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PRIMERA CAUSA DE DISFUNCIN INTELECTIVA HEREDITARIA: SNDROME X FRGIL Mara Teresa Ferrando Lucas, Pediatra Neurlogo mferrando@lasallecampus.es // mtferrando.mad@quiron.

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1)- INTRODUCCIN ............................................................................ p. 2 2)- BASES GENTICAS ....................................................................... p. 3 3)- ASPECTOS CLNICOS ................................................................... p. 4 4)- DIAGNSTICO ............................................................................... p. 11 5)- CUANDO SOSPECHAR LA ENFERMEDAD .............................. p. 11 6)- TRATAMIENTO ............................................................................. p. 12 7)- DATOS DE NUESTRO ENTORNO ............................................... p. 13 8)- PERSPECTIVAS ACTUALES DE LA ENFERMEDAD ............... p. 14 9)- SEGUIMIENTO CLNICO DE LOS AFECTADOS ...................... p. 14 10)- CONCLUSIONES .......................................................................... p. 14 11)- BIBLIOGRAFA ............................................................................ p. 17

TABLAS Tabla 1 Manifestaciones clnicas generales del SXF .......................... p. 5 Tabla 2 - Manifestaciones Neurolgicas del SXF .................................. p. 7 Tabla 3 Aspectos clnicos y cognitivos en premutaciones .................. p. 9 Tabla 4 Fenotipo cognitivo- conductual del SXF ................................ p. 10 Tabla 5 Especificidad del sndrome en las nias ................................. p. 10 Tabla 6 Algoritmo diagnstico del SXF .............................................. p. 16

INTRODUCCIN La primera infancia constituye uno de los periodos de mayor trascendencia en la vida humana. Durante la misma van a adquirirse hitos madurativos, tanto motores como del lenguaje, que van a constituir los cimientos de las capacidades cognitivas; su incorrecta adquisicin va a marcar toda la vida posterior del nio. Es un periodo en el que van a

ponerse de manifiesto los signos precoces de diferentes enfermedades, que pueden ser evidentes en numerosas patologas, pero que en algunos casos son sutiles, pueden pasar desapercibidos o confundidos con problemas menos severos y en estos casos el diagnostico tardo tiene, entre otras consecuencias, un retraso en el adecuado abordaje pedaggico del pequeo. La discapacidad intelectiva es probablemente el uno de los diagnsticos mas dramticos a los que se enfrentan familias y profesionales. Para las familias constituye el fin irremediable de un sueo y va a ser necesario mucho tiempo y mucho apoyo para que el futuro vuelva a ser contemplado con ilusin y para que esto suceda la orientacin pedaggica va a ser el principal polo de trabajo porque de su adecuacin depende que cada nio pueda desarrollar todas sus posibilidades. Para los profesionales de la medicina implica la bsqueda de una causa etiolgica, la frustracin que conlleva el no llegar en ocasiones a encontrarla; el duro momento emocional de tener que dar un diagnstico que sabes que va a destrozar el corazn de los padres sin poder ofrecerles la contrapartida de intentar un tratamiento curativo. Implica adems el reto, si se quieren tener buenos resultados, que los profesionales procedentes de diversas disciplinas que deben conformar el equipo multidisciplinar, estn coordinados, con un intercambio de fluido de informacin y en un plano de absoluta igualdad y respeto. Maestros, pedagogos, psiclogos, logopedas, psicomotricistas, terapistas ocupacionales, fisioterapeutas, todos ellos tendrn que intervenir y las diferentes actuaciones debern tener en cuenta las caractersticas de la enfermedad de base, causa de la deficiencia. En el momento del nacimiento, el cerebro posee el nmero total de neuronas. La maduracin cerebral implica, entre otros fenmenos, la formacin de sinapsis, es decir la formacin de las estructuras que van a ser imprescindibles a las neuronas para comunicarse entre s. La maduracin cerebral va a estar dominada por dos aspectos: uno la carga gentica de cada individuo, sobre la que no podemos, hoy por hoy, intervenir; otro el aprendizaje y aqu si que podemos tener un papel activo: el aprendizaje implica la formacin de nuevas sinapsis; de este modo mediante el aprendizaje estamos obligando a las neuronas a establecer nuevas conexiones y secundariamente a enriquecer los circuitos cerebrales. Cuando durante la gestacin, el parto o el periodo neonatal (primeros 28 das de vida) se dan condiciones patolgicas (prematuridad, partos distcicos, patologas maternas, sociopatias, infecciones en el neonato, problemas respiratorios severos, signos de alarma neurolgica) el nio se considera de alto riesgo de padecer deficiencias tanto fsicas como cognitivas y tras el alta debe ser sometido a un seguimiento mdico y psicolgico para detectar precozmente los dficits, si se presentasen. Seguimiento que debe prolongarse hasta los cinco aos de edad. En el caso de las cromosomopatias, algunas de ellas son evidentes ya en el momento del nacimiento debido a un fenotipo fsico muy concreto, tal como sucede en el sndrome de Down; otras pueden sospecharse por una hipotona importante en el periodo neonatal, tal como el sndrome de Prader- Willi; otras, sin embargo no sern sospechadas en ese momento, pero s empiezan a presentar sus primeros sntomas durante los primeros meses y aos en forma de retardo madurativo y trastornos de conducta. No es posible en una ponencia desmenuzar todas las patologas que pueden ser causa de disfuncin intelectiva. Elegir una, tiene la ventaja de poder servir de modelo de actuacin, y de analizar como la carga gentica, condicionante de una enfermedad, puede tener variadas manifestaciones biolgicas y cognitivas, sobre las que adems

puede influir no solo la interaccin con otros genes, sino los aspectos educativos y del entorno. Considerado como la primera causa de retraso mental hereditario, el sndrome X frgil (SXF) es una afeccin de origen gentico cuya manifestacin clnica gua es el retraso mental y cuyo origen es la expansin de la tripleta formada por las bases nitogenadas del ADN citosina- guanina- guanina , debido a la inactivacin del gen FRM1 gen del retraso mental por X frgil. La frecuencia estimada, en todo el mundo, supone que 1 de cada 4000 varones y 1 de cada 6000 mujeres estn afectadas por la enfermedad. En el caso de portadores se estima 1 cada 260 mujeres y 1 por 800 hombres (1,2). Estas cifras extrapoladas a nuestro pas pueden hacer concluir que existiran alrededor de 10.000 afectados y 100.000 portadores aunque en Espaa no existe un censo que contemple la totalidad de los casos (3). En nuestro pas, el trabajo epidemiolgico mas extenso ha sido efectuado por el grupo del Dr. Artigas (Sabadell) a partir de datos obtenidos sobre 106 nios afectos del sndrome, en colaboracin con diferentes Asociaciones del Sndrome (4). Descrito por primera vez en 1943 por Martin y Bell (5), el sndrome posee unas caractersticas clnicas definidas por un fenotipo fsico y un fenotipo conductual, a los que se asocian otras manifestaciones orgnicas (6). La correlacin con una alteracin citogentica fue descrita en 1969 por Lubs, quin empleando cultivos de linfocitos en medio pobre en cido flico apreci una fragilidad del cromosoma X en el locus q27.3 (7). En 1977, Shutherland publica que la manifestacin del lugar frgil depende del medio de cultivo (8). En 1991 el defecto molecular consistente en la alteracin del gen FMR1, codificador de la protena FMRP, la cual se encuentra muy disminuida o ausente en los individuos afectos, es descrito por Verker (9). La protena juega un papel fundamental en el desarrollo de diversos tejidos, siendo su expresin mayor en testculo y cerebro. El fenotipo fsico se presenta en varones con mutacin completa, pero hay que tener en cuenta que hasta la pubertad puede pasar desapercibido e incluso no manifestarlo a pesar de padecer la mutacin completa (10- 20% delos casos. En las nias el fenotipo fsico se encuentra muy difuminado y ausente las personas con premutaciones. Esto constituye el primer dato a retener: el fenotipo fsico del SXF puede constituir un dato que sugiera el diagnstico, pero su ausencia nunca lo excluye. Teniendo en cuenta por otra parte que los sntomas precoces del sndrome estn constituidos por trastornos del desarrollo motor, del lenguaje y trastornos de conducta, la posibilidad diagnstica de SXF debe ser siempre valorada ante todo nio que presente esta clnica.

BASES GENTICAS El gen FMR1 (Fragil X Mental Retardation), situado en el locus Xq27.3 esta formado por un nmero de repeticiones de la tripleta CGG (citosina- guanina- guanina); la poblacin normal posee entre 5 y 50/ 60 copias de esta tripleta. Una expansin del triplete entre 60 y 200 repeticiones implica un estado de premutacin, y por encima de 200 repeticiones nos encontramos ante una mutacin completa; la mutacin completa lleva consigo un estado de hipermetilacin que va a inhibir la expresin del gen FMR1 y secundariamente que no se forme una protena, la FMRP y sera el fallo de esta protena la causa ltima de las manifestaciones clnicas del sndrome (10, 11).

La tripleta es muy inestable y tiende a expandirse, es decir a aumentar de tamao, de una generacin a la siguiente; esto implica que un estado de premutacin (portador) puede tener descendencia con la mutacin completa: enfermos de sndrome X frgil. En 1985, Sherman puntualiza que la herencia del sndrome X frgil posee unas peculiaridades que engloba bajo lo que se conoce como paradoja de Sherman (12) y que puede resumirse del siguiente modo: El riesgo de tener descendencia con sndrome X frgil depende del sexo y del fenotipo del progenitor portador; un 20% de varones portadores no expresan ningn tipo de sntoma; una proporcin considerable de mujeres portadoras presentan algn tipo de dificultad intelectiva; no se pueden predecir nuevas mutaciones y todas las madres de los varones afectados son portadoras. A partir de 1991, el hallazgo de la mutacin y la inestabilidad de la tripleta CGG, permiti explicar la paradoja de Sherman (13). De este modo, cuando la madre es portadora puede transmitir la enfermedad tanto a sus hijos como a sus hijas: una madre portadora puede tener hijos e hijas sanas, cuando transmita el alelo no afectado, e hijos e hijas enfermos cuando el alelo que transmita sea el afectado por la fragilidad X. En el caso de los padres portadores, la totalidad de sus hijas sern portadoras, ya que el X que reciben del padre est afectado, mientras que los nios, que reciben el Y no padecern la enfermedad. Este concepto es importante a la hora de plantearse descendencia en las personas portadoras puesto que la tecnologa ofrece la posibilidad tanto de diagnsticos preimplantacionales como de seleccin de sexo, lo que puede modificar la decisin de renunciar a tener hijos propios. Las hijas de varones portadores, no suelen estar mentalmente afectadas; las hijas de mujeres portadoras, tienen un riesgo de un 30% de padecer el sndrome.

ASPECTOS CLNICOS Las manifestaciones clnicas ms severas son las derivadas de la afectacin neurolgica. En los estudios de laboratorio efectuados con ratones nulos para el gen, se ha apreciado un defecto en la espiculacin dendrtica, por lo que se postula que la falta de FRMP tendra un efecto negativo sobre la correcta formacin de las sinapsis y que esta sera la causa ltima de los trastornos cognitivos y de conducta del sndrome. Aunque la manifestacin mas grave sea el retraso mental, son numerosos los sistemas implicados y por tanto, mltiple la sintomatologa clnica (14, 15, 16, 17, 18, 19). El dficit de protena afecta al tejido conectivo, cuya displasia se encuentra en la base del fenotipo fsico y de los trastornos otorrinolaringolgicos, oftlmicos, osteoarticulares y cardiolgicos de estos pacientes; la afectacin del sistema endocrinolgico provoca disfunciones hormonales que repercuten en el crecimiento y en el sistema reproductor. La tabla 1 nos ayuda a sistematizar las manifestaciones mas ampliamente documentadas en la literatura, con exclusin de las manifestaciones neurolgicas que son resumidas en la tabla 2. La tabla 3 esquematiza el fenotipo cognitivo- conductual.

FENOTIPO FSICO

. Cara alargada . Mentn y orejas prominentes. . Macrocefalia. . Macroorquidismo. . Otitis media.

ALTERACIONES ORL

ALTERACIONES OFTALMOLGICAS

. Estrabismo. . Trastornos de refraccin.

ALTERACIONES OSTEOARTICULARES

. Hiperextensibilidad articular. . Pies planos- valgos.

ALTERACIONES CARDIACAS

. Dilatacin artica. . Prolapso de la vlvula mitral.

ALTERACIONES ENDOCRINAS

. Aceleracin de peso y talla. . Macroorquia. . Obesidad. . Pubertad precoz. . Menopausia precoz.

Tabla 1: Manifestaciones clnicas del Sndrome X Frgil, atendiendo a los diferentes sistemas orgnicos afectados.

El fenotipo fsico descrito en la tabla es el mas frecuentemente referido. Recordemos sin embargo que un porcentaje de alrededor 20 % de los afectados puede no presentarlo y que en las mujeres afectadas puede pasar desapercibido. Otros hallazgos fsicos son frente prominente, fisuras palpebrales estrechas, epicantus, estrabismo, prognatismo, paladar ojival, maloclusin dental y pliegue palmar nico, as como piel fina y suave, con disminucin de las fibras de elastina. Las otitis de repeticin han sido puestas en relacin con un mal drenaje de la trompa de Eustaquio, en funcin de una rectificacin de su ngulo debido a las caractersticas faciales y del paladar. Estrabismo, miopa y astigmatismo han sido igualmente descritos. La laxitud articular e hipotona es un dato frecuente que deriva en problemas ortopdicos en un porcentaje alto de afectados. Aunque los trastornos cardacos apuntados son ms propios de la edad adulta, se han descrito en edad infantil en nios afectos de SXF. Las manifestaciones endocrinas derivan de una disfuncin hipotalmica. A pesar de que peso y talla parecen acelerados hasta la adolescencia, posteriormente pueden sufrir un estancamiento y resultar en percentiles menores que la poblacin general. Esta talla

alta y la macrocefalia, que es otra de las caractersticas del sndrome, pueden dar fenotipos sugerentes de sndrome de Sotos; otro fenotipo que pueden presentar los nios X frgil es compatible con sndrome de Prader- Willi (obesidad, hipogonadismo, manos y pies pequeos, hiperfagia). Por tanto tenemos dos fenotipos que son ms sugerentes de otros sndromes, ante los que deberemos efectuar el diagnstico diferencial valorando cuidadosamente los datos de la historia clnica e indicando el pertinente estudio gentico, si procediese. El aumento del tamao testicular no se pone de manifiesto antes de los 8- 9 aos y puede no ser evidente antes de la pubertad. Se postula que es debido a un aumento de la estimulacin de produccin de gonadotropinas. Las mujeres afectadas pueden presentar pubertad precoz, pero la disfuncin endocrina ms trascendente en mujeres premutadas es el fallo ovrico prematuro, con menopausia precoz, antes de los 40 aos; este dato debe ser tenido en cuenta tanto por las consecuencias orgnicas generales de la menopausia que se ven adelantadas, como por los deseos de descendencia ya que deber ser planificada teniendo el horizonte de los 35 aos como probable fecha lmite. Las manifestaciones neurolgicas son igualmente mltiples, pero hay que hacer diferentes consideraciones en funcin del estado de mutacin completa, premutacin y sexo. El retraso mental (RM) es, junto al autismo, la manifestacin ms dramtica del sndrome. El retraso mental lo presentan la totalidad de los varones afectados y alrededor del 70% de las mujeres con la mutacin completa. El RM no se aprecia en las premutaciones, aunque es estos casos si que han sido descritos otros trastornos neuropsicolgicos (TNP), tales como rendimientos ms bajos que en la poblacin general en clculo, lectura y escritura, ansiedad social e inestabilidad emocional, en las mujeres; un hallazgo reciente en los hombres con premutacin es atrofia cerebelosa severa, con temblor, prdida de funciones ejecutivas y severo deterioro de la memoria.(Tabla 4). Estos hallazgos han sido puestos en relacin con deterioros a largo plazo del sistema nervioso en relacin con dficit moderado de FMRP o aumento de ARN mensajero. Aunque el TNP mas frecuentemente descrito es el sndrome ADDH (hiperactividad y dficit atencional), los dos signos clnicos ms precoces son el retraso en la adquisicin de la marcha y del lenguaje. Esto implica que si el sndrome se conoce, el diagnstico de sospecha y confirmacin se pueda efectuar a edades tempranas; a pesar de que la idea de que estamos ante una patologa infradiagnosticada es un dato recurrente en la literatura, es cierto tambin que la edad media al diagnstico ha ido disminuyendo y en nuestro entorno se ofrecen cifras que han pasado de los 20 aos en la dcada de los 70, a los 3 aos en la actualidad. Los trastornos del lenguaje afectan a todos sus componentes (fonologa, sintaxis, semntica pragmtica y aspectos comprensivos) y se ven igualmente interferidos por los trastornos de la conducta. Su manifestacin conoce diferentes grados de severidad y alrededor de un 4% de los nios de la serie espaola no ha llegado a desarrollar lenguaje oral.

RETRASO MENTAL

. Diferentes tipos de intensidad.

TRASTORNOS DEL DESARROLLO

. Motor. . Lenguaje.

TRASTORNOS DE CONDUCTA

. Hiperactividad y dficit atencionl. . Excesiva timidez. . Autismo. . Insomnio. . Ronquido.

TRASTORNOS DEL SUEO

EPILEPSIA

. Crisis de semiologa variable. . Trazados eeg epileptiformes sin crisis clnicas.

MARCADORES BIOLGICOS EN NEUROIMAGEN

. Disminucin del vermis cerebeloso. . Aumento del ncleo caudado, tlamo e hipocampo.

Tabla 2: Manifestaciones Neurolgicas del Sndrome X Frgil.

Los trastornos de la integracin sensorial conllevan una incorrecta informacin a partir de los sentidos y una mala interpretacin de la misma; los estmulos sensoriales, as como las manifestaciones afectivas pueden percibirse con una intensidad que los hace desagradables, e interpretarse como una agresin, lo que estara en la base del fenotipo conductual. Este se encuentra definido por los siguientes hallazgos, que en orden decreciente de frecuencia han sido descritos en la ya referida serie de nios espaoles con SXF: Problemas de atencin; aleteo de manos; hiperactividad; sentimiento de agobio frente a la multitud; timidez; agobio frente a ruidos; ansiedad social; pobre interaccin; tozudez; estereotipias de mordedura de manos; obsesiones; mutismo; pobre contacto visual. (Tabla 3) Dentro de los trastornos del sueo, el insomnio se ha puesto en relacin con niveles bajos de serotonina y su consecuencia sobre la produccin de melatonina, hormona que regula los ciclos sueo- vigilia. El ronquido es consecuencia de la hipotona de la musculatura bucofarngea; la posibilidad de una mala oxigenacin por obstruccin respiratoria parcial son datos que agravan los trastornos de atencin y conducta.

Han sido descritas alteraciones en la actividad bioelctrica cerebral en nios con SXF y una mayor tendencia a padecer crisis. Estas son de semiologa parcial simple, parcial compleja y generalizada; con evolucin semejante a la de una epilepsia benigna. En los ltimos aos, la neuroimagen nos ofrece datos objetivables de alteraciones morfolgicas cerebrales; particular inters ofrecen los datos de alteracin cerebelosa (20), teniendo en cuenta adems la relevancia que el cerebelo parece tener en aspectos cognitivos (21, 22). A pesar avance en el mejor conocimiento de la afeccin, las nias rara vez son diagnosticadas en primer lugar, a pesar de que presenten aspectos conductuales propias a su patologa; en la mayor parte de los casos estn diagnosticadas de trastorno del desarrollo (como anteriormente suceda con los varones) y solo cuando un hermano varn es diagnosticado, lo son ellas a su vez, en funcin del pertinente estudio familiar. Esta realidad de nuestra actividad profesional, la encontramos documentada en la literatura (22 a, 22 b) junto a la insistencia de la necesidad de un diagnstico precoz en nias. Sin embargo la aproximacin al conocimiento de las repercusiones del sndrome X frgil en mujeres ha centrado la mayor parte de la investigacin a la edad adulta en donde han sido descrito un patrn neuropsicolgico que comprende alteraciones cognitivas, neuropsicolgicas, emocionales, sociales y conductuales. Aproximadamente la mitad de las afectadas presenta un nivel intelectivo borde-line o de retraso dficit intelectivo. Pero incluso cuando el nivel intelectivo es normal, se aprecian dificultades en matemticas, atencin y funciones ejecutivas. Timidez y conducta de evitacin ha sido descrita en la edad escolar; ltimamente el inters por conocer cual es la trayectoria evolutiva de las nias afectadas por la mutacin completa, ya desde la primera infancia constituye un importante polo de inters junto a la relacin genotipo- fenotipo en la amplia variabilidad de la semiologa del sndrome en las nias. Durante la primera infancia, en contraste con la abundante literatura de que son objeto los varones, solo recientemente las nias han sido objeto de atencin.. As como en este corte de edad, en los nios son signos de sospecha los retrasos del lenguaje, conducta hiperactiva, dficit atencional, estereotipias, rabietas; en las nias, los retrasos del desarrollo ya estn presentes en esta edad y una prevalencia alta de SXF entre nias con retraso del lenguaje ha sido publicada. Del mismo modo los trastornos emocionales y de conducta han podido ser detectados a edades tan tempranas como los 2- 3 aos. A excepcin del trastorno del lenguaje, el resto de caractersticas del fenotipo conductual descritas en los nios, as como el fenotipo fsico, no se encuentran documentadas en las nias . En la edad escolar y adolescencia el perfil cognitivo parece similar al descrito para la edad adulta. En contraste con los varones afectados, en los que el 80 % va a presentar discapacidad intelectiva, la mitad de las nias afectadas van a tener un nivel intelectivo normal y el resto van a moverse en los rangos de una inteligencia lmite a discapacidad intelectiva de grado variable. Sin embargo, la especificidad del fenotipo, (Tabla 5) que comprendera dificultades escolares, dficits en tareas matemticas, en razonamiento abstracto, en funciones ejecutivas; dficits en percibir e interpretar situaciones emocionales; dficits visuoespaciales, definidos frente a tareas abstractas, puede presentar gran variabilidad de manifestaciones, lo que podra estar en relacin con el ratio de activacin, es decir con el porcentaje de cromosomas x activos, que contuviesen el gen FMR1 no mutado y en este sentido algunos autores han documentado una relacin positiva entre el ratio de

activacin y la capacidad intelectiva global, as como con funciones de memoria y comprensin, pero no correlaciona con aspectos de conducta. De este modo pues, una baja capacidad intelectiva estara en funcin de un bajo nmero de clulas con una actividad normal de ambos cromosomas X y la correlacin molecular- clnica explicara el alto grado de variabilidad del fenotipo cognitivo- conductual en las mujeres. Desde el punto de vista conductual, en esta edad han sido descritas alteraciones dentro del espectro autista y clnica de dficit atencional e hiperactividad; sin embargo la alteracin mas referida y de mayor intensidad de manifestacin son la impulsividad y la inatencin, muy por encima de la hiperactividad. Ansiedad y depresin son datos aportados y aunque discutidos la timidez y al conducta de evitacin podran ser una manifestacin de aquellos. Los estudios dedicados a la primera infancia en las nias son escasos, son necesarios estudios mas amplios. Los datos que se poseen apuntan la necesidad de una intervencin educativa adecuada en funcin de sus dificultades cognitivas pero tan importante como estas, son los trastornos emocionales que presentan.

VARONES

. Fenotipo fsico ausente. . Cociente intelectivo normal. En algunos casos, en la sexta dcada de la vida: . Atrofia cerebelosa. . Temblor. . Trastorno de memoria. . Alteracin de funciones ejecutivas.

. Fenotipo fsico ausente. . Cociente intelectivo normal. En algunos casos, mayor incidencia de: . Dificultades en clculo. . Ansiedad social . . Labilidad emocional. . Menopausia precoz por fallo ovrico. Tabla 3: Aspectos clnicos y cognitivos de las premutaciones MUJERES

Fenotipo cognitivo- conductual sndrome, en la edad infantil.

del

. Discapacidad intelectiva. . Retraso en la maduracin de lenguaje. . Trastorno del desarrollo del lenguaje de diferente semiologa, con alteracin evidente de la pragmtica. . Problemas de atencin.

. Estereotipias de aleteo de manos. . Hiperactividad. . Timidez. . Agobio frente a multitudes. . Agobio frente a ruidos. . Rechazo de determinadas texturas. . Ansiedad social. . Tozudez. . Rabietas exageradas. . Obsesiones. . Mutismo. . Pobre contacto visual. . Inestabilidad emocional. Tabla 4: Fenotipo cognitivo- conductual del sndrome x frgil

Trastorno semntico- pragmtico


LENGUAJE . Repetitivo . Perseverante . Tangencial . Verborrea . No respeto del turno de conversacin

Trastorno Lxico- Sintctico


. Dificultad para elaborar relatos complejos . Baja autoestima . Timidez extrema . Perseveracin en la apreciacin de los problemas . Reacciones emocionales desmesuradas ante problemas . Dificultad de relacin con el entorno . Conducta de evitacin . Ansiedad social . Dificultades en funciones ejecutivas . Dificultades en matemticas . Dificultades visoconstructivas . Dficit de atencin . Dificultades en memoria

CONDUCTA

APRENDIZAJE

Tabla 5: Especificidad del sndrome en las nias DIAGNSTICO Desde los aos 70 hasta que es descrito el defecto molecular en 1991, el nico medio diagnstico (23) consista en efectuar un cariotipo en medio de cultivo pobre en cido flico. Sin embargo este mtodo solo pone de manifiesto la afectacin en el caso de mutaciones completas. Los portadores no son detectados por esta tcnica (24) y recordemos que una premutacin puede transmitir la mutacin completa a su

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descendencia. Las tcnicas actuales de gentica molecular, determinando el nmero de repeticiones de la tripleta CGG, mediante estudio del ADN, ofrecen un diagnostico de gran seguridad. Se utilizan dos tcnicas de estudio, el anlisis tipo Southern y el anlisis con PCR (Reaccin en Cadena de Polimerasa). Los expertos aconsejan la utilizacin de ambas (25) . En 1995 se publica la tcnica para determinar la expresin de la protena FMRP, a partir de anlisis inmunohistoqumicos en sangre (26). A partir de este trabajo quedan abiertas nuevas vas de diagnostico, valorando la expresin de la FMRP no solo en sangre, sino en otros tejidos, ayudando a un mejor conocimiento de la fisiopatologa del Sndrome. La posibilidad de efectuar la tcnica en vellosidades corionicas pudiendo confirmar o excluir el diagnstico a partir de la semana 12, 5 de gestacin y la aplicacin de esta tcnica diagnstica en bulbo piloso de pacientes constituyen dos ejemplos de la transcendencia de este mtodo diagnstico (27). El diagnstico prenatal gentico puede efectuarse en liquido amnitico, o sobre vellosidad corionica, determinando tanto la expansin anmala del triplete CGG en el gen FRM1, como la hipermetilacin de su islote CpG (28, 29). A las posibilidades diagnsticas apuntadas hasta el momento se aade en la actualidad la posibilidad de efectuar el diagnstico preconcepcional o preimplantacional (30); la tcnica se basa en el estudio gentico de embriones fecundados in vitro y la eleccin y transferencia al tero de aquellos que no estn afectados por la mutacin ni la premutacin. El diagnstico solo puede ofrecerse de modo seguro mediante tcnicas de gentica molecular. Este concepto es muy importante. No es correcto el seguir utilizando la citogentica con medio de cultivo pobre en cido flico, ni desde luego es de ninguna utilidad para el diagnstico del sndrome el cariotipo convencional. En la tarea de diagnosticar a todas las personas afectadas por la enfermedad con el fin de efectuar el pertinente consejo gentico y romper la cadena de transmisin, la tica nos obliga a revisar todos los casos en que exista una duda razonable de padecimiento de la enfermedad (31) e indicar el estudio de gentica molecular para excluir de modo seguro la afeccin.

CUNDO SOSPECHAR LA ENFERMEDAD Y ACONSEJAR EL ESTUDIO DE GENTICA MOLECULAR? Los casos que manifiestan la sintomatologa fsica e intelectual caracterstica no plantean dudas frente a la orientacin diagnstica. Pero como ha ido quedando de manifiesto a lo largo de esta revisin, si nos limitamos a estos pacientes vamos a caer en el error de que pasar por alto un nmero de casos significativos. Pensaremos por tanto en esta afeccin: . Ante cualquier antecedente familiar de retraso mental de etiologa no filiada. . Ante historia familiar de menopausias precoces. . Ante nios con cocientes de inteligencia lmite o de retraso intelectivo, an leve, independientemente de que posean o no el fenotipo fsico e independientemente del sexo al que pertenezcan, es decir: ante nios y nias con cifras de cociente intelectivo bajo. . Ante nios y nias con trastornos severos de la conducta, dentro del espectro del autismo.

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. Ante trastornos del desarrollo de mala evolucin, fundamentalmente los trastornos del desarrollo del lenguaje y el sndrome ADDH (Hiperactividad y dficit de atencin). Este ltimo punto puede ser motivo de controversia y hay que detenerse en l. Es cierto que los trastornos del desarrollo afectan a un sector amplio de la poblacin infantil, del 5 al 10% segn autores (32) y que por tanto, remitir de entrada a este porcentaje de nios a efectuarse estudios de ADN puede significar un colapso de las unidades de gentica. Por tanto un modo sensato de abordar el problema sera, siempre que no haya ningn dato de sospecha ni en la historia clnica ni en la exploracin del pequeo, el someterlo a un correcto apoyo cognitivo (psicolgico, logopdico y pedaggico) y observar la evolucin del trastorno durante 6 meses; si la evolucin es correcta, mantener esta actitud; si no lo fuese, entonces si que hay que plantearse la posibilidad diagnstica y remitirlo al pertinente estudio de gentica molecular. Este modo de actuacin conoce una excepcin: aquellos padres en los que por el motivo que fuese desean mas hijos de modo inmediato y por tanto los 6 meses de espera de la evolucin constituyen un plazo largo; en ese caso, la ms elemental prudencia y sentido tico aconsejan que la exclusin del diagnostico se efecte de modo inmediato; las cifra que nos ofrece la literatura de 1 cada 260 mujeres de la poblacin general como portadora de la premutacin (33) es lo suficientemente preocupante como para no dejar dudas sobre la conveniencia del estudio gentico.

TRATAMIENTO No existe un tratamiento mdico del sndrome en s; dicho tratamiento pasa por la terapia gnica, bien introduciendo la protena deficitaria, bien invirtiendo el estado de hipermetilacin causante de la inactivacin del gen. Este es el futuro y en esta va se encuentran los diferentes equipos de investigacin, partiendo de los estudios efectuados a partir de ratones nulos para la expresin del gen (34, 35, 36). En la actualidad, el tratamiento mdico que puede ofrecerse es sintomtico (37), abordando los diferentes trastornos que presente cada caso. El metilfenhidato es el frmaco de eleccin ante el trastorno hiperactivo. La melatonina se ha indicado en los trastornos del sueo. En los ltimos aos, la utilizacin de neurolpticos atpicos (risperidona) as como de los inhibidores de la recaptacin de la serotonina (ISRS: citalopram, fluoxetina, etc..) se encuentra documentada para abordar trastornos severos de conducta, ansiedad y trastornos obsesivos. El cido flico ha sido otro de los frmacos considerado de utilidad, aunque no hay datos concluyentes sobre su utilizacin, y en el momento actual existe una lnea de trabajo en el que participan diferentes pases de la Unin Europea, en el que se intenta valorar la utilidad de la L- acetilcarnitina para controlar los trastornos hiperactivos de los nios con sndrome X frgil (38). Las nuevas lneas de investigacin en frmaco inhibidores de la va del glutamato (38a) o los frmacos que actan sobre el estrs oxidativo de la clulas (38b) constituyen una realidad cuyo objetivo no es la curacin de la enfermedad pero s el disminuir de modo significativo los sntomas que marcan el fenotipo cognitivo- conductual; ambas lneas se encuentran en fase de ensayo.

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La epilepsia, si se presentase, deber abordarse eligiendo el frmaco antiepilptico (FAE) en funcin de la semiologa de las crisis, y con el manejo habitual en epileptologa de controles de niveles sricos as como controles hematolgicos en funcin del frmaco. El abordaje teraputico con FAEs de paroxismos electroencefalogrficos, en ausencia de crisis clnicas es un tema profundamente controvertido frente al que no existen en la actualidad datos concluyentes, por lo que no puede darse una pauta de actuacin comn y deber ser considerado cada caso concreto. El tratamiento mdico, cuando sea necesario establecerlo, no es sino un apoyo del tratamiento cognitivo (39) que es el que va a ser el eje prioritario de actuacin, y en el que se pone de manifiesto la necesidad que los equipos pluridisciplinarios sean una realidad creciente; de otro modo nos enfrentaremos a situaciones en el que nios y padres conocen un peregrinaje por distintos profesionales, en diferentes sedes de actuacin, con poco o nulo intercambio de informacin entre ellos; esto va en detrimento de una intervencin lo ms eficaz posible y las jornadas de los pequeos pueden verse dominadas por tiempos de desplazamiento vacos, sobre todo en grandes ciudades. Debemos tener en cuenta que adems de una escolarizacin adecuada a sus capacidades, estos nios van a precisar apoyo logopdico para los trastornos de lenguaje; apoyo psicolgico para las dificultades de conducta y de relacin; psicomotricidad en muchos casos. La pedagoga de estos pacientes no solo debe adecuarse a su capacidad intelectual sino que debe tambin contemplar las peculiaridades conductuales del nio, y adems debe ir mas all de la edad escolar con una previsin de futuro enfocando sus capacidades laborales.

EL LARGO CAMINO DIAGNSTICO DE NUESTRO ENTORNO Los datos obtenidos a partir de familias de distintas asociaciones del sndrome , nos sealan que a pesar de haber disminuido significativamente la edad al diagnstico, este sigue siendo tardo en la mayor parte de los casos, an para aquellos nios nacidos despus de 1991, es decir ya en una poca en la que se disponen de medios para que el diagnstico de certeza pueda ser establecido. El tiempo medio entre la primera consulta y el diagnstico definitivo es de dos aos, pero existen casos dramticos de 9 o ms aos. En diferentes casos, el diagnstico ha llegado cuando ya existe mas de un hijo afectado. El retraso en el diagnostico viene dominado por no haber considerado el fenotipo cognitivo- conductual del sndrome, habiendo sido el retraso del lenguaje el dato mas constante referido por los padres como primer signo de alarma, bien aislado, bien asociado a trastornos psicomotores y/o de la conducta. En el caso de las nias, no se ha pensado en el sndrome y han sido diagnosticadas como consecuencia de estudio familiar al haber sido detectado en un hermano varn. En definitiva, en la mayor parte de los casos los nios han estado diagnosticados de Trastorno del desarrollo durante varios aos, espacio en el que en diferentes familias, han ido naciendo otros pequeos tambin afectados por la mutacin completa. El retraso en el diagnstico es la primera estacin de un camino tortuoso que recorren los padres, en busca de orientacin correcta en cuanto a las necesidades mdicas y educativas de sus hijos. La falta de asesoramiento es una queja comn en la mayor parte de las familias consultadas, que se duelen de la sensacin de soledad, de falta de sensibilidad e informacin que atae al sector mdico, a los profesionales de la

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pedagoga y psicologa, a la administracin y a la sociedad en general. Esta situacin, origen de creacin de las Asociaciones, es trasladable a otros pases europeos y americanos, tal como se deduce de las informaciones que ofrecen las distintas pginas web de las asociaciones del sndrome.

PERSPECTIVA ACTUAL DE LA ENFERMEDAD El descubrimiento del gen FMR1 implic el conocer mejor la enfermedad y explicar sus manifestaciones. La meta final, como en cualquier enfermedad, es la curacin. Mientras ese momento llega, los clnicos debemos definir mejor la enfermedad y su abordaje. Los trabajos que postulan que el cerebro humano necesita la protena FMR a lo largo de toda la vida, abre nuevas perspectivas si no frente a la total curacin, s en cuanto a mejora de la enfermedad, an en adultos, en el momento en que se consiga bien introducir la protena, bien invertir el estado de hipermetilacin que causa su dficit. La expresin del gen puede ser variada y dar lugar a un espectro en sus manifestaciones clnicas, las cuales estaran determinadas no solo por el genotipo sino por el nivel de protena FMR que en pequeos valores pudiese estar presente, la interaccin con otros genes y la influencia del entorno (40, 41). La mejor delimitacin de la semiologa permitir el conocer mejor la influencia que la longitud de la tripleta y los valores de protena tienen sobre las manifestaciones clnicas.

SEGUIMIENTO DEL NIO CON SNDROME X FRGIL Una vez diagnosticada la enfermedad el aspecto mas importante es el educativo y los educadores debern tener en cuenta los aspectos conductuales que va a interferir en el da a da y tener presente que tanto la disfuncin sensorial como los trastornos del lenguaje van a ser las circunstancias que dominen las dificultades, mas que la propio dficit intelectual que puedan presentar. Logopedia y psicomotricidad as como apoyo psicolgico son necesidades que hay tambin que considerar. Desde el punto de vista mdico, vigilancia del estado de audicin puesto que las otitis son frecuentes y revisiones oftalmolgicas as como cardiolgicas peridicas deben ser establecidas. Si el trastorno del lenguaje es severo, o apreciamos retrocesos en habilidades previamente adquiridas, un estudio electroencefalogrfico nos descartar que estemos ante crisis subclnicas. Los nios x frgil, como cualquier otro nio, deben estar sometidos a programas de seguimiento peditrico, teniendo presente que adems, debido a su patologa de base deber ser completado con seguimiento neurolgico.

CONSIDERACIONES FINALES 1) La principal causa de retraso mental de origen hereditario es una entidad cuya riqueza de manifestaciones clnicas supera largamente el antiguo concepto, totalmente obsoleto en la actualidad, de varones con retraso mental y un fenotipo fsico determinado. 2) El consejo gentico, el diagnostico precoz durante la gestacin y la posibilidad de diagnstico preimplantacional son una realidad cuya eficacia depende de que seamos

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capaces de detectar precozmente a los nios afectados y esto es posible en edades muy tempranas, puesto que los primeros sntomas se presentan habitualmente como trastornos del desarrollo motor, del lenguaje y de la conducta. 3) La sintomatologa est dominada por el fenotipo cognitivo- conductual, en el que los trastornos del desarrollo del lenguaje constituyen una semiologa de gran peso, tanto en la orientacin del diagnstico como en la evolucin posterior. 4) La seguridad diagnstica que ofrecen las actuales tcnicas de estudio del ADN constituye un punto de reflexin frente a la realidad de familias con mas de un hijo afectado. y 5) La amplia difusin del sndrome entre todos los profesionales implicados (mdicos, psiclogos, logopedas, psicomotricistas, pedagogos) es el primer paso para el diagnstico precoz, necesario para romper la cadena de transmisin y fundamental para que el abordaje teraputico, tanto mdico como cognitivo de estos pacientes sea el adecuado a sus necesidades.

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ALGORITMO DIAGNSTICO DEL SXF EN NIOS CON TRASTORNOS DEL DESARROLLO

* Retraso madurativo motor y del lenguaje y/ o * Trastorno del Desarrollo del Lenguaje y/o * Trastorno de conducta (ADDH / Espectro Autista) y/o * Trastornos de Aprendizaje

Con antecedentes familiares de discapacidad intelectual y/o Con constatacin de CI lmite en el nio

Sin antecedentes familiares de discapacidad intelectiva y/o Sin adecuado apoyo cognitivo previo y/o No deseo de los padres de ms hijos de modo inmediato

Estudio molecular del ADN para descartar o confirmar la enfermedad.

Someter al nio al adecuado apoyo cognitivo (psicolgico, pedaggico, logopdico, etc,..), que precise, en funcin de su clnica. Valorar la evolucin a los 6 meses.

Buena evolucin: Seguir sometido a observacin manteniendo el apoyo cognitivo.

Mala evolucin : Estudio molecular del ADN para descartar o confirmar la enfermedad.

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BIBLIOGRAFA 1-Turner G, Webb T, Wake S, Robinson H. Prevalence of Fragile X Syndrome. Am J Med Genet 1996; 64: 196- 7. 2-De Vries B, Mohkamsing S, Van den Ouweland AM, Duivenvoorden HJ, Mol E, Gelsema K, et al. Screening and diagnosis for the fragile X sndrome among the mentally retarded: an epidemiological and psychological survey. Collaborative Fragile X Study Group. Am J Human Genet 1997; 61: 660- 7. 3-De Diego Otero Y, Hmadcha A, Carrasco Mairena M, Pintado Sanjun E. Sndrome X frgil y discapacidad mental hereditaria. Madrid: Ed. Ministerio de Sanidad y Consumo; 1998. 4- Artigas J, Brun C, Gabau E, Lahuerta A. Medical and neurological problems in fragile X sndrome. Results of a national questionnaire. 7th International Fragile X Conference. Los Angeles, July 2000. 5- Martin JP, Bell J. A pedigree of mental defect showing sex linkage. J Neurol Psychiatry 1943; 6: 154- 157. 6- Hagerman RJ. Physical and behavioral phenotype. En Hagerman RJ, Cronister A,ed. Fragile X syndrome: diagnosis, treatment and research. 2ed. Baltimore: Ed. Johns Hopkins University Press; 1996. p. 3- 87. 7- Lubs HA. A marker X chromosome. Am J Hum Genet 1969; 21: 231- 244. 8- Sutherland GR. Marker X chromosomes and mental retardation. N Engl J Med 1977; 296: 1415. 9- Verker AJ, Pieretti M, Sutcliffe JS, Fu YH, Kuhl DP, Pizzutti A, et al. Identification of a gene (FMR1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting lenght variation in Fragile X Syndrome. Cell 1991; 65: 905- 14. 10- Bell MV, Hirst MC, Nakaori Y, Mac Kinon RN, Roche A, Flint TJ, et al. Physycal mapping across thr fragile X: Hypermetilation and clinical expresion of the fragile X syndrome. Cell 1991; 64: 861- 6. 11- Snow K, Doud LK, Hagerman R, Pergolizzi RG, Erster SH, Thibodeau SN. Analysis of a CGG sequence at the FMR1 locus in fragile X families and in the general population. Am J Med Genet 1993; 53: 1217- 28. 12- Sherman SL, Jacobs PA, Morton NE, Froster-I U, Howard P PN, Nielsen KB et al. Further segregation analysis of the fragile X syndrome with special reference to transmitting males. Hum Genet 1985; 69: 289.

17

13- Fu YH, Jul DP, Pizzuti A, Pieretti M, Sutclife JS, Richards S, et al. Variation of the CGG repeat at the fragile X site results in genetics instability: resolution of the Sherman paradox. Cell 1991; 67: 1047- 68. 14- ArtigasPallarsJ,BrunC,GabauE.Aspectos mdicos y psicolgicos de Sndrome X frgil. Rev Neurol 2001; 2 (1): 42- 54. 15- Artigas J, Brun C, Gabau E, Lahuerta A. Resultado de una encuesta nacional sobre problemas mdicos y neurolgicos en el Sndrome X frgil. Rev Neurol 2001; 33(3): 262- 3. 16- Brun C, Artigas J, Ramirez A, Lorente I, Gabau E, Mila M..Manifestaciones clnicas de la premutacin frgil X en nios. Rev Neurol 2001; 33(3): 263. 17- Cornish K, Munir F, Wilding J.Perfil neuropsicolgico y conductual de los dficits de atencin en el sndrome x frgil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S24- S29. 18- Brun-Gasca C, Artigas-Pallars J. Aspectos psicolingsticos en el sndrome del cromosoma x frgil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S29- S31. 19- Goldston E. Integracin sensorial y sndrome X frgil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S32- S36. 20- Mostofsky SH, Mazzocco MM, Aakalu BA, Warsofsky BS, Dencla MB, Reiss Al. Decreased cerebellar posterior vermis size in fragile X syndrome. Correlation with neurocognitive performance. Neurology 1998; 50- 121- 30. 21- Schmahmann, J.D. (1991) An emergin concept. The cerebellar contribution to higher function. Arch Neurol 1991; 48: 1178- 87. 22- Arriada- Mendicoa N, Otero- Siliceo E, Corona Vzquez T. Conceptos actuales sobre cerebelo y cognicin. Rev Neurol 1999; 29 (11): 1075- 82. 22a - Mazzoco MM. Advances in research on the Fragile X Syndrome. MRDD Research Reviews 2000; 6: 96- 109. 22b- Keyssor CS, Mazzocco MM. A developmental approach to understanding Fragile X in females. Microsc Res Tech 2002; 57: 179- 186. 23- Glover G, Bernab MJ, Carbonell P. Diagnstico del sndrome x frgil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S6- S9. 24- Gringas P, Barniocat A. Retesting for fragile X syndrome in citogenetically normal males. Dev Med Cild Neurol 1998; 40: 62- 4. 25- Taylor AK. Test del ADN para el Sndrome X Frgil, gua para mdicos y familias. En Ramos Fuentes FJ, ed. El Sndrome X Frgil. Material Educativo de la Fundacin nacional del X frgil de Estados Unidos. Madrid: Ed. Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales;1999. p. 39- 51.

18

26- Willemsem R, Mohkamsing S, De Vries B, Devys D, Van den Ouweland AM, Mandel JL , et al. Rapyd antibody test for fragile X syndrome. Lancet 1995; 345: 11478. 27- Ramos-Fuentes FJ. Nuevos mtodos de diagnstico del sndrome x frgil: estudio de la FMRP en sangre y pelo. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S9- S13. 28- Brown WT, Houck GE, Jeziorowska A, Levinson FN, Ding x, Dobkin C, et al. Rapid fragile carrier screening and prenatal diagnosis using a nonradiactive PCR test. JAMA 1993; 270: 1569- 75. 29- Tejada MI. La prevencin del sndrome x frgil mediante el diagnstico prenatal gentico: ventajas y aspectos controvertidos. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S14- S19. 30- Mil M, Mallolas J. Sndrome del cromosoma x frgil: menopausia precoz. Diagnstico preimplantacional y preconcepcional. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S20S23. 31- Pizzato MR, Hernndez C, Pascual S y col. Sndrome del cromosoma x frgil. Presentacin del cuadro en dos gemelos univitelinos (Rev Neurol 2001; 33(3): 262. 32- Narbona J. Dficit attentionel et hyperactivit. En Chvrie- Mller C, Narbona J, ed. Le langage de lenfant. Paris: Ed. Masson; 1996. p. 327- 42. 33- Rousseau F, Rouillard P, Morel ML, Khandjian EW, Morgan K. Prevalence of carriers of premutation- size alleles of the FMR1 gene and implications for the population genetics of the fragile X syndrome. Am J Hum Genet 1995; 57:1006- 18. 34- Glz- Hoyuelo y colbs. La terapia gnica para el SN: una tendencia de la neurologa moderna. Rev Neurol 1998: 27 (158): 625- 630. 35- Chiurazzi P, Negri, G. Investigacin teraputica: Reactivacin del gen FMR1 causante del sndrome X frgil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S62- S65. 36- De Diego Otero Y. Modelos teraputicos experimentales en el Sndrome X frgil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S70- S76. 37- Artigas- Pallars J, Brun- Gasca C. Tratamiento mdico del sndrome X frgil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S41- S50. 38- Calvani M, DIddio S, de Gaetano A, Mariotti P, Mosconi L, Pomponi MG, et al. El tratamiento con L- acetilcarnitina del comportamiento hiperactivo de pacientes con el sndrome X frgil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S65- S70. 38a- de Diego-Otero Y, Romero-Zerbo Y, el Bekay R, Decara J, Sanchez L, Rodriguezde Fonseca F, del Arco-Herrera I.
19

Alpha-tocopherol protects against oxidative stress in the fragile X knockout mouse: an experimental therapeutic approach for the Fmr1 deficiency. Neuropsychopharmacology. 2009 Mar;34(4):1011-26. Epub 2008 Oct 8.

38b- Jacquemont S, Curie A, des Portes V, Torrioli MG, Berry-Kravis E, Hagerman RJ, Ramos FJ, Cornish K et al. Epigenetic modification of the FMR1 gene in fragile X syndrome is associated with differential response to the mGluR5 antagonist AFQ056. Sci Transl Med. 2011 Jan 5;3(64):64ra1. 39- Braden M, Wilson P, Stackhouse OT, OConnor R, Scharfenakker MA, Hagerman R. Desarrollo de un plan educativo individualizado para personas con sndrome X frgil.En Ramos Fuentes FJ, ed. El Sndrome X Frgil. Material Educativo de la Fundacin nacional del X frgil de Estados Unidos. Madrid: Ed. Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales; 1999. p. 203- 31. 40- Hagerman PJ, Hagerman R. Sndrome X Frgil: Un model de la relacin cerebrogen. Rev Neurol 2001; 1, 33 Supl1: S51- 7. 41- Hessl D, Dyer- Friedman J, Glasser B, Wisbeck J, y colb. The influence of environmental and genetic factors on behavior problems and autistic symptoms in boys and girls with fragile x syndrome. Pediatics 2001; 108 (5), p.e88.

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