurs et tude graphiques
des effets totaux EAM (force de compression P1),
64. Figure 6-29 : Reprsentation graphique des effets totaux sur la rponse EMA (Force de
compression P2),
65. Figure 6-30 : Reprsentation graphique des effets totaux sur la rponse discrpance (Force de
compression P1),
66. Figure 6-31 : Reprsentation graphique des effets totaux sur la rponse discrpance (Force de
compression P2),
67. Figure 7-1 : Reprsentation graphique du domaine exprimental dintrt,
68. Figure 7-2 : Reprsentation des points exprimentaux dfinissant les conditions exprimentales,
69. Figure 7-3 : Reprsentation de la variation de la rponse cart type de la masse dans le plan
SH15000SR, Quantit agent matriciel,
70. Figure 7-4 : Reprsentation de la variation de la rponse friabilit correspondant la force de
compression P1 Dans le plan SH15000SR, Quantit agent matriciel,
243

71. Figure 7-5 : Reprsentation de la variation de la rponse friabilit correspondant la force de
compression P2 Dans le plan SH15000SR, Quantit agent matriciel,
72. Figure 7-6 : Reprsentation de la variation de la rponse duret moyenne correspondant la
Force de compression P1 dans le plan SH15000SR, Quantit agent matriciel,
73. Figure 7-7 : Reprsentation de la variation de la rponse duret moyenne correspondant la
force de compression P2 dans le plan SH15000SR, Quantit agent matriciel
74. Figure 7-8 : Reprsentation de la variation de la rponse cart-type duret dans le
planSH15000SR, Quantit agent matriciel (force de compression P1),
75. Figure 7-9 : Reprsentation de la variation de la rponse indice de compression dans le plan
SH15000SR, Quantit agent matriciel (force de compression P1),
76. Figure 7-10 : Profils de dissolution des formules base de 10% en METOLOSES,
77. Figure 7-11 : Profils de dissolution des formules base de 20% en METOLOSES,
78. Figure 7-12 : Profils de dissolution des formules base de 30% en METOLOSES,
79. Figure 7-13 : Profils de dissolution des formules base de 40% en METOLOSES,
80. Figure 7-15 : Profils de dissolution des formules base de diffrentes proportions en
METOLOSES (force de compression P2),
81. Figure 7-16 : Comparaison des profils de dissolution des formules 1 12 correspondant la force
de compression P1 par rapport la rfrence thorique (droite),
82. Figure 7-17Reprsentation des rsultats des profils de dissolution dans le planSH15000SR,
quantit en agent matriciel,
83. Figure 7-18 : Courbes reprsentant les profils de dissolution des formules 1 et 9,
84. Figure 7-19 : Reprsentation de lvolution des pentes des profils 1 et 9 par rapport la pente de
la courbe idale,
85. Figure 7-20 : Variation de la rponse EAM la force de compression P1 dans le plan
SH15000SR, Quantit agent matriciel ,
86. Figure 7-21 : Variation de la rponse EAM la force de compression P2 dans le plan
SH15000SR, Quantit agent matriciel ,
87. Figure 7-22 : Variation de la rponse discrpance la force de compression P1 dans le plan
SH15000SR, Quantit agent matriciel ,
88. Figure 7-23 : Variation de la rponse discrpance la force de compression P2 dans le plan
SH15000SR, Quantit agent matriciel ,
89. Figure 7-24 : Reprsentation des graphes des fonctions de dsirabilit des diffrents objectifs,
90. Figure 7-25 : Reprsentation de ltude graphique en 2D et en 3D de la zone de compromis
acceptable,
244

91. Figure 7-26 : Reprsentation graphique de la comparaison des profils de dissolution de la formule
9 aux deux forces de compression par rapport courbe idal droite,
92. Figure 7-27 : Reprsentation graphique de la comparaison des profils de dissolution de la formule
1 aux deux forces de compression par rapport courbe idal droite,
93. Figure 7-28 : Reprsentation graphique de la fonction intgrale correspondant lair sparant le
profil de dissolution de la formule 1 par rapport courbe idal droite
94. Figure 8-1 : Comparaison des profils de dissolution de la formule 1FOPTIM et de Voltarne LP
100 mg,

(1)Ces polymres sont commercialiss par la socit Seppic Castres.

BOUDENDOUNA Abdel Hakim
Mthodologie de la formulation dune forme orale solide libration prolonge.
Rsum de la thse
Lobjectif de ce travail a t lutilisation dune mthodologie de formulation des formes
libration prolonge. Le choix de matrices hydrophiles a t fait en raison de lintrt et de
limportance des travaux qui lui sont consacrs, mais surtout en raison de la possibilit
dutilisation de la technologie simple de fabrication des comprims par compression directe.
Le principe actif choisi est le diclofenac de sodium, un anti-inflammatoire largement utilis
dont la molcule est tombe dans le domaine public. Utilis raison de 100 mg par
comprim.

La premire partie bibliographique rsume lintrt des formes libration prolonge, dcrit
les diffrentes formes galniques existantes pour la voie orale et fait le point sur les formules
et les proprits des agents matriciels hydrophiles parmi les plus utiliss, notamment les
thers de celluloses, hydroxypropymethylcellulose (METOLOSES) (1).

Dans la partie exprimentale, nous avons ralis les diffrentes tapes ncessaires au
dveloppement dune forme libration prolonge qui correspondant aux tapes classiques
de pr-formulation, formulation et optimisation.

Dans une premire tape dessais prliminaires nous avons tudis le comportement dun
point de vue pharmacotechnique des matires premires utiliss seuls et en mlange. Ce qui a
permis de faire des orientations en ce qui concerne les diffrents types de METOLOSES, la
nature du diluant, et leurs concentrations.

Dans une deuxime tape, nous avons ralis un premier plan dexpriences de criblage des
facteurs, qui permet de dterminer le poids de chacun et leurs ventuelles interactions. Ce qui
nous a permis de conclure sur l'effet des diffrents facteurs en formulation.

Dans une troisime tape, nous avons ralis un deuxime plan dexpriences doptimisation
de la formulation en utilisant un plan composite centr constitu de 9 expriences ce qui a
permis de slectionner une zone de formules optimales.
Enfin, la ralisation dune formule optimale nous a permis de confirmer les rsultats obtenus
dans les travaux de dveloppement et dont lobjectif t une libration sur 12 heures.


Summary
The objective of this work was the use of a formulation methodology of prolonged release dosage forms. The
choice of hydrophilic matrices was done because of the interest and the numbered works which is devoted
to it, but also for the use of a simple manufacture technology by direct compression. The selected active
pharmaceutical ingredient is one of the most largely used nonsteroidial anti-inflammatory drug, the sodium
diclofenac which is out of patent and used at 100 Mg per tablet.
The first bibliographical part summarizes the interest of the prolonged release dosage forms, described the
existing oral dosage forms and gives a progress report on the formulas and the properties of hydrophilic
matrices agents among most used, in particular the cellulose ethers, hydroxypropymethylcellulose
(METOLOSES) (1).
In the experimental part, we carried out the various steps necessary to the development of a prolonged release
dosage form which correspond to the traditional steps of pre-formulation, formulation and optimization. In a
first step of pharmaceutics preliminary tests we studied the behavior of raw materials used alone and in
mixture. What made orientations with regard to the various types of METOLOSES, the nature of diluents, and
their concentrations. In a second step, we carried out a first screening factors experimental design, which
enabled us to conclude on the effect of the various factors in formulation. In a third step, we carried out a
second optimization experimental design using a centered composite plan consisted of 9 experiments which
lead us to define a space design of optimal formulas.
Lastly, the manufacture of a formula from the design space enabled us to confirm the results to development
work and for which the objective was a sustained release over 12 hours.

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